1. Qual é a base teórica do assunto investigado?

a. Caracterize a doença ou condição clínica: controle de desfechos cardiovasculares em DM 2.

Controle da hiperglicemia está relacionada à redução de desfechos microvasculares, no entanto
deve-se avaliar a segurança dos fármacos hipoglicemiantes quanto à segurança cardiovascular.

b. Caracterize o(s) fármaco(s) do estudo: características farmacodinâmicas e farmacocinéticas,

eficácia clínica já demonstrada em estudos prévios, etc. Liraglutida: é um análogo do GLP-1, que
provoca aumento da secreção de insulina e redução da secreção de glucagon, reduzindo a glicemia
pós-prandial e de jejum. Também baixa a pressão arterial e provoca redução de peso. Sua eficácia
como hipoglicemiante já está comprovada, basta avaliar a sua segurança.

c. Identifique a hipótese conceitual: Liraglutida é não inferior ao placebo com relação ao desfecho
primário composto de morte por doenças cardiovasculares, infarto de miocárdio não fatal e AVC não
fatal.

2. Qual é o delineamento do estudo? Este é delineamento adequado para testar a hipótese do

estudo?

A noninferiority, multicenter, double-blind, placebo-controlled Trial. Mean follow-up of 42 months,

and the maximum of 60 months.

Considerando que o estudo busca saber que o fármaco não é pior que o placebo quanto aos
desfechos cardiovasculares, o delineamento seria adequado. A preocupação seria se aumentasse o
risco para esses desfechos.

3. Descreva os critérios para seleção dos participantes.

Patients with type 2 diabetes who had a glycated hemoglobin level of 7.0% or more were eligible if
they either had not received drugs for this condition previously or had been treated with one or
more oral anti-hyperglycemic agents or insulin or a combination of these agents.

The major inclusion criteria: an age of 50 years or more with at least one cardiovascular coexisting
condition (coronary heart disease, cerebrovascular disease, peripheral vascular disease, chronic
kidney disease of stage 3 or greater, or chronic heart failure) or an age of 60 years or more with at
least one cardiovascular risk factor, as determined by the investigator (microalbuminuria or
proteinuria, hypertension and left ventricular hypertrophy, left ventricular systolic or diastolic
dysfunction).

Major exclusion criteria were type 1 diabetes, the use of GLP-1–receptor agonists, dipeptidyl
peptidase 4 (DPP-4) inhibitors, rapid-acting insulin, or the ocurrence of a cardiovascular disease 14
days before screening;

O fato de ter sido usado placebo para avaliar a adesão já não estaria interferindo na população,
fazendo com que diminuísse a validade externa?
Escolha adequada dos participantes, angariando pacientes com alto risco, mas os critérios de
exclusão são adequados e dão uma noção da população em geral.

4. Caracterize intervenções ou exposições estudadas (p.ex. dose, intervalo de administração).

1.8 mg (or the maximum tolerated dose) of liraglutide or matching placebo once daily as a
subcutaneous injection in addition to standard care.

5. Identifique o desfecho primário, como foi quantificado e o método empregado em sua

avaliação. Classifique-o como (1) crítico para a tomada de decisão, (2) importante, mas não crítico,
(3) pouco importante. Identifique desfechos secundários.

The primary composite outcome in the time-to event analysis was the first occurrence of death
from cardiovascular causes, non fatal (including silent) myocardial infarction, or non fatal stroke.

(1) Crítico para a tomada de decisão. É o desfecho recomendado pela FDA para avaliar a segurança
dos hipoglicemiantes.

Prespecified exploratory outcomes included an expanded composite cardiovascular outcome (death

from cardiovascular causes, non fatal myocardial infarction, non fatal stroke, coronary
revascularization, or hospitalization for unstable angina pectoris or heart failure), death from any
cause, etc...

Co-primary endpoints should only be used when there are more than one primary endpoint and
declare the study success only if both primary endpoints are statistically significant in favor of the
experimental treatment. When co-primary endpoints are used, each primary endpoint is tested at
significant level of 0.05. There is no multiplicity issue involved.

In contrary, the term 'multiple primary endpoints' should be used if there are more than one primary
endpoint and declare the study success if either one of the primary endpoints is statistically
significant in favor of the experimental treatment. In this case, each primary endpoint is tested at a
significant level determined by the method for multiplicity adjustment or simply by the partition of
the alpha levels.

Desfecho primário composto: A “composite endpoint” is when researchers in a clinical trial decide to
combine several measurable outcomes into a single result. Não há ajuste para multiplicidade.
Critérios: todos eventos devem ter magnitude semelhante (ex, internação por IC não possui mesma
magnitude que AVC ou morte). Devem ter prevalência e incidência semelhantes, para não haver um
desfecho que puxe os outros (é ideal que o estudo reporte os resultados de cada desfecho
individualmente).

We need to be careful when reporting on studies that use composite outcomes. When these studies
report a benefit, reporters should evaluate whether there was a similar effect on all components of
the composite; if not, they should identify which component of the composite was primarily
responsible for the result, and explain whether that component is more or less important than the
others. Be especially careful when the component calls for a judgment call on the part of the
clinician (e.g. hospital admissions, referral for surgery, initiation of new antibiotics), as these
measures are more likely to show a positive result that may reflect bias on the part of the
researchers.

Lastly, it’s also important to check whether the components of the composite were determined
before the study was initiated (a priori) or after it was completed (post hoc). This can often be
gleaned either from a careful reading of the study itself or by checking its registry listing (if one
exists) at clinicaltrials.gov.

Trial registries provide a record of what outcomes were specified before the study started, so that
researchers can’t later decide to cherry pick other results that showed a benefit. Post hoc changes to
the composite components should generally be viewed with skepticism.

6. Qual é a hipótese nula?

1.8 mg de liraglutida subcutânea provoca mais desfechos cardiovasculares que o placebo em

pacientes de >50 anos com DM 2 e risco cardiovascular alto.

Respeitar a questão pico e a igualdade de hipóteses.

Mesma coisa que hipótese operacional.

7. Analise fatores que podem diminuir a qualidade do estudo

a. Risco de viés

i. Geração da sequência de alocação: Interactive Voice/Web Response System (IV/WRS)

ii. Sigilo da alocação: não confirma que foi mantido sigilo.

iii. Viés de condução (cegamento de participantes e profissionais). O estudo era duplo-cego e

controlado por placebo.

iv. Viés de detecção (cegamento dos avaliadores dos desfechos). All components of the
cardiovascular and microvascular endpoints will be adjudicated by an external and independent
Adjudication Committee in a blinded manner.

v. Viés de atrito (perdas e exclusões): Perdas muito pequenas nos grupos.

Acima de 20 % começa a ficar problemático, assim como se houver muita diferença entre os grupos.

vi. Relato seletivo de desfecho. Não.

vii. Randomização inadequada. Pela tabela S2, foi adequada. Não houve grandes diferenças entre os
grupos.

viii. Outros.

8. Como se procedeu para controle de erros aleatórios? Analise se houve estimativa de erro alfa e
cálculo do tamanho da amostra no planejamento; se houve controle para múltiplas comparações
quando da análise dos resultados; se foi feita estimativa de intervalos de confiança.
Foi calculado o tamanho da amostra para que se obtivesse um poder de 90%, assumindo-se uma
taxa de eventos primários de 1.8% em cada grupo, uma taxa de abandono de menos de 10%,
baseando-se em uma hipótese nula de hazard ratio = 1.30 ou mais e um valor alfa de 0.025. Estimou-
se o valor p. Todos os pacientes que foram randomizados foram incluídos nas análises – ITT.

Não houve controle para multiplicidade para os desfechos secundários.

Data from the patients who completed or discontinued the trial without having an outcome were
censored from the day of their last visit. Os dados foram tirados para que o hazard ratio fosse
calculado conforme a população que ainda havia no estudo, e não houvesse mudança nos resultados
devido à saída dos participantes.

Controle para multiplicidade: o método de Bonferroni.

9. Identifique a principal tabela ou figura produzida em função da hipótese nula.

Tabela 1.

10.Classifique a qualidade da evidência de acordo com o GRADE.

Evidência de alta qualidade. Recomendação forte para usar (no caso, não para reduzir desfechos
cardiovasculares, mas para controlar os desfechos microvasculares e uso como fármaco de segunda
ou terceira opção – mostrou-se efetivo em reduzir desfechos microvasculares).

11.Os resultados permitem inferir sobre a hipótese nula? Se afirmativo, qual a inferência
adequada?

Sim. Nega-se a hipótese nula, já que se mostrou a não inferioridade do fármaco.

12.Caracterize o perfil de segurança da intervenção.

Houve mais EA gastrointestinais no grupo tratamento (náuseas, vômitos, diarréias e dor abdminal),
colelitíase/colecistite. No entanto, houve menos hipoglicemia e menos mortes por todas as causas
no grupo tratamento. Mais pacientes descontinuaram a terapia com liraglutida do que com o
placebo, principalmente pelos EA gastrointestinais. Quanto aos tipos de câncer, o estudo não teve o
poder necessário para mostrar alguma diferença entre os grupos.

13.O trabalho tem validade externa? Qual é a inferência sobre a hipótese conceitual?

Foi um estudo multicêntrico, mas principalmente centrado na Europa, América do Norte e Ásia,
então se pode haver diferenças populacionais, mas isso não compromete necessariamente a
validade externa. No entanto, o estudo foi feito com pacientes de alto risco, e os resultados obtidos
podem não se traduzir para uma população de menor risco. Comprovou-se a hipótese conceitual.

14. Os resultados têm significância farmacológica-clínica? Qual é a sua aplicabilidade? Quantos

desfechos poderão ser evitados com a intervenção avaliada? NNT? Quanto custa para prevenir um
desfecho? Quais são os riscos?

Sim, o fármaco reduz a mortalidade por doenças cardiovasculares e mortalidade geral, segundo o
estudo, mas seriam precisos ECR de superioridade para comprovar tais achados.
NNT de 53 para o desfecho principal e de 72 para mortes por todas as causas.

NNT de 10 é excelente, até 30 é bom