Artigo

MtodosdeModelagemMolecularparaEstudoePlanejamentode
CompostosBioativos:UmaIntroduo
SantAnna,CarlosM.R.*
Rev.VirtualQuim.,2009,1(1),4957.DatadepublicaonaWeb:2deFevereirode2009
http://www.uff.br/rvq

MolecularModelingMethodsintheStudyandDesignofBioactiveCompounds:
An Introduction
Abstract: This paper presents an introduction to the main methods used in molecular modeling calculations
applied in the design of bioactive compounds. An introductory description of the two approaches methods
predominantly used in molecular modeling studies is presented: the classical approach, which includes molecular
mechanics and molecular dynamics; and the quantum mechanical approach, which includes ab initio and semiempirical methods. We discuss how these methods can be applied to determine the molecular structure and
properties from these compounds and how to make the best choice according to the problem being addressed.

Keywords:bioactivecompoundsdesign,molecularmodeling,classicalmethods,quantummechanical
methods

Resumo
Este trabalho apresenta uma introduo aos principais mtodos usados em clculos de modelagem molecular
aplicados no planejamento de compostos bioativos. feita uma descrio introdutria dos mtodos das duas
aproximaes usadas predominantemente em estudos de modelagem molecular: a aproximao clssica, que
inclui os mtodos da mecnica molecular e da dinmica molecular, e a aproximao quntica, que inclui os
mtodos ab initio e semi-empricos. discutido como estes mtodos podem ser aplicados para determinao da
estrutura molecular e de propriedades decorrentes destes compostos e qual a melhor escolha de acordo com o
problema a ser abordado.

palavraschave:planejamentodecompostosbioativos,modelagemmolecular,mtodosclssicos,
mtodosqunticos

*DepartamentodeQumica,InstitutodeCinciasExatas,UFRRJ, Rodovia BR465, km 7, 23970-000, Seropdica, RJ

E-mailparacorrespondncia:santanna@ufrrj.br
DOI: 10.5935/1984-6835.20090007

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Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.1||4957|

Volume1,Nmero1

JaneiroMaro,2009

RevistaVirtualdeQumica

MtodosdeModelagemMolecularparaEstudoePlanejamentode
CompostosBioativos:UmaIntroduo
CarlosMauricioR.SantAnna
DepartamentodeQumica,InstitutodeCinciasExatas,UFRRJ
RodoviaBR465,km7,23970000,Seropdica,RJ
santanna@ufrrj.br
Recebidoem6dedezembrode2008

1. Introduo

2.2.MtodosQunticos
2.2.1.Mtodosabinitio
2. OsModelos
2.2.2.MtodosSemiEmpricos
2.1.MtodosClssicos
2.2.3.FuncionaldeDensidade
2.1.1.MecnicaMolecular 2.2.4.AnlisePopulacional
2.1.2.DinmicaMolecular 2.3.Mtodoscomparativos
3. Concluses

1. Introduo
Aaplicaodemtodoscomputacionaisnoestudoe
no planejamento de compostos bioativos tem se
tornado uma prtica rotineira nos dias atuais. Do
ponto de vista do planejamento, importante
destacarque,quandosefaladousodamodelagem
molecular, no se pretende chegar a uma molcula
bioativasimplesmenteatravsdousodeprogramas
de computador. O processo de desenvolvimento
dessas molculas, devido sua complexidade,
envolvenecessariamenteotrabalhodeumaequipe
multidisciplinar, que emprega um grande conjunto
demtodoscomputacionaisdemodosistemticode
forma a facilitar e otimizar o processo de
desenvolvimento de compostos bioativos, em uma
constante troca de informaes com grupos de
sntese qumica e avaliao da atividade destes
compostos.
Esses mtodos computacionais podem ser
usadoscomoferramentasdoplanejamentoracional
de compostos bioativos, assim chamado porque
orientado por uma hiptese racional sobre o
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mecanismo de ao destes compostos.1 A ao das

molculas bioativas um fenmeno bastante
complexo, mas um dos paradigmas da qumica
medicinal que essas molculas tm seus efeitos
associados a interaes ou at reaes qumicas
com estruturas macromoleculares presentes no
sistema vivo, protenas, na sua grande maioria.1
Caso estas protenas sejam receptores celulares, as
molculasbioativassoclassificadascomoagonistas
ouantagonistasdereceptores;nocasodasenzimas,
estasmolculasatuamcomoinibidoresenzimticos.
O
estabelecimento
de
interaes
intermoleculares fundamental para que a
molcula bioativa tenha seu efeito biolgico ou
farmacolgico. Estas interaes podem ser o
principaldeterminantedaaodamolculabioativa
ou podem ser complementadas por reaes
envolvendo aminocidos da protenaalvo, o que
caracterstico das chamadas inibies enzimticas
irreversveis. Neste ltimo caso, o inibidor ligase
covalentemente enzima, em geral no stio
responsvel pela ao cataltica. Ser usado, daqui
em diante, o termo bioligante para designar
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No segundo caso, as interaes do bioligante

molculasquetmsuaatividadeassociadaaalgum
com a biomacromolcula so consideradas
tipodeinteraocomumabiomacromolcula.
explicitamentenoprocessodeplanejamento.Neste
Para que as interaes ou as reaes que
caso, a estrutura da biomacromolcula pode ser
ocorremduranteaaodosbioligantesaconteam,
conhecida diretamente, atravs de dados
deve haver complementaridade estrutural entre a
experimentais(geralmenteporcristalografiaderaio
molcula do bioligante e a biomacromolcula. Esta
X) ou indiretamente, atravs de um procedimento
complementaridade permite o estabelecimento de
de modelagem adequado (geralmente modelagem
interaes mais ou menos especficas, como
porhomologia).
interaes dipolodipolo e onon, ligaes
No entanto, dois fatores dificultam a descrio
hidrognio e foras de disperso, que contribuem
das interaes bioligante/biomacromolcula: 1) a
para a energia de interao entre o bioligante e a
flexibilidade das estruturas da molcula do
biomacromolcula.justamentenestepontoquea
bioligante e da biomacromolcula, pois sofrem
modelagem molecular pode dar sua contribuio
mudanasconformacionaisduranteainteraoe2)
paraodesenvolvimentodebioligantes,poisatravs
as molculas de gua que cercam o bioligante e a
dela pode se ter uma descrio detalhada da
biomacromolculadevemserdeslocadasquandoas
estrutura,dasinteraesintermolecularese,seforo
duasmolculasvointeragir.Entretanto,essesdois
caso, das reaes qumicas entre o bioligante e a
fatores podem ser includos no modelo, mas
biomacromolcula.
representam uma carga computacional adicional
Duasaproximaespodemserexploradasparao
elevada, que deve ser considerada na anlise da
planejamento de compostos bioativos: os mtodos
relao custo/benefcio da adoo dos vrios
independentes do receptor/enzima e os mtodos
modelosdisponveis.
dependentes do receptor/enzima (figura 1). No
O tema amplo e no seria possvel uma
primeiro caso, as interaes com a
descrio de todos os aspectos da modelagem de
biomacromolcula so consideradas indiretamente,
compostosbioativosemumnicoartigo.Aquesto
atravsde modelosde correlaoentreaatividade
maisgeraldasdefinies,emlnguaportuguesa,dos
de compostos conhecidos e suas estruturas ou
variveis associadas a essas estruturas (como o
termos usados no planejamento de frmacos por
casodoscamposmoleculares).Soosmtodosque
mtodos computacionais j foi abordada em outro
compemumaimportantereadoplanejamentode
artigo.2 Abordaremos nesta reviso uma descrio,
compostos bioativos, a das relaes quantitativas
em nvel introdutrio, dos mtodos de modelagem
estruturaatividade, conhecidas em geral pela sigla
de estruturas moleculares, que so a base para o
QSAR.
desenvolvimento dos vrios modelos para o
planejamentodecompostosbioativos.

Ligantes conhecidos
(estrutura e
QSAR
(CoMFA, etc)
dados biolgicos)
MtodosIndependentes
Independentesdo
doReceptor/Enzima
Receptor/Enzima
Mtodos

2.OsModelos

Seqncia do
receptor conhecida
+

Modelo do
Receptor

Modelagem por
homologia

Estrutura 3D do
receptor conhecida

Interaes
ligante-receptor
(docking, etc)

Novos
ligantes

MtodosDependentes
Dependentesdo
doReceptor/Enzima
Receptor/Enzima
Mtodos

Figura1.Descriogeraldosmtodosparao
planejamentodenovosligantesbioativos.

As duas aproximaes que tm sido usadas

predominantemente em estudos de modelagem
molecular so a aproximao clssica, que inclui os
mtodos da mecnica molecular e da dinmica
molecular, e a aproximao quntica, que inclui os
mtodosabinitioesemiempricos.Demodogeral,
a escolha entre estas aproximaes depende das
propriedades que se deseja avaliar, da preciso
desejada e da capacidade computacional disponvel
paraarealizaodosclculos.

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2.1.MtodosClssicos

2.1.1.MecnicaMolecular
Na mecnica molecular, as molculas so
descritas como um conjunto de tomos
conectados, ao invs de ncleos e eltrons, como
acontece nos mtodos qunticos. O modelo da
mecnica molecular justificvel porque os
parmetros associados a conjuntos de tomos
permanecem razoavelmente constantes entre
estruturas diferentes, desde que o tipo e a
hibridao dos tomos envolvidos sejam os
mesmos.3 De fato, tabelas de distncias e ngulos
normais ou naturais de ligao, determinados
experimentalmente, so facilmente encontradas na
literatura de qumica. O que se faz no modelo da
mecnica molecular desenvolver o chamado
campodefora,umconjuntodefunesdeenergia
que determinam penalidades energticas para o
afastamentodaestruturadessesvaloresnormais.3
A minimizao de energia um processo no qual
atravs de um algoritmo matemtico adequado
buscasereduziremconjuntoessaspenalidades,ou
seja,aenergia,aummnimo.
Um exemplo de umas das funes do campo de
fora o termo de energia para o estiramento de
ligaesqumicas;naregioprximaaomnimo,que
demaiorinteresseparaamaioriadosestudosde
modelagem molecular, uma simples funo
quadrtica como a equao 1.1, bastante
adequada(figura2):

E = k b (r r0 ) (1.1)
2

onde kb a constante de fora associada a uma

molaquerepresentaaligaoqumicaentredois
tomos e r0 a distncia padro para essa ligao
qumica; o somatrio inclui todos os pares de
tomosquimicamenteligadosdosistemamolecular.
Vriosoutrostermosprecisamserincludospara
umadescrioadequadadaestruturaatravsdeste
modelo;oscamposdeforamodernostmdezenas
determos,incluindotermosquecombinamduasou
mais funes (termos cruzados) e termos para
interaes eletrostticas e de van der Waals entre
tomos no ligados. Muitos campos de fora esto
disponveis atualmente, diferindo principalmente
quanto ao tipo de sistema mais adequado para
serem usados e o nmero e tipo de funes de
energia que compe o campo; alguns exemplos de
campos de fora sao o MM (MM2 e verses
posteriores),4eAMBER5entremuitosoutros.

Figura2.Energiaemfunodadistnciadeligao
descritapelomodelodamecnicamolecularem
comparaocomocomportamentoreal.

2.1.2.DinmicaMolecular
Emsistemasreais,aenergiacinticadostomos
permite que colises intermoleculares e que
mudanas conformacionais aconteam a todo
momento. Um modelo de trabalho que considera
apenas a conformao de menor energia
encontrada em um processo de minimizao de
energia de uma molcula bioativa tem limitaes,
visto que na temperatura da biofase a energia
cintica disponvel permitiria que muitas outras
conformaesfossemfacilmentealcanadas.
A resoluo das equaes de movimento da
dinmicamolecularrepresentaaevoluonotempo
dos movimentos moleculares, chamada trajetria,
que pode ser usada para o estudo de propriedades
que dependem do tempo, tais como a difuso, o
dobramentodecadeiasmoleculares(comoacontece
no enovelamento de protenas) e a distribuio de
molculasdesolventeaoredordeumsoluto,entre
outros. Em um clculo de dinmica molecular, as
molculas, que tm uma certa energia cintica,
podemsuperarbarreirasdeenergiapotencial,oque
permite a explorao da superfcie de energia
potencial (SEP) na busca de outras conformaes
(ou distribuies, no caso de conjuntos de
molculas)estveis.
Osclculosdedinmicamolecularbaseiamsena
resoluo da equao do movimento de Newton
paracadatomoidosistemamolecular,

Fi = mi ai (1.2)

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ondeFiaforaquecausaaaceleraoaiemum
tomo de massa mi. A fora pode ser obtida
diretamentedaderivadadaenergiapotencialEcom
relaoscoordenadasridostomos.6
O tratamento clssico s permite a resoluo
destas equaes para sistemas com at duas
partculasindependentes.Aresoluoparasistemas
maioresfeitacomousodemtodosnumricos.Se
a posio no tempo t r(t), a posio aps um
intervalo de tempo curto t pode ser obtida pela
seguintesriedeTaylor:

r (t + t ) = r (t ) +

dr
d 2 r t 2
t + 2
+ ...
dt
dt 2
(1.3)

A soluo numrica ento depende do

conhecimentodaposior(t),davelocidadedr/dte
da acelerao d2r/dt2 para cada tomo, alm de
aproximaes para as contribuies de termos de
maior ordem. O intervalo de tempo t de cada
etapa da trajetria um parmetro de grande
importncia em um clculo de dinmica molecular.
Primeiramente, t deve ser pequeno o suficiente
para que a acelerao possa ser considerada
constante neste intervalo; todavia, intervalos muito
pequenos fariam com que os tempos de clculo da
trajetria completa se tornassem proibitivos. Na
prtica,o tusadodaordemde0,5a1fs(1fs=
1015s).
Otempodatrajetriaavaliadaemgeralcurto,
visto que a simulao de dinmica um processo
computacionalmente bastante custoso. Para
sistemas na faixa dos milhares de tomos, a maior
parte das simulaes se restringe s centenas de
picossegundos (1 ps = 1012 s), a menos que
computadores com elevada capacidade de
processamento sejam utilizados. Para sistemas
menores,atrajetriapodeemalgunscasosalcanar
afaixadosnanossegundos.
H programas de domnio pblico para clculos
dedinmicamolecularcomo,porexemplo,oTinker7
eoGROMACS8.

2.2.MtodosQunticos
O fenmeno de emisso de eltrons por
superfcies metlicas ao serem iluminadas (o efeito
fotoeltrico)foiexplicadoporEinsteinaoconsiderar
aluzincidentenocomo umaonda,mascomoum
conjuntodepartculasdiscretas,cadaumacomuma

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energiaproporcionalfreqnciadaluz,deacordo
com uma proposta anterior de Planck. Comoondas
poderiam ter comportamento de partculas, de
Broglie raciocinou que o eltron, at ento
consideradoumapartcula,deveriatertambmum
comportamentoondulatrio.9
Aps esses trabalhos pioneiros, Schrdinger
concluiu que s seria possvel determinar
corretamente a energia em um sistema atmico
com a incluso do comportamento ondulatrio
proposto por de Broglie para todas as partculas
(ncleos e eltrons) que constituem esse sistema.
Inicialmente, Schrdinger definiu uma funo de
onda,,quedependedascoordenadasRdetodos
osncleosedascoordenadasrdetodososeltrons
do sistema. Em seguida, definiu o equivalente
quantomecnico da equao clssica que
determina a energia total E de um sistema como a
somadasenergiascinticaTepotencialV:

[T + V ] (R, r ) = E (R, r ) (1.4)

Essa equao significa que, ao se aplicar os
operadores energias cintica e potencial (que
formam o operador Hamiltoniano) na funo de
onda, obtida como resposta a prpria funo de
onda multiplicada pela energia total do sistema.9 A
resoluo desta equao bastante complicada e
umasriedeaproximaessonecessriasparaque
ela possa ser aplicada para sistemas de interesse
prtico.
A aproximao de BornOppenheimer separa o
movimento nuclear do movimento eletrnico, visto
que a massa nuclear vrias vezes maior que a
massadoseltrons.Assim,osncleossoassumidos
em determinadas posies do espao (coordenadas
R fixas) e a equao de Schrdinger resolvida
apenas para os eltrons, descritos por uma funo
de onda puramente eletrnica, na presena do
potencial produzido pelos ncleos congelados. A
melhorfunodeondaobtidadetalformaquea
energiasejaummnimo.Aenergiaobtidaassima
energia eletrnica do sistema, calculada atravs de
uma srie de equaes, chamadas equaes de
HartreeFock, onde se assume que cada eltron se
move no campo mdio produzido pelos demais
eltronsepelosncleos.9
A energia eletrnica assim obtida, somada
energia de repulso internuclear, produz a energia
total. Na prtica, as posies dos ncleos so
modificadas por meio de algum algoritmo

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adequado, resolvendosea equao de Schrdinger

mtodos psHartreeFock, como os baseados na
teoriadaperturbaodeMllerPlesset(MPn).10
para os eltrons a cada conjunto de posies
nucleares.Asenergiastotaiscorrespondentesacada

conjunto so comparadas at que a energia no

2.2.1.Mtodosabinitio
varie entre duas estruturas consecutivas, dentro de
umlimiteprdeterminado.Almdisso,aprimeirae
Os programas quantomecnicos ab initio no
a segunda derivadas da energia em funo dos
incluemaproximaesalmdasdiscutidasataquie
parmetrosdaestruturapodemsercalculadaspara
representam os orbitais atravs dos chamados
se verificar se a energia da estrutura um mnimo
conjuntosdebase.10,11Umconjuntodebasemnimo
realdaSEP.
contm apenas um nmero de funes necessrio
Uma aproximao para representar a funo de
onda eletrnica em sistemas moleculares usar
uma combinao linear de funes de onda de um
eltronestendidasportodaamolcula,

M = ci A i
i

(1.5)

onde M a funo de onda molecular, Ai so

funes de onda atmicas e ci so coeficientes que
permitemqueseatribuapesosadequadosparaa
participao de cada funo atmica na funo de
onda molecular. Estas funes so chamadas de
orbitais moleculares (OM). A distribuio eletrnica
em uma molcula segue os mesmos princpios da
distribuio em tomos, ou seja, cada OM pode
conter no mximo 2 eltrons, com spins opostos
(princpiodePauli).
Para sistemas de camada fechada, a questo do
spin eletrnico no precisa ser considerada na
resoluo da equao de Schrdinger, j que os
spins dos eltrons emparelhados nos OM
duplamenteocupadosseanulammutuamente.Para
sistemas com eltrons desemparelhados, como o
caso dos radicais livres, necessrio tratar de
alguma forma a questo do spin. A forma mais
comumdividirosOMem2grupos,chamadosalfa
e beta, que so ocupados separadamente por
eltronscomapenasumdeterminadospin.Paraum
sistema com um eltron desemparelhado, por
exemplo,onmerodeorbitaisalfaocupadosuma
unidade maior do que o nmero de orbitais beta.
Esse mtodo chamado de UHF (do ingls
UnrestrictedHartreeFock).
A teoria de HartreeFock, onde cada eltron
considerado imerso no campo mdio dos outros
eltrons,nopermitequeoseltronsevitemumao
outro.Emsistemasreais,osmovimentoseletrnicos
socorrelacionadosnumacertaextenso,demodo
a minimizar a repulso intereletrnica. A repulso
entre os eltrons pode ser incluida atravs de

paraacomodartodososeltronsdeumtomo,por
exemplo, uma funo 1s para os tomos de
hidrognio e hlio, funes 1s e 2s para o ltio e o
berlio e assim por diante. O maior problema do
conjunto de base mnimo a impossibilide de se
expandiroucontrairosorbitaisparaqueseajustem
aoambientemolecular.
Uma maior flexibilidade na descrio dos
eltrons conseguida com os chamados conjuntos
de base de valncia dividida, nos quais as funes
que representam os eltrons de valncia so
divididas em dois componentes, um mais interno e
compacto e outro mais externo e difuso. A
introduo de funes de nmero quntico
secundriomaior(funesdotipopparatomosde
hidrognioefunesdotipodparaosdemais)nos
chamadosconjuntosdebasedepolarizaopermite
que pequenos deslocamentos do centro de carga
eletrnica em relao s posies nucleares sejam
possveis. Os conjuntos de base contendo funes
difusas representam melhor sistemas aninicos e
estados excitados. Estes conjuntos so obtidos pela
adiodeorbitaissepmuitodifusosparamelhorar
adescriodeparesdeeltronsdealtaenergia.
H programas gratuitos que permitem clculos
abinitiocomessaseoutrasfunesdebase,comoo
GAMESS.12

2.2.2.MtodosSemiEmpricos
A equao de Schrdinger uma equao
diferencial e sua resoluo envolve a avaliao de
umgrandenmerodeintegrais.Nocasodeclculos
commtodosabinitio,onmerodeintegraiscresce
aproximadamente com a quarta potncia do
nmero de funes de base, chegando a alguns
milhes mesmo para molculas pequenas. Nos
mtodosqunticossemiempricos,aneglignciade
um grande nmero dessas integrais foi a soluo
adotada para economizar tempo de mquina e
tambm reduzir a quantidade de memria

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termos da energia eletrnica, chamados funcional

necessria nos clculos. Um grande esforo foi
detrocaefuncionaldecorrelao.19Comoaenergia
dedicadonabuscademtodosparaaintroduode
expressa como uma funo de uma nica
parmetrosempricosoupreviamentecalculadosna
varivel,adensidadeeletrnica(quefunodas
resoluo da equao de Schrdinger que
3 coordenadas cartesianas), as equaes que
permitissem a eliminao do clculo de algumas
resultam da aplicao deste modelo so mais
dessasintegrais.13
simplesdoqueasresultantesdateoriadeHartree
Aps os trabalhos pioneiros de Pople e
Fock,ondeasvariveissooconjuntodefunes
colaboradores,
Dewar
e
colaboradores
de onda de um eltron (que so funes de 3N
desenvolveram uma srie de programas com o
variveis, onde N o nmero de tomos do
objetivodetornaracessveisclculossemiempricos
sistema).
de orbitais moleculares aos no especialistas. Alm
disso,osprogramasdeveriamfornecerinformaes
Algunsfuncionaisforamdesenvolvidosapartirda
estruturais quimicamente precisas com um custo
mecnicaqunticafundamentaleoutrosapartirda
razovel de tempo de clculo. Sem dvida, os
parametrizaodefunesquemelhorreproduzem
mtodos semiempricos de maior uso at hoje
resultados experimentais. Desse modo, podese
foramoAM1(AustinModel1ouModeloAustin1)14
dizer que h verses ab initio e semiempricas do
e o PM3 (Parametric Method 3 ou Mtodo
modelo DFT. Atualmente, um dos modelos mais
Paramtrico 3)15. Ambos os mtodos incorporam
utilizados o modelo do funcional de troca hbrido
aproximaes semelhantes, mas diferem nas suas
de 3 parmetros de Becke e do funcional de
parametrizaces.
correlao de LeeYangParr (B3LYP), devido
qualidadedosseusresultados,particularmentepara
Os mtodos semiempricos tm aplicao
molculasorgnicas.
limitada a sistemas que contm elementos para os
quais
foram
desenvolvidos
parmetros

correspondentes. No caso do mtodo AM1, estes

2.2.4.AnlisePopulacional
elementos so H, Na, K, Rb, Zn, Hg, B, Al, C, Si, Ge,
Alm da energia e da estrutura molecular, os
Sn, N, P, O, S, F, Cl, Br e I; o mtodo PM3 tem
mtodos
qunticos permitem que outras
parmetrosparaosmesmoselementos(excetooB)
quantidades teisnaanlisedocomportamentode
eparaoutroselementosquenoestocontidosno
bioligantes sejam obtidas. Os mtodos de anlise
AM1: Be, Mg, Cd, Ga, In, Tl, As, Sb, Bi, Se e Te. A
populacional fazem a partio da densidade
parametrizaoparaestesmtodosfoidesenvolvida
eletrnica(DE)entreostomosdeumsistema.ADE
para reproduzir uma srie de dados experimentais,
define qual a frao dos eltrons que permanecem
incluindo geometrias de equilbrio, calores de
nos tomos aps o estabelecimento das ligaes
formao, momentos de dipolo e energias de
qumicas da estrutura molecular. Logo, a diferena
ionizao. Alguns destes mtodos esto presentes
entre a DE do tomo na molcula e o nmero de
empacotesdeprogramasdedomniopblico,como
eltronsdotomoisoladodefineoqueseconsidera
o popular programa de clculo de orbitais
a carga deste tomo na molcula. H mtodos
moleculares MOPAC,16 e em muitos pacotes
alternativos para calcular a DE, que levam a
comerciais. Recentemente, foram apresentadas
resultados que concordam qualitativamente.
duas novas parametrizaes do modelo semi
Exemplos, na aproximao LCAO, so as anlises
emprico, o RM1 (Recife Model 1)17 e o PM6
populacionaisdeMullikenedeLwdin.20
(Parametric Method 6)18, que disponibiliza
parmetros para 70 elementos da tabela peridica,
Opotencialeletrosttico (r)definidocomoo
incluindometaisdetransio.
trabalho para trazer uma carga unitria positiva do
2.2.3.FuncionaldeDensidade
Um modelo alternativo ao baseado em orbitais
moleculares o modelo do funcional de densidade
(DFT). Nestes modelos, considerase que a energia
de um conjunto de eltrons sob influncia de um
campo externo um funcional nico da densidade
eletrnica. Esta dependncia aparece em dois

55

infinito at um determinado ponto do espao.

Mapas tridimensionais que representam a
distribuio do potencial eletrosttico na superfcie
molecular atravs de diferenas de cores so um
recurso comum em pacotes de programas de
modelagem molecular (Figura 3). Neste
procedimento, definese uma grade de pontos ao

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redor da molcula, situada a uma distncia

3.Concluses
adequada, que pode ser na superfcie de van der
Onmerodeprogramasquepermitemousoda
Waals. O potencial eletrosttico ento calculado,
modelagemmolecularnoestudoenoplanejamento
determinandose a distribuio da energia de
decompostosbioativoscontinuaaumentandotodos
interao de uma carga pontual positiva com cada
os anos. Contudo, quase todos dependem da
ponto da grade associada com a superfcie
determinaodaestruturaedaenergiamoleculares
molecular.
e,portanto,tmumoumaisdosmtodosdiscutidos
nessetrabalhocomopontodepartida.

Figura3.Formaldedo,otimizadocomomtodo
HF/321G*(esquerda),esuasuperfciedepotencial
eletrosttico(direita).

2.3.Mtodoscomparativos
Alm dos mtodos de modelagem baseados na
avaliao da energia, mtodos de modelagem por
comparao com estruturas conhecidas tm
aplicaesimportantesparaoestudodecompostos
bioativos. o caso da modelagem de protenas por
homologia, visto que em muitos casos somente a
seqncia primria de um receptor ou de uma
enzima conhecida. A modelagem do
receptor/enzima permite que estudos de interao
comosbioligantessejamaplicadosdamesmaforma
quenocasodeestruturastridimensionaisreaisde
protenas.
Estes mtodos utilizam um algoritmo de
reconhecimento de moldes adequados em um
banco de dados de estruturas tridimensionais de
protenas, que depende do reconhecimento da
similaridade entre as estruturas. Ento, a partir de
umoumaismoldes,osresduosdeaminocidosda
protenaem estudosomontadosparasecriarum
modeloprimriodaestrutura,queposteriormente
otimizado por um mtodo de mecnica molecular,
em geral. Naturalmente, quanto mais resduos
forem idnticos entre o molde e o modelo, melhor
seraqualidadedomodelofinal.
Este procedimento pode ser feito em stios de
domnio pblico disponveis na Internet, como o
servidor SwissModel,21,22 ou atravs de programas
especficos.

Comoescolheromelhormtododemodelagem
paraumdeterminadoproblema?Demodosimples,
a escolha de um ou de outro mtodo depende da
considerao de trs fatores principais: as
quantidades que se deseja determinar, a preciso
desejada (necessria) e a capacidade de clculo
disponvel.Porexemplo,umestudoconformacional
simples pode normalmente ser feito com um
modelo de mecnica molecular, que bastante
rpido e apresenta resultados de boa qualidade,
mas quando se est interessado em quantidades
eletrnicas, como a densidade eletrnica ou a
energiadosorbitais,ouentonoestudodereaes
qumicas, onde ligaes so quebradas e formadas,
a escolha obrigatoriamente passa por um mtodo
quntico.Masaprecisocomquesequerqueessas
quantidades sejam obtidas determina qual o
mtodo quntico de escolha. Mtodos semi
empricos, em geral, produzem resultados menos
precisosdoqueosmtodosabinitio,porexemplo.
Contudo, o uso de mtodos mais sofisticados,
necessariamente
computacionalmente
mais
custosos,podeserinviveldependendodotamanho
do sistema molecular e das caractersticas do
equipamento disponvel, como a memria e a
velocidadedoprocessador.
Essa escolha pode ser facilitada quando esto
disponveis dados experimentais de sistemas
similares ao que se deseja estudar. A comparao
destes dados com os resultados obtidos por
mtodos diferentes serve para mostrar o quo
adequado cada mtodo, comparandose a
preciso com o tempo necessrio para se obter os
resultados. comum em estudos de compostos
bioativos que grandes colees de estruturas
precisem ser avaliadas e uma preciso excessiva
podecomprometerumprojetodeplanejamentode
novosbioligantesporcausadotempoenvolvidonos
clculos. Muitas vezes, o maior desafio em um
estudo de modelagem molecular aplicado no
planejamento de compostos bioativos no o uso
dosseusmtodosvariados,massimdesenvolverum

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