Química Medicinal Básica

Planejamento Baseado no Mecanismo de Ação

Prof. Marcelo Montenegro

montenegro.rabello@gmail.com
Como as biomoléculas endógenas promovem resposta biológica?

“Chave e Fechadura”
“Ajuste induzido” Emil Fischer (1984)

“Ajuste induzido”
Daniel Koshland (1958)
 Alvos biológicos

https://www.youtube.com/watch?v=wvTv8TqWC48
 Compostos anfóteros

Aminoácidos
 Compostos anfóteros

Anfotericina B

Antifúngico empregado no tratamento de micoses sistêmicas.

 Abordagem fisiológica

Diversas estratégias e técnicas estão disponíveis para o desenho molecular de novos

fármacos.

Entre aquelas de maior sucesso, encontra-se a abordagem fisiológica.

Tem como base o mecanismo de ação farmacológico pretendido, o que

fundamentalmente depende da eleição do alvo terapêutico. Esse alvo pode ter
estrutura conhecida ou não, no primeiro caso o conhecimento da topologia
tridimensional permite o desenho de inibidores/ativadores enzimáticos ou
antagonistas/agonistas de receptores por processo de complementaridade
molecular planejada, podendo ser por ligações reversíveis ou irreversíveis.
 Desenho molecular do composto protótipo
Nesse complexo processo se identifica um bioligante (composto
protótipo), com propriedades estruturais adequadas ao
reconhecimento molecular pelo biorreceptor, definindo suas
características farmacodinâmicas.

No entanto, nem sempre o bioligante possui propriedades

farmacocinéticas adequadas, sendo necessário fazer alterações
moleculares capazes de ajustar suas propriedades
farmacocinéticas.
 Desenho molecular do composto protótipo

Esse ajuste de propriedades farmacocinéticas, por modificações moleculares,

exige a prévia hierarquização das distintas contribuições farmacofóricas das
diferentes subunidades estruturais da molécula bioligante.

Grupo farmacofórico: é o conjunto de características eletrônicas e estéticas que

caracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estruturais, necessários
ao melhor reconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, para o efeito
farmacológico desejado.

Grupo auxofórico: são grupamentos funcionais capazes de apresentar sítios de

interação que promovem o reconhecimento molecular do fármaco pelo biorreceptor.
Este grupo auxilia o reconhecimento do fármaco pelo receptor somando-se ao
reconhecimento primário que é responsabilidade do grupo farmacofófico.
 Composto Protótipo

Em função do mecanismo de ação antecipado e pretendido para o novo fármaco, elege-se e

desenha-se um padrão estrutural inicial, variando-se o grau de similaridade molecular em
relação à estrutura do substrato natural, de tal forma que identifique um análogo ativo.
Uma vez comprovada a atividade farmacológica, tem-se um novo composto protótipo.

Composto protótipo: É o primeiro composto de uma série que apresenta efeitos

farmacológicos desejados em modelos animais.
 Exemplo de abordagem fisiológica

Existem casos em que a estrutura tridimensional da biomacromolécula (receptor) não é

conhecida, neste caso o desenho molecular do inibidor ou agonista pode ser iniciado a
partir da micromolécula endógena. Desta forma, o objetivo é a identificação de um
análogo.

Ex: Cimetidina e misoprostol.

É importante destacar a versatilidade dessa estratégia de planejamento molecular
(abordagem fisiológica) de fármacos independentemente da natureza ou tipo de
mecanismo de ação pretendido.
 Fármacos antiúlceras
❖ Misoprostol
❖ Cimetidina • Agonista seletivo de receptores gástricos de
prostaglandinas envolvidas no processo de
• Antagonista seletivo de receptores da citoproteção gástrica
histamina (subtipo 2) • Antagonista seletivo de receptores da histamina
(subtipo 2)
 Fármacos antiúlceras
❖ Misoprostol
• Caráter pró-fármaco
• O éster metílico precursor do ácido
carboxílico, ativo, bioliberado por ação
das estearases plasmáticas inespecíficas.

Efeitos colaterais: diarreias

Efeito sobre os receptores EP do intestino, aumentando
excessivamente o peristaltismo.
Efeito sobre a musculatura lisa levou ao uso ácido carboxílico
deste medicamento, de forma inescrupulosa, do misoprostol
como abortivo clandestino.
 Pró-fármacos
É qualquer fármaco que sofra biotransformação antes de exibir seus efeitos
farmacológicos.

A modificação química planejada de um composto biologicamente ativo para formar

um novo pró-fármaco é chamada de latenciação de fármacos.
❖ Aumento da estabilidade;
❖ Aumento da biodisponibilidade;
❖ Aumento da seletividade de ação;
❖ Ausência de toxicidade do transportador;
❖ Aperfeiçoar a formulação farmacêutica;
❖ Aumentar lipofilicidade;
❖ Aumentar a hidrossolubilidade;
 Novos fármacos antidiabéticos ativos por via oral

A prevalência da diabetes representa importante desafio para a saúde pública.

Elevados índices de morbidade e mortalidade.
Classificada como doença crônica não transmissível pela OMS.

•Supressores de glicose hepática (derivados da classe biguanida)

•metformina;
•Indutores da produção de insulina (sulfonilureias);
•inibidores da absorção de glicose e sensibilizadores de insulina (tiazolidinedionas)
•Ex: Rosiglitazona e pioglitazona.
•
Papel da GLP-1 e DDP-4 no controle da taxa de glicose

agonista GLP-1R

+ + Estimula +
liberação
redução da
de insulina
concentração
incretina plasmática de
(GLP-1) + + glicose

redução da
liberação de
- glucagon

DDP-4 +
inativa inibidores de dipeptidil-peptidase-4
GLP-1 (DDP-4)
Inibidores da DDP-4 para controle da diabetes tipo 2

Saxagliptina
Inibidor da enzima DPP-4
A importância do farmacóforo nas sulfas diuréticas
Inibidor
Ácido Carbônico

Anidrase Carbônica
Sítio Ativo Sítio Ativo

R-SO2-NH2 R-SO2-NHR’ R-SO2-NR’2

Ativo Inativo Inativo
 A importância do farmacóforo nas sulfas diuréticas
Nem sempre as interações de um fármaco com o receptor acontece de maneira direta,
envolvendo os grupos funcionais farmacofóricos e acessórios, podendo acontecer também
através do intermédio de moléculas de água, aceptores e doadores de ligações de hidrogênio.
 Estratégias para identificação do grupamento farmacofórico

Análogos sem atividade

função exometileno-γ-lactona

Vernolepina
Apresenta propriedades antitumorais
Helenalina

Sesquiterpeno natural
com atividade
Análogo com atividade anticâncer anticâncer