Erros Inatos Do Metabolismo

Erros Inatos do Metabolismo
Doenças Tratáveis
Profa Dra Ana Maria Martins

Departamento de Pediatria
Universidade Federal de São Paulo
Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse
• Não tenho ações de nenhuma empresa.

• Consultoria Científica a Biomarin, Diagnósticos Laboratoriais
Especializados (DLE), Genzyme, Health Science –
Vitaflo/NestléHealthScience, Shire.
• Recursos para Pesquisa e investigadora principal de Estudos
Clínicos patrocinados pela Biomarin, Genzyme e Shire.
• Biomarin, DLE, Genzyme, Shire são parceiros do Instituto de
Genética e Erros Inatos do Metabolismo, ONG que dá suporte
ao funcionamento do CREIM da UNIFESP, do qual sou a
diretora.
• Não tenho conflitos de interesse nesta aula.
O que são os EIM?
• São doenças genéticas hereditárias.

• Somam mais de 700 doenças diferentes.
• Sinais e sintomas são semelhantes a doenças mais
frequentes.
• Cerca de 50% dos EIM têm tratamento.
• Em todo quadro clínico agudo ou crônico, criança ou
adulto, sem causa estabelecida deve se pensar na
possibilidade de um EIM.
Inborn errors of metabolism: a clinical overview. Sao Paulo Med J117 (6), 1999, Martins AM
The Metabolic and MolecularBases of Inherited Disease,4 Volume, 8th Ed. – Scriver CR et al, 2000
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID
Não deixar de fazer diagnóstico
das doenças tratáveis.
Jean–Marie Saudubray, 2006
Saudubray J-M, Sedel W, Walter JH – JIMD, 29: 261-74, 2006

Esquema Bioquímico
ERROS INATOS
QUADRO CLÍNICO
METABOLISMO
A B C DOENÇAS METABÓLICAS
HEREDITÁRIAS
D
DEFICIÊNCIA DE
ENZIMAS OU TRANSPORTE
DEPÓSITO
SUBSTRATO
OU FALTA
Incidência dos EIM
• Incidência mínima dos EIM de 1:2.500 recém

nascidos vivos1.
– Brasil: 1200 novos casos por ano
• Incidência das DDL é de 1:5.000 recém nascidos

vivos2.
• Maioria dos casos não chega a fazer diagnóstico

pelo desconhecimento dos médicos em geral,
ausência de informação na faculdade e carência
de centros de referência no Brasil
1Applegarth DA et al, 2000, Pediatrics 105 (1): p. e10
2 Meikle PJ, Hopwood JJ, 2003, Eur J Pediatr, 162 (suppl 1): S34-7
Conceitos Gerais
• Idade de início: período embrionário até após a 5ª década

de vida; maioria entre zero e dez anos de idade.
• Gravidade variável dos efeitos clínicos das doenças,

mesmo entre irmãos.
• Padrão de herança genética
The Metabolic and MolecularBases of Inherited Disease,4 Volume, 8th Ed. – Scriver CR et al, 2000
Tipo de Herança
Herança Autossômica Recessiva
Pai Mãe AA Normal
Aa Aa Aa Heterozigoto
aa Afetado
Grande Maioria dos EIM
AA Aa Aa aa
Afetado(a) (25%)
Normais (75%)
História familiar de irmãos similarmente afetados !

Herança Autossômica Dominante
Pai Mãe AA Homozigoto
Aa aa Aa Heterozigoto
aa Normal
Hipercolesterolemia Familiar
AA Aa aa aa
Afetados (50%) Normal (50%)
História familiar de irmãos similarmente afetados !

Herança Ligada ao X - Mulher portadora
Mãe Pai
X Normal
XX XY
X Alterado
Mucopolissacaridose Tipo II
XX XY XX XY
mulher portadora homem afetado
Normais (50%)
50% 50%
História familiar de homens mais afetados que as mulheres !

Herança Mitocondrial
Mãe Pai
MITXX XY
MITXY MITXX MITXX MITXY
Todos afetados
Todos os filhos e filhas são afetados!

Classificação Clínica dos EIM

Grupo 1 - Defeito no Metabolismo Intermediário
( Proteína e Açúcares)
• Relação com Ingestão Alimentar.

• Sinais de Intoxicação aguda e crônica.
• Período livre de sintomas.
Aminoacidopatias Intolerância aos açúcares

Defeitos no ciclo da uréia
Acidemias Orgânicas

Quadros de Intoxicação Aguda
• Podem ocorrer em qualquer idade, neonato, crianças,

adolescentes e adultos.
• Sépsis: em neonato sem fator de risco ou em individuo

de qualquer idade; não confirmação da sépsis em
exames laboratoriais; evolução não compatível com o
tratamento ou com experiência clínica do médico; história
de sépsis em irmãos ou irmãs.
• Acidose metabólica com Anion Gap>20, hipo ou
hiperglicemia e/ou hiperamonemia.
Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment, 5th Ed., 2012 – Saudubray J-M et al
• Quadros de vômitos e desidratação recorrentes

associados ou não à letargia, sem causa determinada, em
geral “ poucos vômitos para muita desidratação ” . Em
qualquer idade.
• Quadros de icterícia prolongada, hepatomegalia,

insuficiência hepática sem causa determinada.
• Odor anormal – urina e/ou suor.
• Manifestações neurológicas agudas e/ou recorrentes

(apnéia, convulsão, letargia, ataxia, distonia…) sem causa
determinada.
• Estado neurológico flutuante - afastada intoxicação
exógena.
• Manifestações tromboembólicas (Homocistinúria).
Intoxicação Crônica
• Atraso do DNPM, evoluindo para retardo mental.
• Epilepsia de difícil controle (Sd West sem causa, uso de mais

de 2 anticonvulsivantes sem resposta).
• Alterações neurológicas evolutivas: macro ou microcealia,

comprometimento do tonus, piora do exame neurológico, piora
da ressonância de crânio.
Intoxicação Crônica
• Distúrbios do comportamento.
• Retardo de crescimento.
• Alterações oculares: catarata, luxação do

cristalino, comprometimento de retina.
Investigação do Diagnóstico
SUSPEITA CLINICA !!!!!!!!
Se o médico não pensar, não há pedido de exame,

não há encaminhamento para o especialista, não há
diagnóstico e nem tratamento!
Triagem de EIM do Metabolismo Intermediário
Grupos 1 e 2
SANGUE
URINA
GASOMETRIA HEMOGRAMA
TRIAGEM DE EIM Na, K, Cl
“ANION GAP”
(Na + K) - (HCO3- + Cl) TGO, TGP, γ-GT, CK
CROMATOGRAFIA
AA OU AÇÚCARES GLICEMIA COLESTEROL
TRIGLICÉRIDES
LACTATO PRÉ /PÓS
CROMATOGRAFIA
ÁCIDOS ORGÂNICOS ÁCIDO ÚRICO
AMÔNIA
TESTE AMPLIADO
Inborn errors of metabolism: a clinical overview. ESPECTROMETRIA DE MASSA (Tandem)
Sao Paulo Med J117 (6), 1999, Martins AM
Tratamento Grupo 1 – Emergência e Dietoterapia
• Jejum por curto período, hidratação, correção de

distúrbios eletrolíticos e acido-básico, eliminação de
substâncias tóxicas (proteína, açúcares).
• Manter aporte calórico, evitar catabolismo.
Tratamento Grupo 1 – Emergência e Dietoterapia
• Retornar a alimentação o mais breve possível.
• Dieta especifica caso já tenha diagnóstico.
• Redução da oferta protéica: dieta hipoprotéica via oral,
enteral ou parenteral, até diagnóstico específico.
• Retirada de açúcares: galactosemia (retirar lactose) e na
frutosemia retirar frutose da dieta.
Tratamento Grupo 1 - Manutenção
• Dietoterapia: fórmulas metabólicas ou retirada do açúcar.
• Suplementação: vitaminas; antibióticos; substratos

depletados (Citrulina).
• Transplante hepático.
Grupo 2 – Metabolismo Intermediário
• Comprometimento da produção e/ou utilização de energia.

• Defeito em fígado, cérebro, músculo.
• Quadros clínicos muito variáveis.
Mitocondrial
•Defeitos de Cadeia Respiratória
•Hiperlacticemias Congênitas
•Defeito de Oxidação de Ácidos Graxos
Citoplasmático
•Doenças de Depósito do Glicogênio
Manifestações Clínicas (Agudas)
• Hipoglicemia, hiperlacticemia, acidose metabólica.
• Hepatomegalia e/ou hepatopatia, cardiomiopatia,

alterações renais, oculares (fundo de olho), surdez.
• Gerais: déficit de crescimento, morte súbita, apnéia,

diabetes, abortos de repetição, malformação cerebral.
Manifestações Clínicas
• Alterações neurológicas: hipotonia, miopatia, convulsão, retardo
mental, malformação cerebral, "Acidente Vascular Encefálico ” ,
alterações cerebrais evolutivas, involução do DNPM, epilepsia de
difícil controle, ataxia intermitente, distonia….
Triagem de EIM do Metabolismo Intermediário
Grupos 1 e 2
SANGUE
URINA
GASOMETRIA HEMOGRAMA
TRIAGEM DE EIM Na, K, Cl
“ANION GAP”
(Na + K) - (HCO3- + Cl) TGO, TGP, γ-GT, CK
CROMATOGRAFIA
AA OU AÇÚCARES GLICEMIA COLESTEROL
TRIGLICÉRIDES
LACTATO PRÉ /PÓS
CROMATOGRAFIA
ÁCIDOS ORGÂNICOS ÁCIDO ÚRICO
AMÔNIA
Inborn errors of metabolism: a clinical overview.

TESTE AMPLIADO
Sao Paulo Med J117 (6), 1999, Martins AM ESPECTROMETRIA DE MASSA (Tandem)
Tratamento - Grupo II
• Prevenção do jejum.
• Refeições frequentes.
• Dietoterapia: glicogenoses I e III, cetogênica na

deficiênciade PDH e convulsões de difícil controle.
• Suplementação de co-fatores (vitaminas): coenzima Q10,

riboflavina, tiamina, L-carnitina.
• Terapia com amido crú (prevenção de hipoglicemia,

manutenção da glicemia estável)
< 2 anos - 1.0 - 1.5 g/ Kg
> 2 anos - 1.75 - 2.0 g/Kg
• Indicações: Glicogenoses I e III (4/4 ou 6/6 h), defeito

oxidação de ácidos graxos (noite) e doença mitocondrial
(a noite).
• Controle: dextros para estabelecer tolerância de cada

paciente ao jejum.
• Terapia com amido crú (prevenção de hipoglicemia,

manutenção da glicemia estável)
< 2 anos - 1.0 - 1.5 g/ Kg
> 2 anos - 1.75 - 2.0 g/Kg
• Indicações: Glicogenoses I e III (4/4 ou 6/6 h), defeito

oxidação de ácidos graxos (noite) e doença mitocondrial
(durante a noite).
• Controle: dextros para estabelecer tolerância de cada

paciente ao jejum.
Grupo 3 - Defeitos na Síntese ou
Catabolismo de Moléculas Complexas
• Sinais e sintomas permanentes e progressivos.

• Sem relação com ingestão alimentar.
Doenças Outros Defeitos no Metabolismo (?)

Lisossômicas
Defeitos na síntese do colesterol
Doenças dos Defeitos congênitos de glicosilação
Peroxissomos
• Hidropsia fetal, ascite, achados dismórficos ao nascimento; hepato

e/ou esplenomegalia e/ou discrasias sangüíneas em qualquer idade.
• Alterações: neurológicas: atraso DNPM, retardo mental,
involução do DNPM, convulsões, AVC, fraqueza muscular,
miopatia.
• Alterações psiquiátricas, cardiológicas (Miocardiopatia),
gastrointestinais, esqueléticas (lesões líticas, infiltração óssea,
necrose asséptica de colo de femur, displasia esquelética),
oculares, audiológicas, neurológicas.
Grupo 3 - Investigação do Diagnóstico
•Medida da atividade enzimática em sangue periférico.

•Estudo de biologia molecular.
•Determinação de substâncias específicas na urina.
•Exames complementares (Raio X, RM, ECO, ECG,
Fundo de olho…
•Futuro: triagem neonatal.
Grupo 3 -Tratamento - Dietoterapia
• Síndrome de Smith-Lemli-Optiz
• Doença de Wilson
• Doença de Refsum
• Adrenoleucodistrofia Ligada ao X (Doença do
óleo de Lorenzo)
Grupo 3 -Tratamento - Medicamentoso
• Doença de Wilson
• Deficiências de vitaminas: E, Cobalamina,

Biotina, Piridoxina
Grupo 3 – Tratamento - Específico
Terapia de Redução do Substrato
• Doença de Niemann-Pick C
• Doença de Gaucher : Fase III Eliglustat
Grupo 3 – Tratamento - Específico
Reposição Enzimática
• Doença de Gaucher
• Doença de Fabry
• Doença de Pompe
• Mucopolissacaridoses dos tipos I, II, VI
• Em fase de estudo: Niemann Pick B e
MPS IIIA e IVA
A Célula
Os lisossomos são especializados na digestão intracelular.
Lisossomo
• Lisossomo é como uma “usina de reciclagem”
• Quebra grandes substâncias chamadas

moléculas, em várias partes com potentes
enzimas digestivas.
• As moléculas que o lisossomo não consegue

quebrar são depositadas nas células do corpo.
O que são as Doenças de Depósito Lisossômico?
• Existem cerca de 50 DDLs conhecidas.
• A “usina de reciclagem” (Lisossomo) tem mais de 300 enzimas

diferentes, para quebrar grandes substâncias (macromoléculas, vírus,
bactérias).
• Nas DDL existe uma das enzimas da “usina” não funciona e a

substância que ela não consegue quebrar vai se depositar no
lisossomo, que se encontra em muitos órgãos e tecidos.
• As macromoléclas “presas” no lisossomo podem fazer falta na constituição de

muitos tecidos, com graves consequências (MPS).
Histórico Nascimento da TRE
PCE Gaucher: Primeira descrição clínica

O
Aghion: Acúmulo de glicocerebrosídeo GLI

O N
CH2 OH
Brady: Deficiência de glicocerebrosidase

Beutler; Ginns: Gen da Glicocerebrosidase
Barton; Brady: Placenta TRE
Grabowski; Barton; Pastores; Brady:

TRE Recombinante
1882 1932 1965 1985 1991 1994
Doença de Gaucher
• Doença Autossômica Recessiva.
• Gene no cromossomo 1q21.
• Deficiência da enzima glicocerebrosidase ou

beta-glicosidase.
• Depósito lisossômico de glicosilceramídeo.

Doença de Gaucher
OH
O
GLI
N -glicosidase
Glicose e Ceramida
O
Glicocerebrosídeo
Membranas celulares das células do sangue
Acúmulo de glicolipídeo nos macrófagos
Células de Gaucher
Cortesia
Foto Dra Bortolheiro,
cedida Santa
pela Dra Teresa Casa
Cristina SP
Bortolheiro
Rx de pacientes com Doença de Gaucher
Tratamento
 Terapia de reposição enzimática quando

indicado, classificação em baixo ou alto risco, para
dose adequada e boa resposta.
 Complicações ortopédicas.
 Complicações hematológicas.
Mucopolissacaridoses
• Grupo de doenças cujas características clínicas são

pouco conhecidas pela população geral e por muitos
médicos generalistas.
• No Brasil há poucos centros direcionados ao

diagnóstico e atendimento de pacientes com estas
hipóteses diagnósticas.
• Doenças de depósito lisossômico causadas por

deficiência de enzimas.
The Mucopolysaccharidoses- Neufeld EI & Muenzer J, Chapter 136

Herança Autossômica Recessiva (MPS I, III, IV, VI, VII)
Pai Mãe AA Normal
Aa Aa Aa Heterozigoto
aa Afetado
AA Aa Aa aa
Afetado(a) (25%)
Normais (75%)
Herança Ligada ao X – MPS II (Mulher Portadora)
Mãe Pai
X Normal
XX XY
X Alterado
XX XY XX XY
homem afetado
Normais (50%) mulher portadora
50%
50%
Herança Ligada ao X – MPS II (Homem Afetado)
Mãe Pai
X Normal
XX XY
X Alterado
XX XX XY XY
100 % -Mulheres Portadoras 100 % - Homens Normais

O que são os GAG’S?
• São elementos chave para a formação da matriz
óssea
• Têm importante papel na estrutura e ligação no

processo de ossificação
• Presentes: cartilagem, osso, vasos sangüíneos, valvas
cardíacas, pele, tendões, córnea e menor quantidade em
fígado e cérebro

Classificação das MPSs
• Forma Grave
– Início de sinais e sintomas mais evidentes entre 18 m e 4 a
– Grave comprometimento neurológico
– Envolvimento do cognitivo
• Forma Atenuada
– Velocidade do depósito é variável em cada tecido (Gravidade
variável)
– Início de sinais e sintomas mais tarde que os graves
– Podem ter inteligência normal
– Sobrevida até a vida adulta
• Todos os pacientes são normais ao nascimento
Multidisciplinary Management of Hunter Syndrome. Muenzer et al. Pediatrics, 2009.

MPS II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease.
Scarpa et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:72
The Mucopolysaccharidoses- Neufeld EI & Muenzer J, Chapter 136. The Online Metabolic & Molecular Bases
of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID
- Variáveis de acordo com o tipo de deficiência

enzimática
- Caráter crônico e progressivo
- Envolvimento multissistêmico

• Manifestações multisistêmicas
– Sistema nervoso
– Esqueleto
– Sistema respiratório
– Sistema cardiovascular
– Sistema gastrointestinal
• Grave morbidade
• Menor sobrevida
Envolvimento Neurológico – Forma Grave
• Comprometimento de sistema nervoso central.
• Atraso do desenvolvimento.
• Comprometimento do cognitivo.
• Distúrbios do comportamento: obstinado, agressivo e

hiperatividade nos primeiros anos de vida. Tratamento
medicamentoso pouco/nenhum efeito, até uns 9 anos,
principalmente a MPS II.

Envolvimento Neurológico
• Neurodegeneração (MPS II e III).
• Convulsão.
• Hidrocefalia comunicante (DVP).
• Compressão de medula.
• Síndrome do túnel do carpo.

Audição
• Achado quase universal de surdez condutiva e
neurosensorial.
• Otite média crônica está relacionada a surdez condutiva.
• Perda da audição está associada aos distúrbios do

comportamento e de aprendizado (MPS II).
• Audiometria anual e prótese auditiva quando indicada.

Visão
• Opacidade de córnea – Mais comum na I e na VI,

praticamente ausente na MPS II.
• Retinopatia, pode resultar em cegueira noturna, mais na
MPS II, mas também na MPS I e VI.
• Edema de disco óptico (hidrocefalia), é uma das causas
de perda da visão.

Distúrbios da Deglutição (Disfagia)
• Alteração óssea – pobre mobilidade da mandíbula
• Limitação da abertura da boca
• Aumento das adenóides, amígdalas e língua
• Déficit cognitivo também atrapalha a deglutição

Alterações Dentárias
• Dentes afastados
• Atraso da erupção dentária
• Difícil cuidados odontológicos
• Tratamento dentário sobre anestesia

Sistema Respiratório
• Obstrução de vias aéreas, maior dos fatores de

morbidade e mortalidade.
• Mudanças nos tecidos da faringe dificultam a respiração.
• Infecções recorrentes de VAS.
• Infecções pulmonares.

Sistema Esquelético
• Disostose múltipla.
• Limitação articular, diminuição da mobilidade.
• Prejuízo da qualidade de vida.
• Irregularidades das epífises – retardo de crescimento.
• Coxa valga e deformidade dos quadris.
• Fisioterapia e cirurgias ortopédicas.

Comprometimento Cardíaco
• Praticamente todos os pacientes com MPS têm

anormalidades cardíacas, com graus variáveis de
gravidade.
• Disfunção valvular.
• Alteração do miocárdio.
• Avaliação cardíaca, ecocardiograma.
• Tratamento medicamentoso e cirúrgico.

Manifestações Gastroenterológicas
• Hepatomegalia e esplenomegalia.
• Diarréia crônica.
• Hérnia inguinal e/ou umbelical.
• Saciedade rápida pela compressão do estomago.

Manifestações Clínicas Precoces
•Alteração esqueléticas (Giba).

•Hérnias inguinal e/ou umbelical.
•Manifestação cardíaca (“miocardite viral”).
•Hepatoesplenomegalia progressiva.
•Infecções recorrentes precoces de VAS (OMA).
•Opacidade de córnea.
Diagnosing Hunter syndrome in pediatric practice: practical considerations and common pitfalls.
Eur J Pediatr, 2012, 171:631.

não há encaminhamento para o especialista, não
há diagnóstico e nem tratamento!
Investigação do Diagnóstico DDLs
• Dosagem da atividade enzimática.
• Em sangue seco em papel de filtro e leucócitos.
• Biomarcadores: GAGs na urina, quitotriosidase.
• Genotipagem, análise de mutação

The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID ç
Resultados da Terapia de Reposição
Enzimática
Transplante de Medula Óssea
• Indicado nos pacientes com MPS I grave (Síndrome de

Hurler) antes de 2 anos de idade (?).
• Nos transplantes bem sucedidos existe melhora: obstrução
de VAS; hepatoesplenomegalia; opacidade da córnea (±);
previne a hidrocefalia (±); audição (±); crescimento,
desenvolvimento neuro-psico-motor e prolonga a
sobrevida.
• Mortalidade no Brasil chega a 40% e alguns pacientes
necessitam de um segundo ou terceiro transplante.
Tratamento
- Terapia de Reposição Enzimática (TRE)
- Medidas de suporte
Complicações respiratórias
Cardiovasculares
Perdas visuais e auditiva
Hidrocefalia
Compressão medular

Tratamento Precoce
“Off Label no Brasil”
Curva de crescimiento
P 10 P 50
Sib 1 Sib 2
Acta Paediatr. 2011 Jun 14
Acompanhamento
Acompanhamento Multidisciplinar
• Clínico (geneticista, pediatra, neurologista) - 4/6

meses.
• Cardiologia, pneumologista, otorrinolaringologista,

ortopedista, oftalmologista – 12 meses.
• Ortopedia/ Raio-X quadril e coluna, Estudo do

sono - 12 meses.
• Ressonância magnética de crânio e coluna – 12-

24 meses.
Acompanhamento Multidisciplinar
• Fisioterapia – 1-2 vezes por semana
• Fonoaudiologia – 1 vez por semana
• Psicologia – 4/6 meses e se necessário
• Nutricionista – 6 meses e se necessário

Conclusão
• Laronidase estabiliza ou reverte muitas alterações nos

pacientes com MPS I durante a terapia a longo prazo.
• Galsulfase estabiliza ou reverte muitas alterações nos

pacientes com MPS VI durante a terapia a longo prazo.
• Idursulfase estabiliza ou reverte muitas alterações nos pacientes

com MPS II da forma atenuada durante a terapia a longo prazo.
• Introdução precoce do tratamento tem melhores resultados,

melhorando a evolução da doença cardíaca e esquelética nas
MPSs I, II e VI.
• TRE para MPS IV em Fase III, resultados promissores da Fase II.

Doença de Fabry
Doença de Fabry
• Herança ligada ao-X.
• Deficiência da enzima alfa-galactosidase (alfa-GAL).
• Depósito lisossômico de globotriaosilceramida (GL3).
O que é a doença de Fabry
• É uma doença de depósito do lisossomo.
• Ocorre depósito de GL3, por deficiência da enzima,

alfa-galactosidase.
• Esse depósito acontece em todas as paredes

de vasos do corpo e nas células da pele, olho,
cérebro, nervos, coração e dos rins.
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease.

Scriver’s OMMBID
Como a doença aparece na criança (meninos e meninas)?
Cansaço
Cornea verticillata Problemas Psicológicos
Diminuição do Suor Retardo do Crescimento

 pele seca
 intolerância ao calor, frio
e ao exercício físico
Coração Rins
 arritmias  pequenas perdas de proteína
 problemas de condução
 função das válvulas
 aumento do tamanho do
coração, ventrículo esquerdo
Problemas intestinais Angioqueratoma
 dor de barriga
 diarréia
 náusea
Neuropatia Periférica
 dor mãos e pés em queimação
 crises de dor
Como a Doença aparece no adulto (homens e mulheres)?
Cansaço Problemas Psicológicos Ex. Depressão
Córnea verticillata Derrames precoces
Diminuição do Suor
Perda auditiva , zumbidos
 pele seca
 intolerância ao calor, frio
e ao exercício físico Rins
 declínio da TFG
Coração  proteinúria
 arritmias  insuficiência renal crônica
 problemas de condução
 disfunção das válvulas
Problemas intestinais
 aumento do tamanho do  dor de barriga
coração, ventrículo esquerdo  diarréia
 Infarto do miocárdio  náusea
 Falência cardíaca
 Morte súbita Angioqueratoma
Neuropatia Periférica
 dor mãos e pés em queimação
 crises de dor
 anormalidades sensoriais
Doença de Fabry: Progressão
condição clínica
Sintomas precoces: Complicações tardias:
Dor,
simtomas GI, Insuficiência renal,
hipohidrose, AVE, hipertrofia
angioqueratomas, miocárdio, arritmia,
fadiga, ⇩QV morte
Depósito Patológico de GL-3

Nascimento Infância Adolescência Adulto
Erros Diagnósticos Frequentes
• Febre reumática.
• Distúrbio psiquiátrico (dor imaginária, delirium, depressão).
• Esclerose múltipla.
• Doenças Renais mais frequentes.
• Outras
Doença de Pompe
Doença de Pompe
• Herança Recessiva
• Deficiência da alfa-glicosidase ácida
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease.

Scriver’s OMMBID
PATOLOGIA
• A GAA é essencial para a degradação do glicogênio lisossômico
• Déficit causa acúmulo e aumento do volume do lisossomo e da célula
Raben N, et al. Curr Mol Med. 2002;2:145-166.

PATOLOGIA
Destruição dos Tecidos
Glicogênio
lisossômico entre
miofibrilas
Miofibrila
Glicogênio lisossômico
se acumulando na
periferia da célula
Lisossomos com
membranas
rompidas e formação
de lago de glicogênio Dado de arquivo, Genzyme Corporation.
• Miofibrilas substituídas por glicogênio com destruição do tecido

muscular
Raben N, et al. Curr Mol Med. 2002;2:145-166.

Estágios da progressão ultraestrutural
1. Glicogênio Lisossomal, Mitocôndria normal,

Miopatia leve
2. Glicogênio Lisossomal aumentado, Glicogênio

citoplasmático disperso, Mitocôndria anormal
3. Glicogênio lisossomal denso, Glicogênio

citoplasmático aumentado, Mitocôndria anormal,
Miopatia grave e dissolução fibrilar
4. Glicogênio Lisossomal reduzido, Glicogênio

citoplasmático aumentado, Mitocôndria reduzida
5. Glicogênio Lisossomal extensivo, Células

intumescidas com edema/influxo de água, Perda
total de fibrilas e estrutura sarcoplasmática
Adaptado de BL Thurberg, et al Laboratory Invest 2006 00, 1-13

Apresentação Clínica
Início Precoce
Cardíacas • Cardiomegalia / miocardiopatia acentuada

• Evolução para insuficiência cardíaca
Musculo- • Fraqueza muscular grave e rapidamente
esqueléticas progressiva (hipotonia / bebê de pano / retardo
na sustentação da cabeça)
• Retardo para atingir os marcos motores
Pulmonares • Infecções respiratórias freqüentes
• Evolução para carência respiratória
• Óbito por insuficiência cardiorrespiratória
Gastrintestinais • Dificuldade na alimentação/atraso do
crescimento
• Organomegalia (hepatomegalia /
esplenomegalia / macroglossia)
APRESENTAÇÃO
CLÍNICA
Início Tardio
Musculo- • Fraqueza progressiva dos músculos proximais

esqueléticas (principalmente tronco e membros inferiores)
• Anormalidades na marcha
• Dor muscular
• Dificuldade para subir escadas
• Quedas freqüentes
• Escápula alada
Pulmonares • Incapacidade / insuficiência respiratória
• Ortopnéia
• Apnéia do sono
• Dispnéia de esforço
• Infecções respiratórias
Outras • Sonolência diurna
• Cefaléia matinal
Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420.
Forma Tardia - Fraqueza Proximal
Fraqueza na musculatura da cintura pélvica

demonstrada por manobra de Gowers positiva
Atrofia da musculatura
escapular e
paraespinhal
Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420.
Antes dos 12 meses de vida Após 12 meses de vida
Dor de cabeça matinal

Dificuldade de sustentar pescoço
Insuficiência
repiratória
Lingua aumentada Cardiomegalia/
miocardiopatia
Insuficiência respiratória Escoliose
Dor nas costas

Atraso no desenv. motor
Dificuldade de marcha
Hepatomegalia Fraqueza muscular
Fraqueza Muscular
Adaptado de: Hirschhorn R, Reuser AJJ. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease.
2001:3389-3420.
Diagnóstico

não há encaminhamento para o especialista, não
há diagnóstico e nem tratamento!
Investigação do Diagnóstico DDLs
• Dosagem da atividade enzimática.
• Em sangue seco em papel de filtro e leucócitos.
• Em fibroblasto se os resultados anteriores forem
duvidosos.
• Genótipo, análise da mutação para confirmaçnao do
diagnóstico ou relação genótipo/fenótipo.
• Biomarcadores: GAGs na urina, quitotriosidase.

Tratamento de Suporte
Médico: Clínico;Pediatria, Neurologia; Neurocirurgião; Cardiologia;
Oftalmologia; Nefrologia; Gastroenterologia / Suporte Nutricional /
Hepatologia; Pneumologia /Distúrbios do sono; Imunologia;
Otorrinolaringologia; Endocrinologia;Ortopedista; Radiologista;
Psiquiatra; Odontólogo; Acupuntura e outros
Não Médico:Nutrição; Fisioterapia/Equoterapia; Fonoaudiologia;

Psicologia; Terapia Ocupacional; Enfermagem; Educador Físico e outros
Princípios para o diagnóstico clínico de EIM
• Considerar EIM em paralelo com doenças comuns.
• Atenção com sintomas persistentes e sem causa.
• Suspeitar de EIM em qualquer morte neonatal.
• Revisar com cuidado achados de necropsia.
• Não confundir sintoma ou síndrome com etiologia.

Não deixar de fazer diagnóstico
de doenças tratáveis.

Erros Inatos Do Metabolismo - Doenças Tratáveis

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Profa Dra Ana Maria Martins

• Não tenho ações de nenhuma empresa.

• São doenças genéticas hereditárias.

Jean–Marie Saudubray, 2006

Saudubray J-M, Sedel W, Walter JH – JIMD, 29: 261-74, 2006

• Incidência mínima dos EIM de 1:2.500 recém

• Incidência das DDL é de 1:5.000 recém nascidos

• Maioria dos casos não chega a fazer diagnóstico

• Idade de início: período embrionário até após a 5ª década

• Gravidade variável dos efeitos clínicos das doenças,

• Padrão de herança genética

Pai Mãe AA Normal

Grande Maioria dos EIM

História familiar de irmãos similarmente afetados !

Pai Mãe AA Homozigoto

História familiar de irmãos similarmente afetados !

História familiar de homens mais afetados que as mulheres !

MITXY MITXX MITXX MITXY

Todos os filhos e filhas são afetados!

Saudubray J-M, Sedel W, Walter JH – JIMD, 29: 261-74, 2006

• Relação com Ingestão Alimentar.

Aminoacidopatias Intolerância aos açúcares

Saudubray J-M, Sedel W, Walter JH – JIMD, 29: 261-74, 2006

• Podem ocorrer em qualquer idade, neonato, crianças,

• Sépsis: em neonato sem fator de risco ou em individuo

• Quadros de vômitos e desidratação recorrentes

• Quadros de icterícia prolongada, hepatomegalia,

• Odor anormal – urina e/ou suor.

• Manifestações neurológicas agudas e/ou recorrentes

• Atraso do DNPM, evoluindo para retardo mental.

• Epilepsia de difícil controle (Sd West sem causa, uso de mais

• Alterações neurológicas evolutivas: macro ou microcealia,

• Alterações oculares: catarata, luxação do

SUSPEITA CLINICA !!!!!!!!

Se o médico não pensar, não há pedido de exame,

• Jejum por curto período, hidratação, correção de

• Manter aporte calórico, evitar catabolismo.

• Retornar a alimentação o mais breve possível.

• Dieta especifica caso já tenha diagnóstico.

• Redução da oferta protéica: dieta hipoprotéica via oral,

enteral ou parenteral, até diagnóstico específico.

• Retirada de açúcares: galactosemia (retirar lactose) e na

frutosemia retirar frutose da dieta.

• Dietoterapia: fórmulas metabólicas ou retirada do açúcar.

• Suplementação: vitaminas; antibióticos; substratos

• Comprometimento da produção e/ou utilização de energia.

• Hipoglicemia, hiperlacticemia, acidose metabólica.

• Hepatomegalia e/ou hepatopatia, cardiomiopatia,

• Gerais: déficit de crescimento, morte súbita, apnéia,

• Alterações neurológicas: hipotonia, miopatia, convulsão, retardo

mental, malformação cerebral, "Acidente Vascular Encefálico ” ,

alterações cerebrais evolutivas, involução do DNPM, epilepsia de

difícil controle, ataxia intermitente, distonia….

Inborn errors of metabolism: a clinical overview.

• Dietoterapia: glicogenoses I e III, cetogênica na

• Suplementação de co-fatores (vitaminas): coenzima Q10,

• Terapia com amido crú (prevenção de hipoglicemia,

• Indicações: Glicogenoses I e III (4/4 ou 6/6 h), defeito

• Controle: dextros para estabelecer tolerância de cada

• Terapia com amido crú (prevenção de hipoglicemia,

• Indicações: Glicogenoses I e III (4/4 ou 6/6 h), defeito

• Controle: dextros para estabelecer tolerância de cada

• Sinais e sintomas permanentes e progressivos.