CÂNCER COLORRETAL

Epidemiologia

Incidência na Região Norte (4 a 7/100.000) é cerca de 5x mais baixa que na Região

Sul (23 a 26/100.000).

Em todo país:
 Homens (11/100.000) 4º mais freqüente;
 Mulheres (12/100.000) 3º mais freqüente;

Em São Paulo, o CCR é o 2º tumor mais freqüente nos homens (atrás do câncer de
próstata) e nas mulheres (atrás do câncer de mama), com incidência de 31/100.000 para
ambos.

Pico de incidência está entre 60 e 79 anos de idade. Menos que 20% dos casos
ocorrem antes dos 50 anos.

98% de todos os cânceres do intestino grosso são adenocarcinoma.

Fatores de Risco

Alimentação:

 EXCESSO DE INGESTÃO CALÓRICA;

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 TABAGISMO;
 SEDENTARISMO;
 ALCOOLISMO;
 BAIXO CONTEÚDO DE FIBRAS VEGETAIS NÃO-ABSORVÍVEIS;
o Baixo conteúdo de fibras reduz o volume do bolo fecal, aumentando o
tempo de transito intestinal e alteração da flora bacteriana intestinal.
 ALTO CONTEÚDO DE CARBOIDRATOS REFINADOS;
o O potencial oxidativo tóxico dos produtos da degradação dos carboidratos
pelas bactérias está, aumentado nas fezes, e o bolo fecal fica em contato
com a mucosa por longos períodos de tempo.
 INGESTÃO DE CARNE VERMELHA;
o A alta ingestão de colesterol nas carnes vermelhas aumenta a síntese dos
ácidos biliares pelo fígado, que, por sua vez, podem ser convertidos em
carcinógenos potenciais pelas bactérias intestinais.

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 REDUZIDA INGESTÃO DE MICRONUTRIENTES PROTETORES;

o A dieta refinada contém menos vitaminas A, C e E, as quais podem agir
como removedores de radicais de oxigênio.

*Aqueles c/ dieta rica em vegetais ingerem menos gordura animal, que é um fator de risco
conhecido.

*Uso de aspirina e outros AINEs exercem um efeito protetor contra o câncer de colo, pois
há inibição da ciclooxigenase 2, aonde esta enzima é superexpressa no epitélio neoplásico
e parece regular a angiogênese e a apoptose.

Fatores de risco individuais e familiares:

Doenças inflamatórias intestinais:

 Retocolite ulcerativa
 Doença de Crohn
o Aumenta a chance de o indivíduo desenvolver o CCR durante a
vida, por causa da constante renovação da mucosa colônica
resultante do processo inflamatório crônico

História Familiar

Riscos aumentam com:

 Nº de casos na família
 Idade dos membros afetados ao diagnóstico (Maior o risco se ocorrerem
em idades mais precoces)
 Se os casos de CCR na família forem de parentes em primeiro grau

*O CCR hereditário pode ter associação com tumores extra-colônicos, como, por exemplo,
endométrio, intestino delgado, vias excretoras renais, estômago, entre outros.

Diagnóstico

A lesão precursora do câncer, chamada pólipo, demora alguns anos para

transformar-se, havendo tempo suficiente para sua remoção antes da transformação.

Pesquisa de sangue oculto nas fezes

Papel comprovado na diminuição da mortalidade por CCR, porém não é capaz de

diagnosticar pequenos pólipos, pois, no início, eles não causam sangramento.

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Retoscopias rígidas ou flexíveis

Não alcançam todo o intestino grosso, examinando apenas a porção distal.

Colonoscopia

Método ideal para examinar todo o intestino grosso, pois, além do diagnóstico dos
pólipos, oferece a possibilidade de sua remoção, evitando que evoluam para malignidade,
tornando-se assim também um método terapêutico.

DESVANTAGEM:

Alto custo e necessidade de equipamentos e recursos humanos especializados.

INDICAÇÃO:

PACIENTES COM BAIXO RISCO DE DESENVOLVIMENTO DE CCR; (sem história familiar,

pólipos, ou doença inflamatória intestinal)
o A cada dez anos, após os 50 anos de idade
Probabilidade de pólipos adenomatosos aos 70 anos de idade é de cerca de 50%

PACIENTES COM RISCO ELEVADO, mas sem história típica de CCR familiar
o A cada cinco anos, após os 40 anos de idade

FAMÍLIAS COM CCR HEREDITÁRIO TÍPICO (câncer colorretal hereditário sem polipose-
HNPCC; polipose adenomatosa familiar-FAP)
o Anualmente a partir dos 25 anos de idade para o HNPCC, e após a
puberdade para a FAP.

Quadro Clínico

PEQUENOS PÓLIPOS são assintomáticos, raramente ocorrem cólicas ou sangramentos.

Sintomas típicos de CCR ocorrem em lesões maiores, geralmente a partir de alguns
centímetros, variando de acordo com a sua localização no intestino grosso.

TUMORES LOCALIZADOS NO CECO E CÓLON DIREITO:

Poucas alterações no funcionamento intestinal;
Pode haver anemia ferropriva, fraqueza, fadiga, dor, sensação de desconforto abdominal.

* QUANTO MAIS DISTAL FOR A LESÃO, maior a possibilidade de alterações do hábito intestinal,
cólicas, sangramentos ou eliminação de muco, como na localizada no cólon esquerdo.

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Alteração do hábito intestinal pode ser caracterizada como diarréia ou constipação,

chegando, às vezes, à obstrução total da luz intestinal, exigindo tratamento de urgência.

TUMORES LOCALIZADOS NO RETO

Sintomas relacionados com evacuação:
o Urgência
o Tenesmo
o Puxo
o Incontinência

Os tumores localizados no reto e do sigmóide tendem a ser mais infiltrativos quando são
diagnosticados do que as lesões proximais e, portanto, têm prognóstico pior.

PACIENTES COM CCR AVANÇADO

Podem ter sintomas sistêmicos, como adinamia, perda de peso e anemia.
*Muitas vezes o diagnóstico é realizado pelos sintomas das metástases, mais comuns no
fígado, podendo ocorrer dor, massa abdominal ou icterícia.

ANEMIA FERROPRIVA em homens mais velhos significa câncer gastrointestinal até prova em
contrário.

Patogenia

Geralmente surgem em pólipos e causam sintomas relativamente precoces, em um

estágio que geralmente é curável pela retirada cirúrgica

TUMORES COLORRETAIS propagam-se por extensão direta para as estruturas adjacentes e por
metástases, para linfonodos e vasos sangüíneos.

Os locais mais comuns de metástases são:

1. Linfonodos locais;
2. Fígado;
3. Pulmões e ossos;
4. Outros locais, como serosa peritoneal, cérebro e outros.

CARCINOMAS DA REGIÃO ANAL são localmente invasivos e dão metástases para os linfonodos
regionais e para locais distantes.

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Carcinogênese Molecular

Existem duas vias diferentes para o desenvolvimento do câncer do cólon.

Via APC/β-catenina

Caracteriza-se pela instabilidade cromossômica que resulta do acúmulo

escalonado de mutações em uma série de oncogenes e genes supressores de tumor.
Inicialmente, existe proliferação epitelial localizada no cólon, acompanhado da
formação de pequenos adenomas que aumentam progressivamente, tornam-se mais
displásicos e, ao final, tornam-se cânceres invasivos. Essa seqüência é chamada de
SEQUÊNCIA ADENOMA-CARCINOMA.

Todos os indivíduos nascidos com um alelo mutante desenvolvem milhares de

pólipos adenomatosos no cólon durante a segunda e terceira década de vida.
(adenomatose familial poliposa).
Um ou mais desses pólipos sofre uma transformação maligna, dando origem ao
câncer de cólon.
APC é um componente da via de sinalização WNT, que tem um papel importante
no controle do destino celular, na adesão e na polaridade celular durante o
desenvolvimento embrionário.
Função importante de diminuir a regulação da B-Catenina.

Ausência de APC se liga à β-Catenina N ão há acum ulo de β-

sinalização de WNT formando um complexo, Catenina no citoplasma
que degrada a β-Catenina

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Inativação do APC Interrupção Célula se comporta como

do complexo se estivesse com sinalização
contínua de WNT

Impossibilidade de
destruição de β-Catenina

Acúm ulo e excesso de β-

Essa forma um complexo com
Catenina livre
TCF ( um fator de transcrição),
que aumenta a regulação da
proliferação celular

80% dos carcinomas colorretais têm o APC inativado e 50% dos cânceres sem mutações no
APC têm mutações na β-catenina (que não é inibida).
A função normal do APC é promover a adesão celular e regular a proliferação celular; a
ausência de função do APC leva à redução da adesão entre células e a um aumento da
proliferação celular.

Mutação no K-RAS:
Tem um papel na transdução de sinal intracelular e está mutado em menos que 10% dos
adenomas menos que 1cm, em cerca de 50% dos adenomas maiores que 1,cm, e em
aproximadamente 50% dos carcinomas.

Perda dos SMADs:

Gene supressor de tumor envolvido no câncer colorretal

Perda do p53:
Perdas no cromossomo 17p (onde o p53 está localizado) está presente em 70% a 80% nos
cânceres do cólon, afetando a função do p53.

Ativação da telomerase:
Telômeros encurtam em cada divisão celular até que surja a senelidade.
A maioria dos adenomas não tem a atividade da telomerase, porém um grande numero de
carcinomas como o carcinoma colorretal, tem a atividade da telomerase.
Em cada divisão celular há um encurtamento de estruturas especializadas
chamadas de telômeros nas extremidades dos cromossomos.

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Depois que os telômeros estão encurtados além de um certo ponto, a perda da

função telômero leva à ativação dos pontos de verificações do ciclo celular dependentes
do p53, causando uma parada proliferativa ou apoptose.
Nas celular germinativas, o encurtamento do telômero é impedido pela função
mantida da enzima telomerase, que explica a capacidade destas células se
automultiplicarem extensamente. Esta enzima está ausente da maioria das células
somáticas, daí sofrem uma perda progressiva dos telômeros.
As células tumorais podem achar um modo de impedir que o encurtamento do
telômero, e um mecanismo que o impede esta redução é a reativação da atividade da
telomerase (detectado em 90% dos tumores humanos).
As céulas transformadas podem ter defeitos nos pontos de verificação do cuclo
celular, possibilitando um encurtamento crítico do telômero nas células em divisão. Estas
células podem morrer por apoptose ou sobreviver com defeitos cromossomais que
provocam instabilidade genômica.
A reativação da telomerase nas células com genomas anormais confere uma
capacidade proliferativa ilimitada nas células com potencial tumorigênico.

Via da Instabilidade Microssatélite

Lesão ao DNA dos genes de reparo do malpareamento está envolvida em 10% a

15% dos casos esporádicos e na síndrome CCNPH.
Defeito no reparo do DNA, causado por inativação do DNA de genes de reparo do
malpareamento, essas mutações nos genes de reparo de malpareamento causam
alterações dos microssatélites de DNA, levando à instabilidade microssatélite.
Ex.: se existem um pareamento errôneo de G com T, em vez do normal A com T, as
proteínas de reparo do pareamento errôneo corrigem o defeito. Sem estes verificadores,
os erros se acumulam lentamente em diversos genes, inclusive protooncogenes e genes
supressores do tumor.
Diminuindo assim a suas funções e levando ao paciente propensão à desenvolver
tumores mais prontamente e mais depressa, com uma idade muito menos.
Em geral, estes tumores têm prognóstico melhor do que os tumores no mesmo estágio
que surgem pela via do APC.

Estadiamento

Deve-se fazer o estadiamento em duas fases:

 A primeira consiste nos exames pré-operatórios;
 A segunda, leva em conta o achado cirúrgico e anátomo-patológico.
O Sistema de estadiamento utilizado é o TNM.

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ESTÁGIO DO CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS DA NEOPLASIA

TUMOR
Tis Carcinoma in situ (displasia de alto grau) ou carcinoma intramucoso
(invasão da lâmina própria)
T1 Tumor invade a submucosa
T2 Penetra na muscular mas não a ultrapassa
T3 Penetra na muscular em direção à serosa comprometendo-a
T4 O tumor invade diretamente outros órgãos e estruturas
Nx Linfonodos regionais não avaliados
N0 Sem metástases para linfonodos regionais
N1 Metástases para um a três linfonodos
N2 Metástases para quatro ou mais linfonodos
Mx Metástases a distância não podem ser acessadas
M0 Sem metástases a distância
M1 Metástases a distância

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A diferenciação tumoral, consiste em:

o G1->bem diferenciados;
o G2->moderadamente diferenciados;
o G3->pouco diferenciados;
o G4->indiferenciados;
*Agrupados em G1-G2, mais comuns, e G3-G4.

*O estadiamento só pode ser adequadamente realizado após a extensão da disseminação

ser determinada pela exploração cirúrgica e pelo exame anatômico.

PARA ESTUDAR A DISSEMINAÇÃO LOCAL E REGIONAL, utiliza-se a TC

TUMORES LOCALIZADOS NO RETO, utiliza-se a ultra-sonografia transretal ou a ressonância

nuclear magnética (RNM) com balão intrarretal, para melhor avaliação da infiltração da
lesão na parede retal e dos linfonodos perirretais.

PARA AVALIAR AS METÁSTASES HEMATOGÊNICAS, deve-se estudar o fígado e os pulmões, usando

respectivamente a TC ou a ultra-sonografia, e a radiografia simples do tórax

Deve-se realizar a DOSAGEM DO ANTÍGENO CÁRCINOEMBRIONÁRIO (CEA) no pré-operatório, pois

se estiver elevado pode indicar pior prognóstico.

Tratamento

 Único tratamento curativo para o CCR é o cirúrgico.

Tumores localizados no cólon as ressecções devem ser segmentares, de acordo com a

localização do tumor:
o CÓLON DIREITO – colectomia direita, com anastomose íleo-cólon transverso;
o CÓLON TRANSVERSO – colectomia transversa, com anastomose colo-cólica;
o CÓLON ESQUERDO – colectomia esquerda, com anastomose colo-cólica;
o SIGMÓIDE – sigmoidectomia, com anastomose colo-cólica;
o RETO ALTO E MÉDIO (entre 12 cm e 3 cm acima da linha pectínea) – ressecção
anterior do reto, com anastomose colorretal término-terminal, ou bolsa colônica-
retal
o RETO BAIXO (até 3 cm acima da linha pectínea) – amputação abdômino-perineal do
reto e ânus, com clostomia definitiva.

PACIENTE COM TUMOR DE CÓLON E HNPCC deve ser submetido à colectomia total com
anastomose íleorretal, e, no caso de tumor localizado no reto, deve ser submetido à

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proctocolectomia total, sempre que possível com reconstrução do trânsito intestinal com bolsa
ileal em J e anastomose anal.

PACIENTES COM FAP devem ser avaliados individualmente, na dependência do número de

pólipos e sua localização, agressividade da polipose, presença ou não de CCR e manifestações
extra-colônicas. A cirurgia indicada pode ser a colectomia total com anastomose ileorretal ou a
proctocolectomia total com reconstração do trânsito intestinal com bolsa ileal em J e anastomose
anal.

TUMORES DO RETO LOCALMENTE AVANÇADOS existe indicação de tratamento neo-adjuvante ou

pré-operatório, com radioterapia e quimioterapia, visando a redução do tumor para posterior
abordagem cirúrgica, que deve obedecer as margens iniciais estabelecidas na primeira avaliação
clínica antes da neo-ajuvância.

Após o estadiamento anátomo-patológico, deve-se indicar a quimioterapia adjuvante de

forma padrão para os tumores estádio III, ou seja, com linfonodos metastáticos.

Acompanhamento

Devem estar inclusos dois objetivos básicos na investigação:

o Recidiva local: abdominal, pélvica ou de anastomose

o Metástases viscerais: hepáticas e pulmonares

Apenas cerca de 2% a 12% dos pacientes com recidiva estarão vivos depois de cinco anos
após a segunda operação, pois dois terços dos casos já apresentam doença sistêmica no
momento do diagnóstico da recidiva e, farão apenas tratamento com intenção paliativa

A Sociedade Americana de Oncologia Clínica sugere a seguinte rotina de

seguimento:

CONSULTA E EXAME FÍSICO: três e seis meses de intervalo, principalmente nos três primeiros
anos, quando as chances de recidiva são maiores.
CEA: dois e três meses de intervalo nos dois primeiros anos para casos com condições
clínicas de ressecção de possíveis metástases, especialmente para tumores com
metástases lindonodais.
TC: somente se houver aumento do CEA ou sintomas apresentados pelo paciente no
seguimento.
RADIOGRAFIA DE TÓRAX: Não tem benefício em CCR, porém, no câncer do reto existe maior
probabilidade de matástases hematogênias para os pulmões pela drenagem direta pela
via das veias ilíacas internas.
COLONOSCOPIA: Realizada em intervalos de três a cinco anos.

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BIBLIOGRAFIA:

1. Oncologia para a graduação / Ademar Lopes... [ et al.]. – Ribeirão Preto, SP: Tecmedd
2005.
2. Patologia – Bases Patológicas das Doenças / [editores] Kumar, Abbas, Fausto, Robbins
e Cotran – Rio de Janeiro: Elsevier, 2005, 7ª ed.

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