Incompatibilidades

454
 Capítulo 8 - Incompatibilidades

1. Incompatibilidades Físico-químicas

1.1. Introdução
No meio farmacêutico, "incompatibilidade medicamentosa" é
considerado um assunto complexo que assusta e amedronta, por isso
muitas vezes é ignorado e pouco estudado no âmbito geral pelos
profissionais. Sobretudo, na farmácia magistral onde se trabalha
com inúmeras substâncias e se manipula com maior freqüência as-
sociações das mesmas em uma formulação.
Para Voigt, incompatibilidades compreendem os efeitos recí-
procos entre dois ou mais componentes de uma preparação farma-
cêutica, com propriedades antagônicas entre si que frustram ou
colocam em dúvida a finalidade para qual foi concebido o medica-
mento.
As incompatibilidades podem prejudicar a atividade ou impe-
dir a dosificação exata do medicamento, influindo no aspecto da
formulação tornando-a inaceitável, até mesmo do ponto de vista
estético.
Quando se pensa em incompatibilidades em farmácia deve-se
pensar no sentido amplo da formulação. As incompatibilidades po-
dem desenvolver-se entre as substâncias ativas, entre as substâncias
coadjuvantes (excipientes) da formulação, entre as substâncias ati-
vas e as coadjuvantes ou entre uma ou outra e o material da emba-
lagem ou impurezas.
Segundo a sua origem e manifestação as incompatibilidades
medicamentosas podem ser classificadas em:
• I n c o m p a t i b i l i d a d e s físicas (incompatibilidades farmacêuticas)
• Incompatibilidades químicas;
• Incompatibilidades terapêuticas (farmacoiógicas)
Devido à extensão do assunto vamos nos ater aqui a incom-
patibilidades quimicas e físicas de importância e possível interesse
aos farmacêuticos magistrais.

455
 Capítulo 8 - Incompatibilidades

1.2. Incompatibilidades Físicas:

Formulações com incompatibilidades físicas se caracterizam
pela não-uniformidade, por serem desagradáveis ao paladar e pelo
risco potencial de dosificações não uniformes.
As incompatibilidades físicas ou farmacêuticas podem ser
classificadas nos seguintes tipos:
• Solução Incompleta
• Precipitação
• Separação de líquidos imiscíveis
• Liquefação de ingrediente sólido
• Prescrição incorreta da forma farmacêutica

1.2.1. Solução Incompleta:

Ocorre quando duas ou mais substâncias são combinadas e a
mistura não resulta em um produto homogêneo, devido a imiscibili-
dade ou insoiubilidade.
Algumas vezes é prescrito o solvente, o veículo errado ou em
quantidade insuficiente.

A. Exemplos:
Silicones são imiscíveis em água
Gomas são insolúveis em álcool
Resinas são insolúveis em água

B. Estratégias para correção:

Aquecimento.
Filtração (somente é permitido se o material não dissolvido
for dispensável)
Trocar o veículo.
Aumentar o solvente ou veículo.
Adicionar um solvente.

1.2.2. Precipitação:
Ocorre geralmente, quando uma substância precipita de uma
solução quando outro solvente no qual ela é insolúvel é adicionado a
esta solução.

A. Exemplos:
Resinas são freqüentemente precipitadas em soluções alcoó-
licas quando se adiciona água.
Substância mucilaginosas e albuminosas em soluções aquosas
456
 Capítulo 8 - Incompatibilidades
se precipitam quando se adiciona álcool
Soluções coloidais freqüentemente se precipitam com a adi-
ção de eletrólitos.
Substâncias de soluções saturadas podem precipitar com a
adição de outra substância.

1.2.3. Separação de liquidos imiscíveis:

Óleos dissolvidos em álcool se separam com a adição de á-
gua. Soluções alcoólicas de compostos orgânicos podem ter separa-
ção de fases se altas concentrações de sais inorgânicos são adicio-
nadas.

1.2.4. Liquefação de Ingredientes Sólidos:

Algumas vezes misturas de sólidos se liquefazem através da
formação de misturas eutéticas ou liberação da água de hidratação.

A. Exemplo:
Sulfato de sódio (10 H20) 90,0g
Bicarbonato de sódio 30,Og
Cloreto de potássio 15,0g

Nesta formulação a liquefação ocorre devido a água de cris-

talização do sulfato de sódio. Esta incompatibilidade poderia ser
evitada utilizando-se quantidade equivalente de sulfato de sódio na
forma anidra.
Algumas substâncias que contêm água de cristalização: alú-
mem, sulfato de atropina, cafeína, cloreto de cálcio, lactato de
cálcio, ácido cítrico, codeína, fosfato de codeína, sulfato de cobre,
sulfato ferroso, bromidrato de escopolamina, acetato de sódio, car-
bonato de sódio, sulfato de sódio, sulfato de zinco e hidrato de ter-
pina.
Problema similar pode ocorrer em substâncias que absorvem
a umidade do ar, durante a mistura ou armazenagem em área úmi-
da. Exemplos: sais de amônio (acetato, brometo, cloreto, iodeto,
sulfato), brometo de cálcio, cloreto de cálcio, cloreto de cobalto,
sulfato de efedrina, bromidrato de hiosciamina, sulfato de hioscia-
mina, citrato de ferro e amônio, carbonato de lítio, pepsina, feno-
barbital sódico, pilocarpina, acetato de potássio, citrato de potás-
sio, brometo de sódio, iodeto de sódio, hidróxido de sódio, cloreto
de magnésio, cloridróxido de alumínio, etc.
Substâncias eutéticas podem também produzir liquefação
através da redução do ponto de fusão quando combinadas intima-
457
 Capítulo 8 - Incompatibilidades

mente.
Exemplo: ácido acetilsalicílico, betanaftol, cânfora, hidrato de clo-
ral, mentol, fenol, fenilsalicilato e timol.

1.2.5. Prescrição incorreta da forma farmacêutica:

Ocorre quando o prescritor prescreve uma forma farmacêuti-
ca incorreta para uma preparação mais eficiente.
A. Exemplo:
Problema organoléptico.
Substância insolúvel no excipiente e no solvente.

1.3. Incompatibilidades Químicas

As incompatibilidades químicas caracterizam-se pela trans-
formação parcial ou total das substâncias associadas, formando
compostos secundários, com novas propriedades químicas e conse-
qüentemente, novas propriedades farmacodinâmicas. Das classes de
incompatibilidades esta é a que merece maior atenção, não só por
ser a mais freqüente, como também pelos grandes prejuízos que
pode acarretar à reputação do médico, ao farmacêutico que prepa-
ra o medicamento e acima de tudo, às condições do paciente.
A associação de substâncias químicamente incompatíveis
podem causar acidentes (ex. explosões, vapores tóxicos), formar
produtos tóxicos, inativação total ou perda parcial da atividade
farmacológica.

1.3.1. Formação de compostos muito pouco solúveis

A. Precipitação de ácidos e bases fracas, pouco solúveis, devido a

alteracão do valor do pH: As precipitações condicionadas pelo pH se
originam principalmente pela adição de sais de reação ácida ou bá-
sica, à soluções medicamentosas. Para predizer e compreender as
reações de incompatibilidades é necessário o conhecimento das
condições de pH compatíveis com os componentes da formulação.

B. Precipitação devido à adicão do mesmo íon já presente na formu-

lação: em preparações que se apresentam como solução saturada ou
quase saturada, pode produzir precipitação pela adição de sais que
contenham um íon comum da formulação que diminui a solubilidade
do sal.
Ex.: manipulação de soluções que contenham cloridratos e que de-
458
 Capítulo 8 - Incompatibilidades

vam ser isotonizadas com cloreto de sódio.

C. Precipitação devido à formação de sais muito pouco solúveis:

reação iônica entre os componentes de uma formulação provocando
a formação de um sal insolúvel ou pouco solúvel, que, por diminui-
ção da solubilidade do produto resultante ocorre uma precipitação
ou uma turbidez. Freqüentemente a aparição de um precipitado é
devido a uma reação química.

D. Exemplos:
Formação de sais alcaloídicos muito pouco solúveis: os alca-
lóides são normalmente utilizados na forma de cloridratos ou nitra-
tos. A adição de íons de halogênio (ex. íons de iodo ou bromo) leva
à precipitação, pois há formação de compostos correspondentes
dificilmente solúveis (Ex.: iodohidratos e bromidratos alcaloídicos).
Salicilatos, acetatos, benzoatos, tanatos (taninos) e citratos
também levam a formação de sais alcaloídicos dificilmente solúveis.
Formação de sais, muito pouco solúveis de bases sintéticas
nitrogenadas, especialmente misturas de amônio quaternário: Ex.:
cloreto de benzalcônio e cloreto de cetilpiridíneo com nitratos, sali-
cilatos e iodetos formando precipitados. Os sais de benzalcônio são
incompatíveis com a fluoresceína sódica utilizada no preparo de
colírios para diagnóstico, com os sais de benzilpenicilina e com o
lauril sulfato de sódio.
Formação de compostos muito pouco solúveis, com tensioati-
vos aniônicos do tipo lauril sulfato de sódio: o lauril sulfato de sódio
t a l como outros tensioativos aniônicos, é incompatível e forma pre-
cipitados insolúveis com substâncias catiônicas, como o cloridrato
de efedrina, o fosfato de codeína, o cloridrato de procaína, o clori-
drato de tetracaína e com íons cálcio, bário e íons de metais pesa-
dos.

1.3.2. Reações d e oxidação

Químicamente a oxidação envolve a perda de elétrons de um
átomo ou de uma molécula. Cada elétron perdido é aceito por al-
gum outro átomo ou molécula, de t a l modo a promover a redução
do átomo ou molécula recipiente. Em compostos inorgânicos a oxi-
dação é acompanhada por um aumento da valência de um elemento
- por exemplo o íon ferroso ( Fe*2) em íon férrico (Fe* 3 ). Em compos-
tos orgânicos o processo oxidação frequente envolve a perda de
hidrogênio (dehidrogenação). A deterioração de drogas por oxidação
requer a presença de oxigênio e procede sob determinadas condi-

459
 Capitulo 8 - Incompatibilidades
ções. 0 oxigênio existe não só sob a forma de oxigênio molecular
0 2 , mas também como um diradical 0 - 0 . Esta espécie de radical
possui 2 elétrons desemparelhados, os quais podem iniciar reações
em cadeia, resultando a quebra das moléculas da droga, particu-
larmente se a reação ocorre na presença de catalisadores, como a
luz, o calor e alguns íons de metais e peróxidos.
A oxidação é o processo onde um átomo aumenta o número
de ligaçoes dele com o oxigênio, diminui o número de ligações com
hidrogênio e perde elétrons.
A Autoxidação é uma reação espontânea que acontece sob
condições ambientais de exposição ao oxigênio atmosférico. Com-
postos fenólicos tais como aminas simpaticomiméticas são rapida-
mente oxidadas em pH neutro ou alcalino. Esta reação ocorre muito
mais lentamente em pH menor que 4,0. Para o controle deste pro-
cesso de degradação são normalmente empregados agentes antio-
xidantes e sequestrantes.

A. Classes de drogas susceptiveis à oxidação:

• Substâncias Fenólicas: morfina, fenilefrina, catecolaminas
(ex. adrenalina, noradrenalina), hidroquinona, resorcinol,
paracetamol e salbutamol.
• Aminas aromáticas.
• Compostos polinsaturados: óleos, gorduras, vitaminas lipos-
solúveis (ex. vitamina A, E), Ácido Retinóico e isotretinoína.
• Fenotiazínicos (tioéteres): clorpromazina, prometazina, tri-
fluoperazina, tioridazina e flufenazina.
• Substâncias esteroidais: corticosteróides.
• Estatinas: lovastatina, pravastatina, sinvastatina, etc.
• Antidepressivos tricíclicos: imipramina, amitriptilina, etc.
• Outras substâncias: Vitamina C, anfotericina B, nitrofuranto-
ína, tetraciclina, furosemida, ergotamina, sulfacetamida e
captopril.

B. Fatores que afetam a velocidade de oxidação:

• Presença de oxigênio
• Luz
• ' Presença de íons de metais pesados
• Temperatura
. PH
• presença de outras substâncias que podem atuar como agen-
tes oxidantes

460
 Capítulo 8 - Incompatibilidades

C. Estratégias possíveis para protecão frente a oxidacão:

C.I.Proteção do produto ou fármaco (matéria-prima) contra a ação

do oxigênio:
• utilizaçào de gás inerte de nitrogênio.
• limitação do efeito do oxigênio atmosférico pela utilização
de embalagens menores e completamente cheias sem espaço
para o ar.

C.2. Proteção contra luz: utilização de embalagens foto-resistentes,

como por exemplo, frascos de vidro âmbar.
C.3. Utilizacão de agentes sequestrantes na formulação: utilização
de quelantes de metais pesados (catalisadores de reações de oxida-
ção), como os sais de EDTA.

C.4. Adicão de antioxidantes: BHT, BHA, acetato de tocoferol (vit.

E), palmitato de ascorbila e propil galato para sistemas oleosos.
Àcido ascórbico (vit.C), bissulfito de sódio, metabissulfito de
sódio, tiossulfato de sódio e cloridrato de cisteína para sistemas
aquosos.

C.5. Controie da temperatura de armazenamento

ueralmente a velocidade do processo oxidativo é mais rápida
em temperaturas elevadas e pode ser retardada se determinado
produto sensível for estocado sob refrigeração.

C.6. Controle do pH da formulaçào

A oxidação é freqüentemente favorecida pelo pH alcalino.
Deve-se tomar cuidado ao adicionar alguma substância em
uma formulação que contenha algum componente sujeito à oxida-
ção, devendo-se monitorar o pH no final da manipulação da fórmula
e efetuar ajustes no pH se necessário.
Adicione na formulação substâncias que são facilmente oxi-
dadas separadamente daquelas que são facilmente reduzidas
A cianocobalamina tem compatibilidade limitada com o áci-
do ascórbico (24 horas), a tiamina e a niacinamida.
0 Ácido fólico é incompatível com agentes oxidantes, agen-
tes redutores e ions metálicos.

1.3.3. Fotólise ou Fotodegradação

É a catálise pela luz de reações de degradação, como a
oxidação ou hidrólise. Uma variedade de mecanismos de
decomposição pode ocorrer da absorcão da energia de radiação
461
 Capitulo 8 - Incompatibilidades
pode ocorrer da absorção da energia de radiação luminosa. A capta-
ção de luz por uma molécula produz sua ativação, a partir da qual a
molécula ativada pode emitir energia de frequência diferente da
recebida (fenômeno denominado "fluorescência" ou "fosforescên-
cia" ) ou também, pode provocar a decomposição das moléculas
(fotólise). As reações de fotodegradação dependem tanto da inten-
sidade, como do comprimento de onda da luz. Quanto maior a in-
tensidade e comprimento de onda da luz, maior será a velocidade e
o grau de fotodegradação, portanto, a luz UV é mais deletéria que a
luz visível (os raios solares são mais deletérios do que a luz fluores-
cente). Um grande número de fármacos é sensivel à luz, permitindo
a degradação fotolítica, tais como: a amfotericina B, a furosemida,
a vitamina A, a nifedipina, a hidrocortisona, a prednisolona e o áci-
do fólico, dentre vários outros.

1.3.4. Redução
Uma espécie química (átomo ou molécula) é reduzida quan-
do ganha elétrons. As reações de redução têm importância relati-
vamente menor, como fenômenos originadores de incompatibilida-
des.

A. Exemplo: Formação de prata e mercúrio elementar a partir dos

sais correspondentes em presença de agentes redutores inorgânicos.
Conhecem-se as transformações de medicamentos sensíveis à redu-
ção com ácido ascórbico, tióis, fenóis e outros.

1.3.5. Hidrólise
A hidrólise é um processo de solvólise no qual a molécula
(droga) interage com moléculas de água decompondo a molécula.

0 '

^OC—CH3
II
HjO

0
ÁCiDO ACETILSALICÍLICO

oT
OH
+ CH3COOH
v
^OH ÁCIDO ACÉTICO
ÁCIDO SALIClLlf;o

462
 Capítulo 8 - Incompatibilidades
A. Exemplo: 0 ácido acetilsalicílico combina-se com uma molécula
de água e se hidrolisa em uma molécula de ácido salicílico e uma
molécula de ácido acético.
0 processo de hidrólise é provavelmente a causa mais impor-
tante de decomposição de fármacos, devido ao grande número de
substâncias de uso medicinal que são ésteres ou que contenham
outros grupamentos, tais como amidas substituídas, lactonas e a-
néis lactâmicos, os quais são susceptíveis ao processo hidrolítico.

B. Classes de fármacos susceptíveis à hidrólise

• Ésteres: ex. ácido acetilsalicílico, procaína, benzocaína e a-
tropina.
• Ésteres cíclicos ou lactonas: ex. warfarina, nistatina, digoxi-
na, digitoxina, pilocarpina e ácido ascórbico.
• Tioésteres: ex. espironolactona.
• Amidas: ex. nicotinamida, paracetamol e procainamida.
• Imidas: ex. fenitoína, barbitúricos e riboflavina.
• Amidas cíclicas (anéis tipo lactâmicos): ex. penicilinas e ce-
falosporinas.
• Carbamatos (uretanos): ex. carbachol, neostigmina e carbi-
mazol.
• Acetal: digoxina e aldosterona.
• Tioacetal: lincomicina e clindamicina.
• Ésteres sulfato: heparina.
• Ésteres fosfato: fosfato sódico de hidrocortisona e triclofos
sódico.
• Iminas (azometina ou base de Schiff): diazepam e pralidoxi-
ma.

C. Fatores que afetam a velocidade de hidrólise

• Presença de água no veículo, no excipiente ou na própria
matéria-prima.
• pH
• Presença de ácidos e bases (citratos, acetatos, fosfatos) que
são freqüentemente usados como tampões.
• Concentração da droga.
• Temperatura.
• Presença de outros componentes que podem catalizar a hi-
drólise. Ex. dextrose.

463
 Capítulo 8 - Incompatibilidades
D. Estratégias para manipulação de drogas sujeitas à hidrólise
Controle da exposição de drogas sólidas à umidade, com o
uso de recipientes hermeticamente fechados e de dessecantes.
Controle do pH de formulações aquosas. Checar o pH de to-
das soluções de fármacos que serão combinadas, bem como, do
produto final adequando-os ao pH ideal se preciso for.
Checar referências apropriadas para possíveis efeitos negati-
vos de ácidos e bases em geral sobre os fármacos. Se estes fatores
puderem acelerar o processo de hidrólise, evite a adição de com-
postos, como tampões.
Considerar a concentração da droga como um fator impor-
tante. Ex.: Ampicilina sódica.
Temperatura de armazenamento: a velocidade de hidrólise é
maior em temperaturas elevadas e pode ser retardada através do
armazenamento de produtos sensíveis sob refrigeração.

1.3.6. Complexação
Moléculas de um composto ativo podem interagir reversivel-
mente com excipientes para formar complexos, os quais apresentam
propriedades fisico-químicas diferentes do composto de origem.
A tetraciclina é um exemplo clássico de droga que é inativa-
da por complexação. Esta reação ocorre com íons multivalentes,
tais como de cálcio, magnésio, ferro e alumínio. A tetraciclina não
deve ser misturada com outras substâncias que contenham alguns
destes íons multivalentes.
Interação excipiente-excipiente.
Parabenos podem ser inativados em complexos com deriva-
dos de polietilenoglicol.
Povidona pode formar complexos com outros excipientes (ex.
corantes aniônicos ou catiônicos) ou com determinados fármacos,
como por exemplo cloridrato de clorpromazina e cloranfenicol.
Amido forma complexos com drogas ácidas e alguns outros
coadjuvantes, como ácido benzóico e ácido salicílico.

1.3.7. Reações de esterificação e substituição

Devido a pequena velocidade desta reação, os produtos da
incompatibilidade só são detectáveis analiticamente, em geral após
certo tempo de armazenamento.
Formação de acetato de prednisolona a partir de prednisolo-
na base na presença do ácido acetilsalicílico. Produção de um glico-
sídeo de procaína (sem atividade anestésica) em soluções de clori-
drato de procaína que contenham glicose.
464
 Capítulo 8 - Incompatibilidades

Os bissulfitos, amplamente utilizados como antioxidantes,

dão lugar a reações de substituição de menor valor. Originam-se
produtos finais sulfonados de escassa atividade fisiológica.
Ex.: A adrenalina reage com os ions sulfito originados a partir do
bissulfito, perdendo grande parte da sua atividade farmacológica.

1 . 3 . 8 . Outras Interações Químicas

A. Liberação de dióxido de carbono (CQ2): Oriundas das reações

devido à mistura de bicarbonatos ou carbonatos com ácidos ou subs-
tâncias fortemente ácidas, podendo até causar explosões.

B. Composições com ácido acetilsalicílico associado à feniíefrina: 0

ácido acético formado pela hidrólise do ácido acetil salicílico pode
interagir com a fenilefrina formando um composto acetilado; tran-
sacetilação também pode ocorrer entre o ácido acetilsalicílico e o
paracetamol.
C. Reação de Maillard: Uma incompatibilidade comum que pode ser
exarcebada após o aquecimento a altas temperaturas de formas
sólidas é a Reação de Maillard, reação entre grupos aldeídicos da
glicose (ou outros açúcares reduzidos) e aminas primárias (ex. ami-
noácidos, amfetaminas) formando produtos amarronzados.

Reação de Maillard

R - NH2 + 0 = C -c - R -»
DCfUVADO M AMINAS CRIMÁKIAS I
OH ALDOSK

R - N = C —C—R' + H 2 0->
I
OH GLliCOSILAMINA

R — N - C - C — R* KBTOSAMINA
II
0

465
 Capitulo 8 - Incompatibilidades

1.4. Incompatibilidades quimicas entre fármacos e al-

guns excipientes
A estabilidade química de um fármaco pode ser reduzida,
caso o mesmo seja incorporado em um excipiente inadequado ou
que contenham coadjuvantes farmacotécnicos incompatíveis.

1.4.1.Exemplos de incompatibilidades químicas entre fár-

macos e excipiente ou coadjuvantes:

A. 0 propilenoglicoi e polietilenoglicóis podem catalizar a degrada-

ção do peróxido de benzoíla, levando a formação de ácido benzóico
e dióxido de carbono.

B. A adição de coaltar (aicalino) a um creme com valerato de beta-

metasona, cataiisa a conversão do 17-valerato de betametasona
para o menos efetivo, 21-valerato de betametasona.

C. Traços de íons férricos catalisam a oxidação da hidrocortisona.

D. A lactose reage com compostos contendo grupo amino primário

(ex. anfetaminas e aminoácidos), resultando em produtos de cor
amarronzada, devido à condensação do tipo Maillard. Também rea-
ge e produz escurecimento na presença de compostos contendo ar-
sênico e trinitrato de glicerila. Reage com a isoniazida formando
uma coloração amarelada. A lactose é incompatível com aminoáci-
dos, anfetaminas (ex. anfepramona, femproporex, mazindol), ami-
nofilina, fluoxetina, sertralina, imipramina, amitriptilina, clomi-
pramina, nortriptilina, hidroxitriptofano e compostos reiacionados.

E. 0 tatco é incompativei com quaternários de amônio.

F. 0 manitoi compiexa-se com alguns metais, como ferro, alumínio

e cobre. Recomenda-se não utilizá-lo em formulações que conte-
nham sais com estes metais.

G. 0 cauiim apresenta propriedades de absorção em concentrações

a partir de 7,5%. Esta propriedade pode influenciar a absorção de
outras drogas administradas via orai. Já foi relatado que o caulim
afeta a absorção das seguintes drogas: amoxacilina, ampicilina, ci-
metidina, lincomicina, fenitoína, clindamicina, tetraciclina e warfa-
rina.
466
 Capítulo 8 - Incompatibilidades
H. 0 dióxido de silício coloidal (Aerosil®) é incompativel com prepa-
rações contendo dietilestilbestrol. É incompatível com substâncias
ácidas, alcalinas e sais de ferro; evitar associá-lo com materiais for-
temente oxidantes. Usar com precaução em drogas incompatíveis
com álcalis.

I. A Carboximetilcelulose sódica (CMC-Na) é incompatível com goma

xantana, ácidos fortes, sais de ferro e outros metais, como o alumí-
nio, o mercúrio e o zinco.

J. 0 carbonato de cálcio é incompatível com ácidos e sais de amônio

(ex. cloreto de amônio).

H. 0 lauril sulfato de sódio é incompatível com alguns sais alcaloídi-

cos, sais de chumbo e sais de potássio.

K. Álcool etílico (etanol): em condições ácidas, soluções etanólicas

podem reagir violentamente com substâncias oxidantes; misturas
com álcalis podem escurecer devido a reações com quantidades
residuais de aldeídos; substâncias orgânicas e gomas podem precipi-
tar.

L. Glicerina: a glicerina pode explodir se misturada com agentes

oxidantes fortes, tais como trióxido de cromo, clorato de potássio
ou permanganato de potássio; pode ocorrer escurecimento na pre-
sença de luz em contato com óxido de zinco ou nitrato básico de
bismuto; contaminantes de ferro na glicerina são responsáveis pelo
escurecimento de misturas contendo fenóis, salicilatos e taninos.

M. Propiíenoglicol: é incompatível com reagentes oxidantes, como o

permanganato de potássio.

N. Pohetilenogiicóis (carbowaxes): podem ser incompativeis com

alguns corantes; a atividade antibacteriana de certos antibióticos,
particularmente, a penicilina e a bacitracina é reduzida em bases
com polietilenoglicóis; a eficácia conservante dos parabenos pode
ser reduzida através de ligações dos mesmos com os polietilenogli-
cóis; descolorações do ditranol e sulfonamidas podem ocorrer e o
sorbitol pode precipitar de misturas. 0 ácido salicílico, fenol, resor-
cinol, barbitúricos, taninos também são incompatíveis com os PEG.
0. Óleo mineral é incompatível com agentes oxidantes fortes.

467
 Capitulo 8 - Incompatibilidades
P. A vaselina é um excipiente inerte com poucas incompatibilida-
des, exceção se faz com o bálsamo do peru que forma duas camadas
quando adicionado à vaselina (incompatibilidade física).

Q. A lanolina pode conter alguns pró-oxidantes, os quais poderiam

afetar a estabilidade de determinados fármacos. É interessante a
adição do BHT na concentração de 0,02% na pomada de lanovaselina
para prevenir o processo oxidativo.

R. Géis com metilcelulose são incompatíveis com cloridrato de ami-

nacrina, clorocresol, cloreto de mercúrio, fenol, resorcinol, ácido
tânico, nitrato de prata, cloreto de cetilpiridíneo, metilparabeno,
propilparabeno, butilparabeno. Sais de ácidos minerais e particu-
larmente fenóis e taninos, coagulam soluções de metilcelulose. Po-
de ocorrer complexação da metilcelulose com tetracaína.

S. Polímeros de carboxivinil e derivados (Carbopóis®): são incompa-

tíveis com resorcinol, fenol, polímeros catiônicos, ácidos fortes e
altas concentrações de eletrólitos. Traços de ferro e outros metais
de transição podem cataliticamente degradar as dispersões de car-
bopol.

T. Ciorobutanol (conservante): é inativado em meio alcalino, de-

composto pelo calor e incompatível com nitrato de prata e sais só-
dicos de sulfamidas.

U. Cioreto de benzalcônio: é incompatível com compostos aniônicos

e nitratos.

V. Parabenos: são incompatíveis com polisorbato 80 e pH > 8.

X. Ciorexidina: é incompatível com nitrato de prata, cloranfenicol,

alginato sódio, CMC, sulfamidas sódicas, penicilinas, íons cloreto,
fosfato e sulfato.

Podemos concluir que este assunto por sua complexidade e

importância, merece atenção e estudos mais aprofundados por par-
te dos farmacêuticos magistrais comprometidos com a qualidade e o
aperfeiçoamento profissional.

468
 Capitulo 8 - Incompatibilidades

2. Incompatibilidades e Estabilidade de Vitaminas

em Preparações Magistrais
As vitaminas nos alimentos estão em contato com antioxi-
dantes naturais que as estabilizam, tais como os bioflavonóides e
outras vitaminas também presentes. Já as vitaminas sintéticas, sem
esta proteção, demonstram-se muito instáveis quando incorporadas
em preparações farmacêuticas, destacadamente nas formas líqui-
das, como soluções e suspensões. A degradação das vitaminas é ace-
lerada pela presença de oxigênio, luz, pelo aumento da temperatu-
ra, pela presença de água e metais catalizadores de reações de oxi-
dação e redução (como por exemplo o ferro e cobre). Um outro fa-
tor relevante que pode afetar a estabilidade de algumas vitaminas é
a possibilidade de interação química entre algumas vitaminas quan-
do associadas entre si, levando à degradação das mesmas. Devido ao
fato das vitaminas apresentarem desejáveis efeitos farmacológicos
sinérgicos entre si, a prescrição de polivitamínicos é comum na te-
rapêutica. Portanto, o farmacêutico encontra aqui um problema
farmacotécnico na conciliação entre os diferentes perfis de estabi-
lidade, apresentados pelas diversas vitaminas e a conveniência te-
rapêutica de associá-las em uma mesma forma farmacêutica, além
da vulnerável condição de estabilidade quando vista de modo isola-
do.
Para a elaboração de uma formulação vitamínica estável é
importante que o farmacêutico faça um estudo pré-formulação,
levando em consideração as características físico-químicas das vi-
taminas, como o pH de maior estabilidade, a termolabilidade e as
interações químicas possíveis entre as vitaminas e entre elas e os
veículos ou adjuvantes farmacotécnicos. Após este estudo deve se
fazer seleção criteriosa do veiculo, reduzindo ao máximo o teor de
água da formulação (substituindo em parte por líquidos newtonia-
nos, por exemplo: a glicerina, o propilenoglicol e o PEG 400), esco-
Ihendo o sistema conservante, antioxidante e sequestrante adequa-
dos. Para a formulação de vitaminas fácilmente oxidáveis, pode ser
necessário trabalhar com atmosfera de gás inerte (exemplo N2) que
pode ser borbulhado na preparação com o objetivo de retirar o 02
incorporado no processo de manipulação ou nos componentes da
mesma. Após o preparo, a formulação deve ser envasada em emba-
lagem que a proteja contra a atmosfera e a luz, lembrando que
muitas embalagens plásticas são permeáveis ao oxigênio e a vapo-
res, permitindo a entrada de oxigênio e evaporação de parte do
veículo. Portanto, para formulações magistrais, o frasco de vidro
469
 Capítulo 8 - Incompatibilidades
âmbar seria uma das embalagens de escolha para preparações vita-
mínicas. Deve-se ressaltar também a escolha de embalagem cuja
capacidade volumétrica esteja próxima do volume da formulação,
de maneira que haja o menor espaço possível entre o produto e
tampa da embalagem, diminuindo o chamado "head space". Se pos-
sível, purgar o frasco com gás inerte (N2) reduz o nível de oxigênio
presente dentro da embalagem. A manipulação de formas farma-
cêuticas contendo vitaminas é crítica, devendo o farmacêutico estar
atento aos fatores que afetam sua estabilidade.

Incompatibilidades e Estabilidade de Vitaminas

Vitaminas Faixa de pH Termolabilidade Sensibilidade Incompatibilidades

de maior ao 02 e à luz
estabilidade
Vitamina A NR' Sensivel a Muito oxidável Metais traços (ferro, cobre).
temperaturas (o retinol é PVC
maiores que menos estável
40 *C e ao con- que os éste-
gelamento res).
Inativada
pelos raios
UV.
Vitamina D2 NR Sensivel a Oxidável Metais traços
Ergocalciferol temperaturas
maiores que
100 C
Vitamina D3 NR Sensivel ao calor Sensivel ao Metais traços
Colecalciferol a temperaturas oxigênío, luz e
acima de 40'C umidade
Vitamina E Meio ácido Sensível a Oxidável
temperaturas (sobretudo em
elevadas meio básico).
Sensível aos
raios UV. Os
ésteres são
muito estáveis
Vitamina K1 Meio ácido Estável ao calor Sensível ao Alcalis, sais alcalinos e
Fitonadiona oxigênio e á carbonatos alcalinos. Subs-
(natural) luz tàncias redutoras em geral.
Vitamina K3 Meio ácido Estável ao calor. Sensível ao Atcalis, sais alcalinos.
Menadiona oxigênio e á Substàncias redutoras.
(sintética) luz
Vitamina C 3,5 a 4,5 Termolábil Muito oxidável Ferro, cobre (cataiisam o
(ác. Ascórbico) (trabalhar em ácido ascórbico promovendo
atmosfera sua oxidação). Vitamina B12
inerte) e (o ác. Ascórbico degrada a
sensivel à luz vit. B12 por redução) Açúcar,
lactose e outras substàncias
orgânicas (redução lenta).
Sais metálicos em geral (sais
de ferro e cobre).
Álcalis e sais alcalinos.

NR - não realizado
470
 Capítulo 8 - Incompatibilidades
Continuação

Vitaminas Faixa de pH Termolabilidade Sensibilidade Incompatibilidades

de maior ao 02 e à tuz
estabilidade
Estável em Pouco oxidá- Alcalis e sais alcali-
Biotina meio ácido e vel nos.lnstável em meio alcali-
neutro no
Vitamina B1 Estável em Termolábil Sensivel a luz. Álcalis, sais e carbonatos
Tiamina pH mais alcalinos.
(cloridrato) ácido Meio básico. Sais de iodo.
Sais de Ferro, cobre e outros
mctais.
Vitamina B2 pH entre Pouco termolá- Muito sensível Alcalis e sais alcalinos. Meio
Riboflavina 4,0 a 5,0 bil à luz, sobre- básico.
tudo em meio Metais pesados e seus sais.
básico. Substâncias redutoras (redu-
Pouco oxidá- ção lenta da vitamina)
vel. Vitamina C.

Vitamina B3 Muito está- Alcalis e carbonatos alcalinos

Niacina vel
Vitamina B5 6,0 a 7,0 Em solução Instável em pH ácido (< 5,0)
alcalina é des- e com pH básico.
truidoa 100°C
Vitamina B6 Muito está- Sensivel à luz. Decomposição catalisada por
Cloridrato de vel (o piridoxal é metais.
Piridoxina mais estável
do que outras
formas)
Vitamina B12 4,5 a 5,0 Termoestável Sensivel á luz Goma arábica (qdo. em
Cianocobala- quando não em soluçôes solução aquosa).
mina associada diluidas. Ácido ascórbico (forte redu-
( 1 2 0 C - 1 hora). ção, anulando a ação dos
Quando associa- dois componentes). Sais
da a vit. B1 ferrosos.
nesta faixa de Sais de metais pesados.
temperatura a Glicose.
perda de ativi- Aromas aldeídicos.
dade pode Vanilina. Vitamina B1 (na
chegar a 60%. temperatura de autoclava-
ção)
Acido fólico 5,0 a 9,8 Termolábil Sensível à luz. Substâncias redutoras.
(principalmente Riboflavina, tiamina (qdo. o
em meio ácido) ác. Fólico estiver solubiliza-
do).

471
 Capitulo 8 - Incompatibilidades

3. Sumário de Incompatibilidades Comuns e

Correções recomendadas:

QUIMICA
TIPOS TERAPEUTICA FISICA

11
i
I

1
5 s
E
s f
i 1
3 5 « s
i |
« "S
!
1
f
2
i
I
1
S
o ! !
Proccdimcrno Recomeridjdo B 1 A
* » ,v
a a 6
1 - Coniaaar o medtco C &
'. » • ^ &
■■
'■ ■

2 - U u r t e t n l c a farmaceuUca especial
i
s • m o d i f K i f .i o f d c m dc m i « U r a * ■ 6
& &h 9 f
• * a P B
o ditpemar com róiulo d c Aqite anies d e usar" *
* • 9
» * B <T 9 i e (S 9
-
c - dttpefttar c o m r ô t u l o dc Conservar em getadcHa' ' * a , , B a @ B B t 6 & e
a
d - permltir que a feacào ocorra anles dc cmbalaf a fofmuta "
* -
a
3 B K ■ § 9 f B

t
c ■ pfoteçer d o . « . tuz ou umidade *
: ^rrdtcnw
* -- P
• 9 0
* 9
» '? S

i ■ adioonar anonie suspensor • ff

- b B
« 3 t ■

• » » * 0
3 .1.1 ■ '.■■" i - y : t ■ utStffcantC ' S
» g B
| » - ■

*H • f s
■ ' . d i a o i a i volubutiianie &u a g c m e f h 9
•' > m • B B
* • * a
d - adKvyiar diluenie e dosf c o f r e l a
« & f
« • 6
■■

' ' « -
e • adkwnar cspcssanle ou amoleccdor ' f 1 B I
• B s
I 0
'
■■

ff ■-

1
■ aditionai cstabtliiante (lampao, a n l i o x i d a n i o . conscrvan-
t c i-;-1 * n B « n ■
9 a 9 9

H • adioonar coranle. l l a v o r i í a n i e . perfutne ■

H * , | U ■
■■

& i í!
4 - Omissao d e u m i n g r c d i c n t c C
i ■ rcurar o ingiedientc probtema B
• - ■
® ■
9 <a 9 ® 1 6
cr 9
6
•
0 ■ l l l t i a f C d c s c a r u r o sodimcnlo m a i i v o B
« ff B a 9 f
& B
- ■

9
■
t ■ dividtr t m duas prescricóes
S • Mudanca d e v e t t u l o
1
. 9 9 9 9
* <B | !? (V f

i - aumcnto d o volumc. a u m e n l o dose

-' 9 9 9 9
a
& ■ -
9 0
* tf f I
b diminuicao de votufntj i ' n . : . n çJJO út d O H
* 9 ■
9
» B ■
0
1
V
* - J
■'
'■
6 • Mudança de l n g r e d l e m >
• i i i dose
C
ff 9 ■ ■-

• «» « 9 t t f

a • usar (orma mals COfnQtfJvel < am ouKos imjredienies

* & i 6 b
•h h
&
B
6 6 6
&
b ■ usar forma solúvel no v e k u l o f
f
6
& â B
-9 ■

«
e
f
* f
c • usar (orma c i l a v c l no v c i t u l o
& & 1 9
■

9 ■ ■ ■
8 tí
7 ■ Mudancas na forma f a r m a c é u t l c a
B ■ usai ( o i m a íarmacèutica maís adecpjada
* 9 9 IV 0
- ■

» 9
•; &
■ ' • • ■

> • usar maica dtfet e n i o 1 t s

.» ò í ce
■ ■

Legenda
A • mudanças lentas na aparència e na formação de gás pode ser devido ao crescimento de microorganismos
B - Risco de explosão
C - Consulte o médiço, a significância terapêutica da droga ou sç é necessãrio mudança na dose
& • procedimento preferivel
(?> - procedimento aceitável
n • procedimento não aplicável
• FS.A - procedimento que não requer aprovação do médico
F.S.A (" Fiat secundum artem")

472