CLARISSA ARAÚJO BORGES

ESTUDO DO ISÓMERO DEXTRÓGIRO DO LACTATO

COMO MARCADOR DIAGNÓSTICO DE INFECÇÃO EM
RECÉM-NASCIDOS SUBMETIDOS A TRATAMENTO
CIRÚRGICO

Trabalho apresentado à Universidade

Federal de Santa Catarina, para a
conclusão do Curso de Graduação em
Medicina.

Florianópolis
Universidade Federal de Santa Catarina
2002
 CLARISSA ARAÚJO BORGES

ESTUDO DO ISÔMERO DEXTRÓGIRO DO LACTATO

COMO MARCADOR DIAGNOSTICO DE INEECCAO EM
Í rw

RECÉM-NASCIDOS SUBMETIDOS A TRATAMENTO

CIRÚRGICO

Trabalho apresentado à Universidade

Federal de Santa Catarina, para a
conclusão do Curso de Graduação em
Medicina.

Presidente do Colegiado: Prof. Dr. Edson José Cardoso

Professor: Dr. Maurício José Lopes Pereima

Florianópolis
Universidade Federal de Santa Catarina
2002
 DEDICATÓRIA

À Siumara Conti Pereira Alberti (in memorían), meu modelo, minha amiga, meu exemplo de
vida.

À meu pai pela atenção e serenidade.

À minha mãe pela garra e vontade de vencer.
À Sylvia Carolina Araújo Borges, por seu exemplo de dedicação e perseverança.
À Vanessa Araújo Borges pelo apoio.
À André Luiz Meira Kersten, pela cumplicidade.

Ill
 AGRADECIMENTOS

Um agradecimento muito especial ao professor e orientador Dr. Mauricio José Lopes Pereima
não só pela dedicação e paciência, mas principalmente pelo exemplo de profissional, pessoa e
amigo.
Aos meus amigos Gertrudes Luz, Gianfranco Colombeli, pela participação ativa neste trabalho e

em minha vida.
À Luciana Krause Santana por todo apoio.
A Rita de Cássia Brandão Delgado, bioquímica do laboratório Ciência, aos residentes e ex-
residentes do serviço de Cirurgia Pediátrica do HIJ G (Andrea Paula de Souza, Braulio Xavier e
Luiz Roberto Bastian) e à toda equipe de enfermagem da Unidade de Terapia Intensiva Neonatal
HIJ G pelo auxilio, atenção e paciência dispensados, sem os quais não seria possível a realização

deste trabalho.

iv
 SUMÁRIO

RESUMO .......................................................................................... .. vi

SUMMARY ....................................................................................... .. vii

1 INTRODUÇÃO ............................................................................... .. 01

2 OBJETIVO .................................................................................... .. 04
3 MÉTODO ...................................................................................... _. O5
3.1 Amostra .................................................................................. .. O5
3.2 Procedimentos ........................................................................ .. 06
4RESULTADOS ............................................................................... .. 12

5 DISCUSSÃO ................................................................................... .. 18

ÓCONCLUSÃO ................................................................................ .. 24
NORMAS ADOTADAS ....................................................................... .. 25
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................... .. 26
APÊNDICE ....................................................................................... .. 29

V
 RESUMO

A infecção se constitui na principal causa de óbitos e complicações em cirurgias pediátricas.

Muitos marcadores foram testados embora nenhum com especificidade e sensibilidade que
pennita o diagnóstico precoce da infecção. O D(-)lactato é um produto exclusivo do metabolismo
bacteriano, metabolizado lentamente, excretado inalterado pelo rim e utilizado como marcador de
infecção. Foram analisados recém-nascidos (RN) com doença cirúrgica, internados por no
mínimo 5 dias, na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal do Hospital Infantil Joana de Gusmão,
de 1° de junho de 1999 a 30 de junho de 2001 e distribuídos nos grupos: Grupo I (RN com
dosagens de D(-) lactato menores que Zug/ml), Grupo IA (com infecção); Grupo IB (sem

infecção); Grupo II (RN com dosagens de D(-) lactado maiores ou iguais a 2ug/ml); Grupo IIA

(corn infecção); Grupo IIB (sem infecção). Foram realizados coletas diárias de urina para

dosagem do metabólito. Observou-se que: 60% dos RN masculinos apresentaram D(-) lactato 2

Zug/ml com infecção; 55% dos RN com D(-)lactato < 2ug/ml com infecção são prematuros,

embora 53% dos RN com baixo peso apresentaram D(-) lactato 2 Zug/ml com infecção; 80% dos
pacientes Grupo IIA tiveram plaquetopenia sendo que a doença mais prevalente neste grupo foi a

gastrosquise. Concluímos que as alterações laboratoriais e clínicas mais exuberantes relacionados

à infecção, foram encontradas no Grupo com infecção e níveis de D(-) lactato maior ou igual a

Zug/ml.

Vl
 SUMARY

Infection constitutes the main cause of deaths and complications in pediatric surgeries.

Therefore, many markers had been tested althought none with specificity and sensitivity that

allows precocious diagnosis of the infection. As D(-) lactate is an exclusive product of the
bacterial metabolism, poorly metabolized and actively excreted unchanged by the kidney, we
opted to study this metabolite as a marker of infection. We analyzed neonates with surgical
illness intemed in the neonatal intensive care unit of the Hospital Infantil Joana de Gusmão, at

least 5 days, since ls*

June 1999 to 30th June 2001 and distributed in groups: Group I (neonates
with dosages of D(-)lactate lesser than 2ug/ml ) Group IA (with infection); Group IB (without
infection). Group II (neonates with dosages of D(-) lactate bigger or equal 2ug/ml); Group IIA
(with infection); Group IIB (without infection). We colected daily urinary samples and D (-)

lactate was measured. It was observed that: 60% of the male neonates had presented D(-) lactate
2. Zug/ml with infection; 55% of the infants with D(-)lactate < Zug/ml with infection were
premature, although 53% of the children with low birth weight had D(-)lactate 2 2;.tg/ml with

infection; 80% of the patients in Group IIA had plaquetopenia and the most prevalent disease in
this group was gastrosquise. In infants without infection nonnal levels of D(-) lactate were
detected, and those with infection had incresed levels of D(-) lactate. We notice exuberant

sintoms in children with D(-)lactate levels more than 2|.tg/ml.

Vll
 1 INTRODUÇÃO

Infecção é o termo usado quando um organismo patogênico invade, começa a se

multiplicar dentro dos tecidos estabelecendo um foco séptico e iniciando uma resposta

inflamatória. Este fenômeno pode ser desencadeado por vírus, bactérias, rickétsias, fungos,

protozoários e helmintos. Estes elementos podem, pela sua presença, pelos seus metabólitos

(endotoxinas, exotoxinas ou enzimas) ou por mecanismos imunes, desencadear Luna reação no

hospedeiro. Dependendo da intensidade desta reação, a infecção poderá ser assintomática,

localizada ou generalizada, de maior ou de menor gravidade, podendo até mesmo desencadear

choque infeccioso e óbito. A sepse representaria a situação em que o organismo responderia
sistemicamente a um processo infecciosol.
O processo infeccioso é paniculannente grave em recém-nascidos (RN). Apesar dos

avanços na abordagem de RN internados em unidades de terapia intensiva neonatal (UTIn) e

do uso de antibióticos de largo espectro, a sepse permanece como a maior causa de morbidade
e mortalidade do neonato2”3Y4'5'6. A análise dos processos infeciosos graves, em especial os de

origem bacteriana, mostra que sua incidência é, proporcionalmente, muito elevada no período

A septicemia acomete a 10 RN para cada 1000 nascidos vivos e para cada 250
neonatal. l l

RN prematuros7. A gravidade das infecções e, em conseqüência, a letalidade, são acentuadas

entre os RN. Grande parte dessa situação é decorrente da imaturidade dos mecanismos de
defesa nessa faixa etáriag. A prematuridade é o principal fator de risco na sepse neonatal. Os
neonatos pré-termo têm deficiências no sistema imune ainda mais significativas dos que os a
termo, quando comparados com os adultos. A extrema imaturidade da pele pode também
enfraquecer a barreira cutânea. Além das deficiências imunes esses neonatos têm maior

probabilidade de sofrerem procedimentos invasivos, receberem antibióticos de largo espectro

e necessitarem de prolongadas estadas hospitalares, favorecendo a aquisição de infecções por

agentes hospitalares, virulentos e resistentes antimicrobianos, aumentando as dificuldades do

tratamento. O uso comum de catéteres venosos ou arteriais centrais proporciona uma porta de
entrada para os microorganismos através da barreira cutânea íntegra. De igual importância é o
uso desses catéteres para infundir nutrição parenteral total ou emulsões lipídicas intravenosas.

Esses neonatos têm também maior probabilidade de receber entubação endotraqueal

 2

prolongada ou uma traqueostomia, que podem fornecer acesso direto à mucosa pulmonar,
suprimindo os mecanismos de defesa inatos tais como a tosse e a ação dos cílios. Assim o
neonato pré tenno é submetido, não só às fraquezas inerentes à defesa imune, como também à
exposição a fatores de risco2”9'l0.

Além disso, o diagnóstico e 0 tratamento das infecções neonatais são, em geral,

complicados por doenças coexistentes do RN. As manifestações das doenças infecciosas nos
RN são extremamente variáveis7, em vista disso, o diagnóstico de infecção é particularmente
dificil nesses pacientes.

Apesar de todos os avanços no campo da microbiologia, as infecções continuam sendo a

principal causa de óbitos e complicações em cirurgias pediátricas. Embora ao longo das
últimas décadas a mortalidade venha decrescendo, a morbidade continua significativa. Nos
EUA, cerca de 25% das infecções hospitalares em pediatria ocorrem em pacientes

cirúrgicosl 1.

Nos RN submetidos a tratamento cirúrgico, as complicações metabólicas ou a

necessidade de substancial magnificação das respostas adaptativas induzidas pelo estresse
podem desregular o delicado balanço metabólico do neonato, já envolvido no processo de

adaptação ambiental do período pós-natal. Além disso, as reservas nutricionais do neonato são
limitadas e os processos de crescimento e desenvolvimento, todos de alto consumo
energético, ocorrem simultaneamente à demanda adicional desencadeada pelo trauma
cirúrgico. A resposta metabólica ao trauma cirúrgico pode simular ou mascarar um quadro de
infecção, confundindo o médico e dificultando o reconhecimento precoce de um quadro
infeccioso”.

Dessa forma, com o objetivo de se obter um diagnóstico precoce da infecção, pennitindo

uma abordagem terapêutica adequada, melhorando a resposta ao tratamento do hospedeiro e o
prognóstico da doença, muitos marcadores têm sido testados, tais como: contagens de
plaquetas e leucócitos, excesso de base, fator de ativação plaquetário, fator de necrose

tumoral, radicais Oz, complemento etc. Entretanto, nenhtun deles têm apresentado uma
especificidade e sensibilidade que permita o seu diagnóstico nas fases iniciais da doença” '14.
Outro marcador em estudo são os isômeros do lactato. O ácido lático está presente na

natureza em duas formas estereoisômeras, denominadas L(+) ácido lático ou L(+) lactato e
D(-) ácido lático ou D(-) lactato. Enquanto o isômero levógero L(+), é produzido pelo

metabolismo celular de tecidos de mamíferos durante o metabolismo anaeróbico, a forma

 3

dextrógera D(-), é produzida exclusivamente por fonnas inferiores de vida, como as bactérias,

resultado do metabolismo de carboidratos”.

O D(-) lactato não é produzido, sendo metabolizado muito lentamente por tecidos de
mamíferos, e quando produzido pelas bactérias, atravessa a circulação hepática inalterado. O
valor normal do D(-) lactato em homens saudáveis é bastante baixo (menos de lmg/l00ml)]6,

mas pode estar aumentado no sangue de alguns pacientes que tenham bypass jejunoileal ou na
síndrome do intestino curto. Nas duas situações, a alta concentração do metabólito está
relacionada a um aumento na sua produção no trato gastrointestinal pela flora bacteriana
estagnada, com subseqüente absorção pelo sanguems. Sua excreção se dá por via urinária em
grandes quantidades”. Sua presença em tecidos ou líquidos corporais, normalmente estéreis,

indica invasão bacteriana ou absorção a partir de um sitio que contém grandes concentrações
de bactérias”. Com base em estudos prévios “in vitro” e “in vivo” relacionados com o
aumento do D(-) lactato associado à proliferação bacteriana, bem como diversos trabalhos

terem referido este marcador em processos infecciosos, procuramos identificar 0 D(-) lactato
em RN submetidos a procedimento cirúrgico e estabelecer uma possível correlaçao entre a sua
elevação e a presença de infecção.
 4

2 OBJETIVO

Identificar o D(-) lactato como marcador de infecção em recém-nascidos submetidos

a tratamento cirúrgico no Hospital Infantil Joana de Gusmão (HIJG) no período de 1° de

junho de 1999 a 30 dejunho de 2001.
 5

3 MÉTODO

3.1 Amostra

Através de estudo prospectivo, descritivo e horizontal, foram analisados os RN

submetidos a tratamento cirúrgico, internados na UTIn do HIJ G, por um período mínimo de
O5 (cinco) dias, de 1° de junho de 1999 a 30 de junho de 2001. Os dados foram coletados
baseados em um protocolo previamente elaborado (ver Apêndice 01), submetido à Comissão
de Ética da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC).
Os pacientes foram distribuídos em grupos (ver Figura l):

0 Grupo I (D(-) < Zug/ml): RN com doença cirúrgica e dosagens de D(-) lactato menores do
que 2 ug/ml.
Gmpo A (D(-) < 2 ug/ml): Com infecção associada.
Grupo B (D(-) < Zug/ml): Sem infecção associada.

0 Grupo II (D(-) 2 2ug/ml): RN com doença cirúrgica e dosagens de D(-) lactado maiores
ou iguais a 2 ug/ml.
Grupo A (D(-) 2 2 ug/ml): Com infecção.
Grupo B (D(-) 2 Zug/ml): Sem infecção.

Grupo I Grupo II
‹D‹-›< mg/mI› ‹I›‹-›z mg/ml)

Grupo A Grupo B Grupo A Grupo B

c/ infecção s/ infecção c/ infecção s/ infecção

Figura 1: Grupos de pacientes analisados

 ó

3.2 Procedimentos

Foram coletadas informações sobre: procedência, sexo, peso ao nascimento, idade

gestacional, diagnóstico no momento da internação, exames laboratoriais, operação realizada

e evolução clínica, correlacionando a presença ou não de infecção.
Segundo a procedência, os pacientes foram distribuídos em dois grupos confomie a
mesorregião de origem, segundo os critérios do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística
(IBGE)l9: procedentes da mesorregião da Grande Florianópolis e de outras mesorregiões de

Santa Catarina.
Para distribuição dos pacientes segundo o peso ao nascimento e a idade gestacional,
utilizou-se o conceito da Organização Mundial de Saúde (OMS), conforme tabelas l e2 2°.

TABELA 1 ~ Classificação por peso ao nascimento segundo a OMS.

Macrossômico Acima de 4500g
Peso adequado 2500g a 4500g
Baixo peso l500g a 2500g
Muito baixo peso 1000g a 1500g
Elevado baixo P eso Abaixo de 1000 8

TABELA 2 - Classificação pela idade gestacional segundo a OMS.

Abortamento Antes da 20” semana
Pré-termo 20” a 37” semana
Tenno 37” a 42” semana
Pós-termo Após a 42° semana

Os exames laboratoriais analisados foram: leucograma, contagem de plaquetas,

gasometria e culturas. Os resultados obtidos foram interpretados de acordo com os valores de
21
referência das tabelas 3 e4 22.
 7

Para análise da contagem de plaquetas foi utilizado o método de Rees-Ecker, que

considera normal os valores entre 140.000 e 340.000/mm3 21.

Para distribuição dos pacientes em grupo controle ou grupo estudo, foram utilizados os
critérios de infecção definidos pelo American College 0fChest Phisician, em 1991
23
:

0 Febre ou hipotermia (temperatura >38°C ou <36°C);

0 Hemograma infeccioso (leucocitose ou leucopenia com desvio para esquerda);
0 Plaquetopenia;
0 Acidose metabólica persistente;

0 Letargia, hipoatividade;

0 Taquicardia (freqüência cardíaca >90 bpm);

0 Taquipnéia (freqüência respiratória >20 rpm).
A infecção é manifestada por duas ou mais das condições acima citadas e/ou através de

cultura positiva.

TABELA 3 - Valores normais de células brancas e contagem diferencial de

leucócitos.

Idade Leucócišos Bastões Segmentados Linfócitos Monócitos Eosinófilos Basófilos

(E/mm
RN 9,0-30,0 1,61 9,4 2,0-11,0 0,4-3,1 0,02-0,85 0-0,64
9,10% 52% 31% 5,8% 2,2% 0,6%
24 horas 9,4-34,0 1,75 9,8 2,0-11,5 0,2-3,1 0,05-1,0 0-0,3
9,20% 52% 31% 5,8% 4,1% 0,05%
1 semana 5,0-21,0 0,83 4,7 2,0-17,0 0,3-2,7 0,07-0,9 0-0.25
6,80% 39% 41% 9,1% 2,8% 0,04%
1 mês 5,0-19,5 0,49 3,3 2,5-16,5 0,15-2,0 0,07-0,75 0-0,2
4,50% 30% 56% 6,5% 2,5% O °‹›

TABELA 4 - Valores nonnais de gasometria arterial.

_pH 7,35 _ 7,45
_pCOz 35 - 45
_poz so _ 100
HCO; 22 - 26
BE -3 - +3
 8

Todos os pacientes receberam os cuidados de rotina para suas respectivas doenças, sem
nenhuma espécie de preparo antes do exame. Foram feitas coletas matinais de urina para
dosagem do D(-) lactato, durante o período de estudo (pós-operatório da doença cirúrgica),
assim como acompanhamento clínico desses pacientes.

As amostras de urina foram congeladas em refrigerador próprio e encaminhadas ao

Laboratório de Bioquímica - Laboratório Ciência - do HIJG, em grupos de 30 amostras, para

a dosagem do D(-) lactato, conforme metodologia abaixo:

l. Dosagem enzimática de D(-) lactato:

Para esta determinação foi utilizado um “kit” de dosagem enzimática de lactato (Lactate
Kit 826-B e L20]I, Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) que contém a enzima D(-)
lactato desidrogenase, a solução tampão (Glicina - pH=9) e o co-fator (Nicotinamina Adenina
Dinucleotídeo - NAD) para a reação.
Esta reação mede indiretamente a quantidade de lactato que é catalisado pela D(-) lactato

desidrogenase (DLH) até piruvato, utilizando a NAD como aceptor de hidrogênio, conforme a
reação:

P|RuvATo LAQTAT0
O
()-\
0/ C¬$CH3
II

_í“1” 0/ C* V
LACTATO
DEsonRoGENAsE ()-\

(N
l
I

CI-I3

NADH H NAD + H

A reação ocorre de direita para esquerda devido aos excesso de NAD com a formação de
piruvato e NADH. O segimdo PF removido do substrato é liberado no solvente aquoso. A

absorbância do NADH formado será medida pela espectofotometria a 340 nanômetros,

considerando a diferença de seu espectro de absorção neste comprimento de onda (ver figura

2).
 9

°›9 íNADH
sor 0_7 __

:Ê 0.6 ~-

a --
0,5

0,4 4-

0,3 4-

0,2 4-

0,1 ,- ___. __., ,,,_2_._......._.*fW . .

O . : : : : : : : 1 .

200 220 240 260 280 300 320 340 360 380
Comprimento de onda (nm)

Figura 2 - Espectro de absorção ultra-violeta. A seta indica a diferença máxima da absorbância do NAD e
NADH em relação ao comprimento de onda”.

A dosagem enzimática de D(-) lactato foi realizada comparando-se a “solução padrão”

(obtida com 163 ul de DLH, 10 mg de NAD, 2 ml de solução tampão Glicina e 4 ml de agua

destilada) com 100 ul da amostra, centrifugada previamente a 25.000 rpm durante 5 minutos.
A amostra e a solução foram homogeneizadas e incubadas em banho-maria a 37°C durante 15

minutos para que se completasse a reação.

A leitura da absorbância (correspondente a formação de NADH) foi realizada a 340
nanômetros em espectofotômetro (Micronal B-382, USA) e os resultados anotados para a

confecção da curva padrão.

2. Elaboração da curva padrão de D(-) lactato

A curva padrão foi previamente elaborada para a conversão das absorbâncias obtidas na

espectofotometria do D(-) lactato (ver tabela 5 e figura 3).

~
TABELA 5 -

TUBOS

Do

9
0O\lO\U1-i>L›JI\J\--^

10
Branco
*solução com 37

**solução

Absorbáncia 340
0,90

0,80

0,70

0,60

0,50

0,40

0,30

0,20
ug/ml
com 370 ug/ml
Soluções utilizadas para confecção da curva padrão com suas
respectivas concentrações de D(-) lactato e absorbâncias

Solução padrão
(NAD+DHL+
Glicina+água)

nm
HI
250
250
250
250
250
250
250
250
250
250
Solução
D(-) lactato
conhecida

E1 Egml
10* (0,5 ug/ml)
20* (l,0 ug/ml)
40* (2,0 ug/ml)
60* (3,0 ug/ml)
80* (4,0 ug/ml)
100* (5,0 ug/ml)
20**(10,0 ug/ml)
40**(20,0 ug/ml)
60**(30,0 ug/ml)
80**(40,0 ug/ml)
-
obtidas”.

Agua
destilada qsp
750

HI
490
ul
Absorbância
correspondente
a formação de
NADH
Nm
0 011
,

0,030
0,075
0,093
0,114
0,139
0,203
0,433
0,615
0,812
0 000
10

0,10

0,00 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0

Concentração D(-)Lactato ug/ml

Figura 3 - Curva padrão de D(-) lactato em fimção da leitura da absorbância a 340 nanômetros e da
concentração conhecida de D(-) lactato” .
 ll

Esta técnica de dosagem enzimática, após padronizada, foi automatizada e realizada por

equipamento eletrônico Cobas Mira da Roche®.

 4 RESULTADOS

TABELA 2 - Distribuição dos recém-nascidos submetidos a tratamento

cirúrgico internados na Unidade de Terapia Intensiva do
Hospital Infantil Joana de Gusmão, com e sem infecção e D(-)
lactato urinário maior e menor que 2|.tg/ml, no periodo de 1° de
junho de 1999 a 30 de junho de 2001, segundo a procedência em
número (n) e percentual (%).

Grupo I (D(-) < 2pg/ml) Grupo II (D(-) 2 25g/ml) T0ta¡

Com infecção Sem infecção Com infecção Sem infecção
n 0
A n % n % n % n %
Gfaflde, . 2 20,0 2 40,0 10 70,0 14 45,0
Florianopolis
Outras
W
Mesoregioes
9 80,0 3 60,0 5 30,0 17 55,0

Total 11 100,0 5 100,0 15 100,0 0 1 00, 0 31 1 00,0

FONTE: S AME - HIJG

TABELA 3 - Distribuição dos recém-nascidos submetidos a tratamento

cirúrgico, internados na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal
do Hospital Infantil Joana de Gusmão, com e sem infecção e
D(-) lactato urinário maior e menor que 2ug/ml, no período de 1
dejunho de 1999 a 30 de junho de 2001, segtmdo o sexo, em
número (n) e percentual (%).

Grupo I (D(-) < 2¡¿g/ml) Grupo II (D(-) 2 2|¿g/ml) T0ta¡

Com infecção Sem infecção Com infecção Sem infecção
n % n % n % ll % n %
Masculino 4 40,0 4 80,0 9 60,0 17 55,0

Feminino 7 60,0 1 20,0 6 40,0 14 45 0

Total 11 100,0 5 100,0 15 100,0 0 100,0 31 1 ,

FONTE: SAME HIJG

-
 14

TABELA 6 - Distribuição dos recém-nascidos submetidos a tratamento

cirúrgico internados na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal
do Hospital Infantil Joana de Gusmão, com e sem infecção e
D(-) lactato urinário maior e menor que 2ug/ml, no período de 1°
de junho de 1999 a 30 de junho de 2001, segundo o diagnóstico
no momento da internação, em número (n) e percentual (%).

Grupo I (D(-) < 2|¿g/ml) Grupo II (D(-) 2 2|¿g/ml) Total

Com infecção Sem infecção Com infecção Sem infecção
n % n % n % n % n %
Gastrosquise 1 9,0 1 20,0 6 40,0 - - 8 25,8
Obstrução 4
2 40,0 22,0 19,3
intestinal

ECN 2 13,0 1 6,0 9,ó

Atresia do 1 9,0 1 20,0 3 20,0 1ó,1

esôfago
Hidrometrocolpo 1 6,0 3,2

Perfuração
1 6,0 3,2
intestinal
Hérnia
4 7,0 12,9
diafragmática
Megacolon 1 9,0 3,2
congênito
Onfalocele 2 18,0 1 20,0 - 9,6

Total 11 100,0 5 100 ,0 15 1 00,0 0 100,0 31,0 100,0

ECN: Enterocolite Necrosante Neonatal
FONTE: SAME - HIJG
 15

TABELA 7 - Distribuição dos recém-nascidos submetidos a tratamento

cirúrgico internados na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal
do Hospital Infantil Joana de Gusmão, com e sem infecção e
D(-) lactato urinário maior e menor que 2ng/ml, no período de 1°
de junho de 1999 a 30 de junho de 2001, segundo os exames
laboratoriais, em número (n) e percentual (%).

Grupo I (D(-) < 2¿g/ml) Grupo 11 (ng z 2¡¿g/ml) Tom

Com infecção Sem infecção Com infecção Sem infecção
n % n % n % n % n %
Leucocitose 3 27,0 1 20,0 10 66,5 - - 14 45,0

Leucopenia - - 2 40,0 4 26,5 - - 6 20,0

Plaquetopenia 4 36,0 l 20,0 12 80,0 - - 17 55,0

Acidose
6 54,5 - - 8 53,0 - - 14 45,0
metabólica
Cultura positiva 1 9,0 - - 6 40,0 - - 7 22,5
FONTE: SAME - HIJG

-b

mcgl100m

0)

actam

_?
âf
D

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Figura 4 - Distribuição dos pacientes do Grupo IA: RN com doença cirúrgica e dosagens de D(-) lactato
< Zug/ml com infecção associada.
 6 ias, «
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Figura 6 - Distribuição dos pacientes do Grupo IIA: RN com doença cirúrgica e dosagens de
D(-) lactato 2 Zug/ml com infecção associada.
 à
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actato

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Fngura 7 - D1stnbu1çao dos paclentes do Grupo IIB RN com doença c1rurg1ca e dosagens de
D( )2 Zug/ml sem mfecção associada
 18

5 D1scUssÃo

Uma das mudanças que ocorrem ao nascimento é a transição de um ambiente liquido e

isento de germes para um ambiente extra-uterino, com múltiplos organismoslo. Uma das

conseqüências deste evento é a possibilidade de desencadear infecção, sendo que a mais

freqüente infecção hospitalar em uma UTI neonatal é a sepse 2415.
Sua incidência vem aumentando em decorrência da maior sobrevida dos RN de baixo
peso e prematuros, que têm sobrevivido a doenças e ao tratamento cirúrgico de malformações
congênitas. O aumento da sobrevida destas crianças submetidas a cirurgias, especialmente as
consideradas "mais graves", é devido, principalmente, aos avanços nas técnicas cirúrgicas,
melhora das UTI neonatais, técnicas de suporte ventilatório e nutrição parenteral total. Estas

crianças de maior gravidade têm sobrevivido numa proporção maior, portanto com Luna maior
permanência nas UTI neonatais, permitindo por sua vez que as infecções hospitalares se
instalem com maior facilidade e gravidade. Além disso são submetidas a procedimentos

invasivos (ventiladores mecânicos, entubação endotraqueal, catéteres venosos centrais,

catéteres umbilicais) que facilitam a colonização de bactérias contribuindo significativamente

com a morbidade, custos e prolongamento da hospitalizaçãozófl.
Inicialmente, em relação ao processo infeccioso, observa-se que a incidência de infecção

é inversamente proporcional à idade gestacional e ao peso de nascimentoz. Verifica-se uma

incidência 3 a lO vezes maior de infecção e sepse no prematuro e no RN de baixo peso que
em neonatos a termo com peso normal. Portanto, outro fator de risco de extrema importância

é a prematuridade. Um RN pré-termo é um neonato imaturo, no qual as funções de todos os

órgãos se encontram alteradasm. É importante ressaltar que tanto os RN a termo quanto os

prematuros e os de baixo peso ao nascer são mais susceptíveis a complicações infecciosas

quando submetidos a tratamento cirúrgico.

O ato cirúrgico significa um grande consumo de energia, um estado de alanne e uma

situação onde o equilíbrio das funções ñsicas e químicas está alterado. As endorfinas, como
resposta pós-cirúrgica, atuam através dos receptores hipotalâmicos para iniciar a resposta

simpática, resultando na secreção de catecolaminas. A endorfina altera a resposta imune dos

linfócitos e neutrófilos, contribuindo ainda mais para um estado de imunossupressão e,
 19

conseqüentemente, aumentando a suscetibilidade à infecção. O aumento de B endorfina e

ACTH produz um estresse elevado, estes se encontram altos no sangue em períodos de
estresse fetal e neonatal, e possuem um papel importante no choque sépticozg.

Em relação aos marcadores de infecção em RN, optou-se pela análise do D(-) lactato.

Esta escolha foi baseada no fato de que o D(-) lactato é um metabólito produzido

exclusivamente por formas inferiores de vida como as bactérias a partir da fermentação de

carboidratos. Muitas bactérias patogênicas do trato gastrointestinal humano produzem o D(-)

lactado como S aureus, S. pyogenes, S agalactiae, E. colí, K. pneumoníae, E. cloacae, P.

aerugínosa, B. fragilis e C. perfingens”. Este metabólito apresenta metabolização lenta nos

tecidos de mamíferos, cerca de quatro vezes menor em relação ao isômero levógiro, sendo

excretado em grandes quantidades e de forma inalterada pelo rim. Devido às características

biológicas de síntese e metabolização nos mamíferos, este isômero vem sendo referido na
literatura como um meio diagnóstico para diversas doenças que cursam com proliferação

bacteriana associada. Para tentar diagnosticar precocemente as complicações infecciosas

nestes pacientes optou-se por testar os níveis urinários de D(-) lactado”.

em dois grupos: O grupo I formado

Para realizar esta análise, distribuíram-se os pacientes
por RN com dosagens de D(-) lactado inferiores a Zug/dl com ou sem infecção associada (IB),

e grupo II com dosagens D(-) lactado iguais ou superiores a Zug/dl com ou sem infecção

associada. Este valor foi estabelecido baseado em estudos “in vivo” e “in vitro” e reflete a

produção D(-) lactado pela concentração bacteriana de 10” UFC, que corresponde à
concentração limítrofe da fase exponencial de crescimento bacteriano”.
Inicialmente, ao analisarmos a procedência destes RN, não foi observada diferença
significativa entre o número de pacientes procedentes da grande Florianópolis e de outras

mesorregiões do estado de Santa Catarina. Entretanto nos pacientes da grande Florianópolis

houve uma maior incidência de infecção com níveis superiores a Zug/dl enquanto que nos
pacientes procedentes de outras mesorregiões houve um predomínio de pacientes com
diagnóstico de infecção e D(-) lactato menor que 2 ug/dl. Isto, provavelmente, se deve ao fato
que os RN de outras mesorregiões, enquanto aguardam as medidas para encaminhamento e

transporte, permanecem em UTI em suas cidades de origem onde recebem antibioticoterapia

de amplo espectro, o que determina uma redução da população bacteriana e,

conseqüentemente, uma queda dos níveis séricos de D(-) lactado. Já os RN procedentes da

 20

grande Florianópolis são prontamente encaminhados ao serviço de Cirurgia Pediátrica tão

logo é estabelecido o diagnóstico de malformação congênita.

O sexo masculino constitui um fator de risco para sepse neonatal e deveria ser levado em
consideração para qualquer neonato. De acordo com a literatura pesquisada, a incidência

quatro vezes maior de sepse entre os neonatos masculinos ainda não está bem esclarecida,

embora venha sendo documentada há várias décadasw. Neste estudo os dados estão de acordo
com a literatura, pois 60% dos pacientes do sexo masculino apresentavam diagnóstico de

infecção com D(-) lactado maior ou igual a 2ug/dl.

Ao analisarmos o grupo I (com e sem infecção) e o grupo II (com e sem infecção) em
relação ao peso ao nascimento, observamos uma maior incidência de RN de baixo peso com
diagnóstico de infecção e D(-) lactato maior ou igual a 2 ug/dl (53%). Estes resultados

sugerem uma maior susceptibilidade destes RN à infecção bacteriana, caracterizada pelo

aumento das concentrações do D(-) lactado e também da população bacteriana. Por outro

lado, a presença de infecção em RN com o peso adequado, porém com D(-) Lactado menor
que 2ug/dl, podem estar relacionados a uma melhor resposta imunológica destes neonatos,

uma vez que não há aumento significativo da população bacteriana e conseqüentemente do

D(-) lactado.

Embora a maioria dos autores pesquisados considere que os prematuros são mais

susceptíveis a processos infecciosos, esta correlação não pode ser estabelecida no presente
estudo, uma vez que dos gmpos com diagnóstico de infecção, observamos uma menor
incidência de pré-terrnos somente no gnipo que apresenta D(-) lactato superior a Zug/dl com
infecção associada. Esta diferença pode estar relacionada com o tamanho reduzido da amostra
estudada e também com a imprecisão dos dados referentes à idade gestacional anotados no

prontuário médico.

Quando analisamos o diagnóstico dos RN e a incidência de infecção associada aos níveis

urinários de D(-)lactado, verificamos que a gastrosquise se manifesta como a mais freqüente
malfomiação congênita entre os neonatos que apresentam infecção com D(-) lactado maior ou
igual a Zug/dl (40%), seguida pela obstrução intestinal (22%) e atresia de esôfago (20%).
Estes dados sugerem uma correlação entre infecção e doenças do trato gastrointestinal. Na
gastrosquise ocorre exposição de alças intestinais desde a vida intrauterina, o que resulta em
vários graus de peritonite amniótica com encurtamento, espessamento das alças intestinais e
íleo paraliticozg. A ausência de peristalse do intestino associada à intemação prolongada
 21

desses pacientes em UTI favorece o crescimento bacteriano e, conseqüentemente, aumento do

D(-) lactado. A obstrução intestinal está associada ao acúmulo de alimento ingerido, gás e

secreções intestinais proximais ao ponto de obstrução, resultando em estase e distensão

intestinal. Além disso o fluxo sangüíneo para o intestino diminui à medida que o intestino se

dilata, desvia-se para longe da mucosa e promove perda da sua integridade. As bactérias se

proliferam no intestino estagnado, com predomínio de colifonnes e anaeróbios. A rápida

proliferação de bactérias combinada com a perda da integridade da mucosa pennite a
translocação através da parede intestinal, resultando em endotoxemia, bacteremia e sepse”.
Por outro lado, a hérnia diafragmática mostrou-se mais prevalente entre os RN com
infecção e níveis de D(-) Lactado inferiores a 2ug/dl, fato este que pode ser explicado pela

alta prevalência de infecções do trato respiratório (broncopneumonias) nestes neonatos, que

normalmente não cursam com grandes proliferações bacterianas.
Ao correlacionarmos os níveis de D(-) lactato e os exames laboratoriais, observamos que
plaquetopenia mostrou-se a alteração laboratorial mais prevalente, presente em 80% dos
pacientes com D(-) lactato maior ou igual a Zug/dl e infecção associada. Estudos prospectivos

tem mostrado que trombocitopenia constitui uma das alterações laboratoriais mais comuns em
UTI, altamente prevalente entre neonatos de alto risco e também um indicativo de mau
prognóstico”. A trombocitopenia é um sinal clínico precoce de um certo número de
indicações não hematológicas tais como, hiperviscosidade, trombose da veia renal, sendo

sepse a causa mais freqüenteml. Um estudo mostra que em 62% dos casos de sepse,
pacientes apresentavam contagem plaquetária inferior a 100.000/mm° 32.
A leucocitose

mostrou-se presente em 66,5% dos pacientes com D(-) lactato maior ou igual a 2ug/dl com
infecção associada, por outro lado apenas 27% dos pacientes com níveis de D(-) lactato

inferior a com infecção apresentaram a mesma alteração. Sabe-se que neutrofilia pode ser mn
útil sinal confirmatório de infecção, já que na infecção severa o número de neutrófilos totais é

deprimido por cerca de 24h e depois ascende rapidamente. A neutropenia está geralmente
associada à sepse neonatal e constitui um indicativo de mau prognóstico4. Em nossa casuística
verificamos que os pacientes com D(-) lactado maior ou igual a 2p.g/dl com infecção

associada apresentaram leucopenia, acometendo 26,5% destes RN. Observamos a presença

de cultura positiva em 40% dos pacientes com D(-) lactado maior ou igual a 2ug/dl com
infecção, contrastando com a presença de cultura positiva em apenas um RN (9%) com níveis
urinários de D(-) lactato inferiores a Zug/dl com infecção. É importante ressaltar que mesmo a
 22

hemocultura sendo considerada o exame "standard" para o diagnóstico de sepse, estudos

mostraram cultura negativa em 18% dos RN que evoluem para óbito por sepse”. Tendo em
vista o prognóstico reservado dos RN infectados e a necessidade de agir rapidamente frente a
um quadro infeccioso nesses pacientes, muito se tem estudado acerca de marcadores precoces
de infecção. Testes laboratoriais consagrados (contagem de leucócitos, contagem de
plaquetas, excesso de base) têm apresentado baixa sensibilidade e especificidade, ao menos
nos estágios iniciais da doença, fato este que também pode ser demonstrado em nosso estudo.
Experimentos “in vivo” e “in vitro” prévios” acerca do D(-)lactato concluíram que a
produção desse metabólito, e conseqüentemente seus níveis urinários estão diretamente
relacionadas à concentração bacteriana do meio. Desta forma, pode-se estabelecer uma
correlação entre os níveis urinários de D(-) lactato e a presença de infecção. Os RN que não
desenvolveram infecção tenderam a manter níveis nonnais de D(-) lactato, já aqueles que
apresentaram quadro infeccioso tiveram níveis aumentados de D(-) lactato (acima de
lmg/100ml), sendo que nos pacientes cuja sintomatologia e alterações laboratoriais eram mais
significativas foram observados níveis de D(-) lactato superiores a Zpg/dl e em alguns
pacientes chegando a ultrapassar 4ug/dl.

Quando houve o diagnóstico de infecção e o D(-) lactato apresentava níveis urinários

inferiores a Zug/dl, este marcador não se manteve confiável, embora nestes pacientes os
demais sinais de infecção como as alterações laboratoriais e clínicas, foram menos intensas.
Por outro lado, no grupo com infecção e D(-) lactato maior ou igual a 2ug/dl as alterações

laboratoriais e clínicas foram mais exuberantes, denotando o potencial deste marcador no

diagnóstico de infecção.

O uso potencial do D(-) lactato como marcador no diagnóstico de infecção bacteriana é

possível. Seus níveis no sangue e na urina podem ser usados, inclusive, para monitorar a
resposta à terapia antimicrobiana. Quando ocorre falha terapêutica e/ou quando as infecções
não são eficientemente controladas, espera-se a produção continuada do D(-) lactato, ao passo
que o sucesso na terapia deve resultar na redução gradual desses níveis14”33.

Dessa fonna, novos estudos devem ser realizados, para se estabelecer os níveis urinários

e/ou plasmáticos de D(-) lactato que correspondam a uma proliferação bacteriana em tecidos

normalmente estéreis, contribuindo assim para o diagnóstico precoce da infecção.

A pequena casuística deste trabalho pode ser justificada pelo alto custo atual do exame
(dosagem urinária do D(-) lactato), dificuldade em realizar a coleta urinária diária dos RN, de
 23

se obter o kit importado e não ser da rotina laboratorial do HIJG, o que inviabilizou a
validação e o tratamento estatístico dos resultados.
 6 CoNcLUsÃo

Os RN que não desenvolveram infecção tendem a manter níveis normais de D

(-) lactato.

Os RN com quadro infeccioso apresentam níveis aumentados de D(-) lactato.

As alterações laboratoriais e clínicas mais exuberantes relacionados à

infecção, foram encontradas no Grupo com infecção e níveis de D(-) lactato

maior ou igual a Zug/ml.

 25

NORMAS ADOTADAS

As normas foram NORMATIZAÇÃO PARA OS TRABALHOS DE

as presentes na

CONCLUSÃO DO CURSO DE GRADUAÇÃO EM MEDICINA, segundo RESOLUÇÃO zz

n° 001/2001, aprovada em Reunião do Colegiado do Curso de Graduação em Medicina em 05

de julho de 2001, terceira edição.
Essa normatização segue as normas da convenção de Vancouver (Canadá) de acordo com
a Quinta edição dos “Requisitos uniformes para originais submetidos a Revistas Biomédicas”,

publicado pelo Comitê Intemacional de Editores de Revistas Médicas.

 26

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Smith SM. D-Lactic acid production as a monitor of effectiveness of Antimicrobial
agents. Antimicrob Agents and Chemother 1991;35(2):237-241.
 APÊNDICE 1

ESTUDO DO D (-) LACTATO COMO MARCADOR DIAGNÓSTICO DE INF ECÇAO

EM RNs SUBMETIDOS A TRATAMENTO CIRÚRGICO

FICHA DE COLETA DE DADOS:

1. DADOS DO PACIENTE:
Nome: Idade: DN:
Registro:
Sexo: Procedência:

2. DADOS DA DOENÇA:
Diagnóstico inicial:

ADMISSÃO

Avaliação diária:_/_/_ P.O.:

1. Exames Laboratoriais: Hemograma com leucocitose/leucopenia /desvio à E

/\/\/-\r°\
com acidose metabólica persistente.
Gasometria
Plaquetopenia
\./\/\./\/

Culturas positivas
2. Evolução Clínica:

3. Dosagem do D(-) Lactato:

Avaliação diária: _/_/_ P.O.:
1. Exames Laboratoriais: Hemograma com leucocitose/leucopenia /desvio à E
Gasometria com acidose metabólica persistente.
Plaquetopenia
׬/.\/N/'\

\./\./\./\/

Culturas positivas
2. Evolução Clínicatí

3. Dosagem do D(-) Lactato:

Avaliação diária:___/_/___ P.O.:

1. Exames Laboratoriais: Hemograma com leucocitose/leucopenia /desvio à E

Gasometria com acidose metabólica persistente.
Plaquetopenia
/N/\/\/¬
\./\./\./\/

Culturas positivas
2. Evolução Clínica:

3. Dosagem do D(-) Lactato:

Avaliação diária:_/_/_ P.O.:

1. Exames Laboratoriais: Hemograma com leucocitose/leucopenia /desvio à E

Gasometria com acidose metabólica persistente.
Plaquetopenia
/¬f\f\/\

\.×\.×\/\/

Culturas positivas
2. Evolução Clinica:

3. Dosagem do D(-) Lactato:

Avaliação diária:_/_/_ P.O.:

1. Exames Laboratoriais: Hemograma com leucocitose/leucopenia /desvio à E

com acidose metabólica persistente.
Gasometria
Plaquetopenia
×./\.×\./\./

/-\/¬/N/¬

Culturas positivas
2. Evolução Clínica:

3. Dosagem do D(-) Lactato:

TCC N-Chflm› TCC UFSC PE 0467
UFSC Autor: Borges, ClarissaA
PE Título: Estudo do isômero dextrógiro do
0467
97280669! Ac. 254062
l~Ix.I
Ex.l UFSC BSCCSM