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Frmacos imunomoduladores

Esses frmacos nasceram, inicialmente, dos frmacos antineoplsicos. Por


exemplo, a ciclofosfamida um antineoplsico que imunossupressor, ao impedir a
replicao celular. Esses frmacos tm muitos efeitos colaterais, e essa situao
agravada pelo fato de o paciente precisar us-los por muito tempo (ou para o resto da
vida), devido patologia da qual sofre. Com a dificuldade da adeso ao tratamento,
buscaram-se frmacos mais especficos para impedir a replicao das clulas do sistema
imune.
Resposta Imune
A partir de um dano clula/tecido, as clulas residentes respondem, atravs da
imunidade inata: macrfagos, basfilos, mastcitos, natural killer.
Ocorre ativao da imunidade adquirida, que um pouco mais tardia e
basicamente mediada por linfcitos, seja linfcitos T (LT) ou linfcitos B (LB).
P.ex.: Transplante de rgo: reconhecimento de protenas endgenas como
estranhas; ocorre fagocitose por macrfagos, e expresso na membrana externa do
complexo ag-MHC, o que promove liberao de citocinas, mediadores inflamatrios e
quimiotaxia LT helper, principalmente, chegam, encontram o macrfago com o
complexo ag-MHC ( um sinalizador de que aquilo estranho) e ligam-se a esse
sinalizador; ocorre ativao da produo principalmente de IL-2, que promove mitose e
diferenciao de linfcitos T, B.
Passo crucial: LT helper vem para o local de inflamao, porque houve liberao
de IL (a IL-1 pr-inflamatria promove expresso de protenas de adeso,
marcadores de que h inflamao, que so responsveis pelo processo de diapedese;
promove condies para que as clulas do sistema imune venham para o tecido)
interao LT helper clula apresentadora de antgeno: expresso de IL-2 mitose e
diferenciao de LT LT que consegue reconhecer protena como estranha ativa
produo de protenas pr-apoptticas, causando a apoptose de clulas (resposta
celular).
- Resposta humoral
At o momento da IL-1, da mesma forma que o anterior. Na ocorrncia de
processo pr-inflamatrio local, chega LT helper ocorre apresentao de antgeno (ag)
a ele produo de IL-2: mitose e diferenciao de linfcitos aumenta a populao
de LB produo de anticorpos contra a protena daquele tecido.
As duas coisas ocorrem ao mesmo tempo, seja em doena auto-imune ou
transplante de rgos.
A imunossupresso ocorre ao impedir a replicao ou a diferenciao de
linfcitos (ex: ciclofosfamida causa dano clula, e esta no consegue se replicar; ou
frmacos mais especficos, que impedem a transcrio de IL-2).
Classes de frmacos imunomoduladores
- Glicocorticides

Efeito imunossupressor antiinflamatrio importante para doena auto-imune,


tansplante. Est havendo excesso de linfcitos T/B no local; est ocorrendo fagocitose e
opsonizao das clulas que expressam aquela protena sistema complemento lise
celular.
Para que isso ocorra, h produo de uma srie de citocinas/ILs prinflamatrias.
O processo no depende s de ter linfcitos no local, mas tambm de citocinas
(IL-1 e TNF citocinas pr-inflamatrias, produzidas no tecido onde h resposta
imune; causam dano tecidual, edema, dor, migrao celular, ativa produo de
prostaglandinas, de agentes mediadores pr-inflamatrios).
No adianta suprimir apenas o sistema imune, se h inflamao no processo.
Por isso, em protocolos para doena auto-imune, transplante, associa frmacos
antiinflamatrios (no inibidor de COX esses so usados em caso de dor -, mas
glicocorticide).
- Inibidores da calcineurina (tacrolimus, ciclosporina) so mais especficos.
- Agentes antiproliferativos/antimetablitos (anlogos de purina, de pirimidina) e
sulfassalazina e cloroquina
So usados como drogas moduladoras do curso da doena - DMARD (retarda o
curso
de
uma
doena
auto-imune).
Metotrexato,
sulfassalazina,
hidrocloroquina/cloroquina.
No so diretamente supressores, principalmente sulfassalazina e cloroquina,
mas tendem a atenuar a resposta inflamatria.
Metotrexato: mielossupressor, dependendo da dose. Na artrite reumatide
(AR), a dose usada 20 vezes menor do que a usada no TTT de tumor (dose mais alta, e
na forma de pulso: p. ex., usa cerca de 5 dias, pra, e depois de 3 semanas recomea).
- Anticorpos especficos (frmacos biolgicos) usados como alternativa: para TTT
de doenas auto-imunes, em geral, quando no est respondendo a TTT convencional
(mesmo aps aumentar dose de corticide, p. ex.), ou em transplante quando h perda
da funo do rgo (casos em que o transplante ocorreu h muito tempo e est
desenvolvendo reao de rejeio imunolgica aguda). So caros, ainda usados apenas
em condies extremas. Esto h pouco tempo em uso, por isso a segurana ainda
limitada (difcil de prever efeitos adversos).
1) Inibidores da calcineurina: ciclosporina, tacrolimus.
So drogas de primeira escolha para paciente transplantado, usadas como
profilaxia para evitar rejeio.
No caso de doenas auto-imunes, s usa se no responder terapia clssica
(corticide associado a DMARDs): se no responder bem a essa terapia de 1 escolha,
apresentar complicao, e se for indicado, utilizam-se esses frmacos como alternativa.
Uso por perodo controlado - 2 meses e analisa como o paciente est respondendo, v
se vai continuar ou no.
Suprimem LT e LB, que medeiam rejeio.
Mecanismo de ao: inibe internamente a via que ativada para a sntese de IL-2
(essa sntese ocorre em LT helper ativado) inibe a cascata intracelular.
Apresentao do ag pelo macrfago: LT helper atrado, e quando ativado se
liga ao macrfago que expressa complexo ag-MHC essa ligao ativa receptor FNTA

(fator nuclear das clulas T ativadas), que ativa cascata intracelular, o que leva
expresso de IL-2 (ativao de gene que a transcreve).
- Ciclosporina
A diferena entre ela e o tacrolimus a origem qumica; tm caractersticas
qumicas que fazem com que seja difcil o uso desses frmacos.
um peptdeo cclico, a degradao ocorre no plasma pelas peptidases (isso
uma vantagem). Pouco solvel em gua. metabolizada pelo fgado em metablitos
inativos.
Existem preparaes que permitem o uso por VO. Mas, por ser peptdeo, logo
quebrado.
Excretada prevalentemente pela bile (em geral, faz uso no transplante renal, mas
isso importante para todos os imunossupressores, para no sobrecarregar os rins).
- Tacrolimus
Tambm excretado pela bile.
Obs.: perguntam se essa excreo no sobrecarregaria o fgado, a professora
afirma que no; na verdade, para a eliminao biliar, s seria preciso a presena de
transportadores e da gordura, diferente da excreo renal que precisaria do bom
funcionamento das clulas.
Potncia imunossupressora superior ciclosporina.
- Efeitos adversos (dos 2 frmacos): graves. Por isso, pacientes transplantados devem
ser sempre acompanhados/ fazer seguimento.
- Nefrotoxicidade: o efeito adverso mais grave. irreversvel com uso crnico.
Com o TTT, tende a ocorrer aumento da expresso do TGF (fator de transcrio de
protenas) aumenta produo de protenas que fazem parte da matriz extracelular do
tecido renal fibrose do tecido renal (irreversvel).
Segundo a literatura, at 75% dos pacientes desenvolvem. o principal motivo
para interrupo ou modificao do TTT.
A ciclosporina deve ser monitorada citoplasmaticamente (assim como ocorre
com o ltio, digoxina). Seja em transplante ou doena auto-imune, deve fazer o
monitoramento da funo renal.
Por exemplo: se comear a ter alterao da excreo de creatinina em 30%,
alterar a funo renal diminuir dose. Se altera acima de certo valor, deve-se
suspender e tentar substituir por outro frmaco, para impedir que ocorra leso
irreversvel.
Quando a funo renal se restabelece, pode voltar a usar o frmaco.
- Hiperglicemia: Pode desenvolver quadro de DM porque a medicao pode
responder contra as clulas das ilhotas pancreticas.
No recomendado suspender o frmaco (o risco maior a nefrotoxicidade), e
sim fazer o TTT da hiperglicemia.
- Contra-indicaes:
- Paciente com alterao da funo renal;
- HAS no controlada (nada impede que se use a medicao quando a PA estiver
controlada; o importante fazer o controle da PA);

- Paciente acometido por cncer se suprimir IL-2, ir suprimir linfcitos T


importantes na defesa contra tumores. A ao de frmacos antitumorais depende do bom
funcionamento do sistema imune (causam leso ao DNA, este percebe que a clula no
consegue se replicar e entra em apoptose isso mediado pelo sistema imune). Se
usasse um imunossupressor, prejudicaria ainda mais o tratamento desse paciente,
favorecendo o crescimento do tumor.
- Interaes medicamentosas:
Caso se consiga manter a concentrao plasmtica constante/estvel, o risco de
desenvolver nefrotoxicidade menor, j que dose-dependente. Se baixar a dose, a
complicao pode desaparecer; se suspender a medicao e a leso for pequena, ainda
pode ser revertida. Quando extensa, torna-se irreversvel.
Um dos maiores problemas usar medicao que possa interferir no
metabolismo ou aumentar a concentrao plasmtica de ciclosporina/tacrolimus (se
hiperconcentrao, maior risco de nefrotoxicidade). H uma ampla gama de frmacos
que inibem o sistema enzimtico citocromo P450, principalmente a CYP3A, que uma
das enzimas que tem papel importante no metabolismo desses imunossupressores; com
isso, aumenta a disponibilidade e a concentrao sangunea de ciclosporina e
tacrolimus.
Isso ocorre se o paciente faz uso crnico desses frmacos que so inibidores.
Exemplos de frmacos que inibem CYP3A: anticonvulsivantes, rifampicina,
bloqueadores do canal de clcio (nifedipina inibe em grande extenso a CYP3A),
antifngicos, eritromicina.
NO associar ciclosporina e tacrolimus: nefrotoxicidade aditiva.
A inflamao sempre prejudicial, porque a longo prazo faz substituio do
tecido por fibrose, devido ao dano tecidual (na gravao comea um barulho que no
deixa escutar a voz da professora, mas acho que ela diz que esses frmacos so
importantes por no serem apenas imunossupressores, mas tambm antiinflamatrios).
2) Agente antiproliferativo: Sirolimus (Rapamune)
Opo, devido nefrotoxicidade dos frmacos anteriores. Tende a diminuir a
resposta de LT, pela inibio de IL-2 (LT helper estimula produo de IL-2, que ativa LT
para proliferao e diferenciao em LT que tero ao citotxica - ou LB produo
de anticorpos).
Mecanismo de ao: Impede a ativao intracelular do receptor de IL-2,
impedindo, consequentemente, a ativao e proliferao de LT. No impede a produo
de IL-2.
Como o mecanismo de ao diferente daquele da ciclosporina e tacrolimus,
possvel associ-los.
A eliminao ocorre pela bile. Disponvel por VO.
Uso especialmente no transplante, como profilaxia. Para doena auto-imune,
uma das ltimas opes.
- Efeitos adversos:
- Mielossupresso: no seletivo, inibe ativao de outras interleucinas para
mitose e diferenciao de clulas do sangue. um dos efeitos mais graves.

Obs.: No nefrotxico; ocorre nefrotoxicidade se associar ciclosporina, mesmo que


em doses mais baixas.
Esses (as duas classes citadas) so os imunossupressores mais especficos
disponveis na prtica clnica, que vo inibir a expresso de IL-2 ou a resposta celular da
IL-2.

Agentes antimetablitos
1) Azatioprina: Frmaco antigo; disponvel desde a dcada de 50, um pr-frmaco
que vai ser metabolizado em 6-mercaptopurina.
1.1- Mecanismo de Ao: A azatioprina age inibindo a enzima monofosfato de
inosina(IMP) que participa da sntese das purinas (adenina e guanina), dessa forma tais
bases nitrogenadas no sero formadas o que impedir a replicao celular. Alm de
fazer parte do DNA essas bases tambm participam da constituio do RNA, logo a
falta delas impossibilita a transcrio de protenas pr-inflamatrias(citocinas,
interleucinas).
Dessa forma, molculas como a azatioprina tm funo tanto
imunossupresora(impede a replicao do DNA) quanto antiinflamatria(impede a
sntese de protenas pr-inflamatrias).
1.2- Indicaes: Tratamento de doenas antiinflamatrias principalmente.
OBS: A azatioprina tambm utilizada como agente antineoplsico s que em doses
10 a 20 vezes maiores do que as usadas para se conseguir o efeito imunossupressor.
1.3- Efeitos adversos: Alopecia, problemas gastrointestinais, mielossupresso com
leucopenia, hepatotoxicidade(monitorar funo heptica do paciente)
importante salientar que em uso de baixas doses do medicamento o paciente no
apresentar todos esses efeitos colaterais.
OBS: Prefere-se usar a azatioprina ao invs de se fazer uso direto da 6-mercaptopurina
pelo fato que se esta fosse usada haveria um pico do medicamento e sua ao seria
menos duradoura, como a azatioprina um pr-frmaco garante que o frmaco ativo
seja liberado em pequenas doses e se consiga um efeito antiinflamatrio mais
demorado.
1.3- Contra- indicaes: Tal medicamento est contra-indicado para mulheres grvidas
por causar inibio tanto da duplicao do DNA quanto da trancrio.

2)Micofenolato Mofetil
2.1-Mecanismo de ao: inibidor reversvel da enzima monofosfato de inosina
desidrogenase(especfica para sntese de guanina).

Sabe-se que a via da guanina a pricinpal responsvel pala proliferao dos linfcitos T
e B, portanto o Micofenolato age inibindo a proliferao desses linfcitos tendo assim
seu efeito antiinflamatrio.
Provavelmente a ao do Micofenolato no restrita a inibio da proliferao dos
linfcitos T e B, porm os outros mecanismos ainda no so conhecidos.
OBS: No Katzung fala que esse frmaco tambm interfere na adeso dos leuccitos s
clulas endoteliais atravs da inibio da E-selectina, P-selectina e molculas de ades
intercelular 1.(A professora no mencionou isso durante a aula).
2.2- Indicaes: bastante utilizado para profilaxia da rejeio de transplantes uma vez
que os linfcitos T e B so os principais envolvidos nesse mecanismo de rejeio;
tambm utilizado no tratamento de doenas antiinflamatrias.
2.3- Efeitos Adversos: mielossupresso (dose dependente), no est associado a
nefrotoxicidade.

3) Leflunomida: Inicialmente usado como antineoplsico, hoje utilizado no


tratamento de doenas auto-imunes (AR,LES), atua como modulador da resposta imune.
3.1- Mecanismo de ao: uma medicao que inibe a sntese das pirimidinas (citosina,
timina) atravs da inibio da enzima dihidro-orotato desidrogenase, logo interfere tanto
na duplicao do DNA quanto na transcrio de protenas pr-inflamatrias.
3.2- Efeitos adversos: diarria, alopecia, hipertenso, hepatotoxicidade (necessidade de
monitoramento da funo renal), no relacionado nefrotoxicidade.

4) Metotrexate: Efeito principalmente antiinflamatrio (quando usado em doses


baixa semanais); o medicamento que tem melhor resposta antiinflamatria sendo o de
primeira escolha; modificador do curso da doena.
4.1- Mecanismo de Ao: Frmaco que inibe a enzima diidrofolato redutase responsvel
pelo metabolismo do folato. O folato essencial para sntese dos nucleotdeos purnicos
e timidilato que por sua vez so imprescindveis a sntese de DNA e a diviso celular.
um inibidor da sntese de precursores do DNA e do RNA.
O efeito antiinflamatrio do metotrexate decorre da inibio do NF-Kb, um fator
de transcrio gnica de protenas pr-inflamatrias.
Quando ocorre a ativao do sistema imune so gerados no local da leso
substncias pr-inflamatrias (principalmente IL-1 e TNFa) que ao se ligarem a seus
receptores desencadeiam vias intracelulares que culminam com a liberao de grande
quantidade de NF-Kb, e este por sua vez responsvel pela transcrio de protenas
pr-inflamatrias.
4.2- Efeitos adversos: Tal medicamento em geral muito bem tolerado quando usado
em pequenas doses. Efeitos tais como mielossupresso e hepatotoxicidade so dosedependente.

Anticorpos: As medicaes biolgicas so novas, assim sendo so pouco


conhecidas. So utilizadas quando h falha no tratamento com os frmacos usuais.
Por serem molculas grandes se administradas via oral no iro ser absorvidas e,
portanto a administrao feita sistemicamente (IM, SC, EV).
Os frmacos biolgicos geralmente so protenas grandes e podem ser
reconhecidos como antgenos estranhos pelo nosso organismo que produzir )no
entanto caso o paciente necessite fazer um segundo esquema com essas drogas o
efeito no ser o mesmo devido ao dos anticorpos, por isso alguns laboratrios
j fazem a dosagem desses anticorpos em pacientes que j usaram uma vez tais
frmacos.
1) Agentes anti-TNFa: O TNFa um dos principais mediadores pr-inflamatrios,
esses frmacos vo se ligar ao TNFa impedindo sua ligao com o receptor.
Infliximab: anticorpo monoclonal quimrico (humano + murino).
Adalimumab: anticorpo monoclonal humano. mais bem tolerado
(menor imunogenicidade).
Etanercept: protena (dmero) que tem afinidade pelo TNFa formando
um complexo.
1.1- Efeitos adversos: fadiga, cefalia, febre, dispnia (efeitos devido a
liberao de grande quantidade de citocinas).

2) Anti-receptor de IL-2 (Daclizumab, Basiliximab): Bloqueia a ao da IL2.Usado em pacientes transplantados na profilaxia reaes de rejeio aguda ao
enxerto.

3) Anticorpos contra Linfcitos T: Utilizados na preparao de pacientes que se


submetero cirurgias, como os doadores de medula ssea ( na medula ssea h
presena de anticorpos e o organismo do receptor pode reconhecer esses
anticorpos estranhos causando uma reao do receptor contra o transplante).

FIM!!!!