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BRAS
LIA -DF
2012
MINISTRIO DA SADE
Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos
Departamento de Cincia e Tecnologia

DIRETRIZES METODOLGICAS
elaborao de reviso sistemtica e
metanlise de ensaios clnicos randomizados

Srie A. Normas e Manuais Tcnicos

Braslia DF
2012
2012 Ministrio da Sade.
Todos os direitos reservados. permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desde que
citada a fonte e que no seja para venda ou qualquer fim comercial. A responsabilidade pelos
direitos autorais de textos e imagens desta obra da rea tcnica. A coleo institucional
do Ministrio da Sade pode ser acessada, na ntegra, na Biblioteca Virtual em Sade do
Ministrio da Sade: <http://www.saude.gov.br/bvs> e na pgina da Rede Brasileira de
Avaliao de Tecnologias em Sade: <www.saude.gov.br/rebrats>.

Esse trabalho foi desenvolvido no mbito do termo de cooperao n 47 entre o Departamento


de Cincia e Tecnologia e a Organizao Panamericana da Sade.

Tiragem: 1 edio 2012 2.000 exemplares

Elaborao, distribuio e informaes


MINISTRIO DA SADE
Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos
Departamento de Cincia e Tecnologia
Esplanada dos Ministrios, Edifcio Sede, bloco G, 8 andar, sala 852
CEP: 70058-900 Braslia/DF
Tels.: (61) 3315-3885
Fax: (61) 3223-3463
Site: <http://www.saude.gov.br>
E-mail: ats.decit@saude.gov.br

Superviso Geral: Reviso de especialista


Carlos Augusto Grabois Gadelha (SCTIE/MS) Marcus Tolentino Silva (Decit/SCTIE/MS)
Jailson de Barros Correia (Decit/SCTIE/MS)
Organizao
Elaborao Christine de Nazar Silva Koury (Decit/SCTIE/MS)
Anna Maria Buehler (IEP-HCor) Flvia Tavares Silva Elias (Decit/SCTIE/MS)
Mabel Fernandes Figueir (IEP-HCor) Nashira Campos Vieira (Decit/SCTIE/MS)
Alexandre Biasi Cavalcanti (IEP-HCor)
Otvio Berwanger (IEP-HCor) Editorao
Eliana Carlan (Decit/SCTIE/MS)
Reviso tcnica Jessica Alves Pippel (Decit/SCTIE/MS)
Augusto Afonso Guerra Junior (UFMG)
Christine de Nazar Silva Koury (Decit/SCTIE/MS) Design Grfico
Cid Manso Vianna (IMS/ UERJ) Gustavo Veiga e Lins (Decit/SCTIE/MS)
Everton Nunes da Silva (UnB)
Flvia Tavares Silva Elias (Decit/SCTIE/MS) Normalizao:
Nashira Campos Vieira (Decit/SCTIE/MS) Daniela Ferreira Barros da Silva - Editora MS
Rachel Riera (Centro Cochrane do Brasil/Unifesp)

Impresso no Brasil/Printed in Brazil

Ficha Catalogrfica

Brasil. Ministrio da Sade. Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos. Departamento de Cincia e
Tecnologia.
Diretrizes metodolgicas : elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados/ Ministrio
da Sade, Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos, Departamento de Cincia e Tecnologia. Braslia :
Editora do Ministrio da Sade, 2012.
92 p. : il. (Srie A: Normas e Manuais Tcnicos)

ISBN 978-85-334-1951-3

1. Tecnologia em sade. 2. Anlise de impacto oramentrio. 3. Ministrio da Sade. I. Ttulo.

CDU 614:62
Catalogao na fonte Coordenao-Geral de Documentao e Informao Editora MS OS 2012/0391

Ttulos para indexao:


Em ingls: Methodological guideline: development of systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials.
Em espanhol: Directriz metodolgica: desarrollo de revision sistemtica y metanlisis de ensayos clinicos aleatorizados.
LISTA DE QUADROS
Quadro 1 Resumo da importncia das revises sistemticas 14

Quadro 2 Exemplos de questes de pesquisa para Ensaios Clnicos Randomizados 17

Quadro 3 Filtro para ECRs no MEDLINE 25

Quadro 4 Variveis consideradas para elaborao de ficha clnica de


extrao dos dados 28

Quadro 5 Tipo de variveis e medidas de efeitos 38

Quadro 6 Variveis e modelos de efeito 41

Quadro 7 Principais vieses encontrados em RS 42

Quadro 8 Estruturao da discusso da reviso sistemtica 50

Quadro 9 Qualidade inicial da evidncia 53

Quadro 10 Fatores que diminuem a qualidade da evidncia 53

Quadro 11 Fatores que elevam a qualidade da evidncia 54


LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
AVC Acidente Vascular Cerebral
BVS Biblioteca Virtual em Sade
Capes Coordenao de Aperfeioamento de Pesssoal de Nvel Superior
CENTRAL The Cochrane Central Register of Controlled Trials
CNPq Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico
CRD Centre for Reviews and Dissemination
Decit Departamento de Cincia e Tecnologia
DECs Descritores em Cincias da Sade
ECR Ensaio Clnico Randomizado
EMBASE Base de dados eletrnica da editora Elsevier
Emtree Descritores de assunto do EMBASE
Fapesp Fundao de Amparo Pesquisa do Estado de So Paulo
FIi Frao da Informao
GRADE Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation
HBPM Heparinas de Baixo Peso Molecular
HCor Hospital do Corao de So Paulo
HOME DES IVUS Intravascular Ultrasound (IVUS) Drug-eluting stents (DES)
HR Hazard Ratio
I2 Teste de Inconsistncia de Higgins
IATS Instituto de Avaliaes Econmicas
JAMA The Journal of the American Medical Association
LILACS Literatura Cientfica e Tcnica da Amrica Latina e Caribe
MEDLINE Medical Literature Analysis and Retrieval System Online
MeSH Medical Subject Headings
NNH Nmero necessrio para dano
NNT Nmero necessrio para tratar
OR Razo de Chance
OVID Plataforma de acesso para base de dados disponibilizada via assinatura da
editora Wolkers Kluwer Health
PRISMA Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyse
PROSPERO International Prospective Register of Ongoing Systematic Reviews
PubMed Servio da Biblioteca Nacional de Medina dos Estados Unidos para acesso
gratuito ao Medline
QUOROM QUality of Reporting of Meta-analyses
Rebrats Rede Brasileira de Avaliao de Tecnologias em Sade
RevMan Review Manager
RR Risco Relativo
RRA Diferena de risco absoluto ou reduo de risco absoluto
RRR Diferena de risco ou reduo de risco relativo
RS Reviso Sistemtica
STATA Data analysis and Statistical Software
TOI Tamanho timo da Informao
TRIP Turning Research into Practice
SUMRIO
APRESENTAO 11
1 INTRODUO S REVISES SISTEMTICAS 13
1.1 Definio de revises sistemticas 13
1.2 Definio de metanlise 13
1.3 Importncia das revises sistemticas 13
1.4 Limitaes das revises sistemticas 15
1.5 Recursos Necessrios 15

2 PLANEJAMENTO DA REVISO SISTEMTICA 17


2.1 Definio da questo de pesquisa estruturada no formato do acrnimo PICO 17
2.2 Definio dos critrios de elegibilidade 18
2.3 Reviso de literatura: justificativa para a reviso sistemtica 18
2.4 Documentao da metodologia: redao de protocolo 19

3 CONDUO DA REVISO SISTEMTICA 20


3.1 Busca de potenciais estudos elegveis 20
3.1.1 Busca em fontes de dados publicados 20
3.1.2 Busca em fontes de dados no publicados, em andamento e literatura cinzenta 22
3.1.3 Elaborao da estratgia de busca nas vrias bases de dados 23
3.1.3.1 Seleo dos termos para a busca 23
3.1.3.2 Filtros de busca para ensaios clnicos randomizados (ECRs) 24
3.1.3.3 Filtros para ECRs no EMBASE 25
3.1.3.4 Filtros para ECRs na LILACS 25
3.1.3.5 Relatando o processo de busca 25
3.2 Avaliao da elegibilidade dos estudos 26
3.2.1 Avaliao da elegibilidade: triagem dos artigos pela leitura de ttulo e resumo 26
3.2.2 Avaliao da elegibilidade pela leitura do manuscrito em texto completo e
ficha clnica padronizada 27
3.3 Extrao de dados 28
3.3.1 Processo de extrao de dados 28
3.3.1.1 Elaborao da Ficha clnica padro 28
3.3.1.2 Caractersticas dos estudos includos e sntese qualitativa de dados 29
3.3.1.3 Avaliao do risco de vis dos estudos includos 31
3.3.1.4 Extrao dos dados quantitativos 36
3.4 Resultados 37
3.4.1 Apresentao dos dados descritivos 37
3.4.2 Sumrio dos efeitos do tratamento nos estudos, clculo e apresentao da metanlise 37
3.4.2.1 Tipos de variveis e medidas de efeito 37
3.4.2.2 Modelo de anlise 39
3.4.2.2.1 Modelo de efeito fixo 39
3.4.2.2.2 Modelo de efeito randmico 39
3.4.2.3 Mtodos estatsticos 40
3.4.2.3.1 Mtodo do inverso da varincia 40
3.4.2.3.2 Mtodo de Mantel-Haenszel 40
3.4.2.3.3 Mtodo de Peto 41
3.4.2.4 Programas para clculo de metanlise 41
3.4.3 Apresentao dos resultados das metanlises 42
3.4.4 Avaliao do risco de vis na reviso sistemtica 42
3.4.4.1 Avaliando o vis de publicao 43
3.4.4.1.1 Funnel plot 43
3.4.4.1.2 Teste para assimetria do grfico de funil 45
3.4.4.1.3 Mtodo trim e fill 45
3.4.5 Heterogeneidade 46
3.4.5.1 Conceito 46
3.4.5.2 Quantificao de heterogeneidade 46
3.4.5.3 Explorando a heterogeneidade entre os estudos 47

4 RELATO E APLICABILIDADE DOS RESULTADOS 49


4.1 Estruturando a discusso e concluso 49
4.1.1 Estruturando a discusso 49
4.1.2 Estruturando a concluso 50
4.1.2.1 Implicaes para prtica clnica e gestores de sade 50
4.1.2.2 Implicaes para pesquisas futuras 50
4.2 Utilizao da diretriz de redao do manuscrito PRISMA 50

5 ETAPAS OPCIONAIS 52
5.1 Avaliao da qualidade da evidncia. 52
5.1.1 Sistema GRADE 52
5.1.1.1 A qualidade das evidncias e fora das recomendaes 52
5.1.1.2 Qualidade da evidncia versus fora da recomendao 52
5.1.1.3 Como graduar a qualidade das evidncias 53
5.1.1.4 Fora da recomendao 55
5.1.1.5 Fatores que influenciam a fora das recomendaes 55
5.1.1.6 Como apresentar as evidncias e recomendaes utilizando o sistema GRADE? 55
5.2 Clculo do Tamanho timo da Informao (TOI) 56
5.2.1 Fundamentos 56
5.2.2 TOI corrigido para heterogeneidade 56

6 CONCLUSES 58

REFERNCIAS 59

APNDICES 65
Apndice A Construo da estratgia de busca: simbolos e operadores booleanos 65
Apndice B Gerenciadores de referncias: o que so e como utiliz-los 71
Apndice C Medidas de efeito 74
Apndice D Interpretando o grfico de floresta 80
Apndice E Ficha de avaliao das diretrizes metodolgicas: elaborao de
reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados 82

ANEXOS 83
Anexo A Tabela das principais bases de dados e respectivos acessos eletrnicos 83
Anexo B Exemplo de sensibilizao de busca utilizando os entry terms do
termo Mesh para Diabetes mellitus tipo 2 85
Anexo C Exemplo de ficha clnica de avaliao de elegibilidade 86
Anexo D Exemplo de ficha clnica de extrao da qualidade da evidncia dos
estudos primrios 87
Anexo E Fluxo de seleo dos artigos da reviso sistemtica 88
Anexo F Check-list de itens para reportagem da reviso sistemtica, segundo o PRISMA 89
Anexo G Exemplo de apresentao da qualidade da evidncia pelo GRADE 92
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

APRESENTAO
A reviso sistemtica (RS) um mtodo de sntese de evidncias que avalia
criticamente e interpreta todas as pesquisas relevantes disponveis para uma questo
particular, rea do conhecimento ou fenmeno de interesse. Por se tratar de mtodo
explcito e sistemtico para identificar, selecionar e avaliar a qualidade de evidncias,
as revises sistemticas so tipos de estudos produzidos por uma metodologia
confivel, rigorosa e auditvel. Os mtodos estatsticos metanlises, normalmente
so inseridos na anlise e sntese dos resultados, permitindo aumentar a amostra e a
preciso dos desfechos avaliados.

A partir da Oficina de Prioridades de Pesquisa em Sade realizada em maro em


2006, foi estabelecido que diretrizes metodolgicas so fundamentais para padronizar
e harmonizar a qualidade dos estudos de avaliao de tecnologias em sade produzidos
ou apoiados pelo Ministrio da Sade.

Partindo desta iniciativa, o Departamento de Cincia e Tecnologia Decit elaborou


as Diretrizes Metodolgicas para Pareceres Tcnico-Cientficos, ficando na lista a
perspectiva de elaborao de diretriz para reviso sistemtica. A partir de 2008, com
a atuao da Rede Brasileira de Avaliao de Tecnologias em Sade (Rebrats) iniciou
os trabalhos para elaborao de mtodos a serem padronizados no mbito da rede. O
grupo de trabalho de mtodos da rede formado por profissionais de especialidades
diversas e de Instituies em vrios mbitos no Brasil, como universidades federais e
estaduais, hospitais de ensino e hospitais de excelncia, e por tcnicos de secretarias
e departamentos do Ministrio da Sade.

Em reunio, o grupo estabeleceu que entre a lista de diretrizes seria elaborada


a Diretriz de Revises Sistemticas de Intervenes Teraputicas. O objetivo deste
documento apresentar os principais conceitos utilizando uma linguagem mais simples
e acessvel para profissionais da rea da sade, que estejam ou no familiarizados com
a metodologia de revises sistemticas e de metanlises.

A diretriz aborda as quatro fases da reviso sistemtica: planejamento, conduo,


interpretao e relato da reviso sistemtica. Ela no leva em considerao o impacto
do tipo de questo no processo da reviso e no esgota todos os mecanismos
necessrios para entender e realizar o mtodo estatstico de metanlise. Ainda, o
detalhamento de alguns conceitos fundamentais necessrios conduo da reviso
sistemtica apresentado em forma de apndices

Este documento foi baseado em duas diretrizes internacionais utilizadas para


realizar revises sistemticas de pesquisas clnicas:
1. The Cochrane Reviewers Handbook1.
2. Diretriz elaborada pelo grupo The Australian National Health and Medical
Research Council.

11
Ministrio da Sade

A estrutura desta Diretriz constituda de acordo com as seguintes sees:

Seo 1: promove a introduo s revises sistemticas como um


mtodo de pesquisa;
Seo 2: discute o planejamento de uma reviso sistemtica;
Seo 3: discute os estgios envolvidos na conduo da reviso sistemtica;
Seo 4: discute como relatar a reviso sistemtica;
Seo 5: apresenta etapas opcionais que complementam os dados da reviso
sistemtica.

A importncia das diretrizes orientar e padronizar a elaborao e conduo de uma


reviso sistemtica de qualidade, principalmente devido lacuna que encontramos na
literatura nacional deste tipo de estudo e baixa qualidade metodolgica das mesmas.
As diretrizes sero guias prticos das principais etapas que estruturam a elaborao de
revises sistemticas.

O Departamento de Cincia e Tecnologia pretende com isso, contribuir para a


melhoria das prticas em relao elaborao e a publicao desse tipo de estudo no
sistema da informao da Rebrats, assim como nas chamadas pblicas de fomento a
pesquisa em sade.

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DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

1 INTRODUO S REVISES SISTEMTICAS


1.1 Definio de Revises Sistemticas

A RS um sumrio de evidncias provenientes de estudos primrios conduzidos


para responder uma questo especfica de pesquisa. Utiliza um processo de reviso
de literatura abrangente, imparcial e reprodutvel, que localiza, avalia e sintetiza o
conjunto de evidncias dos estudos cientficos para obter uma viso geral e confivel
da estimativa do efeito da interveno1.

1.2 Definio de Metanlise

Metanlise uma anlise estatstica que combina os resultados de dois ou mais


estudos independentes, gerando uma nica estimativa de efeito3. A metanlise estima
com mais poder e preciso o verdadeiro tamanho do efeito da interveno, muitas
vezes no demonstrado em estudos nicos, com metodologia inadequada e tamanho
de amostra insuficiente3.

Uma RS no necessriamente precisa apresentar uma metanlise. Ao contrrio,


em alguns casos no apropriado que seja realizada, podendo at mesmo gerar
concluses errneas4.

Um exemplo desta situao quando apenas dois estudos reportaram dados de


um desfecho com estimativas de efeitos opostas, ou seja, um estudo aponta benefcio
da interveno e o outro aponta benefcio do controle. Nesse caso, no se deve
combinar esses achados. Quando vrios estudos reportam dados de desfechos que
divergem em algum grau de magnitude, deve-se avaliar o grau de similaridade dos
efeitos nos estudos, utilizando ferramentas estatsticas, como teste para inconsistncia
e heterogeneidade5, discutidos posteriormente.

1.3 Importncia das Revises Sistemticas

Um nico estudo freqentemente no consegue detectar ou excluir com certeza uma


moderada, porm clinicamente relevante, diferena de efeitos entre dois tratamentos.
Isto porque elaborar um ensaio clnico randomizado (ECR), com estimativas corretas
para o clculo do tamanho de amostra e poder estatstico adequados exige, na maioria
das vezes, um tamanho de amostra bastante significativo.

Com um nmero elevado de pacientes a serem includos, finalizar um estudo desta


magnitude necessita de infraestrutura, recursos humanos especializados e recursos
financeiros significantes, no disponveis na maioria das vezes. Por exemplo, para que um
estudo tenha poder adequado (p.ex. 90%) para verificar se um medicamento redutor de
colesterol de fato capaz de reduzir a mortalidade em 20% (ou mais), considerando taxa
de bito de 5% no grupo controle, o tamanho da amostra deveria ser de 18.060 pacientes.

13
Ministrio da Sade

Assim, frequentemente, a abordagem metanaltica uma alternativa bastante til


quando no h grandes estudos randomizados disponveis. De qualquer forma, RS com
metanlise so sempre complementares aos estudos randomizados por fornecerem
ao profissional de sade uma sntese do conhecimento atual disponvel.

Metanlises combinam os dados de todos os estudos que avaliaram tratamentos


iguais ou similares para pacientes com uma condio especfica. Deste modo, obtm-
se estimativas de efeito com maior preciso (menos erro aleatrio) devido ao aumento
do tamanho de amostra6. A metanlise tambm pode contribuir para aumentar a
validade externa dos estudos, ou seja, contribuir para a generalizao dos resultados.
Os achados de um estudo particular podem ser vlidos apenas para uma populao
com as mesmas caractersticas das investigadas no estudo. Se vrios estudos existem
em diferentes grupos de pacientes e os resultados so similares, pode-se concluir que
o efeito da interveno aplicvel a um grupo mais amplo de pacientes6.

A metanlise permite explorar como o resultado global varia entre os vrios


subgrupos de populaes, por exemplo, entre homens e mulheres, idosos e adultos ou
entre diferentes gravidades de doenas.

Alm de combinar dados, a metanlise inclui uma explorao epidemiolgica e


avaliao dos resultados. Novas hipteses que no foram investigadas nos estudos
podem ser testadas, embora com ressalvas, uma vez que este tipo de anlise est
sujeito aos vieses inerentes dos estudos observacionais7.

Contudo, nem sempre a metanlise conclui ou define o verdadeiro efeito da


interveno. Se somente poucos estudos com pequenos tamanhos de amostra ou
baixo nmero de eventos forem includos, a estimativa de efeito gerada pela metanlise
apresentar um largo intervalo de confiana, que poder incluir o valor 1. O valor 1,
que representa a no diferena entre os tratamentos ou no significncia estatstica.
Em casos em que o intervalo de confiana muito amplo, podendo compreender desde
um benefcio significativo a favor da interveno at um aumento de risco atribudo
a ela, no se pode concluir que no exista diferenas entre os tratamentos. Nessas
situaes, a metanlise ser inconclusiva e poder sugerir a necessidade de estudos
com maior poder estatstico para concluir a questo.

Quadro 1 Resumo da importncia das revises sistemticas


Permite solucionar controvrsias em estudos com estimativas divergentes;
Aumenta o poder estatstico: estudos inconclusivos;
Estima com maior preciso o efeito do tratamento, pois diminui o intervalo de confiana (IC);
Permite generalizar dados, aumentando a validade externa dos estudos;
Permite uma anlise mais consistente de subgrupos;
Identifica a necessidade de planejamento de estudos maiores e definitivos: metanlise
inconclusiva;
Fornece dados para melhor estimar o tamanho de amostra;
Responde perguntas no abordadas pelos estudos individualmente.
Fonte: elaborao prpria.
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DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

1.4 Limitaes das Revises Sistemticas

Evidncias provenientes de mega trials continuam no disponveis para a maioria


das intervenes mdicas e, nesse caso, as RS de ECRs menores so a melhor estratgia
para avaliar a totalidade da evidncia disponvel8.

Entretanto, RS de ECRs so estudos observacionais e retrospectivos. Assim, os


resultados de uma metnalise devem ser interpretados levando-se em conta as
limitaes e vieses inerentes aos estudos observacionais9. As principais limitaes
que podem afetar as RS so o vis de publicao (e outros similares como vis
de linguagem), riscos de vis nos estudos primrios (limitao metodolgica dos
estudos primrios), alm de dificuldades em combinar estudos que podem ter
diferenas nas populaes, intervenes, comparadores e definio dos desfechos
(heterogeneidade clnica).

Assim, necessrio explorar criticamente a evidncia apresentada pela metanlise.


Anlises enganosas podem ser evitadas se alguns poucos princpios bsicos forem
observados. Nessa diretriz sero discutidas as etapas para realizao de RS e
metanlises com nfase em princpios bsicos para garantir a validade dos resultados.

1.5 Recursos necessrios

O conjunto de recursos, conhecimento e habilidades so decisivos para a


realizao de uma RS de forma otimizada. O revisor principal deve fazer uma avaliao
para identificar o grau de auxlio que ir necessitar. O tempo fator predominante
e vai depender muito do assunto que ser abordado pela reviso e das habilidades
e conhecimentos tcnicos dos revisores. preciso definir o quanto de tempo a
conduo da reviso ir consumir e que parcela cada um da equipe poder dispor para
trabalhar na reviso. importante planejar, em cronograma, todas as etapas, como
treinamentos, reunies, desenvolvimento do protocolo, busca dos artigos, seleo dos
artigos, extrao de dados, anlise de dados, etc.

Devem ser considerados os seguintes recursos:

Recursos financeiros: alm de gastos previsveis de materiais de consumo


e escritrio, papel e impressora, alguns outros gastos devem ser
programados. Por exemplo, pode haver a necessidade de contratar um
professor de idioma, para traduo de artigos em lngua no dominada pela
equipe, ou haver a necessidade de comprar artigos em texto completo, no
disponveis para os revisores.

15
Ministrio da Sade

Assim, sugere-se a elaborao de um oramento, contemplando todos os itens com


seus respectivos valores.

Esses recursos financeiros podem ser prprios ou podem ser financiados por
entidades de agncias de fomento pesquisa (CNPq, Fapesp em So Paulo, etc.),
instituies responsveis pela avaliao tecnolgica (Ministrio da Sade) ou
envolvidas na elaborao de diretrizes para prtica clnica (sociedades brasileiras de
especialidades clnicas).

Recursos humanos: quantas pessoas iro compor a equipe da reviso, em


quais etapas, quem ser o coordenador principal da reviso, necessidade
de consultoria de especialistas no assunto, profissional da informao
(bibliotecrio), estatstico.
Recursos materiais: computadores, internet, materiais de escritrio,
telefone, fax, papel, impresso, fotocpias, local para reunies, programas
de computador, como gerenciadores de referncia, programas estatsticos
(STATA, por exemplo).

As habilidades e conhecimentos so fundamentais para a garantia da qualidade


metodolgica da reviso. Assim, so necessrias noes bsicas de metodologia de RS,
estatstica, epidemiologia, conhecimento clnico da questo de pesquisa, informtica
e domnio de, pelo menos, a lngua inglesa. Alm disso, a equipe deve saber utilizar as
ferramentas necessrias conduo da reviso, como os gerenciadores de referncia,
os programas que geram a metanlise, as peculiaridades de busca nas vrias bases de
dados, redao do protocolo e do manuscrito.

Eventualmente, algumas dessas habilidades podem no ser dominadas pelo grupo


que conduzir a RS. Portanto, pode ser necessrio recorrer a uma consultoria externa,
com especialistas, e este investimento deve estar previsto em oramento.

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DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

2 ETAPAS FUNDAMENTAIS DE
UMA REVISO SISTEMTICA
2.1 Definio da questo de pesquisa estruturada no formato do acrnimo PICO

Em pesquisa clnica, independente do delineamento de estudo, a(s) questo(es)


de pesquisa a ser(em) investigada(s) deve(m) ser clara(s) e objetiva(s). A fim de
orientar a formulao da(s) questo (es) de pesquisa, convenciona-se estrutur-
la segundo os componentes do acrnimo PICO, onde cada letra representa um
componente da questo, de acordo com os seguintes conceitos:

P populao: especifica qual ser a populao includa nos estudos, bem como
sua situao clnica. Assim, por exemplo, para uma mesma populao de diabticos,
pode-se restringir a populao para especificamente pacientes diabticos tipo 1,
tipo 2 ou ambos.

I interveno: define qual ser a interveno a ser investigada. Embora mais


comumente os ECRs investiguem eficcia de medicaes, no necessariamente
a interveno deve ser uma medicao. Pode ser, por exemplo, um programa
educacional, uma dieta, uma nova tcnica cirrgica.

C controle: para cada interveno deve-se estabelecer um comparador ou


controle definido.

O desfecho: proveniente da palavra em ingls outcome, define-se qual(is)


ser(o) o(s) desfecho(s) investigado(s). Pode ser um desfecho clnico ou um
desfecho substituto, como, por exemplo, diminuio dos nveis de colesterol para
predizer risco de desenvolvimento de aterosclerose. Porm, sempre que possvel,
sugere-se definir desfechos de relevncia clnica, como mortalidade, por exemplo.

Quadro 2 Exemplos de questes de pesquisa para Ensaios Clnicos


Randomizados
1) Interveno medicamentosa

A N-acetilcistena comparada com placebo previne a nefropatia induzida por contraste em pacientes
de alto risco submetidos a procedimento com contraste?

P = pacientes de alto risco para nefropatia induzida por contraste submetidos a


procedimento com contraste
I = N-acetilcistena
C = placebo
O = nefropatia induzida por contraste
2) Interveno psicolgica

Avaliao da eficcia de um programa de cessao de tabagismo composto de sesses de terapia


congnitivo-comportamental mais vareniclina comparado apenas a estratgia medicamentosa.

P = tabagistas
I = sesses de terapia cognitivo-comportamental + vareniclina.
Continua

17
Ministrio da Sade

Continuao

C = vareniclina
O = cessao do tabagismo

3) Interveno de procedimentos

Avaliao da eficcia da angioplastia guiada por ultrassonografia intra-coronria versus angioplastia


guiada por angiografia quantitativa na incidncia de eventos cardiovasculares maiores.

P = pacientes submetidos angioplastia


I = angioplastia guiada por ultrassom
C = angioplastia guiada por angiografia quantitativa
O = eventos cardiovasculares maiores

4) Interveno educacional

Avaliao de um programa de interveno educacional para melhorar a adeso s prticas clnicas


baseadas em evidncias em pacientes com doena arterial coronariana.

P = pacientes com doena arterial coronariana


I = programa de interveno educacional (ferramentas que sero utilizadas para o fim, que devem estar
descritas em protocolo)
C = prtica clnica convencional
O = adeso s recomendaes da medicina baseada em evidncia

Fonte: elaborao prpria.

2.2 Definio dos critrios de elegibilidade

Assim como para incluso e excluso de pacientes nos estudos clnicos


primrios, os critrios de elegibilidade de estudos em RS devem ser definidos a
priori e registrados em protocolo.

Os critrios de elegibilidade complementam a questo de pesquisa estruturada.


Nessa etapa, pode-se, por exemplo, estabelecer como critrios de incluso um
perodo mnimo de seguimento para incluso dos estudos, faixa etria da populao
alvo, entre outros.

2.3 Reviso de literatura: justificativa para a reviso sistemtica

Ao se definir uma questo de pesquisa para a RS, podemos nos deparar com
a situao em que esta questo j tenha sido respondida de forma definitiva por
algum estudo prvio.

Assim, deve-se fazer uma breve busca na literatura por uma RS j realizada.
Para isto, pode-se recorrer ao site oficial da Cochrane Library (<http://www.
thecochranelibrary.com>) ou Biblioteca Cochrane, disponvel na BVS Biblioteca
Virtual em Sade Bireme (<http://regional.bvsalud.org/php/index.php>) e no
CRD Centre for Reviews and Dissemination (<http://www.york.ac.uk/inst/crd/>)
que so especializados em RS. Essas bases contm referncias de revises que
esto em andamento (acesso ao protocolo registrado). Entretanto, a atualizao
das revises na BVS no ocorre ao mesmo tempo em que na Cochrane Library.

18
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

Existe um atraso nesta atualizao, em mdia de um fascculo em relao


biblioteca original. Portanto, sugere-se que a pesquisa seja realizada via Cochrane
Library. O Clinical Queries no PubMed (<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
clinical>) tambm um recurso rpido para se fazer esta busca prvia na literatura.

2.4 Documentao da metodologia: redao de protocolo

Assim como em qualquer estudo clnico primrio, o protocolo de uma RS deve


ser elaborado a priori e tem como objetivo registrar de forma clara e transparente
todo o processo que envolve a realizao da RS, bem como definir as anlises que
sero realizadas. Isso necessrio, pois minimiza o risco de erros sistemticos ou
vieses, introduzidos por decises que so influenciadas pelos achados.

O protocolo descreve as etapas realizadas na reviso e pode ser ilustrado com


a introduo e a justificativa da reviso, objetivos e metodologia. Em metodologia,
devem-se registrar os critrios de elegibilidade definidos, as bases de dados a serem
pesquisadas, definio da estratgia de busca, processo de triagem e seleo dos
artigos, processo de extrao de dados, plano de anlises estatsticas, desfechos
e anlises de sensibilidade de interesse. O relato dos resultados, discusso e
concluses faz parte da redao do manuscrito.

Uma sugesto de modelo de protocolo o disponvel no programa Review


Manager (disponvel em <http://ims.cochrane.org/revman>), que estrutura
a elaborao de um protocolo de RS nos moldes exigidos para publicao na
Cochrane Library.

O protocolo da reviso deve idealmente ser elaborado por um grupo de


revisores com experincia tanto na rea do conhecimento clnico, quanto na rea
do conhecimento tcnico em metodologia de RS.

Desde setembro de 2004, editores dos mais prestigiados peridicos mdicos


anunciaram que iriam recusar publicar pesquisas patrocinadas por companhias
farmacuticas a menos que os estudos fossem registrados em base de dados pblicas
antes de iniciado10. A medida visava garantir que o estudo fosse conduzido de acordo
com o plano inicial do protocolo, independente dos resultados obtidos serem positivos
ou no. Em RS, j existem bases de dados que aceitam o registro do protocolo da reviso.
Entretanto, esse registro ainda no exigido pelos principais peridicos. Nesse sentido, o
PROSPERO (International Prospective Register of Ongoing Systematic Reviews disponvel
em <http://144.32.150.25/PROSPERO/prospero.asp>) um novo banco internacional de
registros de RS, ativo desde 22 de fevereiro de 2011.

DIRETRIZ: PLANEJAMENTO DA REVISO SISTEMTICA

1. Formular questo de pesquisa estruturada de acordo com o acrnimo PICO


2. Buscar revises prvias na literatura
3. Redigir o protocolo

19
Ministrio da Sade

3 CONDUO DA REVISO SISTEMTICA


3.1 Busca de potenciais estudos elegveis

A estratgia para identificar estudos relevantes deve estar claramente delineada. Em


particular, deve-se definir o quanto a busca ser estendida para incluso de estudos no
publicados, uma vez que seus resultados podem sistematicamente diferir dos estudos
publicados. Metanlises restritas a evidncias publicadas podem produzir resultados
distorcidos devido ao vis de publicao. Para localizao de estudos publicados, bases
de dados eletrnicas so essenciais e teis11, mas, se apenas essas so utilizadas, uma
proporo substancial de estudos relevantes pode no ser recuperada12.

Assim, a busca deve ser a mais completa, objetiva e reprodutvel possvel, inclusive
em relao ao idioma ou perodo de publicao.

Vrias so as possveis fontes de busca para recuperao de artigos elegveis, a saber:

3.1.1 Busca em fontes de dados publicados

As principais bases de dados bibliogrficas eletrnicas so: MEDLINE (Medical


Literature Analysis and Retrieval System Online /PubMed), EMBASE (Elsevier) e
CENTRAL (The Cochrane Central Register of Controlled Trials The Cochrane Library).
A pesquisa na LILACS (Literatura cientfica e tcnica da Amrica Latina e Caribe/BVS
Biblioteca Virtual em Sade) tambm recomendada por ser uma importante base de
dados latino-americana e para incentivar os pesquisadores a melhorarem a produo
cientfica local. Existem outras fontes que podem ser pesquisadas, como bases de
dados especializadas, anais e resumos de congressos, banco de teses, entre outras.

Nem todas as bases de dados eletrnicas so de livre acesso. Porm, as que so


no garantem o acesso ao manuscrito em forma de texto completo. Normalmente elas
fornecem apenas o acesso citao completa e ao resumo.

O CENTRAL uma fonte de registro de ensaios clnicos controlados oriundos do


MEDLINE e EMBASE e tambm inclui registros de estudos que no esto indexados
no MEDLINE e EMBASE, alm de outras bases bibliogrficas, registros publicados em
outras lnguas, registros disponveis somente em anais de congressos e outras fontes
de difcil acesso12.

O MEDLINE uma importante base de dados internacional, contm mais de 21


milhes de citaes de resumos e referncias de artigos em biomedicina e peridicos
em cincias da vida. Disponvel pelo PubMed, um servio da Biblioteca Nacional de
Medicina dos Estados Unidos, com nfase em sua literatura. A base inclui citaes
datadas a partir de 1950. Essas citaes podem incluir links para contedo de texto
completo do PubMed Central e de sites dos editores de revistas. Pode ser acessado

20
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

livremente atravs do PubMed ou por outras plataformas como o OVID (acesso via
assinatura) e BVS (Bireme, livre acesso).

O EMBASE tem nfase na literatura europia, atualmente com mais de 24 milhes


de citaes, ultrapassando, com isto, o MEDLINE em seu contedo13. um produto da
editora Elsevier e seu acesso mediante assinatura.

Realizar a busca na base de dados EMBASE fundamental. Jadad, Cook e Browman14


demonstraram que a sobreposio dos artigos em ambas as bases, EMBASE e MEDLINE,
de apenas de 34%.

A LILACS, coordenada pela Bireme (Centro Latino-Americano e do Caribe de


Informao em Cincias da Sade) o mais importante e abrangente ndice da
literatura cientfica e tcnica da Amrica Latina e Caribe, composta por 19 pases.

Uma vantagem que uma grande parte dos artigos est disponvel em forma de
texto completo atravs do Scielo.

Para cada questo de pesquisa, deve-se utilizar as quatro bases essenciais descritas,
classificadas como bases essenciais, e mais uma base de dados especfica da rea do
conhecimento da RS. Por exemplo, se a RS for na rea de fisioterapia, alm da busca no
MEDLINE, EMBASE, Cochrane CENTRAL e LILACS, deve-se pesquisar tambm na base
PEDro (Phisiotherapy Evidence Database).

As bases de dados de teses e dissertaes tambm so importantes fontes de


dados publicados. Normalmente no esto indexadas nas grandes bases de dados
bibliogrficas, como MEDLINE ou EMBASE. No Brasil dispomos de alguns bancos de
teses coordenados por grandes universidades como a Universidade de So Paulo,
Portal da Capes (Coordenao de Aperfeioamento de Pesssoal de Nvel Superior),
disponibilizado pelo Ministrio da Educao, e no Ibict (Instituto Brasileiro de
Cincia e Tecnologia). Ainda, possvel pesquisar em bases internacionais de teses e
dissertaes, como por exemplo, a ProQuest Dissertations e Theses Database15.

A busca na internet, muitas vezes se faz necessria, mas os revisores precisam


estar atentos s fontes consultadas. O Google Acadmico uma boa ferramenta de
busca, pois permite integrar vrias fontes na pesquisa em um s lugar. Recupera
artigos revisados por especialistas, editores, teses, livros, resumos e artigos de
editoras acadmicas, organizaes profissionais, bibliotecas de pr-publicaes,
universidades e outras entidades acadmicas16. O TRIP (Turning Research into
Practice)17 database tambm uma ferramenta de busca e traz os resultados por
categorias como: diretrizes, revises, artigos do Medline, informaes para pacientes,
captulos de livros, etc.

21
Ministrio da Sade

3.1.2 Busca em fontes de dados no publicados, em andamento e literatura cinzenta

Muitos estudos so finalizados, mas no so publicados. As principais causas dessa


associao seriam resultados no significativos ou negativos. A identificao destes
estudos no fcil. Uma possvel maneira atravs da busca em bases de dados
especficas que registram protocolos de estudos que sero conduzidos. Como exemplo,
temos o Clinical Trials (<www.clinicaltrials.gov>), e, no Brasil, o Registro Brasileiro de
Ensaios Clnicos (disponvel a partir de Dezembro de 2010 em <www.ensaiosclinicos.
gov.br>). Uma vez identificado algum estudo potencialmente elegvel, possvel
visualizar a sua situao como no iniciado em andamento ou finalizado. Se
em andamento, os revisores devem atentar-se para que, ao longo da conduo da
reviso, o estudo tenha sido finalizado e publicado, para possvel incluso dos dados
nos resultados. Se finalizado, deve-se tentar localiz-lo nas vrias bases de dados.
Caso no seja encontrado, os autores do estudo devem ser contactados para possvel
obteno dos dados.

O contato com colegas pesquisadores tambm de grande valia na busca de


estudos no publicados, alm de especialistas no assunto da reviso, autores que se
destacam em estudos que foram selecionados, indstrias farmacuticas ou empresas
de interesse na rea a ser pesquisada.

Para a literatura cinzenta h muitas definies. A mais usada atualmente a


define como uma literatura que no publicada formalmente em fontes como
livros e revistas. Segundo o Handbook da Cochrane 2011 (cap 6, seo 6.2.1.8),
a literatura cinzenta tambm deve ser considerada no processo de busca das
evidncias. Anais de congressos e Conference Proceedings so fontes importantes
e podem conter registros de estudos que no foram includos, podendo alterar os
resultados da reviso. Resumos de congressos e outros tipos de literatura cinzenta
foram utilizados como fontes em aproximadamente 10% dos estudos referenciados
pelas revises da Cochrane18.

O acesso literatura cinzenta pode ser feito por busca manual (handsearching),
onde a presena dos revisores em congressos e eventos na rea se faz necessria, para,
ativamente, tentar identificar esses estudos; ou por bases de dados que indexam este
tipo de literatura. Como exemplos destas bases, podemos citar o ISI of Knowledge,
acesso via Portal da Capes, o British Library Inside, entre outras.

A busca manual muito til na identificao de artigos elegveis e que podem


no ter sido recuperados pela estratgia de busca. Ela pode ser realizada pela
verificao da lista de Referncias Bibliogrficas de estudos includos na reviso
ou em revises prvias.

22
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

No anexo A encontra-se uma tabela com as bases de dados, endereos eletrnicos


e formas de acesso das principais bases de dados eletrnicas.

3.1.3 Elaborao da estratgia de busca nas vrias bases de dados

A elaborao da estratgia de busca o componente chave da reviso.

So as definies dos termos apropriados de busca, que devem priorizar mais a


sensibilidade que a especificidade, que iro garantir que resgatemos toda a potencial
evidncia disponvel. O conhecimento dos mecanismos de busca nas vrias bases de
dados se faz necessrio, j que diferem bastante entre si. Para as trs principais bases
de dados, MEDLINE, EMBASE e Cochrane CENTRAL, a construo desta estratgia pode
ser feita considerando termos que caracterizem a questo de pesquisa estruturada
pelo acrnimo PICO. Entretanto, sugere-se no definir termos para o O de desfecho,
para no atribuir uma especificidade no desejada nesta etapa de recuperao dos
artigos. Definem-se, ento os termos para os seguintes componentes:

1. Populao caracterizao da situao clnica de interesse


2. Interveno especfica ou mais ampla, como classe farmacutica ao invs de
um nico princpio ativo
3. Controle caso seja interesse da reviso, por exemplo, apenas o que
compararam a interveno com o placebo

Para recuperao do tipo de estudo, por exemplo, ECRs, geralmente utiliza-se uma
estratgia de busca j validada (os chamados filtros de busca), sensvel o suficiente
para recuperar o maior nmero de estudos com este delineamento.

3.1.3.1 Seleo dos termos para a busca

Sempre que possvel, deve-se utilizar o vocabulrio controlado, que o descritor


de assunto. O descritor de assunto um termo especfico em cada base e representa
o principal assunto da pesquisa na qual o artigo foi classificado (indexado). Para o
MEDLINE e o CENTRAL, este vocabulrio chama-se MeSH (Medical Subject Headings);
para o EMBASE, chama-se Emtree; e para a LILACS, chama-se DECs (descritores em
cincias da sade).

Sugere-se que a seleo dos termos sempre se inicie pelos descritores do MeSH
no Medline, depois no Central (que utiliza o mesmo vocabulrio). Para a busca no
Embase, deve-se identificar o Emtree correspondente ao MeSH, j que nem sempre
um termo MeSH corresponde ao mesmo termo no Emtree.

23
Ministrio da Sade

Abaixo, um exemplo de como o mesmo termo descritor de assunto pode variar nas bases:

Ex.: Termo no MeSH: Diabetes Mellitus, Type 2


Ex.: Termo no Emtree: non insulin dependent diabetes mellitus
Ex.: Termo na LILACS: Diabetes mellitus tipo2

Entretanto, a estratgia de busca no pode ficar restrita somente aos


descritores de assunto. Ela deve ser a mais sensvel possvel e deve englobar
tambm o vocabulrio no controlado, que seria a utilizao de palavras de
texto, sinnimos, siglas, termos relacionados, palavras chave e variaes de
grafia. Isto vai garantir a recuperao de artigos mais antigos, pois a indexao
de alguns assuntos s foi introduzida posteriormente. Para garantir uma boa
recuperao das informaes na LILACS, recomenda-se que a estratgia de busca
seja elaborada com a soma (OR) dos termos nas trs lnguas que predominam na
base: portugus, espanhol e ingls e mais as categorias. No anexo B encontra-se
um exemplo desta estatgia.

Uma estratgia que permite aumentar a sensibilidade da busca na base Medline


incluir os chamados entry terms, que se encontram dentro da definio do termo
MeSH. Estes termos representam sinnimos, indexaes prvias ou derivaes do
assunto, que contribuem para sensibilizao da estratgia. A quantidade de termos
recuperados difere entre os descritores de assunto. No anexo B encontra-se um
exemplo desta estratgia de sensibilizao da busca.

Para cada item da questo de pesquisa deve-se estabelecer os termos a serem


utilizados. Os resultados da busca devem ser combinados utilizando os operadores
booleanos. Uma explicao mais detalhada da construo da estratgia de busca e
utilizao dos operadores booleanos encontram-se no apndice A.

3.1.3.2 Filtros de busca para Ensaios Clnicos Randomizados

Filtros de busca so estratgias de busca validadas para recuperar determinado


tipo de estudo. A recomendao para uso so os filtros editados e validados pela
Colaborao Cochrane. No HandBook da Cochrane h filtros especficos para o
MEDLINE via Pubmed e via OVID, e sugestes para a busca no EMBASE.

O filtro no quadro abaixo (Medline via Pubmed) composto de vrias


combinaes de possveis termos como: MeSH, palavra de texto, tipo de
publicao e sinnimos. um filtro validado e sugerido pelo Centro Cochrane
do Brasil 19, com uma estratgia que tem alta sensibilidade para assegurar a
recuperao de todos ECRs.

24
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

Quadro 3 Filtro para ECRs no MEDLINE


randomized controlled trial [pt] OR controlled clinical trial [pt] OR randomized controlled
trials [mh] OR random allocation [mh] OR double-blind method [mh] OR single-blind method
[mh] OR clinical trial [pt] OR clinical trials[mh] OR (clinical trial[tw]) OR ((singl*[tw] OR
doubl*[tw] OR trebl*[tw] OR tripl*[tw]) AND (mask*[tw] OR blind*[tw])) OR (placebos [mh]
OR placebo* [tw] OR random* [tw] OR research design [mh:noexp] OR comparative study
[pt] OR evaluation studies
as topic [mh] OR follow-up studies [mh] OR prospective studies [mh] OR control* [tw] OR
prospective* [tw] OR volunteer* [tw]) NOT (animals [mh] NOT humans [mh])
Fonte: Centro Cochrane do Brasil, 2008.
pt: tipo de publicao; mh: termo MeSH; tw: text Word; mh:noexp: no explode termo MeSH

Outras estratgias de buscas validadas so encontradas no Handbook da Cochrane1,


captulo 6, seo 6.4.11.

Na base de dados CENTRAL no preciso usar filtro, pois a base j inclui o filtro
para ensaio clnico.

3.1.3.3 Filtros para ECRs no EMBASE

Vrios estudos relatam tentativas para escolher a melhor estratgia para recuperar
ECRs no EMBASE, mas ainda no est estabelecido um modelo validado. O Centro
Cochrane do Reino Unido tem trabalhado esta questo atualmente. No Handbook da
Cochrane1, captulo 6, seo 6.3.2.2, alguns termos so sugeridos:

Termos livres: random$; factorial$; crossover$; cross over$; cross-over$;


placebo$; doubl$ adj blind$; singl$ adj blind$; assign$; allocat$; volunteer$;
Termos do Emtree: crossover-procedure; double-blind procedure; randomized
controlled trial; single-blind procedure.

3.1.3.4 Filtros para ECRs na LILACS

No se recomenda o uso de filtros para rodar busca na Lilacs, pois a base pequena
e, muitas vezes, ao se utilizar um filtro, o resultado 0 (zero) registros recuperados.

3.1.3.5 Relatando o processo de busca

Deve-se descrever em protocolo e relatar na seo de metodologia do manuscrito a


lista de todas as bases de dados que sero pesquisadas, com suas respectivas datas de
abrangncia (ex: Medline de 1950 a 30 de novembro de 2010). Demais fontes de busca,
como literatura cinzenta, contatos, busca manual, etc, tambm devem estar relatadas.

As estratgias de busca utilizadas para cada base de dados devem constar como
anexo da reviso. importante esse registro para futuras atualizaes da RS e para
garantir a reprodutibilidade da busca.

25
Ministrio da Sade

DIRETRIZ: ESTRATGIA DE BUSCA

1. Buscar evidncia disponvel nas quatro bases fundamentais MEDLINE, EMBASE, Cochrane
CENTRAL e LILACS e mais uma base eletrnica especfica do assunto.
2. Buscar evidncia proveniente de literatura cinzenta.
3. Definir quais termos sero utilizados para cada item da questo de pesquisa no formato
PICO, utilizando termos para o item O do desfecho apenas quando o assunto amplamente
estudado e precisa-se restringir o nmero de potenciais artigos elegveis.
4. Utilizar filtro para ECRs, quando j validados.
5. Combinar os termos utilizando operadores booleanos.
6. Registrar toda a estratgia de busca em cada base, informando a data do acesso.

3.2 Avaliao da elegibilidade dos estudos

O processo de avaliao da elegibilidade passa por uma etapa de triagem dos artigos,
com leitura de ttulo e resumo (quando disponvel), e uma etapa de confirmao, pela
leitura do manuscrito em forma de texto completo.

As etapas esto descritas abaixo:

3.2.1 Avaliao da elegibilidade: triagem dos artigos pela leitura de ttulo e resumo

A busca de estudos em todas as possveis fontes de dados gera um nmero muito maior de
artigos do que os que realmente sero elegveis pelos critrios estabelecidos. Isto ocorre porque
a estratgia de busca elaborada preconizando a sensibilidade em detrimento especificidade.

Uma leitura rpida do ttulo e resumo permite realizar uma triagem destas
referncias e descartar um grande nmero de referncias que no se enquadram nos
critrios de elegibilidade estabelecidos pela reviso.

No existe a obrigatoriedade de utilizar um gerenciador de referncias para a triagem


dos artigos, entretanto, como existem inmeros programas gratuitos e no gratuitos,
nas mais diversas plataformas de acesso, as facilidades desta ferramenta em relao
organizao das referncias, praticidade, otimizao de tempo, entre outros, so
inquestionveis. O apndice B fornece maiores informaes sobre estas ferramentas.

Um mesmo artigo pode estar indexado em mais de uma base de dados, de modo
que teremos referncias duplicadas na soma dos arquivos. O registro deste nmero
necessrio para constar na elaborao do fluxo de seleo dos artigos, que faz parte da
apresentao dos resultados. Anota-se a soma do nmero total de artigos recuperados
em todas as bases de dados. Procede-se excluso e contabilidade das duplicatas. A
diferena destes dois valores representa o nmero de artigos obtidos em duplicata.
O arquivo sem as duplicatas ento dividido pelos revisores, que podem trabalhar
individualmente na avaliao da elegibilidade, excluindo os artigos que claramente
no preencham os critrios de elegibilidade e mantendo os possivelmente includos.

26
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

A triagem pela leitura de ttulo e resumo deve ser realizada por dupla de revisores,
de maneira independente. Muitas vezes o resumo no est disponvel e, neste caso,
se o ttulo for sugestivo de incluso, o artigo permanece na base e passa para a etapa
seguinte de avaliao da elegibilidade pela leitura do texto completo.

Nesta etapa de triagem, havendo discordncia sobre o julgamento da elegibilidade


entre os revisores, basta apenas um revisor julgar o artigo elegvel que ele passa para
a etapa seguinte.

3.2.2 Avaliao da elegibilidade pela leitura do manuscrito em texto completo e


ficha clnica padronizada

Todos os artigos que foram triados na fase anterior tm sua elegibilidade confirmada
pela leitura mais detalhada do estudo, atravs da leitura do texto completo do artigo.
Assim como na etapa de triagem, a confirmao da elegibilidade realizada por dupla
de revisores, de modo independente.

Nesta etapa, a razo primria da excluso deve ser registrada para composio do fluxo
de seleo dos artigos. Para guiar esta etapa, utiliza-se uma ficha clnica padronizada, que
contm basicamente os critrios de incluso estabelecidos. A ficha deve conter uma folha
de rosto com a identificao do ttulo da reviso (um mesmo revisor pode estar realizando
mais de uma RS simultaneamente), nome do revisor e identificao do estudo (feita pelo
nmero de identificao criado pelo gerenciador de referncias ou pelo acrnimo do
estudo, autor e revista). O anexo C apresenta um modelo de folha de rosto de ficha clnica.

Havendo discordncia entre os revisores, estas devem ser resolvidas ou por


consenso ou por um terceiro revisor. Ao final do processo, teremos finalmente o total
de estudos que so de fato elegveis e que vo compor a RS. A concordncia entre os
revisores pode ser mensurada usando a estatstica de Cohen Kappa20. Quanto mais
prximo de 1 for esta estatstica, maior a concordncia entre os revisores.

DIRETRIZ: AVALIAO DA ELEGIBILIDADE DOS ARTIGOS

1. Somar os resultados de busca de todas as bases;


2. Preferencialmente, utilizar um gerenciador de referncias para avaliao da elegibilidade;
3. Remover as duplicatas dos artigos;
4. Triar os artigos pela leitura de ttulo e resumo (quando disponvel), por dupla de revisores, de
forma independente;
5. Confirmar a elegibilidade dos artigos pela leitura do texto completo;
6. Na etapa de confirmao da elegibilidade, utilizar a ficha clnica elaborada com os critrios de
elegibilidade a fim de registrar os motivos de excluso nesta etapa;
7. Confirmao da elegibilidade realizada por dupla de revisores, de forma independente;
8. Confrontar as informaes dos revisores e resolver as discordncias por consenso ou por um
terceiro revisor;
9. Aplicar um teste estatstico (Kappa) para quantificar a concordncia entre os revisores.

27
Ministrio da Sade

3.3 Extrao de dados

3.3.1 Processo de extrao de dados

Consideram-se dados de uma RS quaisquer informaes sobre o estudo, incluindo


detalhes de mtodos, participantes, cenrio clnico, intervenes, desfechos e
resultados. Sua extrao sempre guiada por uma ficha clnica padro, elaborada
previamente. Assim como na etapa de seleo dos artigos, a extrao de dados tambm
realizada por dupla de revisores de maneira independente. Havendo discordncias
nos dados coletados, estas podem ser resolvidas ou por consenso entre a dupla ou
por consulta de um terceiro revisor. Para extrao correta e padronizada dos dados,
sugere-se o agendamento de um treinamento prvio entre todos os revisores que
participaro da coleta de dados.

3.3.1.1 Elaborao da ficha clnica padro

A elaborao da ficha clnica fundamental para a produo dos resultados. Ela


deve permitir coletar dados de todas as variveis que forem consideradas importantes
para interpretao e aplicabilidade dos resultados. Por isso, deve ficar a cargo de
pessoas familiarizadas com a situao clnica de interesse. Se necessrio, pode-se
consultar um especialista na rea.

O quadro 4 resume as principais variveis que devem compor a ficha clnica de


extrao de dados. Assim como na ficha clnica de avaliao de elegibilidade, a ficha
clnica de extrao de dados deve possuir uma folha de rosto no mesmo formato.
Com a coleta de dados das variveis de interesse geram-se resultados qualitativos e
quantitativos na RS.

Quadro 4 Variveis consideradas para elaborao de ficha clnica de extrao dos dados

Participantes
Nmero de pacientes randomizados por brao de tratamento
Nmero de perdas de seguimento por brao de tratamento
Idade
Sexo
Histrico de doenas
Co-morbidades
Parmetros clnicos de interesse para a situao clnica (presso arterial, dados de
exames de base, ndice de massa corporal, etc)
Continua

28
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

Continuao

Intervenes
Descrio da interveno experimental e controle
Vias de administrao (se medicamento), dose ou esquema teraputico nos braos
do estudo

Mtodos
Tempo de seguimento por brao de tratamento
Randomizao adequada
Alocao sigilosa
Esquema de cegamento:
Investigadores
Participantes
Avaliadores de desfecho
Anlise por inteno de tratar
Perdas de seguimento
Interrupo precoce por benefcio

Desfechos
Definio de cada desfecho investigado com seu respectivo critrio diagnstico.
Unidade de medida (se aplicvel)
Para escalas: limite superior e inferior; o quanto a pontuao alta ou baixa representa
melhora clnica

Resultados
Para cada desfecho: coleta de variveis categricas e/ou numricas.
Subgrupos a serem analisados: nmero de eventos sobre o total de pacientes em
cada brao
Fonte: elaborao prpria.

3.3.1.2 Caractersticas dos estudos includos e sntese qualitativa de dados

Apresentar na sesso de resultados uma tabela de Caractersticas dos estudos


includos mandatrio em manuscritos de RS. A tabela permite a comparabilidade
das variveis entre os estudos que podem, e que se acreditam, afetar a presena ou
magnitude do efeito da interveno. Alm disso, auxiliam na interpretao crtica e
validao da aplicabilidade dos resultados.

29
Ministrio da Sade

Assim, se a existncia prvia de doenas cardiovasculares aumenta o risco de


um segundo evento, uma metanlise para avaliar a eficcia de um medicamento na
reduo de eventos cardiovasculares deve, idealmente, incluir estudos que recrutaram
propores semelhantes de pacientes nesta mesma situao clnica.

A variao das caractersticas de base dos pacientes entre os estudos chamada de


heterogeneidade clnica e pode ser fonte de inconsistncia entre os achados dos estudos.
Se a heterogeneidade clnica significante, mas as anlises estatsticas que permitem
avaliar o grau de similaridade entre os achados dos estudos no so, podemos ento
atribuir alguma generalidade dos resultados da metanlise, aumentando a validade
externa. Caso contrrio, esta heterogeneidade deve ser explorada, principalmente
por anlises de sensibilidade5. Se a heterogeneidade for explorada por anlise de
subgrupos ou metaregresso, deve-se prever em protocolo quais subgrupos ou fatores
de confundimento so de interesse e que possam contribuir para esta inconsistncia
dos achados. Idade, sexo, presena de co-morbidades, parmetros clnicos de base,
como presso arterial, nveis de colesterol, ndice de massa corporal so exemplos
de fatores que influenciam na validade externa da metanlise. Portanto, estes dados
devem ser coletados entre os estudos e apresentados em forma de tabelas descritivas
e consideradas nas anlises de sensibilidade.

Outras informaes importantes a serem coletadas so as relacionadas com o


perodo de seguimento, j que pode ter impacto direto no desfecho, principalmente
se for um desfecho crnico.

Definies de desfecho ou mtodo diagnstico para acess-lo tambm so variveis


importantes que devem ser comparadas entre os estudos, pois tambm contribuem
como fonte de heterogeneidade estatstica na metanlise.

Dados relacionados interveno tambm so de grande valia, j que muitas vezes as


intervenes nos estudos podem no ser idnticas. Isto ocorre frequentemente quando
se avalia uma classe de medicamento ao invs de uma molcula especfica. Rotas de
administrao (oral, intravenoso, intramuscular), doses ou extenso do tratamento
tambm so outros exemplos de variveis que podem influenciar nos achados.

A sumarizao de dados qualitativos tambm pode influenciar na confiabilidade


da metanlise. Nmero de pacientes includos por estudo, por brao de tratamento,
perdas de seguimento e caractersticas metodolgicas dos estudos includos so alguns
exemplos. Estudos pequenos so mais susceptveis a superestimar a medida de efeito,
e as perdas de seguimento, quando significantes, podem mudar a estimativa de efeito
da interveno. Dados relacionados s caractersticas metodolgicas dos estudos
tambm devem ser coletados, pois estudos com qualidade metodolgica insatisfatria
comprometem a qualidade da evidncia da metanlise.

30
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

3.3.1.3 Avaliao do risco de vis dos estudos includos

Os ECRs so considerados o mais confivel mtodo de avaliar a eficcia de um


tratamento ou interveno21. Independente dos resultados de um ensaio clnico
randomizado alcanarem ou no significncia estatstica, o desenho do estudo, a
conduo e o relato dos dados devem ser de alta qualidade22.

A qualidade do estudo primrio relata a extenso em que o estudo minimiza vieses


e maximiza a validade interna e externa. Todos os ECRs que preencham os critrios
de elegibilidade para a RS devem ter sua qualidade metodolgica avaliada de forma
individual. Isto importante porque existem evidncias que concluem que vieses so
introduzidos nos resultados das metanlises quando a qualidade metodolgica dos
ECRs inadequada23-26.

Apesar de altamente recomendado, o mtodo de acesso qualidade metodolgica


dos estudos um assunto no consensual devido grande quantidade de diferentes
escalas e lista de itens disponveis. Tamanha quantidade torna esta classificao no
padronizada, de difcil interpretao e com enorme variabilidade entre os resultados.
Esta assertiva evidenciada por alguns achados. Para a classificao da qualidade
metodolgica dos estudos, Dechartres e col.27 identificaram 74 diferentes itens
em lista e 26 diferentes escalas utilizadas em 177 revises publicadas entre 1987
e 2007. Moher e col.28 revisaram o uso da avaliao da qualidade em RS publicadas
em revistas mdicas e na base de dados da Cochrane e constataram que ela foi
avaliada em 78 das 204 revistas revisadas, sendo que 67% utilizaram escalas e 26%
utilizaram a avaliao dos componentes metodolgicos. Por outro lado, 36 revises
da base de dados da Cochrane avaliaram a qualidade do estudo e 92% avaliaram
as caractersticas metodolgicas, sem a utilizao de escalas. Em outro estudo29, os
mesmos autores utilizaram 6 escalas para avaliar a qualidade de 12 estudos includos
em metanlise, que investigavam o efeito dos anti-trombticos em pacientes com
AVC isqumico, e encontraram diferenas entre os escores nas escalas que variaram
de 23% a 74%.

Alm disso, a quantidade de escalas varia em relao ao tipo de qualidade avaliada:


qualidade metodolgica do estudo ou qualidade em relatar os dados em forma de
manuscrito. Assim, em outro estudo, Moher et al.22 avaliaram as caractersticas de
25 diferentes escalas e observaram que apenas oito delas foram desenhadas para
avaliar a qualidade metodolgica dos estudos. Outras trs foram elaboradas para
avaliar a qualidade do relato dos dados e as 14 restantes para avaliar ambos os tipos
de qualidade. Concluiu ainda que praticamente todas tinham severas deficincias
metodolgicas de elaborao. Portanto, apesar dessas escalas serem teis em algumas
circunstncias, deve-se ter cautela em avaliar a qualidade metodolgica dos estudos
utilizando ferramentas que foram inadequadamente desenvolvidas.

31
Ministrio da Sade

Levando em conta o contexto apresentado, uma abordagem mais simples e no


menos til identificar os aspectos metodolgicos relevantes e extrair as informaes
individualmente nos estudos, em uma sesso especfica da ficha clnica de extrao
de dados. Essa abordagem de avaliao dos componentes leva em considerao a
importncia do domnio individual de qualidade dentro do contexto do estudo, sem
atribuir pesos especficos para cada domnio. Os principais domnios que caracterizam
um ensaio clnico randomizado de qualidade so, basicamente, a randomizao
adequada (gerao da sequncia de alocao), a garantia do sigilo de alocao, o
esquema de cegamento (participantes, equipe envolvida na conduo do estudo,
avaliadores de desfechos), a anlise por inteno de tratar, as perdas de seguimentos,
bem como outras fontes de vis, como interrupo precoce do estudo por benefcio.
Em posse destes dados, gera-se uma tabela descritiva que permite a comparao
entre os estudos e uma viso geral que conclui se os estudos includos na RS tm sua
qualidade metodolgica comprometida. Esse julgamento qualitativo pode ser utilizado
para qualificar a evidncia da metanlise, utilizando o GRADE (ver seo 5.1.1).

Abaixo, seguem as definies e como classificar as principais caractersticas


metodolgicas de um ensaio clinico randomizado.

RANDOMIZAO

Randomizar aleatorizar. garantir com a mesma probabilidade que um paciente


possa ser alocado para o grupo interveno ou alocado para o grupo controle. O
grande mrito da randomizao balancear os grupos e torn-los verdadeiramente
comparveis para caractersticas de base dos pacientes, fatores prognsticos ou de
risco, conhecidos e desconhecidos, que possam afetar os desfechos investigados
(fatores de confundimento). Com a gerao da sequncia de alocao e formao
de dois ou mais grupos similares em relao a estas caractersticas, a idia
atribuir exclusivamente interveno qualquer diferena observada em relao
aos desfechos. Vrias so as tcnicas de randomizao consideradas adequadas.
Randomizao central via web ou por sistema de interao de voz por ligao
telefnica so as mais recomendadas. Entretanto, se no for possvel, pode-se gerar
uma lista de nmeros aleatrios, anot-los sequencialmente em papel, inseri-los em
envelopes e sel-los. Neste caso, deve-se garantir que os envelopes sejam opacos,
de modo a impedir a visualizao do tratamento por contraste da luz30. Assim, pode-
se classificar a randomizao como adequada, inadequada ou no reportada
pelo estudo. Adequada seria quando o mtodo de randomizao est descrito
claramente e no permite gerar dvidas quanto ao procedimento. Exemplos de
randomizaes inadequadas seriam a utilizao de nmeros alternados par-mpar,
dias da semana, envelopes abertos ou qualquer informao que indique a quebra do
sigilo de alocao. No reportada seria quando o artigo afirma que o estudo um
ensaio clnico randomizado, porm no descreve o mtodo.

32
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

SIGILO DE ALOCAO

A alocao sigilosa a incapacidade dos investigadores ou qualquer outro envolvido


no estudo prever para qual grupo o paciente ser alocado. Esta a principal caracterstica
de um ensaio clnico randomizado31. Subverter a lista de randomizao acarreta na perda
do benefcio da randomizao e desbalana os grupos gerados pela aleatorizao por
permitir que a incluso de pacientes seja baseada em prognstico32. Deve-se notar
que nem sempre esta caracterstica est descrita corretamente. No estudo HOME DES
IVUS33, por exemplo, que avaliou a angioplastia com implementao de stent guiada por
ultrassonografia em comparao guiada por angiografia quantitativa na incidncia de
desfechos cardiovasculares, Jakabcin e col. descreveram o processo de randomizao
e sigilo de alocao como utilizando envelopes selados, porm no utilizou o adjetivo
opacos, necessrio para confirmar a impossibilidade de acessar o tratamento
designado por contraste de luz, por exemplo. Nesse caso, no se pode classificar o sigilo
da alocao como adequado, pois no h certeza da informao.

Assim, essencial que a lista aleatria gerada e a codificao dos tratamentos sejam
realizadas por um terceiro revisor no envolvido diretamente com os procedimentos do estudo.

Frequentemente o processo de randomizao pode no estar descrito, mas o sigilo


da alocao reportado. Embora no sejam sinnimos, o mtodo de randomizao
adequado garante o sigilo da alocao.

ESQUEMA DE CEGAMENTO

Sempre que possvel, o cegamento de todos os envolvidos no estudo deve ser


garantido. Investigadores que souberem para quais pacientes o novo medicamento
testado for administrado podem ser mais minuciosos e detalhistas na anamnese desses
pacientes e obter dados de melhor qualidade em relao aos pacientes que estejam
recebendo placebo, por exemplo. o chamado vis de performance34. O mesmo pode
acontecer em relao aos pacientes que recebam o tratamento. Por conta do efeito
Hawthorne35, eles podem alterar sua conduta e relatos de eventos, por saberem que
esto sendo mais bem observados por conta do tratamento ativo34 ou podem ser
displicentes em relao adeso ao protocolo de estudo se souberem que no esto
recebendo o tratamento experimental, por exemplo. o chamado vis de deteco,
que tambm prevenido pelo esquema de cegamento.

Entretanto, algumas vezes o cegamento no possvel de ser realizado. No se pode


ser cego em relao investigao da eficincia da terapia cognitivo-comportamental
para cessao do tabagismo, por exemplo. Assim, uma maneira de reparar esta
limitao inerente interveno garantir que o acesso ao desfecho seja realizado
de forma cega, isto pode ser feito por uma comisso independente do estudo (os

33
Ministrio da Sade

chamados comits de adjudicao) ou por pessoas no envolvidas diretamente com


os procedimentos, que no tero conhecimento em relao a qual brao, interveno
ou controle, o paciente foi alocado.

A metanlise de Juni et al.36 ilustra a importncia do cegamento para obteno


de resultados sem vis. Eles avaliaram as heparinas de baixo peso molecular (HBPM)
comparadas s heparinas convencionais na preveno de trombose venosa profunda
ps-operatria e foi realizada uma anlise de subgrupo, onde foram includos apenas
os estudos que reportaram cegamento em nvel de desfecho. O benefcio significante
encontrado em relao s HBPM foi anulado nesta situao.

Assim, na extrao dos dados referentes ao esquema de cegamento, devemos


subdividir esta caracterstica em: investigadores, participantes e desfecho. Em seguida,
classific-los como Sim, No ou No reportado.

ANLISE POR INTENO DE TRATAR

A anlise por inteno de tratar considera os dados do paciente para o grupo no


qual ele foi originalmente alocado, independente do paciente ter sido aderente
aos procedimentos do estudo e aos tratamentos37. Esta anlise considerada mais
conservadora e tem como objetivo garantir a manuteno da randomizao, j que
pacientes que no aderem ao tratamento geralmente diferem em aspectos que esto
relacionados ao prognstico, por exemplo, por conta de uma maior incidncia de eventos
adversos ou exacerbao da doena de base38. Qualquer outra anlise que no seja por
inteno de tratar (ou seja, as que excluem os participantes no aderentes anlise por
protocolo ou que analisa os pacientes pelo tratamento que foi realmente utilizado, em
caso de cross-over) introduz vis e tende a superestimar o efeito do tratamento39.

Esta caracterstica classificada como: Sim, No ou No reportado. Entretanto,


afirmar que um estudo foi analisado pelo princpio de inteno de tratar vai alm de
identificar esta expresso pela leitura do manuscrito: ela deve ser confirmada pela
definio do que o autor considerou perda de seguimento e pelos nmeros utilizados
nos denominadores dos grupos para relatar a incidncia do desfecho, preferencialmente
pela apresentao de uma tabela.

O relato incompleto dos dados nos estudos, muito comum na literatura cientfica,
pode dificultar a gerao da metnlise. Um exemplo que ilustra esta situao o
estudo Steno-240, publicado no peridico New England Journal of Medicine. Este
estudo avaliou o efeito do tratamento intensivo da glicemia em relao ao tratamento
convencional, na incidncia de eventos micro e macrovasculares. Gaede et al40.
randomizaram 80 pacientes em cada brao e afirmaram que as anlises seguiram o
princpio de inteno de tratar. Entretanto, no apresentaram os resultados em forma

34
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

de tabela e sim em forma de texto descritivo, sem apresentarem o valor do denominador


em cada brao para nenhum dos desfechos. A incidncia de cada desfecho foi relatada
conforme o exemplo: ...o desenvolvimento ou progresso da retinopatia ocorreu em
51 pacientes no grupo convencional e em 38 no grupo intensivo., o que no permite
classificar com certeza que a anlise foi realizada pelo princpio de inteno de tratar.
Neste caso, o autor deve ser contatado para confirmar o nmero de pacientes utilizado
no denominador, para anlise do desfecho.

PERDAS DE SEGUIMENTO

O conhecimento do percentual de perdas em cada um dos braos do estudo se


faz importante uma vez que, se esta perda diferir significantemente entre os grupos,
pode-se perder o efeito da randomizao e desbalancear os grupos.

A perda de seguimento pode ser importante mesmo se os dados dos estudos forem
analisados seguindo o princpio de anlise por inteno de tratar. Quando no se tem
conhecimento de nenhum desfecho do paciente, por conta da perda de seguimento,
no podemos incluir os dados na anlise a no ser se utilizarmos algum mtodo
estatstico de imputao de dados41.

No existe um limiar considerado significante para perda de seguimento baseado


em evidncias cientficas. Como conveno, estima-se que uma perda de seguimento
da ordem de 10% seria o limite mximo aceitvel. Existem diferentes abordagens
formais para imputao de dados em estudos clnicos que fogem do escopo deste
documento42. Uma alternativa vivel para avaliar o impacto das perdas de seguimento
nos estudos realizar uma anlise de sensibilidade conhecida como anlise do melhor
e pior cenrio: no melhor cenrio, considera-se que todas as perdas de seguimento
do grupo interveno no tiveram o desfecho de interesse e que todas as perdas de
seguimento do grupo controle o tiveram. Na anlise de pior cenrio, considera-se que
todas as perdas de seguimento do grupo interveno tiveram o evento e que todas as
perdas de seguimento do grupo controle no tiveram o evento. Para os dois cenrios,
calcula-se a estimativa de efeito das intervenes. Se esta estimativa de efeito se
alterar de forma significante nos dois cenrios, pode-se considerar que a perda de
seguimento foi significante.

INTERRUPO PRECOCE DO ESTUDO POR BENEFCIO

Algumas simulaes estatsticas sugerem que ECRs que so interrompidos


precocemente devido deteco de benefcio estatisticamente significante em uma
anlise interina, ou seja, uma anlise de dados que foi realizada antes do perodo final
de seguimento estipulado no estudo, superestimam a magnitude do benefcio do
tratamento que est sendo avaliado.

35
Ministrio da Sade

O estudo publicado no JAMA43, da McMaster University, corrobora estes


achados: os autores compararam o risco relativo de ensaios clnicos interrompidos
precocemente por benefcio com ensaios clnicos de mesma questo de pesquisa que
foram concludos com obteno do tamanho amostral e seguimentos inicialmente
planejados. O risco relativo da interveno nos estudos interrompidos precocemente
por benefcio foi superestimado em 29% em relao ao risco relativo dos estudos que
foram finalizados.

Essa superestimao ocorre porque, a cada paciente que entra em um estudo, ocorre
uma variabilidade em torno do verdadeiro efeito da terapia. Portanto, se avaliarmos o
efeito do tratamento em vrios momentos durante a incluso dos pacientes, em algum
momento pode ocorrer uma diferena entre os grupos decorrente do acaso. Neste
momento, o estudo interrompido rapidamente, no permitindo que este acaso seja
diludo com a incluso dos futuros pacientes. O anexo D ilustra um exemplo de ficha
clnica para extrao de dados referente qualidade metodolgica dos estudos.

3.3.1.4 Extrao dos dados quantitativos

Na maioria dos casos, os dados para estimativa do tamanho do efeito da interveno


vo definir um conjunto de variveis numricas que devero ser extrados de cada
estudo para o posterior clculo da metanlise, se aplicvel.

A RS pode investigar inmeros desfechos e nem sempre todos os estudos includos


vo reportar dados para todos os desfechos de interesse da reviso. Assim, tendo no
mnimo dois estudos, desde que no tenham tendncias opostas de medida de efeito,
a metanlise pode ser calculada.

Com os dados nmericos registrados nas fichas clnicas de extrao, pode-se


proceder ao clculo da metanlise.
DIRETRIZ: EXTRAO DE DADOS

1. Elaborar ficha clnica padro com campos para coleta de dados descritivos e dados quantitativos
1.1. Caractersticas de base dos pacientes
1.2. Outras informaes relevantes para reviso
1.3. Risco de vis nos estudos primrios
1.4. Dados numricos e definio(es) do(s) desfecho(s)
2. Extrair os dados contidos na ficha clnica, para cada estudo includo na RS
3. Extrair os dados por dupla de revisores, de forma independente
4. Confrontar as informaes dos revisores e resolver as discordncias por consenso ou por um
terceiro revisor

36
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

3.4 Resultados

Nesta etapa, todos os dados de interesse contidos em ficha clnica devem estar
extrados para cada estudo, independente do nmero de artigos elegveis para a RS.

De posse destes dados, pode-se compilar as informaes em forma de tabelas e


figuras e utilizar os dados numricos para calcular a metanlise, se aplicvel.

3.4.1 Apresentao dos dados descritivos

As caractersticas de base dos pacientes do estudo que foram definidas em


ficha clnica devem ser apresentadas em forma de tabela para cada estudo. A
apresentao permitir embasar a discusso da RS, podendo identificar algum tipo
de heterogeneidade clnica entre os estudos. Ainda, pode-se atribuir alguma validade
externa interveno, caso as caractersticas de base difiram muito entre os estudos,
mas os testes estatsticos para heterogeneidade sejam no significantes.

O fluxo de seleo dos artigos outro resultado descritivo. Permite ao leitor uma
ideia da abrangncia da estratgia de busca e aumenta a validade interna da reviso.
Um exemplo de como apresentar este fluxo encontra-se no anexo E.

3.4.2 Sumrio dos efeitos do tratamento nos estudos, clculo e apresentao da metanlise

Se a RS for incluir metanlise, dever ser calculada uma metanlise para cada desfecho
definido. Conforme definido anteriormente, metanlise o uso de mtodos estatsticos para
combinar resultados dos estudos individuais. Entretanto, a combinao dos resultados no
simplesmente a soma das populaes dos estudos, como se todos fizessem parte de um
mesmo grande estudo. Primeiro, calcula-se um sumrio estatstico para cada estudo e depois
considera-se a mdia ponderada das estimativas de efeito dos estudos includos para calcular
a metanlise. O tamanho da amostra e o nmero de eventos so os determinantes dos pesos
dos estudos na metanlise. A relao entre peso e tamanho de amostra complexa e vai
depender do mtodo estatstico escolhido para realizar a metanlise.

O sumrio estatstico do efeito do tratamento para cada estudo calculado a partir da


identificao da natureza do dado e definio da estimativa de efeito. Paralelamente, define-
se o modelo de anlise da metanlise e o mtodo estatstico aplicvel ao tipo do modelo.

3.4.2.1 Tipos de variveis e medidas de efeito

Inicialmente, os desfechos de cada estudo devem ser sumarizados em forma de


uma medida de efeito. Para cada tipo de varivel, atribui-se uma medida estatstica
que sumariza o efeito da interveno.

37
Ministrio da Sade

As variveis so divididas em: (a) variveis categricas, que se subdividem


em dicotmicas, nominais e ordinais; e (b) variveis numricas, subdivididas em
contnuas e discretas.

As possveis medidas de efeito atribuveis ao tipo de varivel esto resumidas na


quadro 5 abaixo.

Quadro 5 Tipo de variveis e medidas de efeitos

Tipos de Definio Medida de efeito correspondente


Variveis
Variveis Categricas
Dicotmicos Onde cada desfecho individual Razo de risco ou risco relativo (RR)
(ou binrio) um de apenas duas possveis Razo de Chance ou odds ratio (OR)
respostas categricas (sim/ Diferena de risco ou reduo de
no). Ex: mortalidade, infarto risco relativo (RRR)
agudo do miocrdio, acidente Diferena de risco absoluto ou
vascular cerebral. reduo de risco absoluto (RRA)
Hazard ratio (HR)
Nmero necessrio para tratar (NNT)
Nmero necessrio para dano (NNH)
Ordinais/ Onde o desfecho classificado Se as escalas forem sumarizadas
Nominais por categorias, que segue usando mtodos de dados contnuos,
uma determinada ordem ou utilizam-se as mesmas medidas de
hierarquia. Ex: Classificao de efeito para este tipo de varivel.
severidade de doenas, como
leve, moderada ou severa;
escalas para avaliar qualidade
de vida, depresso, etc, que
geram pontuaes.
Quando as categorias no
apresentam uma hierarquia
entre elas, as variveis so
nominais. Ex: grupo sanguneo
(A, B, AB e O) e estado
conjugal (casado, solteiro
divorciado e vivo).
Continua

38
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

Continuao

Tipos de Definio Medida de efeito correspondente


Variveis
Variveis Nmericas
Contnuas/ Onde cada desfecho individual Diferenas das mdias
Discretas uma medida de uma quantidade Diferenas das mdias padronizadas.
numrica, com qualquer valor
situado entre um intervalo. Ex:
peso, rea, volume, exames
laboratoriais.
Quando as observaes em
questo s podem ser nmeros
inteiros, as variveis so
classificadas como discretas. Ex:
nmero batimentos cardacos,
nmero de consultas, etc
Fonte: elaborao prpria.

Uma explicao mais detalhada sobre cada estimativa de efeito encontra-se no apndice C.

3.4.2.2 Modelo de anlise

Uma vez identificado a natureza do dado e estabelecido qual ser a medida de


efeito a ser calculada, devemos definir o modelo de anlise da metanlise. As opes
so modelo de efeito fixo e modelo de efeito randmico, descritos a seguir.

3.4.2.2.1 Modelo de efeito fixo

O modelo de efeito fixo de metanlise baseia-se na suposio matemtica de que existe


um nico verdadeiro efeito de tratamento comum entre os estudos e que as diferenas entre
as estimativas de efeitos dos estudos so atribudas meramente ao acaso. Neste caso, se
todos os estudos fossem infinitamente grandes, obteriam as mesmas estimativas de efeito.
um modelo muitas vezes simplista quando existem significantes fontes de heterogeneidade
entre os estudos. Nestes casos, deve-se optar pelo modelo de efeito randmico.

3.4.2.2.2 Modelo de Efeito Randmico

Uma abordagem alternativa ao modelo de efeito fixo o modelo de efeito


randmico de metanlise.
Este modelo assume que o verdadeiro efeito do tratamento no estudo pode ser
diferente entre os estudos, ou seja, no existe um nico valor que estima a metanlise
e sim uma distribuio de nmeros. No modelo de efeito randmico de DerSimonian

39
Ministrio da Sade

and Laird, disponvel no Review Manager (ver seo 3.4.2), assume-se que esta
distribuio de valores uma distribuio Normal.

O mtodo de efeitos randmicos e efeitos fixos provero resultados idnticos


quando no h heterogeneidade entre os estudos. Caso exista heterogeneidade entre
os estudos, o mtodo de efeitos randmicos prover uma estimativa de efeito com
menor preciso (isto , com intervalo de confiana mais largo), sendo uma abordagem
mais conservadora e indicada nestes casos.

3.4.2.3 Mtodos estatsticos

Inmeros mtodos estatsticos so utilizados para ponderar as estimativas de efeito


entre os estudos includos na reviso. Abaixo, descreveremos os mais utilizados em RS.

3.4.2.3.1 Mtodo do inverso da varincia

O mtodo do inverso da varincia pode ser usado para combinar dados


dicotmicos ou contnuos e para modelos de efeito fixo e randmico. Tem alta
aplicabilidade, pois combina qualquer estimativa de efeito que tenha erro padro
reportado. Assim, pode ser utilizado para diversos tipos de estudo randomizados,
tipo cross-over ou cluster.

O conceito matemtico de varincia o quadrado do erro padro. Por sua vez, erro
padro descreve a extenso em que a estimativa pode estar errada devido ao erro
aleatrio. Estes dois conceitos so intercambiveis em termos de informao, mas com
valores numricos diferentes.

Pelo mtodo do inverso da varincia, se assume que a varincia inversamente


proporcional a importncia do estudo, ou seja, quanto menor a varincia, mais peso
ser atribudo a este estudo.

3.4.2.3.2 Mtodo de Mantel-Haenszel

O mtodo de Mantel-Haenszel utilizado somente para dados dicotmicos e para


modelos de efeito fixo e randmico.

Este mtodo prefervel ao mtodo do inverso da varincia quando os


dados dos estudos so escassos em termos de eventos e pequenos tamanhos de
amostra, pois utiliza um modelo diferente de atribuio de pesos que o inverso
da varincia. Nas demais situaes resulta em estimativas similares ao mtodo
do inverso da varincia.

40
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

3.4.2.3.3 Mtodo de Peto

O mtodo de Peto utilizado somente para dados dicotmicos que utilizaram odds
ratio como medida de efeito e somente para modelo de efeito fixo.

um mtodo alternativo ao mtodo de Mantel-Haenszel, prefervel quando os


dois braos de tratamento tm grosseiramente o mesmo nmero de participantes e
o efeito do tratamento pequeno, mas significante (como em casos de cncer, por
exemplo). Ainda, ele uma melhor abordagem na estimativa de odds ratios quando a
ocorrncia de eventos igual a zero em algum dos braos.

Quadro 6 Variveis e modelos de efeito

Variveis Variveis
dicotmicas
numricas

Modelo de Modelo de Modelo de Modelo de efeito


efeito Randmico
Efeito fixo Randmico Efeito fixo

Inverso da Varincia

Mantel-Haenszel Peto Mantel-Haenszel Inverso da Varincia


(odds ratio)
(odds ratio)
Inverso da Varincia Inverso da Varincia

Fonte: elaborao prpria.

3.4.2.4 Programas para clculo de metanlise

Uma srie de programas estatsticos, gratuitos e comerciais, calculam metanlise,


porm uma ferramenta que permite gerar uma variedade de metanlises, muito til,
fcil de usar e gratuita o programa de RS da Cochrane, chamado Review Manager
(RevMan <http://ims.cochrane.org/revman/download>). Este programa permite
calcular os principais modelos de metanlise, de dados dicotmicos e contnuos, e
apresenta seus dados em grficos de floresta, a maneira mais usual de interpretar
uma metanlise.

Outros opes gratuitas so o programa estatstico R (disponvel em <www.R-


project.org>), que possui alguns pacotes bsicos instalados e outros que devem ser
instalados separadamente, como o metafor, metacor e metaMA; o Meta-Analysis
Version 5.3. (<www.statistics.com/content/freesoft/mno/meta-ana53.html>) e o
Metaanalysis with Interactive Explanations (MIX 2.0 (<http://www.meta-analysis-
made-easy.com>).

41
Ministrio da Sade

Algumas opes de programas comerciais so o Comprehensive Meta-Analysis


(download Trial) (CMA, <www.metaanalysis.com>) <http://www.meta-analysis.com>,
MetaWin (<www.metawinsoft.com>), WEasyMa (<www.weasyma.com>) que tambm
possuem opes demo gratuitas e o SAS (<www.sas.com>), STATA (<www.stata.com>)
ou WinBUGS (<www.mrc-bsu.cam.ac.uk/bugs>).

3.4.3 Apresentao dos resultados das metanlises

As estimativas de efeito da(s) metanlise(s) pode(m) ser apresentada(s) em forma


de tabelas ou grficos. Entretanto, a maneira mais usual e informativa de apresentar os
resultados na forma de grfico, denominado de floresta ou forest plot em ingls.
Esta apresentao exibe a estimativa de efeito e intervalo de confiana para os estudos
individuais e para metanlise, alm de permitir uma inspeo rpida qualitativa, a
cerca das tendncias do estudo e concluso da metanlise.

A interpretao de um grfico de floresta encontra-se no apndice D.

3.4.4 Avaliao do risco de vis na Reviso Sistemtica

Assim como os ensaios clnicos, as RS de ECRs no esto isentas de vieses que


podem comprometer a qualidade da evidncia gerada. Eles so introduzidos de vrias
maneiras no processo de localizao e seleo dos estudos. importante que estes
vieses sejam identificados a fim de analisar criticamente o processo de conduo da
reviso, uma vez que podem comprometer os resultados das metanlises.
Os principais tipos de vieses de RS esto resumidos no quadro 7 abaixo.

Quadro 7 Principais vieses encontrados em RS

Tipo de vis Definio


Vis de publicao Publicao ou no publicao dos resultados da pesquisa,
dependendo da natureza e direo dos resultados
Vis de tempo Rpida ou demorada publicao dos resultados da pesquisa,
dependendo da natureza e direo dos resultados
Vis de mltipla Resultados da pesquisa publicados em vrias fontes,
publicao dependendo da natureza e direo dos resultados, que podem
ser computados mais de uma vez na metanlise
Vis de A publicao dos resultados em revistas de fcil acesso ou
localizao nveis de indexao em base de dados padro, dependendo da
natureza e direo dos resultados
Continua

42
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

Continuao

Tipo de vis Definio


Vis de citao A citao ou no citao dos resultados da pesquisa, dependendo
da natureza e direo dos resultados, com tendncia a menor
citao de estudos com resultados negativos.
Vis de linguagem A publicao dos resultados da pesquisa em uma lngua
especfica, dependendo da natureza e direo dos resultados
ou excluso de estudos publicados em outro idioma, no
processo de seleo dos artigos.
Vis de desfecho O relato de resultados para alguns desfechos e no de outros,
dependendo da natureza e direo dos achados.
Fonte: (HIGGINS, 2009).

3.4.4.1 Avaliando o vis de publicao

Estudos que suportam um efeito benfico tendem a ser mais publicados que estudos
com resultados negativos44. H muitos fatores que predispem a este problema. Os
autores podem desistir de escrever o artigo por acharem que no h interesse nos
resultados ou os editores das revistas podem no demonstrar interesse em publicar
o artigo devido ao menor interesse por parte dos leitores45. Por isso a importncia de
pesquisar fontes de dados no publicados e reunir a totalidade da evidncia.

Inmeros testes estatsticos permitem avaliar o vis de publicao. Todas possuem


vantagens e limitaes que devem ser consideradas na hora da escolha. Ainda, as evidncias
que comparam as diversas tcnicas so limitadas e necessitam ser melhores investigadas.
Abaixo, uma breve descrio do mtodo mais conhecido de acesso ao vis de publicao e
as alternativas mais reconhecidas em literatura para avaliar a assimetria do grfico de funil.

3.4.4.1.1 Funnel plot



O grfico de funil46 o mtodo mais conhecido para avaliar o vis de publicao.
Apresenta na escala horizontal a medida de efeito e na escala vertical alguma medida
que reflete o tamanho de amostra ou preciso dos estudos individuais.

O nome grfico de funil vem do fato que a preciso da estimativa do efeito


aumenta medida que o tamanho da amostra aumenta. Assim, na ausncia de vis de
publicao, os estudos estaro dispersos em formato de funil invertido no grfico. Na
base, estariam os estudos com menores tamanhos de amostras, que podem apresentar
variaes nas tendncias da estimativa do efeito por mero acaso, j que no tm poder
nem preciso suficientes para demonstrar uma estimativa pontual confivel. medida
que estudos maiores so publicados, a estimativa de efeito tende a permanecer a
mesma, cada vez mais precisa, configurando o vrtice do funil. Se na base do funil

43
Ministrio da Sade

tivermos ausncias de pontos (que representam os estudos), principalmente do lado


direito da figura, sugere-se que os estudos de resultados negativos (sem diferena
entre os tratamentos ou a favor do controle) no foram publicados.

A figura 1 abaixo ilustra a disperso do grfico de funil, em diferentes situaes.


esquerda observa-se a ausncia de vis de publicao. Os crculos vermelhos
representam os estudos que no demonstraram benefcio da interveno. direita,
um grfico com disperso que representa vis de publicao onde os estudos que no
demonstraram benefcio no foram publicados.

Grfico 1 Grfico de funil hipottico

Fonte: (STERNE et al., 2001, adaptado)

O poder deste mtodo para detectar vis baixo quando existem poucos estudos
includos na metanlise. Por este motivo, o Handbook da Cochrane1 recomenda que
no seja realizado nenhum teste em revises com menos de 10 estudos.

Atualmente, recomendado que o erro padro da estimativa do efeito da


interveno seja plotado no eixo vertical (em escala reversa) ao invs do tamanho de
amostra46. Isto porque o poder estatstico de um estudo determinado por outros
fatores alm do tamanho de amostra, como taxa de evento em desfechos dicotmicos
e desvio padro para desfechos contnuos. Assim, o erro padro sumariza esses
outros fatores.

Alguns autores tm argumentado que a interpretao visual dos grficos de


funil muito subjetiva para ser utilizada47. Uma limitao adicional destes grficos
seria que algumas estimativas de efeito, como odds ratio e diferenas de mdias
padronizadas, esto naturalmente correlacionadas com seus erros padro e podem
produzir assimetria no funil de maneira que no necessariamente represente um vis
de publicao. Heterogeneidade tambm outra causa de assimetria do funil em
ausncia de vis de publicao.

44
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

Neste sentido, testes estatsticos para avaliarem a assimetria do grfico de funil


foram desenvolvidos.

3.4.4.1.2 Teste para assimetria do grfico de funil

O teste de regresso de Eggers48 uma abordagem que realiza uma regresso linear
da estimativa do efeito da interveno pelo seu erro padro, ponderada pelo inverso
da varincia da estimativa do efeito da interveno. Essa ponderao importante,
pois assegura que a estimativa de regresso no seja dominada por estudos pequenos.

Tem sido amplamente utilizado e j est implementado em diversos programas


estatsticos para metanlises, tornando-se, atualmente, o mtodo mais usual para
avaliar vis de publicao49.

Para desfechos contnuos com diferenas de mdia como medida de efeito, o teste
de regresso de Egger deve ser preferido aos outros testes. Entretanto, quando o
desfecho dicotmico e a estimativa de efeito da metanlise o odds ratio, a taxa
de erro tipo I (proporo de resultados falso-positivos) alta. Alguns outros testes49,50
evitam a associao matemtica entre o log do odds e seu erro padro, diminuindo
estas altas taxas de falso-positivos. Entretanto, estes testes aumentam resultados
falso-positivos na presena de heterogeneidade significante.

3.4.4.1.3 Mtodo trim e fill

Este mtodo no paramtrico objetiva identificar e corrigir a assimetria do grfico


de funil que proveniente somente do vis de publicao51.

uma abordagem baseada no princpio da simetria, que estima o nmero de


estudos que esto faltando.

A base do mtodo cortar (trim) os estudos pequenos causadores da assimetria e usar


o funil recortado para estimar o verdadeiro centro do funil, ento, substituir os estudos
omitidos e seus equivalentes, do outro lado, ao redor do centro, preenchendo (fill). Desta
forma, estima o nmero de estudos faltantes e uma estimativa de efeito ajustada, derivada do
clculo de uma nova metanlise que inclui as estimativas de efeito destes estudos ausentes.

As limitaes inerentes a esta abordagem esto pautadas na suposio do


modelo, que assume que a assimetria do funil representa o vis de publicao. Se
a assimetria for decorrente de um erro matemtico do modelo adotado ou devido
heterogeneidade significante, esta estimativa de efeito ajustada no estar correta,
pois no haveria pequenos estudos com mesma magnitude, mas tendncias opostas
de efeito para contribuir com a estimativa global da metanalise.

45
Ministrio da Sade

3.4.5 Heterogeneidade

3.4.5.1 Conceito

Um importante componente da RS investigar a consistncia do efeito do


tratamento entre os estudos primrios. Como os diferentes estudos no so conduzidos
pelo mesmo protocolo, eles iro variar nas caractersticas da populao includa, nas
intervenes concomitantes, nos mtodos diagnsticos para acessar os desfechos, etc
(heterogeneidade clnica).

Os estudos tambm podem variar em relao s suas caractersticas metodolgicas.


Em se tratando de ECRs, podemos ter includo estudos com maiores ou menores riscos
de vieses, como estudos que no utilizaram anlise por inteno de tratar, por exemplo,
ou que no tiveram sigilo da lista de alocao. Este tipo de variabilidade chamado de
heterogeneidade metodolgica.

A heterogeneidade estatstica a variabilidade na estimativa de efeito entre os


estudos includos na reviso. Tanto a heterogeneidade clnica quanto a heterogeneidade
metodolgica so fontes de heterogeneidade estatstica. Entretanto, uma metanlise
que tenha uma heterogeneidade clnica significante no necessariamente ter uma
heterogeneidade estatstica considervel e, nestes casos, a metanlise sugere uma
maior capacidade de generalizao dos achados, aumentando a validade externa do
efeito da interveno.

Quando a heterogeneidade significante e no pode ser explicada por nenhuma


anlise de sensibilidade, no se recomenda a realizao da metanlise, e as
estimativas dos efeitos das intervenes dos estudos devem apenas ser apresentadas
de forma individual.

3.4.5.2 Quantificao de heterogeneidade

Alguns testes estatsticos conseguem mensurar o grau de heterogeneidade entre


os estudos. O chi-quadrado um teste disponvel no programa Review Manager que
mensura o quanto a diferena entre as medidas de efeito so atribudas somente
chance. Porm, esse teste possui algumas limitaes expressivas, como no fazer
distino entre estudos com tamanho de amostra insuficiente.

Um teste estatstico de maior abrangncia o teste de inconsistncia de Higgins


ou I2. Ele descreve a porcentagem de variabilidade na estimativa de efeito que
atribuda a heterogeneidade ao invs da chance ou acaso. Como regra simples, pode-
se interpretar o I2 da seguinte forma:

46
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

0% a 25% heterogeneidade leve, aceitvel


25% 50% heterogeneidade moderada
>50% heterogeneidade alta

3.4.5.3 Explorando a heterogeneidade entre os estudos

Qualquer fonte de heterogeneidade clnica deve ser definida, a priori, em protocolo


para realizar anlises de sensibilidade e explorar sua possvel influncia na estimativa
do efeito. Isto porque o conhecimento dos resultados pode influenciar na seleo
dos subgrupos, a fim de justificar os achados. Influncia de sexo, idade, histrico de
doenas podem ser alguns destes fatores que influenciam na interveno. Ainda, a
heterogeneidade pode ser devido presena de um ou dois estudos que esto fora
das demais estimativas (os chamados outliers), muitas vezes superestimando o efeito
da interveno.

Um mtodo comum para investigar quais fatores causam heterogeneidade a


anlise de subgrupos. Pode-se explorar o efeito de caractersticas clnicas (diferentes
populaes, intervenes e definies de desfecho) e caractersticas metodolgicas
(sigilo da alocao, cegamento, dados incompletos, tamanho dos estudos) nos
resultados. Este tipo de anlise pode ser realizado utilizando-se o Review Manager.
Para se demonstrar que o efeito de fato distinto entre os subgrupos, testes para
heterogeneidade devem ser estatisticamente significativos.

As anlises de subgrupos apresentam algumas limitaes. Primeiramente,


so anlises observacionais por natureza, no baseadas em comparaes
randomizadas. Isso significa que diversas outras variveis podem ser diferentes
entre os subgrupos em questo, alm da varivel que define os subgrupos. Quanto
maior o nmero de subgrupos analisados, maior a probabilidade de resultados
falso-positivos. Ainda, anlises de subgrupos de participantes dentro de cada
estudo so incomuns em RS porque geralmente no h detalhes suficientes para
os sub-grupos nos manuscritos dos estudos originais. Idealmente, estas anlises
so mais vlidas nas metanlises com os bancos de dados dos estudos originais
(metanlises de dados individuais dos pacientes).

Outra estratgia para explorar as causas de heterogeneidade a realizao de


meta-regresso. Trata-se de tcnica estatstica mais sofisticada que visa examinar o
efeito de diversas caractersticas clnicas e/ou metodolgicas dos estudos originais
simultaneamente. So similares s regresses mltiplas, comuns na literatura mdica.
As diferenas so: 1) observaes provenientes de estudos maiores tm maior peso, e
2) podem considerar a variao de efeito entre estudos no modelada pelas variveis
explanatrias (meta-regresso de efeitos aleatrios). O Review Manager no realiza
meta-regresso, as quais podem ser feitas em pacotes estatsticos como o STATA.

47
Ministrio da Sade

A vantagem da meta-regresso sobre a anlise de subgrupos que se pode ajustar


o efeito de mltiplos potenciais causadores de modificao de efeito. A principal
limitao que o nmero de variveis que podem ser consideradas para explicar as
mudanas de efeito dependente do nmero de estudos disponveis. Assim, para cada
varivel includa na meta-regresso deve haver pelo menos 10 estudos. Na prtica,
isso limita o alcance desta tcnica na maioria das RS. Outra limitao que, como na
anlise de subgrupo o efeito das variveis explanatrias observacional, ou seja, no
uma comparao randomizada, sempre possvel que as associaes encontradas
sejam frutos de vis (confundimento).

Anlises de subgrupo e meta-regresso devem ser interpretadas com bastante


cautela, conforme exposto acima. Portanto, no devem ser consideradas nas concluses
e recomendaes para a prtica clnica das revises, embora possam implicar em
questes no investigadas, sugerindo a necessidade de novas pesquisas na rea.

DIRETRIZ: RESULTADOS

1. Apresentar tabela com caractersticas de base relevantes dos estudos includos


2. Apresentar fluxo seleo dos artigos
3. Determinar os parmetros estatsticos adequados reviso
4. Explorar as fontes de heterogeneidade das metanlises, se aplicvel
5. Avaliar o vis de publicao da RS, se aplicvel

48
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

4 RELATO E APLICABILIDADE DOS RESULTADOS


4.1 Estruturando a discusso e concluso

Uma discusso estruturada ajuda no relato das consideraes e implicaes da


reviso para a prtica clnica. Alguns tpicos, baseados no Handbook da Cochrane1 e
literatura52 auxiliam nesta estruturao.

4.1.1 Estruturando a discusso

Na discusso, resumem-se os principais achados e as incertezas pendentes,


procurando no repetir os valores dos efeitos das intervenes. Devem-se balancear
os benefcios contra os danos atribudos interveno. Ainda, importante resumir
os achados relacionando-os com a aplicabilidade da interveno para a populao
estudada ou em um contexto mais geral, atribuindo uma validade externa evidncia.
Assim, deve-se avaliar a interveno levando em conta se os estudos identificados so
suficientes para gerarem uma metanlise conclusiva ou se h necessidade de novos
ECRs maiores ou de melhor qualidade metodolgica para definir a questo de pesquisa.

Quando no h significncia estatstica (o intervalo de 95% de confiana cruza a


linha vertical 1 do efeito nulo) deve-se deixar claro se a metanlise inconclusiva
(por apresentar largos intervalos de confiana, por exemplo) ou o se ela realmente
demonstra no haver diferenas entre os tratamentos. Por exemplo, na RS realizada
por Buehler et al.53, que avaliou o efeito do controle intensivo de glicemia, comparado
com o controle convencional em pacientes diabticos tipo 2, a metanlise encontrou
para o desfecho mortalidade total um RR de 1,02 IC95% (0,90-1,15).

Para o desfecho Acidente Vascular Cerebral (AVC), a estimativa de efeito foi RR 0,92
IC95% (0,69-1,23). Em ambos os casos no se encontrou significncia estatstica nos achados.
Entretanto, foi discutido que o tratamento intensivo parece no apresentar benefcios em
relao ao convencional para o desfecho mortalidade total (j que os intervalos de confiana
foram considerados estreitos, ou seja, um resultado preciso e um grande ensaio clnico poderia,
no mximo, diminuir ainda mais este intervalo, para um valor mais prximo do valor 1). J
para o desfecho AVC, a metanlise foi considerada inconclusiva, sugerindo a necessidade de
investigar melhor os tratamentos para este desfecho (como os intervalos so mais largos, no
podemos descartar um aumento expressivo no risco de desenvolver AVC com o tratamento
intensivo, nem descartar uma reduo expressiva com o mesmo tratamento).

Outro componente da discusso apresentar os pontos fortes e as limitaes da


reviso. Como exemplos de alguns pontos fortes a se destacar, pode-se citar a elaborao
de uma estratgia de busca sensvel (se aplicvel), a busca abrangente na literatura (se
aplicvel), a equipe qualificada e treinada para realizar a reviso, elaborao das fichas
clnicas, etc. Como limitaes, alm de alguma deficincia metodolgica (se aplicvel),
pode-se citar que os estudos includos foram de baixa qualidade, por exemplo, alm de

49
Ministrio da Sade

discutir alguma inconsistncia que no pde ser explorada por anlise de subgrupos,
etc. Notar que no se deve inferir concluses utilizando as anlises de sensibilidade.
Elas apenas servem para gerar hipteses e so apresentadas na seo de resultados.

Em outro pargrafo, deve-se incluir concordncias e discordncias dos achados


da reviso com os achados de outros estudos ou revises prvias, apontando pontos
fortes e limitaes entre eles.

No quadro 8 abaixo segue as sugestes de estrutura para discusso resumidamente.

Quadro 8 Estruturao da discusso da reviso sistemtica


a. Resumir os principais resultados
b. Abrangncia geral e aplicabilidade da evidncia
c. Qualidade da evidncia
d. Potenciais vieses no processo da reviso
e. Concordncias e discordncias com outros estudos e revises

Fonte: elaborao prpria.


4.1.2 Estruturando a concluso

A concluso sumariza as idias principais desenvolvidas na discusso, podendo ser


divididas em duas sees:

4.1.2.1 Implicaes para prtica clnica e gestores de sade

Significado dos achados: as implicaes para a prtica clnica devem ser to prticas
e inequvocas quanto possvel. No devem ir alm da evidncia que foi revisada e ser
justificada pelos dados apresentados na reviso.

4.1.2.2 Implicaes para pesquisas futuras

Se a metanlise foi julgada como conclusiva, quer porque se calculou o tamanho


timo da informao ou porque a estimativa de efeito foi considerada precisa, isto deve
ser relatado na concluso. Caso contrrio, se a metanlise foi considerada inconclusiva,
tambm se deve enfatizar a necessidade de novos ECRs para responder questo de
pesquisa com poder e tamanho de amostra adequados.

4.2 Utilizao da diretriz de redao do manuscrito PRISMA

Assim como em qualquer pesquisa, o valor de uma RS depende do que foi feito, do
que foi encontrado e da transparncia do relato do processo da reviso. Tambm como
em outras publicaes, o relato de qualidade de uma RS varia, limitando a capacidade
dos leitores em identificar os pontos fortes e pontos fracos inerentes da reviso.

50
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

O PRISMA54 (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)


uma diretriz que tem como objetivo ajudar autores a melhorarem a qualidade do
relato dos dados da RS e Metanlise. Seu foco so os ECRs. Ajuda tambm a orientar
na avaliao crtica de uma reviso e de uma metanlise j publicada.

Surgiu de uma reviso e atualizao do QUOROM (QUality Of Reporting Of Meta-


analyses), e a principal razo da mudana de nome foi devido necessidade de se
diferenciar RS de metanlise. O PRISMA composto de um checklist de 27 itens e
um diagrama de fluxo de seleo de artigos de quatro fases. No anexo E encontra-
se o modelo de um fluxo de seleo de artigos, sugeridos pelo PRISMA. No anexo F,
encontra-se a tabela da lista de itens sugeridos para reportar a conduo e resultados
da metanlise.

51
Ministrio da Sade

5 ETAPAS OPCIONAIS
5.1 Avaliao da qualidade da evidncia

5.1.1 Sistema GRADE

5.1.1.1 A qualidade das evidncias e fora das recomendaes

O sistema GRADE foi proposto pelo grupo Grades of Recommendation, Assessment,


Development and Evaluation (GRADE). Tem sido adotado por diversas organizaes
envolvidas na elaborao de diretrizes e RS, por exemplo, a Organizao Mundial
da Sade, American College of Physicians, American Thoracic Society, UpToDate e a
Cochrane Collaboration.

O sistema GRADE oferece diversas vantagens em comparao a outros sistemas de


graduao de evidncias. Uma vantagem importante do GRADE separar a avaliao
da qualidade da evidncia da avaliao da fora da recomendao.

5.1.1.2 Qualidade da evidncia versus fora da recomendao

Qualidade da evidncia diz respeito ao grau de confiana que se pode ter


em uma determinada estimativa de efeito. Ou seja, se uma evidncia de alta
qualidade improvvel que novas pesquisas produzam mudanas substanciais na
estimativa de efeito.

A fora da recomendao reflete o grau de confiana no balano entre os efeitos


desejveis e indesejveis de um tratamento (ou outra ao em sade). Por exemplo,
se os efeitos benficos claramente superam os efeitos indesejveis a recomendao
ser forte a favor do tratamento. Se, por outro lado, os efeitos deletrios claramente
superam os efeitos benficos a recomendao ser forte contra a interveno.
Quando h menos clareza sobre a relao entre efeitos desejveis e indesejveis,
a recomendao ser forte a favor do tratamento se os efeitos desejveis parecem
maiores do que os indesejveis, ou fraca contra o tratamento se os efeitos indesejveis
parecem superar os desejveis.

A qualidade da evidncia um dos elementos que determina a fora da


recomendao. No entanto, no basta haver grande confiana na estimativa de efeito
de um tratamento para definir o sentido e a fora da recomendao. H outros aspectos
a considerar, como o tamanho do benefcio em comparao aos efeitos indesejveis
(por exemplo, pode-se ter uma estimativa de alta qualidade indicando um efeito
clinicamente pequeno para um tratamento que envolve desconforto ao paciente ou
alto custo) e quais desfechos so afetados pelo tratamento (por exemplo, reduo no
risco de bito versus melhora de tosse).

52
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

5.1.1.3 Como graduar a qualidade das evidncias

O GRADE classifica as evidncias em de alta, moderada, baixa ou de muito baixa qualidade.

O delineamento dos estudos o primeiro aspecto a ser considerado para qualificar


as evidncias. Inicialmente, evidncias provenientes de estudos randomizados so
consideradas como de alta qualidade, e aquelas provenientes de estudos observacionais
so consideradas de baixa qualidade (quadro 9).

Embora a qualidade da evidncia inicialmente dependa do delineamento do


estudo, critrios adicionais so levados em conta para rebaix-la ou elev-la.

Quadro 9 Qualidade inicial da evidncia

Tipo de estudo Qualidade da evidncia inicialmente


Estudos randomizados Alta qualidade
Estudo observacional Baixa
Fonte: elaborao prpria.

A seguir, os aspectos considerados que podem rebaixar a qualidade da


evidncia proveniente de estudos randomizados ou elevar a qualidade da
evidncia proveniente de estudos observacionais (quadro 10).

Quadro 10 Fatores que diminuem a qualidade da evidncia

Tpico Definio Pontuao


Limitao Randomizao inadequada No
metodolgica Ausncia de cegamento Srio (-1)
Anlise por inteno de tratar Muito srio (-2)
Perdas de seguimento
Interrupo precoce por benefcios
Inconsistncia Heterogeneidade entre os estudos, No
evidenciada preferencialmente Srio (-1)
pelo teste da porcentagem de Muito srio (-2)
inconsistncia de Higgs.
Evidncia A questo sendo abordada no No
indireta respondida diretamente pelos Srio (-1)
estudos disponveis seja por Muito srio (-2)
diferenas na populao, nas
intervenes, comparadores ou nos
desfechos.
Continua

53
Ministrio da Sade

Continuao

Tpico Definio Pontuao


Impreciso Intervalos de confiana largos, No
ou seja, h impreciso quanto ao Srio (-1)
verdadeiro efeito da interveno. Muito srio (-2)
Vis de Tendncia de serem publicados Improvvel
publicao estudos com resultados positivos, Pouco provvel (-1)
principalmente no idioma ingls, em Muito provvel (-2)
revistas indexadas no MEDLINE.
Disponibilidade exclusivamente de
estudos pequenos indcio de maior
risco de vis de publicao.
Fonte: (GUYATT, 2008).

Apesar de o programa permitir elevar o nvel da evidncia pelos critrios abaixo


(quadro 11), ele apresenta um alerta de no recomendao se o estudo apresentar
qualquer limitao, salvo raras situaes.

Quadro 11 Fatores que elevam a qualidade da evidncia

Tpico Definio Pontuao


Grande Quando a magnitude da estimativa No
magnitude de efeito muito grande fica larga (+1)
do efeito mais difcil atribuir aos potenciais Muito larga (+2)
confundidores todo o efeito
observado.
As potenciais H situaes em que as variveis No
variveis de de confuso e outros vieses operam Reduziu para RR >> 1
confuso levam no sentido de reduzir a estimativa ou << 1(...)
a subestimao de efeito Aumentou para RR ~
do efeito 1 (+1)

Gradiente dose- A presena de gradiente dose- No


resposta resposta aumenta nossa confiana Sim (+1)
nas estimativas de estudos
observacionais.
Fonte: (GUYATT, 2008).

54
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

5.1.1.4 Fora da recomendao

Uma das virtudes do GRADE a simplicidade e clareza no modo de apresentar


a recomendao.

H quatro possibilidades:

Recomendao forte a favor de uma ao


Recomendao fraca a favor de uma ao
Recomendao fraca contra uma ao
Recomendao forte contra uma ao

Recomendao contra ou a favor depende do balano de benefcios versus


malefcios/inconvenientes. Recomendao forte ou fraca depende do grau de
confiana de que os efeitos benficos superam os malficos, ou vice-versa.

5.1.1.5 Fatores que influenciam a fora das recomendaes

Os fatores que influenciam a fora da recomendao so:


Qualidade da evidncia
Balano entre benefcios e malefcios/inconvenientes
Importncia relativa dos desfechos (benefcios, malefcios e inconvenientes)
Risco basal dos desfechos
Magnitude do risco relativo
Custos

5.1.1.6 Como apresentar as evidncias e recomendaes utilizando o sistema GRADE

O sistema Grade apresenta a qualidade da evidncia para cada desfecho


avaliado. Ele ainda apresenta o nmero total de pacientes e de estudos que
reportaram dados para o desfecho e a estimativa total de efeito da interveno.
Esta apresentao se d em forma de tabelas comparativas, que podem ser
exportadas para arquivo de texto Word, permitindo sua edio (eventualmente
para traduo das informaes, excluso ou incluso de alguma coluna, etc). Para
qualquer evidncia no graduada como alta (high), existe uma nota de rodap
justificando a razo do rebaixamento da evidncia.

O anexo G apresenta um exemplo de apresentao da qualidade da evidncia pelo GRADE.

55
Ministrio da Sade

5.2 Clculo do tamanho timo da informao (TOI)

5.2.1 Fundamentos

Um dos objetivos principais de uma metanlise obter estimativas confiveis dos


efeitos de tratamento quando os resultados de ECRs no so suficientes.

Entretanto, o resultado global da metanlise, fornecido pela totalidade da


informao, pode no ter obtido poder estatstico e tamanho de amostra suficiente
para responder questo de pesquisa Uma suposio razovel a de que o tamanho
de amostra necessrio para metanlise deve ser pelo menos to grande quanto um
ECR bem desenhado com alto poder.

O tamanho timo da informao (TOI) pode ser definido como a quantidade mnima de
informao necessria, em uma meta-anlise, para a obteno de concluses confiveis sobre
uma interveno57. Esse nmero deve ser estimado de forma anloga ao clculo do tamanho
de amostra de um ensaio clnico randomizado individual. Para realizar o clculo, necessrio
estabelecer o valor de alfa a ser utilizado, o poder estatstico desejado, o efeito da interveno e
a taxa de eventos no grupo controle obtida atravs da metanlise. Uma vez que a maioria das
intervenes possui efeitos moderados sobre desfechos clinicamente relevantes, prudente
estimar o TOI utilizando um tamanho de efeito relativo entre 15% e 30%.

Na realidade, como uma metanlise esta sujeita a vieses adicionais e maior


heterogeneidade, alguns autores sugerem que uma amostra maior deve ser necessria56
Nesse sentido, muitos autores sugerem utilizar um alfa de 1% em vez de 5% e poder de 90%,
devido maior possibilidade (terica) de vieses em metanlise do que em ECRs individuais.

O clculo de tamanho timo da informao sugere um limite na conduta de ensaios


clnicos na rea, indicando se a informao existente suficientemente convincente a
ponto de no serem mais necessrios novos ECRs sobre aquele tema.

5.2.2 TOI corrigido para heterogeneidade

O TOI parte do pressuposto de que todos os ECRs estudados fazem parte de um nico grande
ECR. Entretanto, quando observamos heterogeneidade dos dados, no adequado fazer esse tipo
de suposio. Consequentemente, a heterogeneidade deve ser considerada quando o tamanho
da informao calculado, pois o seu aumento requer um maior tamanho da informao.

Jorn Wetterslev et al.58 propuseram uma nova forma de calcular o tamanho timo
da informao ajustado para heterogeneidade, utilizando como critrio o teste de
inconsistncia, atravs da frmula:

56
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

TOIH = TOI/(1-I2)

Propem-se adaptar os mtodos de avaliao interina de estudos randomizados


(tambm conhecidos por anlise sequencial) para metanlise cumulativa57, a qual
agrega os resultados dos estudos medida que eles vo sendo gerados (publicados).
Assim como em um ensaio clnico individual os pacientes vo sendo recrutados ao
longo do tempo, em uma metanlise os estudos vo sendo gerados/publicados
tambm ao longo do tempo. Nesse sentido, a aplicao desses mtodos pode ser
utilizada a fim de verificar se as evidncias disponveis at um determinado momento
so definitivas e conclusivas, o que significa identificar quando o risco ou benefcio
de uma interveno torna-se estatisticamente significativo e com relevncia clnica
para ser incorporado em recomendaes de diretrizes. Por exemplo, o mtodo de
Pogue-Yusuf57 adapta o mtodo de monitorizao de estudos clnicos por comit de
segurana de Lan-Demets59 de forma objetiva para ser utilizado em uma metanlise
cumulativa. Dessa forma, podemos verificar, atravs do tamanho timo da informao,
se as evidncias so definitivas e conclusivas.

Para calcularmos os limiares de Lan-DeMets, necessrio estimarmos a chamada


frao de informao, que proporcional ao tamanho de informao gerada por cada
estudo individual. Assim, o TOI necessrio para calcular a frao da informao
FIi=(ni)/TOI, em que ni representa o total de participantes includos nos primeiros
i-simos ensaios.

Na ausncia da possibilidade de determinar se a metanlise conclusiva utilizando


a ferramenta do clculo do tamanho timo da informao (TOI), pode-se realizar uma
avaliao qualitativa do intervalo de confiana gerado pela metanlise, justificando sua
interpretao na sesso de discusso do estudo.

57
Ministrio da Sade

6 CONCLUSES
Neste documento, procurou-se abordar de forma simples e prtica as principais
etapas necessrias para a elaborao e conduo de uma RS de qualidade.

Deve-se ressaltar que esta diretriz no esgota de forma alguma o assunto, de modo
que o pesquisador que pretende realizar uma reviso dever se aprofundar nos tpicos
abordados atravs de leitura especfica.

Ningum realiza uma RS de forma individual. A definio da equipe, das etapas que
cada um ir participar, alm de cumprir um cronograma exequvel, fundamental para
o sucesso de uma RS de qualidade, que contribuir com o conhecimento para a prtica
clnica de uma questo de pesquisa, considerando a hierarquia das evidncias.

58
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

REFERNCIAS
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64
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

APNDICES
APNDICE A - Construo da estratgia de busca: smbolos e operadores booleanos

O uso de smbolos como * (asterisco), $ (cifro), ? (ponto de interrogao), vai


depender de cada base utilizada. O smbolo de truncamento no Medline/Pubmed
e Embase o * (asterisco), conforme exemplificado por: random* . Ao utilizar essa
construo, estamos buscando artigos que contenham as seguintes palavras: random,
randomised, randomized e randomly.

No Embase, o uso do ? (ponto de interrogao) representa a recuperao de mais


de um termo, como mostra o exemplo: wom?n, busca artigos que utilizem as palavras
woman e women.

Os operadores booleanos so importantes na construo da estratgia. So eles o


AND, OR e NOT. Eles iro fazer a ligao dos termos de busca e representam as
seguintes aes:

AND: representa a interseco dos termos. Quando utilizado, informamos


base que queremos um artigo que contenha, necessariamente, as duas palavras.
Por exemplo, se queremos encontrar artigos que tenham avaliado o tratamento
medicamentoso na melhora de depresso e anxiedade em pessoas com transtorno
bipolar, devemos utilizar o seguinte arranjo: depression AND anxiety. Assim, os artigos
recuperados por esta busca no contero estudos que s tenham avaliado a depresso
ou que s tenham avaliado a ansiedade. Recuperam somente artigos onde aparecem
o assunto depresso e ansiedade relacionados.

A ordem dos termos no altera os resultados, ou seja, recupera-se a mesma


quantidade de artigos ao se utilizar: depression AND anxiety ou anxiety AND
depression.

A figura 1 abaixo ilustra o conceito de busca utilizando o operador booleano AND:


Figura 1 Operador booleano AND

AND

DEPRESSION DEPRESSION ANXIETY


ANXIETY

Fonte: elaborao prpria.


65
Ministrio da Sade

OR: representa a soma, a unio dos termos. Ele permite recuperar artigos que
contenham tanto uma como a outra expresso, inclusive artigos que contenham
ambos os assuntos. No exemplo ilustrado anteriormente, ao utilizarmos o operador OR
(depression OR anxiety), recuperariam-se todos os artigos com depresso, artigos com
ansiedade e artigos com a interseco de ambos os termos que contenham depresso
e ansiedade.

A ordem dos termos no altera os resultados, ou seja, recupera-se a mesma


quantidade de artigos ao se utilizar: depression OR anxiety ou anxiety OR depression.

A figura 2 abaixo ilustra o conceito de busca utilizando o operador booleano OR:


Figura 2 Operador booleano OR

OR

DEPRESSION DEPRESSION ANXIETY


ANXIETY

Fonte: elaborao prpria.

NOT: O NOT o operador booleano que exclui o termo subsequente. Pelo exemplo
anterior, o arranjo depression NOT anxiety recupera somente artigos com o assunto
depresso, ou seja, exclui todos os que incluem ansiedade, inclusive os artigos que
contenham ambos os termos depresso e ansiedade.

Neste caso, a ordem dos termos altera os resultados. Assim, utilizando-se o


arranjo anxiety NOT depression, recupera-se apenas artigos que contenham assuntos
relacionados a ansiedade, excluindo os que contenham depresso.

66
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

A figura 3 abaixo ilustra o conceito de busca utilizando o operador booleano NOT:


Figura 3 Operador booleano NOT

NOT

DEPRESSION DEPRESSION ANXIETY


ANXIETY

Fonte: elaborao prpria.

Elaborar uma nica verso de uma estratgia de busca geralmente no possvel.


O revisor pode se deparar com uma quantidade bastante grande de artigos, o que
pode inviabilizar a seleo de tamanho quantitativo. Neste caso, ter que lanar mo
de algum termo que deixe a busca mais especfica.

Assim, para otimizar tempo, sugere-se que a pesquisa seja realizada linha por
linha, ou seja, que para cada termo explorado se realize uma pesquisa individual.
Com isto, torna-se possvel realizar diversas combinaes utilizando os operadores
booleanos. Os termos podem ser copiados em arquivo Word para que, sempre que
necessrio rodar uma nova estratgia, possam ser colados na caixa de pesquisa da
respectiva base.

Aplicando estas definies para a questo de pesquisa abaixo, segue o exemplo da


elaborao da estratgia de busca no MEDLINE:

Questo de pesquisa: Eficcia do uso da rosiglitazona comparada com a terapia de


insulina em pacientes diabticos tipo 2.

Exemplo de construo de estratgia de busca no MEDLINE

67
Ministrio da Sade

Quadro 1 Exemplo de construo de estratgia de busca no Medline/Pubmed


MEDLINE/PubMed
Utilizao do descritor de assunto (termo Mesh) mais a sensibilizao do termo
com a utilizao dos entry terms

Populao/condio: pacientes com diabetes mellitus type 2


(Diabetes Mellitus, Type 2[Mesh] OR (Diabetes Mellitus, Ketosis-Resistant) OR
(Diabetes Mellitus, Ketosis Resistant) OR (Ketosis-Resistant Diabetes Mellitus) OR
(Diabetes Mellitus, Maturity-Onset) OR (Diabetes Mellitus, Maturity Onset) OR
(Diabetes Mellitus, Non Insulin Dependent) OR (Diabetes Mellitus, Non-Insulin-
Dependent) OR (Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus)OR( Type 2 Diabetes
Mellitus) OR (Diabetes Mellitus, Slow-Onset) OR (Diabetes Mellitus, Slow Onset) OR
(Slow-Onset Diabetes Mellitus) OR (Diabetes Mellitus, Stable) OR (Stable Diabetes
Mellitus) OR (Diabetes Mellitus, Type II) OR (Maturity-Onset Diabetes Mellitus) OR
(Maturity Onset Diabetes Mellitus) OR (MODY) OR (NIDDM) OR (Diabetes Mellitus,
Adult-Onset) OR (Adult-Onset Diabetes Mellitus) OR (Diabetes Mellitus, Adult Onset)
OR (Diabetes Mellitus, Noninsulin Dependent)
AND
Interveno: rosiglitazone [Substance Name] OR (5-((4-(2-methyl-2-(pyridinylamino)
ethoxy)phenyl)methyl)-2,4-thiazolidinedione-2-butenedioate) OR (rosiglitazone
maleate) OR (Avandia) OR (GlaxoSmithKline brand of rosiglitazone maleate) OR
(SmithKline Beecham brand of rosiglitazone maleate) OR (Glaxo Wellcome brand of
rosiglitazone maleate) OR (BRL 49653) OR (BRL49653) OR (BRL-49653)
AND
Controle: Insulin[Mesh] OR (Insulin, Regular) OR (Regular Insulin) OR (Humulin S)
OR(Iletin) OR (Insulin A Chain) OR (Insulin, Globin Zinc) OR (Globin Zinc Insulin) OR
(Velosulin) OR (Insulin, Regular, Human) OR (Insulin, Regular, Pork) OR (Novolin) OR
(Sodium Insulin)OR(Insulin, Sodium) OR (Type I Insulin) OR (Insulin, Type I) OR (Type
II Insulin) OR (Insulin, Type II) OR (Humulin)OR(Insulin, Regular, Beef-Pork)
AND
Filtro para ECRs: (randomized controlled trial [pt] OR controlled clinical trial [pt]
OR randomized controlled trials [mh] OR random allocation [mh] OR double-blind
method [mh] OR single-blind method [mh] OR clinical trial [pt] OR clinical trials[mh]
OR (clinical trial[tw]) OR ((singl*[tw] OR doubl*[tw] OR trebl*[tw] OR tripl*[tw])
AND (mask*[tw] OR blind*[tw])) OR (placebos [mh] OR placebo* [tw] OR random*
[tw] OR research design [mh:noexp] OR comparative study [pt] OR evaluation studies
as topic [mh] OR follow-up studies [mh] OR prospective studies [mh] OR control*
[tw] OR prospective* [tw] OR volunteer* [tw]) NOT (animals [mh] NOT humans [mh])
Fonte: elaborao prpria.

68
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

Figura 4 Estratgia de busca no MEDLINE


Figura 5 Estratgia de busca no MEDLINE

Fonte: PubMed. Disponvel em:< http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/>. Acesso em: 10 jan.2011


Fonte: PubMed. Disponvel em:< http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/>. Acesso em: 10 jan.2011

Notar
Notar que oque o resultado
resultado de pesquisa
de pesquisa #6 ofinal
#6 o resultado resultado
da buscafinal
pelada busca pela
estratgia estratgia
definida na base de
dados Medline que recuperou 507 artigos potencialmente elegveis para esta
definida na base de dados Medline que recuperou 507 artigos potencialmente questo de pesquisa.
elegveis
Para ilustarpara
uma esta questo
estratgia de pesquisa.
de busca na base de dados LILACS, utilizou-se a seguinte questo de
pesquisa:
Para ilustar uma estratgia de busca na base de dados LILACS, utilizou-se a
seguintedaquesto
Eficcia depreveno
aspirina na pesquisa:do Acidente Vascular Cerebral.
Quadro 13 Exemplo de estratgia na LILACS
Eficcia da aspirina na preveno do Acidente Vascular Cerebral.
Populao/condio: pacientes com acidente vascular cerebral
Quadro
(Acidente 1 Exemplo
vascular cerebral de
ORestratgia
stroke OR na LILACScerebrovascular OR Ictus Cerebral OR AVC
accidente
OR Apoplexia OR Acidente Cerebrovascular OR Apoplexia Cerebral OR Apoplexia
Populao/condio:
Cerebrovascular pacientes
OR Icto com acidente
Cerebral vascularVascular
OR Acidente cerebral Enceflico OR AVE OR Acidente
(Acidente
Vascular do vascular
Crebrocerebral OR strokeCerebral
OR Acidente OR accidente cerebrovascular
Vascular OR Ictus
OR Acidentes CerebralVasculares
Cerebrais OR AVC OR OR
Apoplexia OR Acidente Cerebrovascular OR Apoplexia Cerebral OR Apoplexia Cerebrovascular OR
Acidentes Cerebrovasculares OR Acidentes Vasculares Cerebrais OR mh:C10.228.140.300.775$
Icto Cerebral OR Acidente Vascular Enceflico OR AVE OR Acidente Vascular do Crebro OR Acidente
ORCerebral Vascular OR Acidentes
mh:C14.907.253.855$ ) Cerebrais Vasculares OR Acidentes Cerebrovasculares OR Acidentes
Vasculares Cerebrais OR mh:C10.228.140.300.775$ OR mh:C14.907.253.855$ )
AND AND
I = IInterveno:
= Interveno:aspirina
aspirina
(aspirinaOROR aspirin
(aspirina aspirin OR
OR cido
cido Acetilsaliclico
Acetilsaliclico OR
OR mh:D02.241.223.100.380.800.075$
mh:D02.241.223.100.380.800.075$ OR OR
mh:D02.241.511.390.700.075$OR
mh:D02.241.511.390.700.075$ OR mh:D02.755.410.700.075$)
mh:D02.755.410.700.075$)
AND
ANDC = Controle: placebo
C =(Efeito
Controle:placebo
placeboOR efecto placebo OR placebo effect OR mh:HP3.073.433.101$ OR
mh:N05.715.350.350.625$
(Efeito OR mh:N06.850.490.734.875$
placebo OR efecto placebo OR placebo effect OR OR mh:SP5.001.012.038.059.075$)
mh:HP3.073.433.101$ OR
mh:N05.715.350.350.625$
Fonte: elaborao prpria.
OR mh:N06.850.490.734.875$ OR mh:SP5.001.012.038.059.075$)

Fonte: elaborao prpria.


69
Ministrio da Sade

Figura 5 Estratgia de busca na LILACS

Fonte: BVS. Disponvel em:< http://lilacs.bvsalud.org/>. Acesso em: 10 jan.2011.

Notar que o resultado da busca foram dois artigos e que o filtro para ECR no foi utilizado.
Fonte: BVS. Disponvel em:< http://lilacs.bvsalud.org/>. Acesso em: 10 jan.2011.

Notar que o resultado da busca foram dois artigos e que o filtro para ECR no foi utilizado.

70
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

APNDICE B Gerenciadores de Referncias: o que so e como utiliz-los

Um gerenciador de referncias apresenta inmeras funes, inclusive, gerenciar as


referncias na conduo de uma RS.

Ele permite adicionar os resultados de todas as bases eletrnicas pesquisadas


em um nico arquivo, bem como adicionar referncias manualmente gerando uma
biblioteca pesquisvel.

Ainda, permite organizar de forma prtica todas as potenciais citaes a serem


includas na RS, classificando-as por ordem alfabtica de ttulo, nome do autor ou
nmero de identificao muito til na remoo de referncias duplicadas.

Vrias so as opes de gerenciadores de referncias disponveis no mercado.


A tabela abaixo fornece as principais opes comerciais ou gratuitas, bem como a
disponibilidade para os sistemas operacionais.

Quadro 2 - Gerenciadores de referncias bibliogrficas

Programa Acesso Windows Mac OS X Linux


Aigaion Gratuito Sim Sim Sim
Bebop Gratuito Sim Sim Sim
BibDesk Gratuito No Sim No
Biblioscape Comercial Sim No No
Bibus Gratuito Sim Em teste Sim
Bookends Comercial No Sim No
Citavi Comercial Sim No No
Connotea Gratuito Sim Sim Sim
Docear Gratuito Sim Sim Sim
EndNote Comercial Sim Sim No
JabRef Gratuito Sim Sim Sim
Jumper 2.0 Gratuito Sim Sim Sim
KBibTeX Gratuito Em teste Em teste Sim
Mendeley Gratuito na verso bsica Sim Sim Sim
Papers Comercial Sim Sim No
Pybliographer Gratuito Parcial Parcial Sim
Continua

71
Ministrio da Sade

Continuao

Qiqqa Gratuito Sim No No


refbase Gratuito Sim Sim Sim
RefDB Gratuito Sim Sim Sim
Reference Manager Comercial Sim No No
Referencer Gratuito No No Sim
RefWorks Comercial Sim Sim N/A
Scholars Aid Gratuito na verso bsica Sim No No
Sente Comercial No Sim No
Wikindx Gratuito Sim Sim Sim
WizFolio Verso bsica grtis Sim Sim Sim
Zotero Gratuito na verso bsica Sim Sim Sim
Fonte: elaborao prpria.

Cada gerenciador de referncias tem sua peculiaridade, que deve ser explorada
na ocasio de sua utilizao. Para os gerenciadores mais comuns, o EndNote e o
Reference Manager, a maioria das etapas fundamentais so comuns e criar uma
biblioteca nica requer poucas etapas.

Independente do gerenciador de referncias utilizado, deve-se obter o resultado da


busca em arquivo texto(txt) para posterior insero no gerenciador. Assim, utiliza-se o
comando exportar das bases eletrnicas. Para o Medline, exporta-se os resultados da
busca clicando em send to (localizado no canto superior direito da tela de resultados)
e depois seleciona-se a opo file e formato MEDLINE. Ento, clica-se no boto
Creat file para criar o arquivo de texto. A figura 7 abaixo ilustra o procedimento:

72
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

Figura 6 Tela do PubMed

Fonte: PubMed. Disponvel em <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/>. Acesso em: 16 jan.2011.

Para exportar os resultados da busca no Embase, clicar em export localizado na


barra azul superior da tela de resultados. Ento, escolhe-se o formato de exportao
Plain text Full record e clica-se em export. Figuras 7 e 8.

Figura 7 Tela do EMBASE

Fonte: EMBASE. Disponvel em:<http://www.embase.com/home>. Acesso em: 16 jan. 2011.


Figura 8 Tela do EMBASE

Fonte: EMBASE. Disponvel em: <http://www.embase.com>


home. Acesso em: 16 jan. 2011.

73
Ministrio da Sade
Fonte: EMBASE. Disponvel em:http://www.embase.com/home. Acesso em: 16 jan. 2011.

No CENTRAL, para exportar a busca, clicar em Export all results e depois selecionar
Export type:Noabstract and citation e para File type: PC e clicar export citation.
CENTRAL, para exportar a busca, clicar em Export all results e depois selecionar
Figura 10 Tela do CENTRAL
Export type: abstract and citation e para File type: PC e clicar export citation.

Figura 9 Tela do CENTRAL

Fonte: The Cochrane Library. Disponvel em: <http://www.thecochranelibrary.com/view/0/index.html. Acesso em 16 jan. 2011.
Fonte: The Cochrane Library. Disponvel em: <http://www.thecochranelibrary.com/view/0/index.html.
Figura
Acesso em 102011.
16 jan. Tela do CENTRAL

Figura 11 Tela do CENTRAL

Fonte: The Cochrane Library. Disponvel em:<http://www.thecochranelibrary.com/view/0/index.html. Acesso em 16 jan.2011.


Fonte: The Cochrane Library. Disponvel
O resultado da busca em cada base de dados deve ser
em:<http://www.thecochranelibrary.com/view/0/index.html. exportado
Acesso para um arquivo
em 16 jan.2011.
de texto, para permitir a avaliao da elegibilidade. Utilizando um programa de
gerenciador de referncias, estes arquivos de texto podem ser somados atravs do
O resultadocomando
da busca importar
em cada do programa.
base de dadosPara isto,ser
deve seleciona-se
exportadoopara
filtroum
de importao
arquivo de que
texto, para
especfico para cada base de dados. Os gerenciadores possuem inmeros filtros estes
permitir a avaliao da elegibilidade. Utilizando um programa de gerenciador de referncias,
arquivos dee texto
dificilmente
podemalguma base pesquisada
ser somados atravs dono encontrar
comando seu filtro
importar dodeprograma.
importao
Para isto,
seleciona-secorrespondente.
o filtro de importao que especfico para cada base de dados. Os gerenciadores
possuem inmeros filtros e dificilmente alguma base pesquisada no encontrar seu filtro de
importao correspondente.

74
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

APNDICE C Medidas de efeito

A) Medidas de efeito para desfechos de dados dicotmicos

Para compreenso das definies das medidas de efeito de desfechos dicotmicos,


estes dados podem ser apresentados segundo uma tabela 2 x 2:

Tabela 1 Tabela 2 X 2
DESFECHO
TOTAL
Sim No
INTERVENO Sim a b a+ b
No c d c+d
a+c b+d
Fonte: elaborao prpria.

1. Risco absoluto (RA): a probabilidade de desenvolver o desfecho em cada


grupo. matematicamente representado por a/(a+b) e c/(c+d).
2. Reduo absoluta de risco (RAR): a diferena de risco absoluto entre o
grupo controle e entre o grupo tratado. matematicamente representado por:
RAR=c/(c+d) a/(a+b). Embora a reduo de risco relativo (descrito abaixo)
seja o parmetro mais utilizado para a apresentao dos resultados, a RAR
a medida que tem maior importncia clnica, pois ela quem avalia a eficcia
absoluta da interveno.
3. Risco relativo (RR): o risco de eventos entre pacientes no grupo tratado,
relativo ao risco nos pacientes do grupo controle, ou seja, RR = [a/(a+b)] /
[c/(c+d)]. Essa medida informa a proporo do risco original que ainda est
presente quando os pacientes recebem o tratamento experimental.
4. Reduo de risco relativo (RRR): uma estimativa da proporo do risco basal que
removido pelo tratamento experimental. Pode ser calculado de duas maneiras:
RRR= 1- RR ou RRR = RRA/RA (no grupo controle). A RRR normalmente tem
preferncia ao RR na apresentao dos resultados.
5. Odds ratio (OR): (a/b) / (c/d) = ad / bc. O odds ratio uma razo de chances. Por
sua vez, chance a probabilidade de um evento ocorrer sobre a probabilidade
do evento no ocorrer.
6. Nmero necessrio para tratar (NNT): a medida utilizada para avaliar a
significncia clnica. matematicamente representada pelo inverso da reduo
absoluta de risco. NNT = 1/ RAR

Expressa o nmero de pacientes que deve ser tratado por um perodo de tempo
para obter um evento favorvel (em caso de tratamento) ou para prevenir um evento
desfavorvel (em caso de profilaxia). Por exemplo, se uma droga tem um NNT igual a

75
Ministrio da Sade

cinco, em relao ao evento morte, significa que cinco pacientes devem ser tratados
para que uma morte adicional seja evitada.

Abaixo, um exemplo numrico hipottico de uma tabela 2 X 2, para o clculo dos


riscos e chances:

Tabela 2 Exemplo hipottico de uma tabela 2 X 2 para clculo das estimativas


de efeito

IAM No IAM Total


Tabagista 80 20 100
No Tabagista 20 80 100
Total 100 100 200
Fonte: elaborao prpria.

Risco e risco relativo:


Risco absoluto dos expostos: 80/100 = 80%
Risco absoluto dos no expostos: 20/100 = 20
Razo de risco (risco relativo) = 80/20 = 4
Interpretao: O risco dos expostos ao tabagismo 4x o risco dos no expostos

Chance e razo de chances:


Chance dos expostos: 80/20 = 4
Chance dos no expostos: 20/80 = 0,25
Razo de chances (odds ratio) = 4/0,25 = 16
Interpretao: A chance de ser tabagista e ter um evento de infarto so 16x a de quem
no tabagista ter um infarto.

Em relao s medidas de efeito de desfechos dicotmicos, alguns pontos


importantes merecem ser destacados. Risco relativo deve ser preferencialmente
escolhido, pois mais intuitivamente compreensvel para a maioria das pessoas26.

Apesar do risco ser comumente utilizado como sinnimo de odds, em estatstica


eles tm significados distintos e so calculados de formas diferentes. Quando essas
diferenas so ignoradas, os resultados das metanlises podem ser mal interpretados.
Odds pode ser convertido em risco, e o risco em odds, utilizando as frmulas:

Risco = odds odds = risco


1 + odds 1 risco

76
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

A interpretao de odds mais complexa que a de risco e para assegurar sua


correta interpretao deve-se, primeiro, transformar odds em risco. De forma prtica,
a diferena entre odds e risco pequena quando o evento raro. Por exemplo, se o
odds 0,1, significa que uma pessoa ter o evento para cada 10 que no o tero, e,
utilizando a frmula, o risco ser 0,1/ (1 + 0,1) = 0,091.

Quando os eventos so comuns, como no caso da maioria dos ECRs, as diferenas


entre odds e risco passam a ser grandes. Por exemplo, o risco de 0,5 equivalente a um
odds de 1 e um risco de 0,95 equivalente a um odds de 19.

Para os desfechos dicotmicos, as medidas de efeito nos estudos devem ser


apresentadas como razes, j que se tratam de comparaes entre dois grupos. Assim
como a chance (odds) difere de risco quando os eventos so comuns, a razo de chances
(odds ratio OR) tambm difere da razo de risco (ou risco relativo). Para intervenes
que aumentam a chance de evento, o odds ratio maior que o risco relativo, portanto,
se tratados como sinnimos, a interpretao do resultado tender a superestimar o
efeito da interveno. Para intervenes que reduzem a chance de evento, o odds
ratio tende a ser menor que o risco relativo, mais uma vez superestimando o efeito da
interveno.

Para converter risco relativo em odds ratio, utiliza-se outra frmula matemtica
mais complexa, onde se faz necessrio incluir outra varivel, subjetiva, denominada de
risco assumido de controle (RAC), conforme:

RR = _________OR__________
1 - RAC x (1 - OR)

Esta varivel RAC pode ser estimada na seo de descrio do clculo do tamanho
de amostra, relatada no corpo do artigo.

7. Hazard ratio: uma medida de efeito utilizada para anlises de sobrevivncia


ou anlises do tipo tempo at o evento. Este tipo de estimativa no leva em
conta apenas se o desfecho ocorreu ou no, mas tambm o ponto no tempo
em que o evento ocorreu, ao longo do seguimento do estudo.

O clculo da metanlise para hazard ratios esta disponvel na maioria dos programas que
calculam metanlise. Alguns mtodos incluem o teste log-rank e regresso de Cox.

Ainda, possvel calcular o hazard ratio indiretamente, por manipulao do valor de


qui-quadrado, valor de p ou varincia60.A escolha particular do mtodo vai depender
de quais informaes esto disponveis em um estudo particular.

77
Ministrio da Sade

Se o hazard for o nico tipo de dado a ser obtido dos estudos, um profissional estatstico
poder ser necessrio.

Mesmo se os dados necessrios para estimar o hazard ratio ou eles prprios forem
fornecidos, o hazard ratio como medida de efeito para o clculo da metanlise
prefervel em metanlise de dados individuais de pacientes. Neste tipo de reviso,
obtm-se os dados da reviso diretamente dos bancos de dados dos estudos primrios,
o que permite uma informao mais acurada.

B) Medidas de efeito de desfechos contnuos

Se o desfecho uma medida contnua, utiliza-se a diferena das mdias ou a


diferena das mdias padronizadas como estimativa do efeito da interveno.

Quando a mensurao do mesmo desfecho utiliza a mesma unidade de medida ou


parmetro em todos os estudos, a diferena das mdias entre os tratamentos deve
ser calculada. Se os estudos investigam o mesmo desfecho, mas o acessam utilizando
mtodos diagnsticos diferentes, como, por exemplo, utilizando vrias derivaes de
escalas ETDRS para acessar a piora de uma retinopatia, devem-se utilizar as diferenas
de mdias padronizadas.

Para o clculo de ambas as medidas de efeito, sero requeridos o nmero de


participantes, a mdia do resultado e seu respectivo desvio padro, para o brao
interveno e controle, conforme exemplificado na tabela abaixo:

Quadro 3 Para clculo de medidas de efeito de variveis contnuas


Estudoi Mdia resultado Desvio padro N de participantes/ brao
Interveno m1i SD1i n1i
Controle m2i SD2i n2i
Fonte: elaborao prpria.

A diferena das media (DM) de um estudo se d pela frmula:

DM = m1i - m2i

Para a gerao de uma nica estimativa de desvio padro entre os tratamentos de


um estudo, utiliza-se a seguinte frmula:

si = (n1i - 1) SD1i2 + (n2i - 1) SD2i2


(n1i + n2i) - 2

78
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

Quando o acesso aos desfechos utilizam diferentes escalas, devemos calcular a


diferena das mdias padronizadas. Utilizam-se as frmulas do d de Cohen, g ajustado
de Hedges e variao de Glass, que tambm utiliza a estimativa de desvio padro si
calculada entre os tratamentos.

Uma vantagem de utilizar o g ajustado de Hedges que ele inclui um fator de


correo na frmula do d de Cohen, para vis proveniente de tamanhos pequenos de
amostra, conforme a frmula:

gi = d Cohen x [1 3/ 4 (n1i + n2i) 9]

gi = (m1i - m2i )/ si x [1 3/ 4 (n1i + n2i) 9]

Ambos os mtodos, da diferena das mdias e da diferena das mdias


padronizadas, assumem que a mensurao dos desfechos em cada estudo tem uma
distribuio normal. Caso contrrio, o resultado pode ser interpretado erroneamente.

C) Medidas de efeito de desfechos ordinais

Se comportam, na maioria das vezes, como dados contnuos na medida em que


se aumenta o nmero de categorias e, portanto, os dados ordinais so apresentados
utilizando as mesmas medidas de efeito para os dados contnuos (diferena de mdias
e diferena de mdias padronizadas).

Entretanto, dados ordinais tambm podem assumir padro de dados dicotmicos,


quando se combinam as categorias adjacentes e se estabelece um ponto de corte.
Nestes casos, utiliza-se como medidas de desfechos as mesmas medidas utilizadas
para os dados dicotmicos [risco relativo (RR), odds ratio (OR), diferenas dos riscos
(RRR), hazard ratio (HR)].

79
Ministrio da Sade

APNDICE D Interpretando o grfico de floresta

O Forest plot, como conhecido em ingls, um grfico bastante til que


apresenta diversas informaes importantes para interpretao dos resultados de
uma metanlise.

O Forest plot apresenta as estimativas de efeito, com seus respectivos intervalos de


confiana, para os estudos individuais e para a metanlise, tanto em texto, quanto em
representao grfica.

Cada estudo apresentado em linhas horizontais, e pode ser identificado por nome
do autor e data de publicao ou pelo acrnimo do estudo. Ao lado da identificao
do estudo esto os dados de incidncia do desfecho (nmero de caso sobre o total de
pacientes no grupo interveno e controle).

Uma vez definida a medida de efeito utilizada (que depende do tipo de


desfecho, conforme seo 2.2.4.1), a estimativa de efeito pontual da interveno
no estudo apresentada em forma de um quadrado negro, com linhas em ambos
os lados horizontais do quadrado, que representam o intervalo de confiana da
estimativa (geralmente com 95% de nvel de confiana). A rea do quadrado
representa o peso do estudo na metanlise e quanto maior esta rea, maior o
nmero de eventos.

A metanlise o diamante negro que aparece em baixo das estimativas dos


estudos includos.

Para interpretao dos resultados, estudos que concentram o quadrado preto a


esquerda da linha vertical do grfico indicam resultados a favor da interveno e os
estudos que concentram seus quadrados pretos a direita da linha vertical indicam
resultados a favor do grupo controle. O mesmo se aplica para a interpretao da
metanlise (diamante). A linha slida vertical que divide os lados do grfico a linha
da ausncia de efeito. Se o diamante ou as linhas que representam os intervalos de
confiana de cada estudo individual estiverem em cima da linha vertical da ausncia
de efeito, a interpretao que no existem diferenas estatisticamente significantes
entre os tratamentos ou que a metanlise inconclusiva, dependendo de quo largo
seja o intervalo de confiana.

O grfico 1 ao lado apresenta um exemplo de um Forest plot, com todas as


informaes que o grfico disponibiliza:

80
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

Grfico 1 Grfico de floresta

Fonte: (BUEHLER et al., 2010)

81
Ministrio da Sade

APNDICE E FICHA DE AVALIAO DAS DIRETRIZES METODOLGICAS:


elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados.REF

Classificao de Nvel de Evidncia Cientfica da Oxford Centre for Evidence


Based MedicineREF
Identificao
Nome:
rea (Agncia/Instituio) a qual est vinculada:
Endereo:
CEP: Cidade: UF:
Email:
Tel. Res: ( ) Tel. Cel: ( ) Tel. Com: ( )

Marque um X
Critrios a serem avaliados Inadequado* Parcialmente adequado Adequado
Consegue orientar bem o leitor a fazer
uma anlise de impacto oramentrio?
Apresenta os conceitos de maneira fcil e
adequada?
Os mtodos descritos e propostos
para fazer uma anlise de impacto
oramentrio so adequados?
O documento foi escrito com clareza?

* Se inadequado ou parcialmente
adequado, por favor, justifique, indicando
os pontos que necessitam de mudanas

Questes abertas
Comentrios gerais:
Pontos positivos:
Pontos negativos:
Qual o n. de exemplares que a instituio precisa (tiragem)?

Enviar para: Esplanada dos Ministrios, Ministrio da Sade, 8 andar, sala 852, Braslia-DF, CEP: 70.058-900
email: ats.decit@saude.gov.br. Tambm disponvel no endereo: http://200.214.130.94/rebrats//diretriz.php.

REF
Enviar para: Esplanada dos Ministrios, Ministrio da Sade, 8 andar, sala 852, Braslia-DF, CEP: 70.058-900
email: ats.decit@saude.gov.br.
82
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

ANEXOS
ANEXO A Principais bases de dados e respectivos acessos eletrnicos

Bases Essenciais Endereo Acesso


Biblioteca Cochrane <http://cochrane.bvsalud.org/portal/ LIVRE
ou php/index.php?lang=pt>

Cochrane Library/ Central <www.thecochranelibrary.com> RESTRITO


PUBMED/Medline <www.pubmed.gov> LIVRE
EMBASE <www.embase.com> RESTRITO
LILACS <http://lilacs.bvsalud.org/> LIVRE
Bases Opcionais
ISI of Knowledge <http://thomsonreuters.com> RESTRITO*
Scopus <http://www.scopus.com/home.url> RESTRITO*
SCIRUS <http://www.scirus.com> LIVRE
Banco de teses da USP <http://www.teses.usp.br> LIVRE
Banco de teses Portal <http://www.capes.gov.br/servicos/ LIVRE
Capes banco-de-teses>
Banco de teses IBICT <http://bdtd.ibict.br> LIVRE
ProQuest Dissertations & <http://www.proquest.com/en-US/ RESTRITO
Theses Databases catalogs/databases/detail/pqdt.shtml>
Bases Especializadas
CINAHL ndice cumulativo <www.cinahl.com> RESTRITO*
em enfermagem e cincias
afins
PsycINFO <psycinfo.apa.org> RESTRITO*
Behavioral & Social
Sciences: Psychology
PEDro <http://www.pedro.org.au> LIVRE
Physiotherapy Evidence
Database
BBO <http://odontologia.bvs.br> LIVRE
Bibliografia Brasileira de
Odontologia
ADOLEC <http://www.adolec.br> LIVRE
Base de dados de
adolescentes e jovens
Continua

83
Ministrio da Sade

Continuao

Bases Especializadas
BDENF Base de dados de <http://enfermagem.bvs.br> LIVRE
enfermagem
BVS PSICO <http://www.bvs-psi.org.br/php/index. LIVRE
Base de dados em php>
psicologia
Bases Complementares
CRD (Centre for Reviews <www.york.ac.uk/inst/crd> LIVRE
and Dissemination)
DARE Database of
Abstracts of Reviews of
Effects
Bandolier <http://www.medicine.ox.ac.uk/ LIVRE
Sumrio de evidncias bandolier>
Universidade de Oxford
Portal do Ministrio da RS promovidas pelo Departamento de Cincia LIVRE
Sade e Tecnologia <portal.saude.gov.br/portal/
saude/visualizar_texto.cfm?idtxt=25514>
FDA U.S. Food and Drug <http://www.fda.gov/> LIVRE
Administration
Buscadores na Web
Google Acadmico <http://scholar.google.com.br/ LIVRE
schhp?hl=pt-BR>
TripDatabase <http://www.tripdatabase.com/> LIVRE
Turning Research into
Practice
Busca otimizada nos sites Desenvolvida no laboratrio do Google: LIVRE
dos membros da INAHTA <http://by.ly/ats ou http://ats.by.ly>
Registro de Ensaios Clnicos
Clinical trials <www.clinicaltrials.gov> LIVRE
Registro Brasileiro de <www.ensaiosclinicos.gov.br> LIVRE
Ensaios Clnicos
Fonte: elaborao prpria.
*Bases com acesso via Portal Capes (<www.periodicos.capes.gov.br>) Bases Essenciais:
Na elaborao de uma RS requisito mnimo; Bases Opcionais: Ampliar e buscar mais
evidncias; Bases Especializadas: Necessrias quando a pergunta envolve o assunto
da base; Bases Complementares: Ampliar e buscar mais evidncias e outras fontes de
informao pertinente; Buscadores de busca: Otimizar a busca em vrias fontes

84
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

ANEXO B - Exemplo de sensibilizao de busca utilizando os entry terms do


termo Mesh para Diabetes mellitus tipo 2

Ex.: Termo MeSH + entry terms

(Diabetes Mellitus, Type 2[Mesh] OR (Diabetes Mellitus, Ketosis-Resistant)


OR (Diabetes Mellitus, Ketosis Resistant) OR (Ketosis-Resistant Diabetes Mellitus)
OR (Diabetes Mellitus, Maturity-Onset) OR (Diabetes Mellitus, Maturity Onset) OR
(Diabetes Mellitus, Non Insulin Dependent ) OR (Diabetes Mellitus,Non-Insulin-
Dependent) OR (Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus) OR (Type 2 Diabetes
Mellitus) OR (Diabetes Mellitus, Slow-Onset) OR (Diabetes Mellitus, Slow Onset) OR
(Slow-Onset Diabetes Mellitus) OR (Diabetes Mellitus, Stable) OR (Stable Diabetes
Mellitus) OR (Diabetes Mellitus, Type II) OR (Maturity-Onset Diabetes Mellitus) OR
(Maturity Onset Diabetes Mellitus) OR (MODY) OR (NIDDM) OR (Diabetes Mellitus,
Adult-Onset) OR (Adult-Onset Diabetes Mellitus) OR (Diabetes Mellitus, Adult Onset)
OR (Diabetes Mellitus, Noninsulin Dependent).

Ex.: de Sinnimos em Portugus: Diabete Melito, Diabetes Melito.


Ex.: de variaes de grafia: diabetes type II
Ex.: sigla: DM II

85
Ministrio da Sade

ANEXO C Exemplo de ficha clnica de avaliao de elegibilidade

86
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

ANEXO D - Exemplo de ficha clnica de extrao da qualidade da evidncia dos


estudos primrios

AVALIAO DA QUALIDADE METODOLGICA


1. Randomizao
( ) Adequada ( ) No adequada ( ) No reportado
2. Alocao Sigilosa
( ) Sim ( ) No ( ) No reportado
3. Cegamento do Investigador
( ) Sim ( ) No ( ) No reportado
4. Cegamento dos participantes
( ) Sim ( ) No ( ) No reportado
5. Cegamento do avaliador de desfechos/Comisso Adjudicadora
( ) Sim ( ) No ( ) No reportado
6. Anlise por inteno-de-tratar
( ) Sim ( ) No ( ) No reportado
Fonte: Autoria prpria.
Na elaborao da ficha clnica deve-se, ainda, inserir, por extenso, as definies
dos critrios adotados para o julgamento dos componentes metodolgicos, de modo a
esclarecer e padronizar a coleta de dados entre os revisores.

87
Ministrio da Sade

ANEXO E Fluxo de seleo dos artigos da Reviso Sistemtica


Identificao

Referncias identificadas atravs Referncias identificadas por


da busca nas bases eletrnicas busca manual em outras fontes
(n = ) (n = )

Referncias aps remoo das duplicadas


(n = )
Seleo

Referncias selecionadas Referncias excludas


(n = ) (n = )

Artigos completos Artigos completos


Eligibilidade

analisados excludos da anlise e


(n = ) motivos (n = )

Estudos includos na
sntese qualitativa
(n = )
Incluso

Estudos includos na
sntese quantitativa
(metanlise)
(n = )

Fonte: Autoria prpria.

88
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

ANEXO F Check-list de itens para reportagem da Reviso Sistemtica segundo o PRISMA


CHECK-LIST PRISMA 2009

Seo/tpico # Descrio do item


TTULO
Ttulo 1 Identificar o relato como RS, metanlise ou ambos.
RESUMO
Resumo estruturado 2 Elaborar resumo estruturado, incluindo: background,
objetivos, fonte de dados, critrios de elegibilidade,
participantes, interveno, sntese dos mtodos,
resultados, limitaes, concluses, implicaes dos
resultados e nmero de registro da RS.
INTRODUO
Fundamentao 3 Descrever o racional da reviso no contexto atual das
evidncias
Objetivos 4 Questo estruturada no formato PICO
MTODOS
Protocolo e registro 5 Indicar se existe um protocolo da reviso, se pode ser
acessado via Web, e se disponvel, informaes sobe o
registro de nmero do protocolo.
Critrios de 6 Especificar as caractersticas dos estudos, (ex.: PICO,
Elegibilidade tempo de seguimento), caractersticas dos estudos
(ex.: perodo considerado, lngua, status da publicao)
utilizados para definir os critrios, fornecendo o racional.
Fonte de Informao 7 Descrever todas as fontes de informaes pesquisadas,
com perodo da busca, contato com autores
Busca 8 Apresentar pelo menos uma estratgia de busca na
ntegra e garantir sua reprodutibilidade
Seleo dos estudos 9 Processo da seleo dos estudos: triagem, elegibilidade,
estudos includos, excludos...
Processo de coleta 10 Mtodo de extrao (dois revisores, independentes, ficha
de dados clnica, resoluo de divergncias...)
Dados coletados 11 Lista e define todas as variveis para cada dado
pesquisado (ex.: PICO, fonte de recursos...) e qualquer
pressuposies e simplificaes feitas.
Continua

89
Ministrio da Sade

Continuao

MTODOS
Risco de vis nos 12 Descrever os mtodos usados para avaliar o risco de vis
estudos individuais dos estudos individuais, insere o conceito de vis em
nvel de desfecho e define como esta informao ser
usada nas anlises
Medidas de efeito 13 Definio das medidas utilizadas (ex.: risco relativo, razo
de chance, diferenas em mdias...)
Sntese dos resultados 14 Descrever mtodos de manipulao dos dados e
combinao dos resultados dos estudos, se realizado,
incluindo medidas de consistncia para cada metanlise
(ex.: I2)
Risco de vis entre os 15 Especificar qualquer acesso ao risco de vieses que possa
estudos afetar a reviso (ex.: vis de publicao, de relato de
desfecho...)
Anlises adicionais 16 Descrever anlises de sensibilidade, de subgrupos, meta-
regresso, indicando quais foram pr-especificadas em
protocolo.
RESULTADOS
Seleo dos estudos 17 N de estudos triados, n de submetidos avaliao da
elegibilidade, n de includos na reviso, razes das excluses,
em cada estgio, idealmente com o diagrama de fluxo.
Caractersticas dos 18 Para cada estudo apresentar tamanho de amostra, PICO,
estudos perodo de seguimento, sempre com citaes
Risco de vis entre os 19 Apresentar dados sobre o risco de vis de cada estudo
estudos e se disponvel, qualquer acesso em nvel de desfecho
(ver item 12).
Resultados dos 20 Para todos os desfechos considerados (benefcios e
estudos individuais danos), apresentar as estimativas de efeito, intervalo de
confiana, idealmente com grfico de floresta (Forest
plot).
Sntese dos resultados 21 Apresentar resultados para cada metanlise feita,
incluindo intervalos de confiana e medidas de
consistncia.
Risco de vis nos 22 Apresentar resultados de qualquer risco de vis (ver item
estudos 15)
Anlises adicionais 23 Fornecer resultados de anlises adicionais, se feitas. Ex.:
sensibilidade, subgrupos, meta-regreso.(ver item 16).
Continua

90
DIRETRIZES METODOLGICAS: elaborao de reviso sistemtica e metanlise de ensaios clnicos randomizados

Continuao

DISCUSSO
Sumrio da evidncia 24 Sumarizar os principais achados, incluindo a fora da
evidncia para cada desfecho principal; considerar sua
relevncia para grupos-chaves (ex.: profissionais de
sade, usurios, gestores...)
Limitaes 25 Discutir as limitaes nos estudos, em nvel de desfechos
(risco de vis) e em nvel de reviso (vis de seleo,
publicao...)
Concluses 26 Fornecer uma interpretao geral dos resultados no
contexto das demais evidncias e implicaes para
pesquisas futuras.
FONTES
FINANCIADORAS
27 Descrever as fontes financiadoras para a reviso e outros
suportes, funo dos financiadores da reviso
Fonte: (MOHER, D. et al., 2009)

91
Ministrio da Sade

ANEXO G Exemplo de apresentao da qualidade da evidncia pelo GRADE


Outcomes Illustrative comparative risks* (95% CI) Relative effect No of Quality of
Assumed Corresponding risk (95% CI) Participants comments
Controle intensivo versus controle (studies) the evidence
convencional de glicemia (GRADE)
Mortalidade Study population RR 1.02 (0.9 27814 (7 ++++
total to 1.15) studies) high

82 per 1000 84 per 1000 (74 to 94)


Medium risk population
96 per 1000 98 per 1000 (86 to 110)
Fonte: Disponvel para download em <http://ims.cochrane.org/revman/other-resources/gradepro/download/>.

92
Esta obra foi impressa em papel couch fosco 240 g/m (capa) e papel off set
90 g/m (miolo) pela Athalaia Grfica, em setembro de 2012. A Editora do
Ministrio da Sade foi responsvel pela normalizao (OS 2012/0391).
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