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Medicina

Glicocorticides
MarcelEduardoPimenta
Mdicoresidente(R1)doServiodeReumatologiadoHospitaldoServidorPblicoEstadualdeSoPaulo

SniaMariaAlvarengaAnti
MdicaassistentedoServiodeReumatologiadoHSPESP

Numeraodepginasnarevistaimpressa:8895

Introduo

Ahistriadosglicocorticides(GC)inseparveldahistriadediversasespecialidadesmdicas(especialmenteaReumatologia)
devidosuagrandeimportncia,nosnamelhoradaqualidadedevida,comotambmnasobrevidadepacientescomdoenas
queapresentemcaractersticasimunolgicasemsuaetiopatognese.Desdeosprimeirosestudosquedemonstraramexcelente
respostaantiinflamatriadacortisonaempacientescomartritereumatide(1),jfoiobservadoqueseuusonoeraisentode
importantesefeitosadversos,principalmentequandoutilizadosemdosesaltaseporlongosperodos.Apesardascontrovrsias
aindaexistentescomrelaossuasindicaes,tempodeuso,doseetipodecorticosterideaserempregado,nohdvidade
quesofrmacosdesumaimportncianaprticaclnicaequeoprofundoconhecimentodesuasindicaeseefeitosadversos
podenortearseuusodemaneiracriteriosa.

Aspectosfisiolgicosefarmacolgicos

Oscorticosteridessohormniossecretadospelaregiodocrtexdassuprarenais.NoQuadro1estorelacionadasasregiesdo
crtexcomcadaesterideproduzido.

Osglicocorticides(GC),quesoosesteridesalvodestareviso,soenvolvidosemdiversosmecanismosvitaisqueregulama
homeostase,tantoemcondiesbasaisquantoemcondiesdeestresse.Porsuagrandeimportnciafisiolgicaefarmacolgica
so,muitasvezes,chamadosde,maneiraequivocada,corticosterides.

OcortisolouhidrocortisonaoprincipalGCnaturalcirculantenoserhumano.Suasntesereguladapelohormnio
adrenocorticotrfico(ACTH)secretadopelahipfiseanterioremrespostaliberao,pelohipotlamo,doneuropeptdeo
denominadofatorliberadordecorticotrofina(CRH).Ohormnioantidiurtico(ADH),aocitocinaeascatecolaminaspodem
influenciaroritmodiurnodasecreodeACTH,assimcomoestadosdefebre,hipoglicemia,estresseealteraodociclodesono
viglia.

Oprpriocortisolregula,atravsdemecanismodefeedback,oeixohipotlamoadrenoipofisrio,inibindoaliberaodeCRHe
ACTH.Emsituaesdeansiedade,cirurgia,dorexcessiva,infeces,traumatismosgraves,queimaduras,hipovolemiaechoqueh
aumentonaliberaodeACTHeCRHe,conseqentemente,donvelplasmticodecortisolem15a20vezesosvaloresbasais(5
25mg/100mldeplasma).Nessescasos,omecanismodefeedbacknoefetivo.

Ocortisolproduzidodeformartmica,cclica,compicos8horasemnimaliberaoentreas18e24horasparapessoascom
hbitodedormirnoite.Oritmocircadianoobedecefunoreguladoradoeixohipotalmicohipofisrio.Indivduosquedormem
duranteodiaetrabalhamnoiteapresentamopicodecortisolentre18e24horas.

Porserumderivadolipdicocombaixasolubilidadeplasmticacercade80%docortisoltransportadoligadoaumaprotena
plasmticacarreadoraespecfica,aglobulinafixadoradecortisoltranscortina,10%ligadoalbuminaeorestantecirculaemsua
formalivre(2).Aafinidadedatranscortinapelosanlogossintticosdocortisolmenorqueaafinidadepelocortisol.OsGCligados
atranscortinaeaalbuminanosobiologicamenteativos,sendo,portanto,afraolivreresponsvelpelosefeitosfisiolgicos(ou
farmacolgicosnocasodaadministraodosanlogosdocortisol).Indivduoscomhipoalbuminemiadevemreceberdosesmais
baixasdeGCparaquesejamobtidososmesmosresultadosfarmacolgicosqueosesperadosemindivduoscomalbuminasrica
normal.

OmetabolismodosGChepticoesuaeliminaonaformainativaocorreviarenal.Menosde1%docortisolproduzido
excretadolivrenaurina.

Tantoocortisolquantoosseusanlogossintticossobemabsorvidospelotratogastrointestinal.Seaviaescolhidaparaa
administraoforaparenteral,necessrioousodesteressolveisemgua(como,porexemplo,succinatosdicode
hidrocortisona).Aabsorotpicavariaconformeadimensodareaexpostaenadependnciadaexistnciaounodeleso
cutneaquefavoreaaabsoro.Aabsorosistmicabaixaquandoutilizadaaviainalatria.Ousointraarticulare
periarticularumaoponoscasosemqueousosistmicodoGCnodesejadooucontraindicado.

*Emcomparaocomahidrocortisona(cortisol)

Parmetrosfarmacocinticosefarmacodinmicos

OsGCpodemserclassificadosdeacordocomsuameiavida,potnciaeduraodeao.Acaracterizaodeduraodeao,
comocurta,intermediriaelonga,temcomobaseaduraodasupressodoACTHapsdosenica,comatividade
antiinflamatriaequivalentea50mgdeprednisona.

Aocurta:cortisona,hidrocortisona.SuprimemoACTHpor8a12horas.
Aointermediria:prednisona,prednisolona,metilprednisolonaetriancinolona.SuprimemoACTHpor12a36horas.
Aolonga:dexametasonaebetametasona.SuprimemoACTHpor36a72horas.

ApotnciadosGCavaliadapelasuaafinidadeaosreceptorescitoplasmticosecomaduraodesuaao.

NoQuadro2podemserobservadascaractersticasfarmacolgicasdosprincipaisGCutilizadosnaprticaclnica.

Mecanismodeaodosglicocorticides

Emborasuadenominaotenhaorigemdoseuefeitocaractersticosobreometabolismodoscarboidratos,osGCatuam
praticamentesobretodososrgosetecidos.OmecanismofundamentaldeatuaodosGCatranscriognica.OGClivre,por
serlipoflico,atravessapordifusopassivaamembranacelulardaclulaalvoenocitoplasmaseligaareceptoresproticos
especficos.Ocomplexoglicocorticidereceptorsofretransformaoestruturalesetornacapazdepenetrarnoncleocelular,no
qualseligaaregiespromotorasdecertosgenes,denominadaselementosresponsivosaosGC,induzindoasntesenosomente
deprotenasantiinflamatrias,comoalipocortina1eIkB,mastambmdeprotenasqueatuamnometabolismosistmico(p.ex.:
protenasquepromovemgliconeognese).Esteprocessochamadodetransativao.OsGCtambmatuamatravsdomecanismo
genmicochamadodetransrepresso,emquemonmerosdemolculasdeGCereceptoresdeGCinteragemcomfatoresde
transcriocomoprotenaativadora1(AP1)efatornuclearkB(NFkB)porinteraoprotenaprotenaepromovemefeito
inibitriodesuasfunes.Poressavia,porexemplo,asntesedecitocinasprinflamatriascomofatordenecrosetumorala
(TNFa),interleucina6(IL6),IL2eprostaglandinasreduzida(5).

Nosltimosanos,osestudostmdemonstradoqueamaiorpartedosefeitosclnicosprocuradosaoseusarosGC,ouseja,oefeito
antiinflamatrioeimunossupressor,devidoaomecanismodetransrepresso,enquantograndepartedosefeitosadversos
relacionadaaosmecanismosdetransativao(5).
ModificadodePrimerofRheumaticDisiases12edio.Captulo46

Efeitosdaadministraoexgenadeglicocorticides

UmadasmaisimportantesfunesfisiolgicasdosGCarespostaaagresses,asquaisqualquerorganismovivoestexposto
constantemente.QuandoadministramosumGCexgenocomintuitodeobteraoantiinflamatriae/ouimunossupressora,
estamosamplificando,emltimaanlise,seusmecanismosdeaofisiolgicos.

NoQuadro3podemosencontraralgunsdosefeitosfisiolgicosecelularesdosGC.

OEsquema1demonstrademaneiraresumidaosefeitosclnicoseadversosdodacorticoterapia.

Comoadministrarosglicocorticides

AntesdeseriniciadaateraputicacomosGCumasriedeconsideraesdevemserlevantadasparaquearelaorisco/benefcio
dousodestesfrmacossejaamelhorpossvel:sehcertezadodiagnsticodadoenadebase,seelagraveaopontoque
justifiqueousodosGCmuitasvezesporperodosprolongados,afastarpossibilidadedeinfecoativaconcomitantee/oude
infecooportunistaempacientesjemusodeimunossupressores,avaliarpossibilidadedaocorrnciadediabetes,intolernciaa
glicoseehipertensoarterial,identificargrupoderiscoparadesenvolvimentodeosteoporose,investigarantecedentesdedistrbios
decomportamento(6).

Osesquemasposolgicos,asviasdeadministraoeosfrmacosdisponveisaseremutilizadosvariamdeacordocomadoena,
suagravidadeepresenadecomorbidades.Deveserutilizadasempreamenordosepossvel,pelomenortemponecessrio,sendo
consideradadosebaixaaingestodiriade5a10mgdeprednisonaouseuequivalente.Aadministraodedosenicamatutina
recomendadacomoobjetivodediminuirosefeitosadversosrelacionadossupressodoeixohipotlamohipfiseadrenal.
recomendvelquesejamutilizadosGCdemeiavidacurtaouintermediria,assimcomoousodaviaoral.Aadministrao
intramuscularofereceumabiodisponibilidadevarivelemuitasvezespoucoprevisveldofrmaco,limitandosuautilizaona
prticaclnica.Aadministraotpica(cutnea)deutilidadenasenfermidadesdermatolgicas,respiratrias(GCinalatrios),nas
doenasinflamatriasintestinais(GCsobformadeenemas),nasdoenasoculares(GCsobformadecolrios).advogadoqueo
usodosGCemdiasalternadostambmreduziriaaocorrnciadeeventosadversos,masempacientescomdoenasreumticas
esteesquemaposolgicopodedesencadearareagudizaodadoena,devendo,portanto,serutilizadocomcautela.

chamadapulsoterapiaaadministraointravenosademetilprednisolonanadosede15a20mg/kg/dose(comdosemximade1
g/dose)portrsdias.Ametilprednisonadeveseradicionadaasoroglicosadoeadministradaemtemponoinferiora120minutos.
Porapresentarrpidaaoantiinflamatriaeimunossupressora,pormcomefeitoporcurtoespaodetempo(inferiora30dias),
apulsoterapiadeveserindicadaapacientescomdoenagraveeriscodevidaoucomlesodergoalvonobre,pacientesque
apresentemintensaatividadeinflamatrianocontroladacomusodedosesbaixasoraisdeGCassociadasaimunossupressoresou
quandooaumentodadoseoraldoGCnofordesejado.Acreditasequeapulsoterapiapossareduzirpartedoseventosadversos
dacorticoterapia,nosendoisenta,porm,deeventosquepossamocorrerduranteainfuso,comodistrbioshidroeletrolticos
(emespecialhipopotassemia),arritmiascardacas,hipertensoarterial,insuficinciacardacacongestiva,distrbiosde
comportamentoemaistardiamentepredisposioainfeces.Oprincipalcuidadoquedevemosterduranteoprocedimentocom
relaoaoaumentodapressoarterial.Senecessrio,podeserutilizadaafurosemidaediminuiodotempodegotejamentoda
infuso,oque,demodogeral,suficienteparaocontroledahipertenso.Outraviadeadministraoquepodeserutilizada,
especialmenteempacientescomartritecrnica,aviaintraarticular.DseprefernciaaousodeGCdeduraointermediria
oulongacomoohexacetonidodetriancinolonaparaocontroledainflamaoarticular.

AsuspensooureduodasdosesdeGCdeveserlentaegradualnosusurioscrnicosdofrmaco.Reduesrpidaseabruptas,
almdeseremtemerosaspeloriscodereativaodadoenadebase,podemdesencadearasndromedaretiradadoGC
sndromedeAddisoniatrognica,queserdiscutidaposteriormente.Areduosertantomaislentaquantomaiorotempoedose
dacorticoterapia.Areduode,porexemplo,60mgdeprednisonaaodia(ouseuequivalente)para40mg/diapodeserfeitaem
umaouduassemanas,pormapartirdadosede20mg/diaareduodeversermaislentaegradual,demorandosemanaspara
quesejaatingidaasuspensodofrmaco.Umdosesquemaspropostosparaareduoseriaque,parapacientesemusodedose
maiorouiguala40mg/diadeprednisonaouequivalente,areduofossede10mgporsemanadosediriade2040mg/dia,
seriareduzidaem5mg/semanaeemusuriosdedosemenorque20mg/diaareduoseriaaindamaislenta.

Indicaes

OsGCtmsuaindicaonasdoenasprimriasousecundriascomhipofunooudeficinciadaproduodocortisol(p.ex.:
doenadeAddison,insuficinciaadrenocorticalsecundriainsuficinciahipofisria,insuficinciasuprarenalagudapsresseco
glandular,pstrauma,infecoousecundariamenteainterrupoabruptadeGCexgenousadocronicamente)edoenas,
conformeQuadro5.

Interaesmedicamentosas

OQuadro6apresentaasprincipaisinteraesmedicamentosasdosGCcomoutrosagentesteraputicos.

Minimizandoosefeitosadversos

InfelizmentesodescritosdiversosefeitosadversosdosGC,especialmentequandoutilizadosemaltasdoseseportempo
prolongado.Devemoslembrarqueoperfilindividualdesensibilidadedopacientetambmestrelacionadofreqnciae
gravidadedestesefeitos.

Algunsefeitosadversospodemserminimizadosouprevenidos.DuranteotratamentoalongoprazocomosGCdevemosficar
atentosparapossvelperdademassassea,quepodeserdeterminantenaocorrnciadefraturas.recomendadaamonitorizao
anualdadensidademineralsseaatravsdadensitometriassea,bemcomoaadministraodesuplementaodeclcioe
vitaminaD.Ousodebifosfonatosereposiohormonalestindicadoparapacientesjcomdiagnsticodeosteoporoseeque
necessitemmanteracorticoterapia.Devemossempreencorajaraprticadeatividadefsicaeexposiosolar(quandoestanofor
contraindicada).

Emcrianaspodeocorrercomprometimentonocrescimento.Devemos,namedidadopossvel,utilizarrecursosparaminimizlo,
como:dosenicamatinalmenortempodetratamentoassociaodefrmacosmodificadoresdadoenadebaseoumesmouso
depulsoterapiaparaocontroledadoena,nosentidodepodermosreduzirouretiraroGCoral,especialmentedurantea
puberdade.Ousodedeflazacorttambmpodeserumaopo.Nestafaixaetriaaprticadeatividadefsicaeasuplementaode
clcioevitaminaDsoessenciais.
Orientaoquantodietahipossdica,hipocalricaehipogordurosaeusodeantihipertensivos,hipolipemiantes,hipoglicemiantes
eprticadeatividadefsicasoteisnocontroledapressoarterial,obesidade,dislipidemiaeresistnciaperifricaa
insulina/diabetes.

Quantoaoriscodeinfeces,omdicodeveestaralertaenoesquecerdequeousocrnicodosGCpode"mascarar"sintomas
infecciosos.Asuscetibilidadeparainfecespormicrorganismosintracelulares,fungosePneumocystiscariniimaior.Para
pacientessubmetidosapulsoterapia,aadministraoprviadeantiparasitrios,emespecialcontraestrongiloidase,
recomendada.

Pacientescomqueixasdisppticaspodembeneficiarsedousodeanticidos,inibidoresdosreceptoresH2ouinibidoresdabomba
deprtons.

Avaliaooftalmolgicasempredeveserrealizadacomintuitodedetecoprecocedecataratasubcapsulareglaucoma.

NasinfiltraesperiarticularesutilizarGCcommaiorsolubilidadeecommenorvolume,seosubcutneodopacienteforescasso
parareduzirriscodedespigmentaodapeleeatrofiasubcutnea.Naspreparaesdeusocutneo,deveseevitarousodeGC
fluoradosparaquesejamevitadasasatrofiascutneas.

Insuficinciaadrenal

Esteefeitopodeocorrernospacientesemcorticoterapiaprolongada,poisoretornodafunonormaldoeixohipotlamohipfise
adrenalpodedemorarat12meses.SemprequeforfeitaareduodadosedoGCdevemseravaliadosossintomasdadeficincia
deGC,oucriseAddisoniana,queseapresentaclassicamentecomfebre,nuseas,vmitos,hipotenso,hipoglicemia,hipercalemia
ehiponatremia.Podeocorrereativaodadoenadebaseealgunspacientespodemdesenvolvermialgia,artralgia,perdadepeso
ecefalia.

PacientesemcorticoterapiapodemnecessitardedosesuplementardeGCquandoexpostosasituaesdeestresse,comodurante
anestesiageral,procedimentocirrgico,traumaenavignciadeprocessoinfeccioso.Umadasformasdesuplementao
administraode100mghidrocortisonaacada6horaspor72horasempacientessubmetidoscirurgiadegrandeportee100mg
hidrocortisonaacada6horaspor24horasemprocedimentosdemenorporte.Depoisopacienteretornaaousodadosehabitual
normal,sendoacrescidaconformeavaliaodocaso.

AbaixoresumidamenteospossveisadversosdousodosGCnosdiversosrgosesistemadocorpohumano:

Sistemaocular:cataratasubcapsularposterior,glaucoma
Sistemaimunolgico:suscetibilidadeparainfecessecundrias
Sistemamsculoesqueltico:osteoporose,miopatia,necroseassptica
Sistemanervoso:pseudotumorcerebral,distrbiodohumorcomoestadosdepressivoseeufricos,convulsopsicoses
Sistemagastrointestinal:pancreatite,lceragastrointestinal,ulceraoesangramentodigestivo
Sistemacardiovascular:retenohdrica,hipertensoarterial,insuficinciacardacacongestiva,equimoses
Sistemaendcrino/metablico:sndromedeCushing,supressodoeixohipotlamohipfisesuprarenal,diabetes,intolernciaa
glicose,obesidadecentral,dislipidemia,atrasodocrescimento,hirsutismo,distrbiosmenstruais,impotncia,balanonegativode
clcioenitrognio
Dermatolgico:acne,estriasrseas,fragilidadecapilar,dificuldadedecicatrizaodeferidaseequimoses.

Aprocuradenovosglicocorticides

Oatualconhecimentodequeosefeitosadversosdacorticoterapiasorelacionadosamecanismosdetransativao,enquantoos
procuradosefeitosantiinflamatrioseimunomoduladoressorelacionadosaosmecanismosdetransrepresso,fazcomquenovas
pesquisassejamcontinuamenterealizadasafimdequesejamdesenvolvidosGCquepossamatuarnatransrepressoeapresentar
baixaatividadenatransativao.Estesseriamoschamados"glicocorticidesdissociados"ouglicocorticidesagonistasseletivos
(selectiveglucocorticoidagonistSEGRA).OsprimeirosSEGRA(RU24858,RU24782eRU40066)apresentavamboadissociaoin
vitro,sempormmanterestacaractersticainvivo.Outroscompostosjparecemsermaispromissores,entreelesoA276575eo
ZK216348.OA276575eseusquatroenantimetros,queapresentamcercade5%dacapacidadedetransativaoda
dexametasona(7).OcompostoZK216348demonstrouser60vezesmaisfracoqueaprednisolonae300vezesmaisfracoquea
dexametasonacomrespeitoatransativao,almdeinvivo,desencadearmenorfreqnciadeeventosadversos(induode
atrofiacutnea,ganhodepesoehiperglicemia),quandocomparadoaprednisolona.Apesardesseperfildemaiorsegurana,oZK
216348eaprednisolonaapresentamsimilarefeitosobreoeixohipotlamohipfiseadrenal(8).

OsNOglicocorticidesounitroesteridessotambmumaclassepromissoranodesenvolvimentodosnovosGC,domesmomodo
queoNOtambmestsendointensamentepesquisadoeassociadoaoutrosfrmacos.Osefeitosantiinflamatriosdoxidontrico
comoreduodaadesodosleuccitosaoendotliovascular,reduodaativaodemastcitosesupressodasntesede
mediadoresinflamatriossoalgunsdosmecanismospropostos.ONOpareceexercersinergismoantiinflamatrioquando
associadoaoGC(5).

OutramaneiradesemelhoraroperfildeseguranadosGCseriausloscomcarregadorescomooslipossomos,quesopequenas
vesculascombicamadalipdicaencleohidroflico,quepodem"abrigar"osGCemseuinterior.Aligaodepolmeroshidroflicos
nasuperfciedoslipossomosprevinesuarpidadegradao.Algunslipossomosligadosapolmerospodemapresentarmeiavidade
at50horas,sendoassimefetivosporlongoperodo.Trsimportantesaspectosdevemserconsideradosnodesenvolvimentode
GCligadosalipossomos:1)acmuloseletivonostioinflamatrio2)altaconcentraoeporperodoprolongadonostio
inflamatrioquepromoveaesgenmicasenogenmica(normalmentenoobtidasnasdosestradicionalmenteutilizadasde
GC)3)emboraaconcentraosistmicadoGCpermanearelativamentealta,existemmenosefeitosadversosporqueoesteride
estencapsuladonolipossomo(5).Diversosestudosemmodeloanimaltmsidodesenvolvidoscomprednisolonae
metilprednisolonaencapsuladascomlipossomos,pormosresultadosaindanopodemserextrapoladosemtermosdeeficciae
seguranaemhumanos.EstudostambmestosendorealizadoscomprdrogasdeGC,queexerceriamseuefeitoaps
biotransformaonorgoalvo.

AguardamosansiososnovosGCdesenvolvidosparaquesejamobtidosomximoefeitoantiinflamatrioeimunossupressorsem
riscosaonossopaciente,masdevemoscontinuarausar"nossos"GCtradicionaiscomacertezadeque,sendoutilizadosde
maneiraracional,amaiorpartedeseusefeitosadversossoinferioresaosbenefciosobtidoscomocontroledadoenadebase.

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