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Abstract
The current article provides a comprehensive overview o f t h e c u r r e n t
strategies and the future directions of the pharmacological treatment of
Alzheimer’s disease. The benefits and shortcomings of cholinergic replacement
therapy is discussed in the light of its neurobiological, pharmacological and
clinical data, illustrated by the most relevant randomised controlled trials and
recent meta-analytical studies. The role of memantine in moderate to severe
dementia, and the perspectives of combination therapy are further discussed
both at clinical and neuro-pharmacological levels. In addition, the role of
predominantemente o nível pré-sináptico, com relativa inibição das suas principais enzimas catalíticas, a acetil
preservação da neurotransmissão pós-sináptica (par- e a butirilcolinesterase. Têm efeito sintomático discreto
tindo do hipocampo em direção às demais estruturas sobre a cognição, algumas vezes beneficiando também
temporais, límbicas e neocorticais). Esse é o racional certas alterações não-cognitivas da demência.
da terapêutica com drogas que aumentam a disponi- Os I-ChE podem ser classificados com base na
bilidade sináptica de acetilcolina. reversibilidade e duração da inibição das colinesterases
(Tabela 1). Tacrina, galantamina e donepezil são inibi-
dores reversíveis da acetilcolinesterase, respectiva-
Tratamento farmacológico da mente de duração curta, intermediária e longa. A
doença de Alzheimer inibição da enzima tem duração intermediária para o
inibidor pseudo-irreversível (ou lentamente reversível)
O tratamento farmacológico da DA pode ser definido rivastigmina, e longa para o inibidor irreversível
em quatro níveis: (1) terapêutica específica, que tem metrifonato. Este último teve os seus estudos clínicos
como objetivo reverter processos patofisiológicos que descontinuados, devido à sua toxicidade. Tacrina e
conduzem à morte neuronal e à demência; (2) aborda- rivastigmina inibem também a butirilcolinesterase,
gem profilática, que visa a retardar o início da demên- o que pode resultar em maior incidência de efeitos
cia ou prevenir declínio cognitivo adicional, uma vez colaterais periféricos; por outro lado, a butirilcoli-
deflagrado processo; (3) tratamento sintomático, que nesterase também está envolvida na maturação das
visa restaurar, ainda que parcial ou provisoriamente, placas neuríticas, e sua inibição pode representar
as capacidades cognitivas, as habilidades funcionais benefícios adicionais ao tratamento (Mesulam e Geula,
e o comportamento dos pacientes portadores de 1994). A inibição das colinesterases pela rivastigmina
demência; e (4) terapêutica complementar, que busca é classificada como pseudo-irreversível, uma vez que
o tratamento das manifestações não-cognitivas da ocorre dissociação temporal entre seus parâmetros
demência, tais como depressão, psicose, agitação psico- farmacocinéticos e farmacodinâmicos: a interação da
motora, agressividade e distúrbio do sono. enzima com a rivastigmina, na fenda sináptica, leva
O tratamento da DA envolve estratégias farma- à formação de um produto de clivagem fenólico com
cológicas e intervenções psicossociais para o paciente e atividade farmacológica mínima e rápida excreção, e
seus familiares. Estas últimas não serão abordadas de um complexo carbamilado com a enzima, que
neste capítulo. No campo do tratamento farmacológico, impede a hidrólise da acetilcolina, por inibição compe-
inúmeras substâncias psicoativas têm sido propostas titiva e duradoura, porém reversível. Com isso, os
para preservar ou restabelecer a cognição, o comporta- efeitos inibidores perduram após a eliminação da
mento e as habilidades funcionais do paciente com droga–mãe e seus metabólitos, reduzindo assim os
demência. Contudo, os efeitos das drogas hoje aprovadas riscos de interações medicamentosas.
para o tratamento da DA limitam-se ao retardo na A resposta aos I-ChE é heterogênea, sendo que
evolução natural da doença, permitindo apenas uma alguns pacientes beneficiam-se muito, enquanto
melhora temporária do estado funcional do paciente. outros, muito pouco. Estudos controlados por placebo
mostram que os benefícios são geralmente observados
Inibidores das colinesterases a partir de 12 a 18 semanas e, possivelmente, desapa-
Os inibidores das colinesterases (I-ChE) são as princi- recem após seis a oito semanas da interrupção do
pais drogas hoje licenciadas para o tratamento específico tratamento (Jann, 1998). Os estudos que avaliaram a
da DA. Seu uso baseia-se no pressuposto déficit coli- eficácia dos I-ChE mostraram, de forma consistente,
nérgico que ocorre na doença, e visa o aumento da que a sua administração para pacientes com DA leve
disponibilidade sináptica de acetilcolina, através da ou moderada resulta em benefícios discretos, mas
propriedade deve-se aos efeitos rápidos, voltagem– memantina). Os pacientes que receberam memantina
dependentes, das interações da memantina com os apresentaram evolução mais favorável do que os
receptores NMDA. Em condições fisiológicas, a pacientes do grupo placebo de acordo com os escores
memantina exerce ação semelhante aos íons mag- das escalas de avaliação clínica e funcional, permitindo
nésio. A memantina bloqueia os receptores NMDA no aos autores concluir que a terapêutica antigluta-
estado de repouso e, assim como o magnésio, é deslo- matérgica é capaz de reduzir a deterioração cognitiva
cado de seu sítio de ligação em condições de ativação e funcional em pacientes portadores de demência
fisiológica; em contrapartida, não se desprende do moderada a grave (Reisberg et al., 2003). Em pacientes
receptor na vigência de ativação patológica. Essas com DA moderada a grave recebendo doses estáveis
propriedades conferem à memantina uma ação de I-ChE, o tratamento combinado com memantina,
neuroprotetora contra a ativação excitotóxica de além de seguro e bem tolerado (Wenk et al., 2000),
receptores de glutamato (Misztal et al., 1996). pode favorecer desfechos mais favoráveis em parâ-
A segurança clínica do uso da memantina foi metros cognitivos, funcionais e comportamentais,
demonstrada por meio de estudos clínicos controlados sustentando a indicação do tratamento combinado
por placebo com mais de 500 pacientes portadores de (Tariot et al., 2004).
demência leve ou moderada (Pantev et al., 1993). Doses
diárias entre 20 e 30 mg proporcionaram benefícios
Outras abordagens terapêuticas
sobre as funções cognitivas, motoras e comporta-
mentais. Nos estudos de fase 2, com durações de quatro
a seis semanas, concluiu-se que a incidência de reações Antioxidantes
adversas com a memantina não foi significativamente Inúmeros estudos apresentaram evidências de que o
superior ao placebo. Os efeitos colaterais mais comu- estresse oxidativo, através da formação de radicais
mente relatados em pacientes recebendo memantina livres de oxigênio, pode contribuir para a patogenia
foram diarréia, vertigens, cefaléia, insônia, inquie- da DA, o que justificaria o emprego de substâncias
tação, excitação e cansaço (Jarvis e Figgitt, 2003). antioxidantes. Desse modo, a vitamina E (α-tocoferol)
A absorção da memantina no trato gastrintestinal em doses altas (1.000 UI duas vezes ao dia) e a sele-
leva ao pico de disponibilidade sérica entre três e oito gilina (10 mg ao dia) têm sido empregadas como
horas. São necessárias duas tomadas (10 mg) para adjuvantes do tratamento da DA. Embora não
completar a dose diária usual de 20 mg. A eliminação proporcionem melhora objetiva da cognição, podem
é fundamentalmente renal, não interferindo com retardar a evolução natural da doença, exercendo um
enzimas do citocromo P450. Portanto, não são suposto efeito neuroprotetor. Apenas um estudo
esperadas interações farmacocinéticas nesse nível. A realizado com metodologia adequada demonstrou
co-administração da memantina e I-ChE é possível, benefício do uso da vitamina E na DA (Sano et al.,
com baixíssimos riscos de interações medicamentosas 1997). Nesse mesmo estudo, os autores demonstraram
(Jarvis e Figgitt, 2003). algum benefício do uso da selegilina, embora mais
Winblad e Portis (1999) avaliaram a eficácia modesto do que o observado para a vitamina E.
clínica e a tolerabilidade da memantina em 166 Contudo, a revisão sistemática dos estudos realizados
pacientes internados portadores de demência primária com antioxidantes no tratamento da DA não
moderada e grave, incluindo os diagnósticos de DA e sustentam esses benefícios (Birks e Flicker, 2003).
demência vascular. Utilizando-se de medidas funcio-
nais, ao invés de cognitivas, os autores concluíram Estrógenos
que o tratamento com memantina (10 mg ao dia, por A terapia de reposição estrogênica foi proposta como
12 semanas) proporcionou, independentemente da ação preventiva da DA, com base nos mecanismos
etiologia da demência, benefícios funcionais e neuroprotetores demonstrados in vitro e em modelos
comportamentais, reduzindo a dependência de cuidados animais. Os estrógenos exercem efeitos cerebrais me-
assistenciais. Mais recentemente, Reisberg et al. diante a transdução de sinais a partir de diferentes
(2003) comprovaram a eficácia clínica da memantina receptores da superfície neuronal, ativando fatores de
no tratamento de pacientes portadores de DA moderada crescimento, promovendo a liberação de neurotrans-
a grave. Nesse estudo multicêntrico norte-americano, missores e aumentando o fluxo sangüíneo cerebral.
de desenho duplo-cego e controlado por placebo, 181 Ainda, estudos experimentais sugerem que 17-β-
de 252 pacientes recrutados em 32 centros concluíram estradiol podem atenuar a neurotoxicidade promovida
28 semanas de tratamento com memantina (20 mg pelo β-amilóide em modelos celulares (Green et al.,
ao dia) ou placebo. Os pacientes que receberam 1996). Estudos iniciais, em pequenos grupos de
memantina não apresentaram efeitos adversos pacientes, sugeriram que a reposição hormonal breve
significativamente superiores aos do grupo placebo, e pode exercer efeito benéfico sobre a cognição. Contudo,
a taxa de descontinuação de tratamento foi maior nos os resultados dos estudos maiores e randomizados em
pacientes do grupo placebo (42 contra 29 no grupo pacientes com DA derrubaram o entusiasmo inicial.
Devem, portanto, ser evitados, para evitar e polifar- gênese do β-amilóide, podem ser citados o quelante de
mácia e os gastos desnecessários com o tratamento. metais clioquinol e o NC-531. Essas substâncias têm
em comum a propriedade de reduzir a transformação
de formas solúveis do β-amilóide em polímeros β-pre-
Perspectivas futuras gueados insolúveis
O NC-531 é uma droga patenteada pela indústria
O desenvolvimento de opções terapêuticas mais
norte-americana Neurochem, Inc., sob a marca
eficazes e seguras consiste em um dos objetivos mais
Alzhemed. Tem como mecanismo de ação a inibição
avidamente perseguidos no cenário científico interna-
da fibrilogênese e a remoção das formas solúveis do β-
cional. Drogas capazes de modificar a evolução natural
amilóide, prevenindo assim a sua deposição em tecidos
da doença, ao lado da antecipação do diagnóstico,
cerebrais e os eventos subseqüentes da cascata do ami-
representarão o futuro do tratamento da DA e outras
lóide. Corresponde a uma molécula orgânica de baixo
demências. Nesse contexto, a compreensão dos meca-
peso molecular que impede a interação entre as
nismos que levam à morte neuronal na DA será a
glicosaminoglicanas e o peptídeo β-amilóide, suposta-
base para o desenvolvimento de novas drogas. Neste
mente necessária para que os polímeros de β-amilóide
tópico, será discutido o potencial terapêutico de novas
adquiram a conformação β-pregueada (Huang et al.,
drogas como o fator de crescimento neuronal, dos
2000). Os resultados de um primeiro estudo duplo-
inibidores da hiperfosforilação da tau e da terapia
cego com o Alzhemed indicaram que a droga é bem
antiamilóide, incluindo a imunoterapia da DA, que
tolerada em todas as doses empregadas e sua adminis-
após fase inicial promissora teve os estudos clínicos
tração por três proporcionou, em um padrão dose-
interrompidos em função de eventos adversos graves.
dependente, a redução dos títulos de β-amilóide no
Fator de crescimento neuronal líquido cefalorraquideano (Geerts, 2004). Em estudos
clínicos de fase III, que deverão estar concluídos em
Os neurônios dos núcleos colinérgicos do prosencéfalo 2007 ou 2008, pacientes com DA tratados com
basal são sensíveis à ação do fator de crescimento neuro- Alzhemed ou placebo serão seguidos por 18 meses,
nal (NGF), sendo este último proposto como estratégia sendo determinados também os parâmetros neuropsi-
de tratamento para a DA. Em nível experimental, cológicos e de neuroimagem.
administração intraventricular de NGF em três
O clioquinol (iodocloro-hidroxiquina) é um que-
pacientes com DA resultou em melhora nos padrões de
lante de cobre, ferro e zinco e representa uma abor-
fluxo cerebral sangüíneo e metabolismo de glicose, além
dagem com potencial terapêutico na DA (Finefrock et
de aumento dose-dependente da taxa de ocupação de
al., 2003). Existem evidências de que as interações
receptores nicotínicos, mensurados pela tomografia por
emissão de pósitrons (PET). Contudo, alguns efeitos entre o peptídeo β-amilóide e o cobre, o ferro e o zinco
colaterais importantes, tais como perda de peso e dores estão associados à formação e maturação de placas
intensas, foram responsáveis pela interrupção do estudo senis, na fisiopatologia da DA. No segmento extrace-
e impediram a demonstração e validação de ganhos lular da molécula da APP, existem sítios de ligação
cognitivos bem definidos (Nordberg, 2003). para heparina, colágeno e zinco, além de domínios de
inibição de proteases, sendo dois do tipo Kunitz (KPI)
Terapêuticas antiamilóide e um inibidor da gelatinase. Alterações da homeostase
As terapêuticas antiamilóide têm como pressuposto do cobre, ferro e zinco foram identificadas na DA, sendo
teórico a hipótese da cascata do amilóide. Nesse que o manuseio inadequado desses metais facilita a
modelo, o acúmulo de β-amilóide é um evento precoce deposição e agregação de partículas β-amilóide e a
e obrigatório na patogênese da DA. À deposição de neurotoxicidade decorrente deste processo. Portanto,
formas tóxicas do peptídeo β-amilóide em tecidos agentes quelantes de metais, como o clioquinol,
cerebrais segue-se a sua agregação e polimerização oferecem potencial terapêutico, como modificador da
sob a forma de placas (senis), levando à distrofia dos patogenia da DA.
neurônios adjacentes, ao colapso do citoesqueleto, e à Em camundongos transgênicos tratados com
formação dos emaranhados neurofibrilares. Somam- clioquinol, foi observada redução no acúmulo de β-
se reações de estresse oxidativo e mecanismos inflama- amilóide em tecidos cerebrais (Nordberg, 2003). Estudo
tórios, com ativação da micróglia e de fatores do clínico de fase II demonstrou, em 36 indivíduos com DA
complemento. Desse modo, ocorre a conversão das moderada a grave, que o tratamento com clioquinol, além
placas senis em placas neuríticas. de bem tolerado, proporcionou redução dos níveis
Os fármacos com propriedades antiamilóide, plasmáticos de Aβ-42 e elevação dos níveis de zinco,
ainda em experimentação, podem ser agrupados em estando esses parâmetros associados a uma menor taxa
três categorias: (1) inibidores da fibrilogênese, (2) de deterioração cognitiva do que aquela observada nos
inibidores da formação, e (3) promotores da depuração pacientes do grupo placebo (Ritchie et al., 2003).
do β-amilóide (para uma revisão sobre o assunto: De Os inibidores das secretases bloqueiam a ação
Felice e Ferreira, 2002). Entre os inibidores da fibrilo- de enzimas proteolíticas envolvidas na clivagem ami-
loidogênica da proteína precursora do amilóide (APP), zação de animais jovens preveniu o desenvolvimento
reduzindo assim a formação do β-amilóide. As duas e a formação de placas β-amilóide, distrofia neurítica
principais enzimas-alvo, nessa estratégia, são a β- e astrogliose. Dos nove camundongos imunizados com
secretase (BACE) e a γ-secretase. Siemers et al. (2004) Aβ-42, incluindo um com baixos títulos de anti-Aβ,
apresentaram, na XIX Conferência Internacional sobre sete não apresentaram depósitos detectáveis nas
Doença de Alzheimer e Desordens Relacionadas análises cerebrais. A imunização com Aβ-42, além de
(Filadélfia, 2004), os resultados ainda não publicados evitar a deposição de β-amilóide nos tecidos, também
de estudo de fase I, controlado por placebo, com 37 aumentou o clareamento do β-amilóide cerebral. Este
adultos saudáveis submetidos por 14 dias ao fato, associado à ausência de alterações neuríticas e
tratamento com o inibidor da γ-secretase LY450139A. glióticas neste grupo, sugere que os camundongos
Os voluntários não apresentaram eventos adversos imunizados com Aβ-42, neste modelo, não desenvol-
importantes no período do estudo, e o tratamento re- verão as lesões neurodegenerativas progressivas
sultou em redução dose-dependente dos níveis plasmá- similares à DA. Já a imunização com peptídeos SAP
ticos de β-amilóide. Dados sobre a eficácia e segurança não afetou a formação de depósitos de β-amilóide,
no longo prazo, evidentemente, são necessários para sugerindo que a resposta imune contra os componentes
a continuação desses estudos preliminares. da placa per se é insuficiente para prevenir ou eliminar
Substâncias que favorecem a remoção do β- a deposição de β-amilóide e outros eventos neuropa-
amilóide dos tecidos cerebrais representam a terceira tológicos associados.
estratégia antiamilóide em estudo. Aqui se destaca a O segundo experimento serviu para esclarecer
imunoterapia da DA, que será discutida a seguir. se a imunização com Aβ-42 poderia mudar o panorama
neuropatológico cerebral, caso tal estratégia fosse
Imunoterapia da DA usada após a ocorrência de substancial deposição de
Desde que Schenk et al. (1999) descreveram, em mo- placas β-amilóide. Relatou-se que o tratamento de ani-
delos de camundongos transgênicos, o clareamento das mais mais velhos reduziu marcadamente a extensão
placas de β-amilóide em tecido cerebral mediado por e a progressão das alterações neuropatológicas simi-
anticorpos, o interesse em estratégias imunoterapêu- lares à DA. Avaliações de depósitos de β-amilóide, dis-
ticas intensificou-se. Os camundongos PDAPP, os trofia neurítica e gliose foram significativamente
quais superexpressam o gene mutante humano APP, melhoradas com a imunização (Schenk et al., 1999).
progressivamente desenvolvem diversas alterações Este trabalho foi importante por ser o primeiro relato,
histológicas, replicando experimentalmente o padrão clinicamente relevante, de redução da progressão de
neuropatológico da DA (Schenk et al., 1999). Neste alterações neuropatológicas similares a DA em mo-
estudo germinal, foram selecionados quatro lotes de delos de animais transgênicos, abrindo-se a possibili-
camundongos transgênicos PDAPP. O primeiro lote dade de que a imunoterapia com β-amilóide poderia
recebeu um agente imunogênico derivado da proteína ser eficaz na prevenção e no tratamento da DA.
β-amilóide humana (Aβ-42) sintética, o segundo foi Estudos posteriores, de Janus et al. (2000) e
imunizado com peptídeos derivados da seqüência Morgan et al. (2000), descreveram que a imunização
primária do componente amilóide-P sérico (SAP), e o ativa com peptídeo β-amilóide, em camundongos trans-
terceiro e quarto lotes foram considerados controles, gênicos também melhorava o desempenho cognitivo,
recebendo solução tampão ou nenhuma substância, com reversão do comprometimento de memória e de
respectivamente. Os camundongos receberam 11 aprendizado. Particularmente interessante foi a repli-
aplicações em um intervalo de 11 meses. Na primeira cação destes achados em modelos diferentes de camun-
parte do estudo, os camundongos transgênicos PDAPP dongos, usando-se testes comportamentais diversos
receberam as aplicações antes do início do desenvolvi- (White e Hawke, 2003).
mento das alterações neuropatológicas tipo DA (idade Estes e outros trabalhos impulsionaram a reali-
de seis meses) e, na segunda parte, em idade mais zação de estudo imunogenético em humanos. O
avançada (11 meses), quando a deposição de β-amilóide primeiro estudo de fase I com voluntários portadores
e diversas das alterações neuropatológicas subse- de DA atestou a boa tolerabilidade e o potencial
qüentes já estavam estabelecidas. Os camundongos imunogênico de múltiplas administrações parenterais
imunizados com Aβ-42 tiveram os títulos de anticorpos do composto NA 1792, que corresponde a agregados
mais elevados, comparados com o grupo SAP e os de Aβ-42 com o adjuvante QS-21. A partir daí foram
controles. O grupo SAP, apesar de exibir títulos mais iniciados os estudos de fase IIA nos EUA e Europa, a
elevados que os controles (cujos títulos foram fim de determinar a segurança, a tolerabilidade e a
desprezíveis), não diferia estatisticamente destes. No eficácia da imunoterapia com β-amilóide no tratamento
décimo terceiro mês procedeu-se, através de avaliação da DA. Trezentos e setenta e dois pacientes portadores
imuno-histoquímica quantitativa, a mensuração dos de DA leve ou moderada foram randomizados para
depósitos de β-amilóide, a contagem de placas neurí- receber múltiplas doses intramusculares do composto
ticas e de reações de astrocitose e microgliose. A imuni- AN1792 ou placebo, em uma razão de 4:1, no início do
estudo e após um, três, seis, nove e 12 meses. Contudo, Comparando-se os achados neuropatológicos cerebrais
após entusiasmo inicial, os estudos foram interrom- desta paciente com casos de DA não-imunizados, os
pidos, em 2002, em função da ocorrência de meningoen- seguintes achados foram relevantes: (1) havia pequena
cefalite em uma parcela significativa (6%) dos 298 concentração de placas de β-amilóide em áreas ex-
voluntários tratados com a vacina, em comparação tensas de neocórtex (incluindo lobos parietais, tempo-
com nenhum caso dessa complicação inflamatória rais, frontais e occipitais); (2) aquelas áreas corticais,
entre os 74 indivíduos do grupo controle (Check, 2002). isentas de depósitos de placas de β-amilóide, continham
As administrações foram interrompidas após a densidades de emaranhados neurofibrilares e
constatação do quarto caso de meningoencefalite, mas angiopatia cerebral amilóide (eventos neuropatológicos
o seguimento (duplo-cego) dos pacientes foi mantido. da DA que não são especificamente associados com
Doze pacientes tratados com o composto AN1792 e que placas) semelhantes a pacientes com DA não-imuni-
apresentaram meningoencefalite recuperaram-se após zados, mas ausência de placas associadas à distrofia
algumas semanas, enquanto seis desenvolveram se- neurítica e aglomerados de astrócitos; (3) em algumas
qüelas neurológicas nos seis a 12 meses subseqüentes, regiões de depósitos de placas, a imunoreatividade ao
quatro dos quais com desfecho letal. Em três dos quatro β-amilóide foi associada com a micróglia; (4) menin-
pacientes autopsiados, foram observadas reduções goencefalite T-linfocítica estava presente; (5) infiltração
substanciais dos depósitos de β-amilóide em tecidos por macrófagos substância branca cerebral. Os três
cerebrais, permitindo admitir preliminarmente a primeiros achados associam-se às mudanças após
eficácia da imunoterapia na reversão da patologia imunoterapia com β-amilóide em modelos de camun-
relacionada ao β-amilóide na DA (Orgozogo et al., 2003). dongos transgênicos e sugerem que a resposta imune
Alguns dos achados clínico-laboratoriais desse gerada contra o peptídeo eliciou o clareamento de pla-
estudo foram apresentados na XIX Conferência Inter- cas de β-amilóide nesta paciente. A meningoencefalite
nacional sobre Doença de Alzheimer e Desordens Rela- T-linfocítica é provavelmente correspondente ao efeito
cionadas (Filadélfia, 2004). Os resultados dos testes colateral, visto em alguns pacientes que receberam
laboratoriais desse estudo revelaram que apenas 20% AN 1792 (Nicoll et al., 2003).
dos pacientes imunizados apresentaram resposta Os estudos clínicos em humanos foram suspensos
imunológica positiva (definida por títulos de anticorpos indefinidamente após o desenvolvimento de tais compli-
anti-β-amilóide acima de 1:2.200). Nesses indivíduos, cações inflamatórias associadas com a imunização. Esse
observou-se redução das concentrações de proteína tau processo inflamatório tem sido descrito como uma
no LCR, porém sem diferenças em relação aos controles meningoencefalite asséptica e, apesar da exata causa
quanto aos títulos liquóricos de Aβ-42. Os parâmetros ainda não ter sido estabelecida, é provável que se deva
neuropsicológicos primários também não foram mais a mecanismos celulares que humorais (estudos
significativamente diferentes entre pacientes respon- demonstraram que tanto pacientes afetados como não
sivos e controles (Gilman et al., 2004). Curiosamente, afetados tinham altos títulos de anticorpo anti-β-
nos estudos com volumetria por ressonância magné- amilóide, além do próprio exame neuropatológico descrito
tica realizados após 12 meses do início do tratamento, acima, que evidenciou meningoencefalite com células
observou-se atrofia hipocampal e alargamento ventri- T) (White e Hawke, 2003).
cular significativamente maiores nos pacientes Dois estudos subseqüentes, separados, mostra-
responsivos a imunoterapia com β-amilóide do que nos ram que a reatividade intrínseca e células T à antí-
controles. Os autores argumentaram que a perda acele- genos próprios β-amilóide existe em muitos indivíduos
rada de volume cerebral poderia dever-se à remoção e aumenta quanto maior a idade. Esses achados podem
dos depósitos de β-amilóide, que ocupariam uma porção ter implicações para o desenho de novas vacinas
considerável do volume hipocampal, e que a dilatação (Cirrito e Holtzman, 2003).
ventricular mais intensa poderia ser decorrente de Monsonego et al. (2003) encontraram que alguns
leve hidrocefalia, associada a mecanismos inflama- indivíduos saudáveis idosos, assim como indivíduos
tórios (Fox et al., 2004). com DA, contém níveis basais elevados de células T
Recentemente foi publicada a primeira análise reativas à β-amilóide. Enquanto a tendência geral, ao
da neuropatologia cerebral humana após a imunização envelhecer, é uma diminuição da resposta imune,
com β-amilóide (Nicoll et al., 2003). Tratava-se de uma demonstrou-se aumento seletivo da reatividade a
paciente de 72 anos, que satisfazia critérios clínicos células Aβ em indivíduos idosos, independente da
para provável DA, com resposta terapêutica não satis- presença de demência. Apesar da causa ser desconhe-
fatória à rivastigmina. Após receber diversas doses, cida, especula-se que alguns desses indivíduos idosos
oito semanas depois do início do tratamento, a paciente cognitivamente preservados já possam ter depósitos
apresentou deterioração cognitiva e diversos outros de β-amilóide cerebrais (já que tais alterações parecem
sintomas, tais como sonolência, tontura, febre e mar- iniciar-se muitos anos antes dos sintomas mais pre-
cha instável. Veio a falecer de embolia pulmonar 20 coces da DA). Uma possibilidade interessante é que
meses após a primeira e 12 meses após a última dose. esta mudança nas células T é uma resposta à agre-
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