O gen6tipo FTO impacta a ingestao de alimentos e a ativacao corticolimbica ee Susan J Melhorn , Mary K Askren , Wendy K Chung , Mario Kratz, Tyler A Bosch , Vidhi Tyagi , Mary F Webb , Mary Rosalyn B De Leon, Thomas J Grabowski , Rudolph L Leibel .. Mostrar mais The American Journal of Clinical Nutrition , Volume 107, Issue 2, February 2018, Pages 145-154, https://doi.org/10.1093/ajcn/nqx029 Publicados: 26 de fevereiro de 2018 Historia do artigo v RESUMO fundo Variantes no primeiro intron da massa gorda e gene associado a obesidade ( FTO ) aumentam o risco de obesidade. Pessoas com genétipos FTO de “alto risco” exibem preferéncia por alimentos ricos em gordura, redugiio da responsividade a saciedade e maior ingesto de alimentos consistente com saciedade prejudicada. Objetivo Buscamos mecanismos do istema nervoso central que possam estar por tras da percepcao prejudicada da saciedade em pessoas com maior risco de obesidade com base em seu genétipo FTO. Projeto Realizamos um estudo transversal em uma amostra que foi enriquecida para obesidade e incluiu 20 participantes de alto risco com o genétipo AA (risco) no locus 159939609 de FTO e 94 participantes de menor risco com 0 gendtipo AT ou TT. Comparamos o apetite subjetivo, os horménios reguladores do apetite, a ingestao calérica em uma refeigao buffet e a resposta do cérebro a sinais visuais de comida em uma rede de saciedade estendida usando ressonancias magnéticas funcionais adquiridas antes e apés uma refeigao padronizada.Resultados Participantes de alto risco relataram menos plenitude subjetiva (y” = 7,48, P <0, 01), avaliaram alimentos densos em calorias como mais atraentes (x,” = 3,92, P <0,05) € consumiram ~350 mais quilocalorias do que participantes de baixo risco ( f = 348 kcal, P = 0,03), mesmo apés 0 ajuste para gordura ou massa magra. Pré-refeicdo, o grupo de maior risco teve maior ativagao por “engordar” imagens de alimentos (em compara¢ao com objetos) no cértex orbital frontal medial (B = 11,6; IC 95%: 1,5, 21,7; P <0,05). Apés a refeicao, os individuos de maior risco tiveram maior ativacao por engorda (em comparacao com andao engorda) sinais alimentares na area tegmental ventral / substncia negra (f = 12,8; IC 95%: 2,7, 23,0; P<0,05), amigdala (f = 10,6; IC 95%: 0,7, 20,5; P<0,05) estriado ventral (f = 6,9; IC 95%: 0,2, 13,7; P<0,05). Além disso, a ativacao pés-refeicao por sinais de comida engorda dentro da rede de saciedade estendida pré- selecionada foi positivamente associada com a ingest’o de energia na refeicao do buffet ( R” = 0,29, P= 0,04) e esta relacao foi particularmente forte no estriado dorsal (R? = 0,28, P = 0,01), amigdala ( R’ = 0,28, P = 0,03) e area tegmental ventral / substancia negra ( R? = 0,27, P = 0,01). Concluséo Os resultados so consistentes com um modelo no qual as. variantes alélicas no FTO aumentam o risco de obesidade por meio do comprometimento do processamento da saciedade do sistema nervoso central, aumentando assim a ingestao de alimentos. Este estudo esta registrado em clinictrials.gov como NCT02483663. Keywords: fMRI, saciedade , obesidade, dicas alimentares , FTO, genética , regulacdo do apetite Tépico: obesidade, horménios, pistas, Comida, genétipo, saciedade, desejo por comida, apetite ou desejo, comendo, redugo de risco, ressonancia magnética funcional, gene fto Se¢do do problema: Comunicagdes de pesquisa originaisINTRODUCAO Os efeitos de todo o genoma influenciam fortemente os comportamentos apetitivos (1-5), eas mutagées hipomérficas de um tnico gene que codificam elementos das vias canénicas que regulam a ingestao e o gasto de energia (por exemplo, LEP, LEPR, MC4R ) podem resultar em hiperfagia grave e obesidade de inicio precoce ( 6 , 7 ). As influéncias mais importantes de um tinico gene em nivel populacional, entretanto, sio alelos de risco de obesidade de nucleotideo ‘nico especificos dentro do primeiro intron do gene associado & massa gorda e a obesidade ( FTO ). A variagao alélica no primeiro intron do FTO constitui a associagao genética mais prevalente com a obesidade em muitas populacées, com IMC mais elevado relacionado a dose (em kg / m7) de + 0,4 por alelo (8). Comportamentalmente, as pessoas com genétipos FTO “em risco" exibem preferéncia por alimentos ricos em gordura (9), redugdo da capacidade de resposta a saciedade (10) e maior ingestao alimentar (11 , 12 ), mas ndo mudangas no gasto de energia ou atividade fisica ( 11, 12 ). Foram sugeridos mecanismos divergentes do sistema nervoso central (SNC) que conduzem ao consumo excessivo em pessoas com genétipos de FTO em risco . Estudos de {MRI mostraram maior responsi ventral (nucleus accumbens) ( 13 ) e putamen (14 ), o que poderia indicar maior sensibilidade a recompensa ou motivacao para a ingesto de alimentos, enquanto os achados de maior ativacao por estimulos alimentares no fusiforme posterior giro sugere atencao visual aprimorada para alimentos (15 ). Em cee contraste, a hiporresponsividade no cértex pré-frontal apés uma carga de glicose ( 16 ) e no cértex cingulado, giro frontal e nucleo lenticular em portadores de gendtipos em risco de IMC mais elevado ( 14) implicam redugao do controle inibitério ou de impulso. Outros estudos se concentraram na sinalizacao de dopamina [que, em estudos com roedores, é regulada pela expressao de FTO em neurénios dopaminérgicos do mesencéfalo (17 )] e sugerem que o aprendizado de recompensa pode ser alterado, particularmente quando polimorfismos genéticos que reduzem a capacidade de sinalizagio de dopamina co-ocorrem ( 18 ) Sensibilidade central a insulina (19 idade a estimulos alimentares no estriado) e redugao da supressao pés-prandial de acil grelina ( 20 ) so ligagées hormonais potenciais entre gendtipos de FTO de alto risco e saciedade prejudicada. Embora individualmente informativo, nenhuma assinatura CNS clara do FTO-risco de obesidade mediado emergiu desta literatura. Além disso, nenhuma das descobertas acima mencionadas foi associada a ingestao de alimentos. Usando fMRI e medidas de apetite subjetivo, horménios reguladores do apetite e ingestao de alimentos, buscamos mecanismos do SNC que podem estar por tras da saciedade prejudicada naqueles com genétipos FTO de “alto risco” . Propusemos as seguintes hipéteses: 1) que a variacao alélica no PTO estaria associada & ativacao cerebral pés-prandial persistente por pistas visuais de alimentos caloricamente densos em uma rede de saciedade estendida anteriormente mostrada como mediadora de comportamentos apetitivos (1, 21); €2) que essas respostas estariam associadas a uma maior ingestao calérica ad libitum. METODOS Participantes Embora considerados individuos para andlises do genétipo FTO , 0s participantes foram inscritos em um estudo de gémeos sobre as influéncias genéticas na obesidade e foram recrutados do Washington State Twin Registry ( 22). Resumidamente, os participantes tinham entre 18 e 50 anos de idade, IMC de 18,5~ 50 e nao tinham grandes problemas médicos, restrigdes alimentares (por exemplo, dieta vegana ou vegetariana), consumo excessivo de dlcool, fumo didrio, uso de medicamentos que impactar o apetite (por exemplo, antipsicéticos atpicos), histéria de cirurgia bariatrica, distiirbios alimentares, exercicios excessivos ou participagao atual em um programa de perda de peso. Aamostra incluiu 42 pares monozigéticos (MZ) e 15 pares dizigéticos do mesmo sexo (DZ) ( Figura 1 suplementar ). Vinte pares de MZ selecionados aleatoriamente foram recrutados em toda a gama de IMC elegiveis ( 1); 0s 22 pares MZ e 15 DZrestantes foram recrutados de forma que um membro do par de gémeos tivesse IMC >30, a fim de enriquecer a amostra para individuos com obesidade. A Divisio de Assuntos Humanos da University of Washington aprovou todos os procedimentos do estudo. Os participantes forneceram consentimento informado por escrito. Procedimentos de estudo Os procedimentos do estudo foram descritos em detalhes em outro lugar (1 ) e s4o mostrados na Figura Suplementar 2.. Os participantes chegaram em jejum e cada par de gémeos completou todos os procedimentos do estudo no mesmo dia (alternados em 30 minutos). Apés as medigées de altura e peso, colocacao antecubital IV e coleta de sangue em jejum as 0800, 0s individuos receberam um café da manha padronizado (to: 0800 para gémeos 1, 0830 para gémeos 2) representando 10% de suas necessidades caléricas diarias estimadas (calculado com 0 Equacao de Mifflin-St Jeor e fator de atividade padrao de 1,3) ( 23) Apés a primeira sessao de ressonancia magnética (t210), os participantes consumiram uma refei¢ao padronizada de macarrdo com queijo (representando 20% das necessidades caléricas diarias estimadas) e, em seguida, foram submetidos & segunda sesso de ressonancia magnética (270). Uma hora apés a refeicao padronizada (t300), os participantes foram apresentados a um buffet ad libitum e tiveram 30 minutos para selecionar e consumir alimentos de sua escolha. Composicao do corpo Acomposi¢ao corporal foi medida por absorciometria de raio-X duplo (81% dos individuos em um General Electric Lunar Prodigy € 19% em um GE Lunar iDXA usando um fator de corre¢ao). 0 software EnCore (plataforma versio 16.2, General Electric Medical Systems) foi usado para estimar a massa de tecido adiposo visceral subcutaneo e abdominal (24, 25). Medidas comportamentais O comportamento alimentar foi avaliado pelo Three-Factor Eating Questionnaire, versio de 18 itens ( 26 ) e pela RevisedRestraint Scale ( 27 ). O International Physical Activity Questionnaire Short Form avaliou atividades fisicas autorreferidas ( www.ipaq.ki.se ). As avaliagées da escala visual analégica de fome e saciedade foram concluidas em série para avaliar o apetite ( 28 ). As classificagdes de apelo alimentar de um subconjunto de fotografias visualizadas durante o fMRI foram concluidas em uma escala Likert de 10 pontos de "nada" a"extremamente" atraente (21 ). A ingestao ad libitum total de calorias e macronutrientes foi monitorada sub-repticiamente (ProNutra; Viocare Technologies) ( 1) por uma refeigo buffet composta de alimentos que excedem as necessidades energéticas estimadas (~5000 kcal no total) e variando em apelo hedénico e contetido calérico ( Figura Suplementar 3 ). Analise de glicose plasmatica e horménio Amostras de sangue foram coletadas em tubos contendo EDTA. mais coquetel de inibidor de protease (Sigma-Aldrich), aprotinina (Sigma-Aldrich) e inibidor de dipeptidil peptidase-4 (Millipore). As amostras foram centrifugadas a frio (2.000 rpm por 10 mina 4 °C) eo plasma dividido em aliquotas e armazenado a -80 ° C até a anilise. Ensaios automatizados foram usados para medir as concentragdes de glicose no plasma (método da hexoquinase) e as concentragées de insulina no plasma (ensaio imunoenzimométrico de Tosoh). A concentragio total do peptideo semelhante a glucagon-1 (GLP- 1) foi medida por ELISA (ensaio Human Total GLP-1; ALPCO), e as concentragées totais de grelina e leptina foram determinadas por ensaios RIA Humano (Millipore). Todos os ensaios foram realizados em duplicata e todas as amostras de cada par de gémeos foram executadas no mesmo lote. Os coef variacao intra e interensaio foram de 9,2% e 5,3% para a leptina, 3. ientes de Paradigma, aq' fMRI Jo e processamento de As imagens visuais de sinais alimentares e o paradigma de imagem foram descritos em detalhes em outro lugar (1). Imagens de alimentos foram validadas em uma amostra independente e avaliadas quanto a se deveriam (“nao engorda”;por exemplo, frutas, vegetais) ou nao (‘“engorda”; por exemplo, sobremesas, batatas fritas) ser comidos ao tentar perder peso ( 29). A terminologia “engorda” e “nao engorda” engloba as propriedades energéticas e conotagdes sociais dos alimentos. Imagens nao alimentares representavam objetos comuns (por exemplo, lapis, eletr6nicos). 0 paradigma incluiu 13 blocos de 10 imagens cada (7 objetos nao alimentares, alternando com 3, blocos de alimentos nao engordantes e 3 alimentos engordantes). anialises fMRI Os métodos de aquisicao e processamento de imagem sio descritos nos Métodos Suplementares . As regies a priori de interesse (ROIs) dentro de uma rede de saciedade estendida foram selecionadas porque a ativagao por estimulos alimentares nessas regiées foi previamente demonstrado ser um marcador de saciedade ou preditor de escolha alimentar ( 21 ) que é influenciado por fatores herdados (1). ROIs incluiram 0 cértex frontal orbital medial (mOF bilateral, amigdala, estriado dorsal e insula. Usamos uma abordagem combinada de critérios anatémicos e funcionais para criar mascaras para cada regio. As mascaras ROI ( Figura Suplementar 4 ) foram inicialmente definidas anatomicamente com base no atlas probabilistico de Harvard-Oxford ( 30) com um critério de probabilidade minima de 25% e, em seguida, restrito a voxels exibindo um nivel minimo de responsividade a alimentos de engorda comparar com objetos (cérebro inteiro; P <0,05, nao corrigido usando um modelo de efeitos mistos que contabilizou gémeos). Exames pré e pés-prandial de todos os individuos foram usados para derivar critérios funcionais para evitar a introdugao de viés relacionado ao FTOgenstipo ou estado de saciedade. As mascaras resultantes foram entao e estriado ventral aplicadas aos dados no nivel do sujeito e as estimativas dos parametros médios foram extraidas para contrastes de interesse. As andlises iniciais combinaram todas as 5 regides para testar diferencas de grupo (grupos de maior risco em comparacao com grupos de menor risco) na ativagao cerebral média em nossa rede de saciedade estendida. Para investigar diferencas de grupo potenciais dentro das regides individuais, que compéem esta rede, anilises especificas de regidio foramentao realizadas; a area tegmental ventral / substancia negra (VTA / SN) também foi inclufda por causa de seu papel fundamental na sinalizacao dopaminérgica [a mascara VTA / SN foi anatomicamente definida anteriormente ( 31 , 32)]. Para fins descritivos, os locais anatémicos de ativagao em toda a rede de saciedade estendida e VTA / SN foram mapeados usando a Anilise Local de Efeitos Mistos (Oxford Centre for Functional MRI of the Brain). As imagens estatisticas Z (Gaussianized'T / F) foram corrigidas para comparacées miiltiplas usando uma corre¢ao de limiar de cluster com um limiar de voxel individual em Z > 1,65 (altura de voxel) e um erro familiar (FWE) - corrigido limiar de significancia de cluster de P = 0,05 (extensio do voxel, corrigido por FWE em todas as ROIs examinadas). Usando uma abordagem baseada em voxels, as andlises explorat6rias de todos os voxels fora das ROIs pré- hipotetizadas da rede de saciedade estendida e VTA / SN foram concluidas da mesma maneira, exceto que um Z limiar de 2,3 foi usado. Genotipagem e FTO definicdo de grupo de risco de obesidade O DNA genémico foi extraido do sangue total. A zigosidade foi determinada pela genotipagem dos gémeos para um conjunto de 10 marcadores curtos de repeti¢do em tandem. A reago em cadeia da polimerase foi usada para amplificar fragmentos de DNA em reagées de 20 pL usando primers flanqueando 0 polimorfismo FTO (primers disponiveis mediante solicitacao). A genotipagem de 4 polimorfismos em FTO (159939609, 181421085, 188050136 e 159930506) foi realizada por sequenciamento de Sanger. 0 polimorfismo de nucleotideo tinico primério (SNP) de interesse foi o 139939609; no entanto, 189939609 e 158050136 estavam em desequilibrio de ligacao completo nesta amostra. As distribuigdes dos genétipos 181421085 e 159930506 (obtidas para melhorar a cobertura entre os grupos raciais) sio mostradas na Tabela 1 TABELA1 Caracterf 1 's dos participantes para genétipos de FTO de alto e baixo riscoGenétipo Fémea, % MZ,% Idade, y Racal Caucasiano,% Asiatico,% Preto, % Misto ou outro, % IMC, kg/m? Massa gorda, * kg Percentual de gordura, °% Massa magra, * kg Porcentagem magra, * % Massa de gordura visceral, * g 151421085 TT, CT,% CC,% 79930506 AA, GA,% 66,9 Baixo risco, N=94 THAT 60 7 30,529,4 79 2 30,0258 33,1213,0 37,2475 53,629,1 60,6269 1017 +768 98 94 6 Maior isco, N=20 AA 30 60 22471 80 15 32,7 46,1 37,04 13,2 38,4+7,6 57,549,3 59,6+7,0 1077 £781 20 80 25 75 Valor P 0,02 0,13 0,07 0,70 0,23 0,56 0,08 0,56 0,80 <0,0001, <0,0001 ‘Values are means + SDs unless otherwise indicated. The recessive model of monozygotic. heritance was used to determine lower-risk and higher-tisk groups for SNP 159939609, FTO, fat mass and obesity-associated gene; MZ, ?BMI not reported because the recessive model was chosen based on BMI differences.Body composition data are adjusted for sex. Group comparisons are unadjusted and were made by chi-square test (categorical) or by linear regression with a robust estimator of variance. ‘To define our “lower” and “higher” risk groups, we selected the inheritance model that provided the best fit for the association of FTO rs9939609 genotype with BMI. The recessive model (lower risk = TT or AT compared with higher risk = AA) provided the best fit (F, .,. = 3.27) compared with the additive (TT compared with AT compared with AA; F, 111 = 1.62), dominant (TT compared with AA or AT; F, :1. = 0.26), and homozygous (AA compared with TT; F, 5, = 2.59) models. Using the recessive model, 20 individuals were identified as having a higher risk for obesity based on FTO 159939609 genotype (AA). ‘The lower-risk group was composed of 94 individuals with either a TT or AT genotype (Supplemental Table 1) except for analyses of appetite, hormone, and fMRI data in which 3 subjects were excluded due to unrelated illness during study procedures (n = 91). The sample size for fMRI analyses premeal was 110 individuals (n = 90 lower risk, 20 higher risk) and 108 postmeal (n = 8 lower risk, 20 higher risk) due to unsuccessful ‘MRI scans. Statistics Nonnormally distributed variables were transformed. Adjusted medians were compared by the Wilcoxon rank-sum test. For testing hypotheses between groups, simple and multiple linear regression with a robust estimate of variance due to inclusion of twin data or linear mixed models with the restricted maximum likelihood estimation were used and were adjusted for sex unless otherwise specified. Adjusted means and 95% CIs are presented. Intraclass correlations (ICCs) were calculated using linear mixed models with the restricted maximum likelihood estimation. When correlational analyses included all subjects and were not testing the effect of genetics, we used generalized estimating equations with the identity link, a robust standard error, and an independent covariance structure to adjust variance for the inclusion of twin pairs within the models. Statistics and graphing were completed using STATA (v. 13.1) and GraphPad Prism (v. 6.00).RESULTADOS Caracteristicas do participante Sessenta e dois participantes eram mulheres e 52 homens. Houve uma proporgio significativamente menor de mulheres no grupo de maior risco ( Tabela 1 ) e, portanto, todas as comparacées por grupo de risco foram ajustadas para sexo. 0 enriquecimento da amostra para pessoas obesas resultou em grupos de maior e menor risco que eram semelhantes na composicao corporal ( Tabela 2). MESA2 Caracteristicas comportamentais para genstipos de FTO de alto e baixo 1 risco Baixorisco Maiorrisco Valor Pp Comportamento alimentar 2 TFEQ subscales’ Cognitive restraint 140 (13.3, 12.5 (11.0, 0.08 14.6) 13.9) Uncontrolled eating 19.1 (18.2, 19.9 (17.8, 051 20.1) 21,9) Emotional eating 6.4(6.0,69) 6.8(5.8,7.9) 0.54 Restraint scale” 15.0 (14.0, 16.0 (13.9, 0.35 16.0) 18.2) soca Physical activity pag? Total activity, MET- 2989 (1023- -2978(1365- 0.76 min/wk 5415) 5581) Vigorous activity, MET. 469 (409- 619 (169- 049 min/wk 1369) 1939) Subjective satiety VAS score”Premealhunger,mm 65.5 (61.8, 67.2 (59.0, 0.74 69.2) 75.5) Premealfullness,mm 20.7 (17.8, 11.3 (4.98, 0.005 23.6) 17.7) Postmeal hunger,mm 39.5 (35.4, 43.6 (345, 0.36 43.6) 52.7) Postmeal fullness,mm 44.8 (40.8, 36.1 (27.2, 0.04 48.8) 45.0) * Todos os dados sio ajustados por sexo. As comparacées de grupo para comportamento alimentar e medidas subjetivas de saciedade foram feitas por regressio linear maltipla com um estimador robusto de variancia. Para a atividade fisica, as medianas ajustadas foram comparadas pelo teste de soma de postos de Wilcoxon. As pontuages VAS representam a classificagdo média de saciedade durante os exames de ressonancia magnética. FTO,, gene associado 8 massa gorda e obesidade; IPAQ, Questiondrio Internacional de Atividade Fisica; MET, equivalente de tarefa metabélica; TFEQ, Questionério de alimentacao de trés fatores; VAS, pontuacdo visual analégica. * médias (IC de 95%). ° medianas (IQRs). Apetite e apelo alimentar As avaliacées gerais da fome nao foram significativamente diferentes (7 = 0,81, P = 0,37; Figura 1A). No entanto, o grupo de maior risco relatou-se consistentemente como menos cheio (x? = 7,48, P <0,01), incluindo durante ambas as sessdes de fMRI (Figura 1 Be Tabela 2 ). As andllises de sensibilidade mostraram que as classificagdes de plenitude mais baixas eram independentes dos efeitos da idade, massa gorda, massa magra ou IMC (dados nao mostrados). Em comparagao com o grupo de menor risco, 0s individuos de maior risco classificaram os alimentos engordantes como mais atraentes em geral (77 = 3,92, P <0,05; Figura 1C), e ajuste adicional para massa gorda nao alterou 0 achado (7 = 3,96, P <0,05). Nao houve diferencas genotipicas nas avaliagées de apelo para alimentos néo gordurosos ( Figura 1D).FIGURA 1 A 8 Fpromerin HUNSOT Fie towarien TUllness Fiseiaeel, Fine ane — j ce 8 60 = é, “ bo : gx Bx g g SSS FHH GA SiS a9 oF TESTS LEH SS me anny “Tie in) © FatteningFood © Non-FatteningFood © —guttet intake are pis ros _ =. eo s Bay i ° Post- O Pre: Post: tener Higher — meal real ‘meal meat kk Saciedade, apelo alimentar e ingesto calérica em gendtipos FTO de alto risco em comparago com os de baixo risco . Todos os participantes se classificaram como igualmente famintos durante o dia da visita de estudo (A). 0s individuos com maior risco de obesidade (genétipo AA) classificaram-se consistentemente como menos cheios ao longo do dia da Visita ( P<0,01, efeito principal do grupo) (B). No geral, as avaliagdes de apelo para alimentos “engordantes” (C) e “ndo engordurantes” (D) foram menores apés as refeides [ P<0,001, P <0,01, respectivamente; efeito principal da refeigo (a comparado com bj]; no entanto, os individuos com maior risco de obesidade avaliaram os alimentos engordantes como mais atraentes em geral { P<0,05; efeito principal do grupo (c comparado com d)] Os participantes do grupo de alto risco consumiram mais calorias com base na necessidade calérica didria calculada no buffet ad libitum (E). Nos paingis A e B, as setas indicam o consumo de uma refeicdo: seta para cima, café da manha (10% da necessidade calérica didria estimada); seta para baixo, refeico padronizada (20% da necessidade calérica didria estimada); seta dupla, buffet ad libitum, Barras cinzas representam varreduras de fMRI Os dados so a média + SEM, 0s valores de P foram determinados por modelos lineares mistos (A~ D) e regressao linear (F), e todos os modelos so ajustados para 0 sexo (menor risco, n= 91; maior risco, n= 20). ** P <0,05 em comparacao com o grupo de menor risco. FTO, massa gorda e gene associado 8 obesidade; VAS, escala visual analégica. Ingestao de alimentos Ahigher-risk FTO genotype was associated with consuming ~350 more total calories at the ad libitum buffet compared with individuals with a lower-risk genotype ( = 348 kcal; 95% Cl 45, 650 kcal; P = 0.03; d = 0.73). Adjusting for fat (P = 0.03) orlean mass (P = 0.04) did not alter the finding, and caloric intake determined by the percentage of daily caloric needs consumed at the buffet was also greater (Figure 1E). In contrast, macronutrient percentages consumed did not differ between the genotype groups (percentage of fat: 34.9% compared with 34.1%, P = 1.0; percentage of carbohydrate: 50.8% compared with 50.9%, P = 1.0; percentage of protein: 14.2% compared with 14.9%, P = 0.40). In order to test the extent to which variation in FTO explained overall genetic similarity in food intake (1, 12), we used a twin analytic approach. The overall sex-adjusted ICC for caloric intake at the buffet meal among MZ pairs was 66% (95% CI: 48%, 84%; P < 0.0001). The DZ pair ICC was 36% (95% CI: 0%, 82%; P = 0.08), but CIs were wide. Models adjusted for FTO genotype did not markedly change these estimates, reflecting the strength of genome-wide influences on appetitive behavior relative to variation ata single gene. Appetite-regulating hormones and glucose Fasting leptin concentrations and HOMA- IR estimates did not differ between FTO obesity risk groups (igure 2A, B), even when models were also adjusted for fat mass (data not shown) Figure 2C-F depicts the study profiles of untransformed glucose, insulin, ghrelin, and GLP-1 values, stratified by FTO genotype group. Higher- and lower-risk groups did not differ in visit day profiles for glucose (;* = 0.05, P = 0.83), log insulin (¢ = 0.48, P = 0.49), log total ghrelin (;? = 1.87, P = 0.17), or log GLP-1 (7 = 1.53, P = 0.22). However, there was a significant interaction (time x group) for log insulin (7° = 19.87, P< 0.01); insulin concentrations after eating the standardized meal were elevated in the higher-risk compared with the lower-risk genotype group (Figure 2D; z = 2.65, P< 0.01). This tendency toward higher postmeal insulin concentrations persisted in a fully adjusted model that also included blood glucose concentrations as a covariate (t = 1.96, P = 0.052). We therefore examined excursions in meal-related satiety signals from before to after the standardized meal. The higher-risk genotype group had a greater percentage change in blood glucose concentration (13.6% compared with 8.6%, P = 0.03) and insulin concentrations (627% compared with 301%, P = 0.02)compared with the lower risk group. GLP-1 did not differ between the groups (33% compared with 31%, P = 0.83), but ghrelin decreased more from before to after the test meal among the higher-risk group (—3.6% compared with 2.8%, P = 0.01). Findings were minimally altered by adjusting for fat mass (data not shown). FIGURE 2 A Bo Fay tentin” Z tose age Ghrelin br fe cha i‘ iz i iy Fa Sine ETS S SSSR SOS FSS PSSST ES “ime re “ime (nn) 8 D F HOMAAR J tener, Insulin ctor an GLP me Egham i id i de oe ‘ger 8 SSSR SSS PSS © FETT SPSS “hme ein Taner) Appetite-regulating hormones and glucose in higher- compared with lower- risk FTO genotypes. Participants at higher risk for obesity had similar fasting plasma leptin concentrations (A) and calculated HOMA-IR scores (B) compared with those at lower risk for obesity. The groups also had similar glucose (C) and insulin (0) profiles across the study visit day; however, after the standardized meal (t270), higher-risk participants had higher plasma insulin values. Plasma concentrations of ghrelin (E) and GLP-1 (F) did not, differ between groups. In panels C-F, arrows indicate consumption of a meal [ie., up-arrow, breakfast (10% of daily caloric need); down-arrow, standardized meal (20% of estimated daily caloric need)], and gray bars represent {MRI scans. Data are means + SEMs, Pos valores foram determinados por modelos lineares mistos e ajustados para o sexo (menor risco, n= 91; maior risco, n= 20). * P<0,001 em comparagdo com o grupo de menor risco. FTO , gene associado massa gorda e obesidade; GLP-1, peptideo 1 semelhante ao glucagon. Ativagdo do cérebro em uma rede de saciedade estendida ‘Mean activation by fattening food (compared with objects) across all ROIs in the extended satiety network did not differ between the higher- and lower-risk genotype groups either before (10.7; 95% CI: 5.0, 16.4 compared with 7.6; 95% CI: 4.9,10.2; P = 0.28, d= 0.24) or after (8.2; 95% CI: 2.6, 13.8 compared with 7.4; 95% CI: 4.8, 10.1; P = 0,83, d = 0.06) the standardized meal, nor did responses to nonfattening food images (data not shown). There were, however, regional differences between the FTO obesity risk groups. The higher-risk group had significantly greater activation prior to the standardized meal by fattening food (compared with objects) in the mOFC (Figure 3) and tended toward greater activation within the ventral striatum. After eating, the higher-risk group also had greater activation in the VIA/SN by fattening food. In comparison, the higher-risk group showed significantly less activation by nonfattening food (compared with objects) in the ventral striatum after eating and tended to have less activation in the dorsal striatum premeal and amygdala postmeal. Accordingly, the contrast of fattening compared with nonfattening food cues emphasized the higher risk group's significantly greater pre- meal activation in the ventral striatum and postmeal activation in the amygdala, ventral striatum, and VTA/SN. Figure 4 depicts the anatomic locations of greatest activation for these findingsFIGURE 3 Premeal Activation Postmeal Activation Towor risk higher risk lower risk higher rik ‘greater groater ‘oroator greater Amyadale a 30 30 io 0 i 2 30-30 20 0 0 10 2 30 ‘Acjusted betaeweight ‘Adjusted bete-welaht Diferengas na ativacdo cerebral entre grupos de genétipos FTO dentro de regides de uma rede de saciedade estendida. Painéis cinza representam os resultados da ativagao do cérebro em resposta a sugestées de alimentos que engordam (em cima: em comparaco com objetos; em baixo: em ‘comparacdo com imagens sem gordura). Pré-refeico (painel esquerdo), as. regides em que os individuos com maior risco de obesidade (com base no FTOgenétipo) teve ativacao significativamente maior por sinais alimentares de engorda do que o grupo de menor risco foi o mOFC e estriado ventral, e uma tendéncia estava presente para a amigdala. Pés-refeicao (painel direito), a amigdala, estriado ventral e VTA / SN também demonstraram ativaco significativamente maior por sinais de engorda de alimentos no grupo de alto risco. Em contraste, os participantes com menor risco de obesidade mostraram ativaco significativamente maior por imagens de alimentos no engordurantes (painel do meio) no estriado ventral (pés- refeicdo) e as tendéncias estavam presentes no estriado dorsal (pré- refeicdo) e na amigdala (pds-refeic¢ao). Os dados sdo B pesos + 95% Cl, os valores de P foram determinados por regressao linear e so ajustados para 0 sexo (pré-refei¢do: menor risco, n= 90; maior risco, menor risco, n= 88; maior risco, n= 20). * P<0,05 em comparacéo com outro grupo (d de Cohen = 0,44-0,62), " P-<0,085 em comparacio com outro grupo (d de Cohen = 0,39-0,46). FTO , gene associado 4 massa gorda e obesidade; mOFC, cértex orbital medial frontal; VTA / SN, area tegmental ventral / substdncia negra.FIGURA4 roo Poo LocalizagSes anatémicas de diferencas na ativaco entre grupos de genétipos de FTO de alto e baixo risco . Para fornecer especificidade anatémica para os resultados apresentados na Figura 3 , os locais de diferencas de ativac3o entre FTOgrupos de risco de obesidade com base em foram mapeados usando uma abordagem descritiva voxelwise limitada & rede de saciedade estendida e VTA / SN. 0 painel esquerdo (pré-refeigio) mostra grupos de maior ativaco em individuos com maior risco em comparacao com menor risco (A, engorda> objetos; B, engorda> ndo engorda). 0 painel direito (pés-refeico) mostra clusters com maior ativagdo nos grupos de maior risco em comparago com os grupos de menor risco (C, engorda> objetos; E, engorda> no engorda) e clusters com maior ativaco em menor risco em comparago com maior risco grupos (D, objetos> nao engordurados). Os mapas estatisticos Z foram corrigidos para comparagées miiltiplas e foram estabelecidos em Z> 1,65 eum limiar de significdncia de cluster de P= 0,05 (FWE corrigido em todas as ROIs examinadas; pré-refei¢ao: menor risco, n= 90; maior risco, n= 20; pés- 38; maior risco, n = 20). Escalas de cores fornecem valores Z de ativaco funcional. As coordenadas do Montreal Neurological refeicdo: menor risco, Institute so indicadas. FTO , gene associado & massa gorda e obesidade; FWE, erro familiar; mOFC, cértex orbital medial frontal; ROI, regido de interesse; VTA / SN, rea tegmental ventral / substdncia negra Correlagées de ativacdo dentro de uma rede de saciedade estendida com ingestao alimentar medida A fim de testar se a ativacao cerebral pés-prandial em ROIs estava relacionada com a ingestao subsequente de refeicaobuffet ad libitum, realizamos andlises correlacionais entre todos os participantes. A ativacao média em toda a rede de saciedade estendida por alimentos engordantes (em comparacao com objetos) foi positivamente associada a comer mais quilocalorias na refeicao do buffet ( Figura 5 ; R* = 0,29, P = 0,04) e uma maior porcentagem das necessidades caléricas diarias estimadas ( R* = 0,09, P = 0,04, nao ajustado). Regionalmente, correlacées positivas entre ativacao e ingestao alimentar ad libitum foram encontradas para 0 VTA / SN (R*= 0,27, P = 0,01), estriado dorsal (R* = 0,28, P = 0,01), e amigdala (R* = 0,28, P = 0,03). Uma tendéncia estava presente para o MOFC ( R? = 0,25, P = 0,06). FIGURA5 Buffet Intake (kcal) -20 Q 20 40 Parameter Estimates (Postmeal, Fattening> Objects) A maior ingesto calérica ad libitum esté relacionada a ativagio do cérebro apés as refeicdes ao engordar os sinais alimentares em uma rede de soc saciedade estendida. Uma analise correlacional realizada entre todos os Participantes mostrou que a ativaco cerebral medida no estado saciado (apés a ingestio de uma refeico padronizada) foi positivamente associada com a ingesto calérica ad libitum subsequente em uma refeico buffet. Para cada individuo, as estimativas dos pardmetros foram calculadas como a ativagdo média engordando sinais alimentares (em comparag3o com objetos) em todas as regides dentro da rede de saciedade estendida (amigdala, insula, estriado dorsal, estriado ventral e mOFC). O coeficiente de correlacao de Pearson e o valor P foram derivados da equacao de estimativa generalizada. Os dados so ajustados para sexo (n= 108). mOFC, cértex frontal orbital medial.Exploratory analyses outside the extended satiety network Exploratory voxel-wise analyses identified greater activation by fattening food (compared with objects) premeal among the higher-risk genotype group in a large area of right intracalearine cortex that included both primary visual cortex and visual association regions (Supplemental Table 2). In contrast, the lower-risk group demonstrated greater activation in the left angular gyrus, which plays a role in semantic processing (33). The lower-risk group also showed a number of regions in which nonfattening food (compared with object) images elicited greater activation, including the left inferior frontal gyrus, frontal pole, and cerebellum. Postmeal, the higher-risk group had greater activation by fattening food cues (compared with objects) in a region of the midbrain (red nucleus) adjacent to the VTA/SN. The lower-risk group showed greater activation by fattening food in the precuneus, bilateral angular gyrus, and middle frontal gyrus (Brodmann area 8). Additionally, lower-risk subjects had greater activation by nonfattening foods (compared with objects) in the lingual gyrus, subcallosal cortex, and cingulate gyrus. DISCUSSION Esta bem estabelecido que o gendtipo AA na variante intrénica 189939609 de FTO confere um risco maior de obesidade. O estudo atual descobriu que esses individuos de alto risco mostram maior ativacaio pés-prandial por meio de visuais de alimentos caléricamente densos em regides do cérebro envolvidas na percepgiio da saciedade ( 21) Em termos comportamentais, os individuos de maior risco também relataram menos saciedade; classificou os alimentos cal6ricamente densos e “engordantes” como os mais atraentes; e comeram mais calorias totais em uma refeigao do bufé do que participantes com obesidade semelhante que eram homozigotos para o alelo T ou heterozigotos. Além disso, a maior ativac’o pés-prandial por sinais alimentares de alto teor calérico através da rede de saciedade estendida foi diretamente ligada a uma maior ingestao calérica ad libitum. Esses achadosfornecem evidéncias de um mecanismo do SNC que leva a fraca responsividade a saciedade (10 ) e ao consumo excessivo ( 12) em pessoas com FTO de alto riscogendtipos. Nao houve evidéncia de que as respostas hormonais periféricas a refeigao explicassem a falta de resposta a saciedade do SNC. A hiper- responsividade aos estimulos alimentares também pode desempenhar um papel, porque os individuos de maior risco mostraram maior ativagao por engordar imagens de alimentos pré-refeicdo no mOFC. Em contraste, o grupo de genétipo TT / AT de menor risco teve maior ativacao por estimulos alimentares de baixa caloria, especialmente aps as refeigées. Em geral, tanto os achados comportamentais quanto os de fMRI apéiam um mecanismo no qual a variagao alélica no FTO pode aumentar 0 risco de obesidade por meio de seu impacto no processamento da saciedade do SNC. As regides corticolimbicas implicadas - VTA / SN, amigdala e estriado ventral - sugerem especificamente que a refeigao foi menos eficaz em suprimir a motivagao ( 34 ) por alimentos altamente energéticos em individuos de alto risco. Aliteratura existente demonstra que o processamento do SNC de pistas visuais de alimentos tem uma base hereditaria (1, 35 ). De acordo com esses resultados, individuos com genétipos de FTO de alto risco mostraram respostas cerebrais alteradas a estimulos alimentares em uma série de estudos, mas as regides afetadas e a diregao dos efeitos nao sao consistentes. Essas inconsisténcias podem derivar em parte da énfase de alguns estudos no teste de certas ROIs [por exemplo, nucleus accumbens (13 ), giro fusiforme posterior (15 ) e putamen (14 )] ou de interagdes reconhecidas do genétipo com o estado nutricional (16 , 20 ) e IMC ( 14) Consequentemente, os achados Sovon de estudos realizados em individuos com peso normal (15 , 18 , 20 ) ou, em média, com sobrepeso (16 ) podem ser diferentes daqueles realizados em individuos obesos. Além disso, os individuos com gendtipos de alto risco que mantém um peso normal na idade adulta, apesar da suscetibilidade genética, podem ter responsividade neural que nao ¢ tipica de portadores de alelos de alto risco. Para abordar a variabilidade com base no estado nutricional e IMC, o estudo atual avaliou os participantes antes e apés uma refeigao e alcancou niveis de adiposidade semelhantes nos grupos de maior e menor risco.Em um estudo de Karra et al. ( 20 ), 10 homens de alto risco, mas de peso normal AA rs9939609 exibiram menos ativagao por estimulos alimentares (todos os alimentos) do que homens ‘TT de baixo risco (n= 10) no VT'A/ SN, hipotalamo, insula posterior, globo palido , télamo e hipocampo quando em jejum. Em contraste, no vimos nenhuma regio na pré-refeicdo da rede de saciedade estendida em que o grupo de alto risco teve significativamente menos ativacao. Semelhante a Karra et al. ( 20 ), descobrimos que individuos de menor risco tiveram maior ativaciio por pistas alimentares de baixa caloria, principalmente quando alimentados, mas as regides identificadas nos 2 estudos nao se sobrepuseram. Wiemerslage et al. (14) estudou 13 AAe 17 TT 189939609 FTOgenotipar homens em uma gama de IMC apés um jejum noturno. Eles descobriram uma maior responsividade a imagens de alimentos com alto teor calérico entre homens com genétipo AA no cortex cingulado posterior, giro cingulado, precuneus e cuneus em anilises de todo 0 cérebro e no putamen em uma anilise de ROI. Também encontramos maior ativacao por sinais alimentares de alto teor calérico entre os individuos de alto risco antes da refeigao, mas identificamos diferentes regides afetadas: o MOF ventral e, em anilises exploratérias, regides de associagaio visual occipital e occipital lateral. Nossos achados do estriado ventral sdo consistentes com um estudo que mostra que criangas com genétipos AA ou AT 189939609 apresentaram maior responsividade a comerciais de alimentos no nucleus accumbens ( 13 ). Nossos achados exploratérios no lobo occipital so consistentes com os de um grande estudo (n = 77) mostrando que os adultos com genétipo AA aumentaram a resposta aos estimulos alimentares nas dreas corticais fusiformes posteriores que processam a informagao visual (15 ). Finalmente, quando estudado 30 minutos apés uma carga de glicose, Heni et al. ( 16 ) relatam que individuos de alto risco (com base no genstipo rs8050136) tiveram menos ativacaio cortical pré-frontal por estimulos alimentares, sugerindo controle inibitério reduzido. Em suma, a variacao alélica no FTO afeta o processamento do SNC de pistas alimentares em todas as regides, direcionando a identificacao visual dos alimentos, a motivacao para a comida e o controle cognitivo do comportamento. As descobertas anteriores e atuais ainda nao se aglutinaram em torno de regides especificas. Alguns estudos, estriadomas nao todos, apontam para uma maior responsividade a alimentos altamente energéticos em FTO de alto riscogenétipos, particularmente em um estado saciado e entre individuos com IMC mais alto. Satiety and reward are integrated concepts, because the rewarding aspects of food must be devalued to inhibit further food intake. The current VTA/SN and striatal findings are intriguing in light of hypotheses that dopamine-dependent regulation of reward is a neurobiological factor in FTO’s influence on obesity risk (17-19). Furthermore, satiety- promoting signals, such as leptin and insulin, also suppress activation by high-calorie food cues within dopaminergic pathways (36), possibly through direct action at receptors on VTA/SN dopamine neurons (37, 38) or indirectly via leptin action in lateral hypothalamic neurons that innervate the VIA. (39). Although not directly studied in the current report, the findings of impaired satiety and regions implicated are compatible with models proposing a role for dopamine signaling in FTO-mediated obesity risk. ‘The molecular basis linking allelic variation within the first intron of FTO to obesity risk remains an active area of investigation. Notably, the FTO genetic variants associated with adiposity are in noncoding DNA in the gene's first intron. Over 80 variants in this region are in linkage disequilibrium, so that the specific variant(s) responsible for the associated phenotypes are not yet fully resolved (8, 40). Functional gene candidates in the vicinity that are potentially linked—by remote effects on gene regulatory elements—to allelic variation in FTO include retinoblastoma-like 2 (41), iroquois homeobox 3 and 5 (40, 42), and retinitis pigmentosa GTPase regulator- interacting protein-1 like (RPGRIP1L) (43). Recent data suggest, for example, that the obesity-risk (A) allele at the rs8050136 site alters binding of the transcriptional regulator cut-like homeobox 1 (CUX1) (43). Asa result, both FTO and RPGRIP1L expression are decreased, thereby diminishing neural responsiveness to leptin (43) and increasing food intake and fat mass in mice (44). The human data presented herein are informative about the translational relevance of the CUX1 mechanism because, in the current sample, the A allele at 18050136 was in complete linkage disequilibrium with the Aallele of rs9939609. Both loci are common in individuals of Caucasian or European descent, the race of >80% of the sample. ‘Thus, the findings are consistent with a molecular mechanism whereby high-risk alleles in FTO impair CNS leptin signaling and increase meal size (45), perhaps via attenuation of leptin's actions potentiating satiety signaling in the hindbrain (46, 47) or modulating mesolimbic dopamine signaling, or a combination of these affects (39). The current study is the largest to date to use {MRI to assess brain responses to visual food cues in relation to allelic variation in FTO and the first to link these CNS responses to caloric intake. The genotype groups were well matched for fat mass, fasting hormone concentrations, and HOMA-IR, providing a means to query differences based on rs9939609 genotype relatively independently of adiposity or insulin resistance, However, we could have underestimated the effects of FTO genotype if non-FTO susceptibility factors for obesity act via neuronal pathways that overlap with those affected by the FTO gene or if the effects depend on the presence of other high- risk polymorphisms (e.g., ANKKz) (19). In rodents, intermittent access to high-fat diet raises hypothalamic fto expression and motivation for sucrose (4,8), and we cannot rule out that higher-risk subjects’ dietary patterns preceding the study influenced the result. Finally, these cross-sectional data cannot link FTO to weight gain. Esses achados apéiam a aparente primazia do aumento da ingestao calérica como 0 mecanismo imediato para os efeitos dos alelos FTO na adiposidade ( 49 ). 0 (s) SNP (s) intrénico (s) especifico (s) e os mecanismos moleculares pelos quais eles transmitem seus efeitos estdo sob investigacao ( 20 , 44). Os estudos da interacao dos mecanismos reguladores homeostaticos e dependentes da dopamina podem ser especialmente reveladores. Reconhecimentos ‘Agradecemos a Carolyn Noonan, Jack Goldberg e Dedra Buchwald por sua experiéncia e suporte. Agradecemos também a Holly Callahan, Danielle Yancey, a equipe da University ofWashington Nutrition Research Kitchen, Patricia Lanzano e Liyong Deng pela assisténcia técnica especializada Agradecemos aos gémeos do Washington State Twin Registry por sua participacao e entusiasmo. ‘As responsabilidades dos autores eram as seguintes - EAS, RLL MK: delinear o estudo; VT, MEW, TAB e MRBDL: adquiriram os dados; MK e WKC: realizaram os ensaios e genotipagem; SJM, MKA, TJG e EAS: desenharam e / ou realizaram as andlises de {MRI; SJM ¢ EAS: realizaram as analises estatisticas; MFW, MK, MKA, TAB, TJG e WKC: fizeram contribuigées importantes para o manuscrito; SJM, RLL e EAS: escreveram 0 manuscrito; ¢ todos os autores: leram e aprovaram o manuscrito final. Nenhum dos autores relatou conflito de interesses relacionado ao estudo, Notas Apoiado pelo financiamento fornecido por DK089036, DK098466, DK52431 e DK026687. Assisténcia adicional foi fornecida pelo Centro de Pesquisa em Obesidade em Nutrigao da Universidade de Washington (P30 DK035816), Centro de Pesquisa em Diabetes (P30 DK017047) ¢ 0 Instituto de Ciéncias da Satide Translacional (UL1 TR000423). Métodos Suplementares, Tabelas Suplementares 1 e 2 e Figuras Suplementares 1-4 esto dispontveis no link “Dados Suplementares” na postagem online do artigo e no mesmo link no indice online em https: //academic.oup .com / jen /. Abreviacées usadas: CNS sistema nervoso central DZ dizigético FTO massa gorda e gene associado a obesidadeFWE_ erro familiar GLP-1 peptideo-1 semelhante ao glucagon ICC correlagao intraclasse mOFC cértex orbital medial frontal MZ monozigético ROI regio de interesse SNP Polimorfismo de nucleotideo tinico VAS. escala visual analégica VTA/SN_ rea tegmental ventral / substancia negra. REFERENCIAS 1 Melhorn SJ, Mehta S, Kratz M, Tyagi V, Webb MF, Noonan CJ, Buchwald DS, Goldberg J, Maravilla KR, Grabowski TJ, et al. 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