Junção neuromuscular e gânglios autonômicos 

Introdução a farmacologia autonômica: capítulo 6 -Bertram G. Katzung, MD, PhD

O sistema nervoso autônomo (SNA) é muito independente (autônomo), e suas
atividades não estão sob controle consciente direto. Ele está ligado primariamente a
funções viscerais, como débito cardíaco, distribuição do fluxo sanguíneo e digestão,
que são necessárias para a vida. Evidências crescentes indicam que o SNA,
sobretudo o nervo vago, também influencia a função imune e algumas funções do
SNC, como a descarga convulsiva.

Efeitos fisiológicos da transmissão colinérgica

Junção neuromuscular
A acetilcolina constitui o principal neurotransmissor na junção neuromuscular
(Figura 9.4). ​A ligação da ACh liberada pelos neurônios motores α aos
receptores nicotínicos na membrana da célula muscular resulta em
despolarização da placa motora terminal. A extensão da despolarização depende
da quantidade de ACh liberada na fenda sináptica. Essa liberação é de natureza
quântica, isto é, a ACh é liberada em quantidades discretas pelo neurônio motor
pré-sináptico. Cada quantum de ACh corresponde ao conteúdo de uma única
vesícula sináptica e provoca pequena despolarização na placa motora, denominada
potencial da placa motora em miniatura (PPMM). Em condições de repouso, são
detectados PPMM esporádicos na placa motora terminal, correspondendo a um
baixo nível basal de liberação não estimulada de ACh, que decorre da fusão
espontânea da vesícula com a membrana pré-sináptica do axônio motor. Em
contrapartida, a chegada de um potencial de ação à terminação do axônio motor
provoca fusão de uma quantidade muito maior de vesículas (até milhares) com a
membrana neuronal e liberação da ACh. ​Na placa motora terminal, o resultado
consiste em despolarização relativamente grande, denominada potencial da placa
motora (PPM) (Figura 9.5). A magnitude do PPM é mais do que suficiente para
deflagrar um potencial de ação de propagação através da fibra muscular,
produzindo, assim, uma única contração ou “abalo muscular”.

Junção neuromuscular (JNM). Na junção neuromuscular, os neurônios motores

inervam um grupo de fibras musculares. A área das fibras inervadas por um
neurônio motor individual é designada como região da placa motora. Múltiplas
terminações pré-sinápticas estendem-se a partir do axônio do neurônio motor.
Quando tal neurônio é despolarizado, suas vesículas sinápticas fundem-se com a
membrana pré-sináptica, liberando ACh na fenda sináptica. Os receptores de ACh
da junção neuromuscular são exclusivamente nicotínicos, e a estimulação desses
receptores acarreta a despolarização da membrana da célula muscular e ocorre a
geração de um potencial placa motora. A acetilcolina não apenas deflagra a
contração muscular como seu efeito primário na JNM, como também modula sua
própria ação nesse sítio. Os receptores colinérgicos pré-sinápticos, localizados na
terminação axônica do neurônio motor, respondem à ligação da ACh facilitando a
mobilização das vesículas sinápticas do compartimento de reserva para o de
depósito. Essa alça de retroalimentação positiva, em que a liberação de ACh
estimula sua liberação adicional, é necessária para assegurar uma liberação
suficiente de ACh sob estimulação de alta frequência do nervo (cerca de 100 Hz).
Apesar desse mecanismo, o débito de ACh por impulso nervoso declina
rapidamente durante a estimulação de alta frequência persistente. Felizmente, como
ocorre liberação de excesso de ACh, e os receptores de ACh também estão
presentes em excesso, existe grande margem de segurança. Somente quando 50%
ou mais dos receptores pós-sinápticos são dessensibilizados declina a tensão
muscular, observada durante a estimulação tetânica (fenômeno conhecido como
fadiga tetânica). É importante assinalar que o bloqueio seletivo dos receptores
colinérgicos pré-sinápticos moduladores por antagonistas, como o hexametônio,
impede a facilitação e provoca rápida fadiga tetânica que ocorre sob condições
normais em outras circunstâncias. ​imagem que apaguei
IMAGEM ABAIXO FALANDO SOBRE JUNÇÃO COLINÉRGICA GENERALIZADA.
Explicação​:
A colina é transportada para o terminal nervoso pré-sináptico por um transportador
de colina (CHT) dependente de sódio. Esse transportador pode ser inibido por
fármacos hemicolínicos. No citoplasma, a acetilcolina é sintetizada a partir da colina
e acetil-CoA (CoA) pela enzima colina acetiltransferase (CHAT). A acetilcolina (ACh)
é então transportada para dentro da vesícula de armazenamento por um
transportador associado à vesícula (VAT) que pode ser inibido por vesamicol.
Peptídeos (P), trifosfato de adenosina (ATP) e proteoglicano também são
armazenados na vesícula. A liberação de transmissor ocorre quando canais de
cálcio sensíveis à voltagem na membrana terminal são abertos, permitindo um
influxo de cálcio. O aumento resultante do cálcio intracelular causa fusão de
vesículas com a membrana superficial e expulsão exocítica de acetilcolina e com
transmissores para dentro da fenda juncional (ver texto). Essa etapa pode ser
bloqueada pela toxina botulínica. A ação da acetilcolina é finalizada pelo
metabolismo por meio da enzima acetilcolinesterase. Receptores na terminação
nervosa pré-sináptica modulam a liberação do transmissor. SNAP, proteínas
sinaptossomas associadas a nervos; VAMP, proteínas de membrana associadas a
vesículas.

O protótipo da sinapse química é o da junção neuromuscular (ver Figura 9.4 para

mais detalhes)​. ​Nessa junção, ramos terminais do axônio motor situam-se em
uma depressão sináptica na superfície das células musculares. Quando o
neurônio dispara, ocorre liberação de acetilcolina (ACh) das terminações do
neurônio motor. A ACh liberada difunde-se pela fenda sináptica, ligando-se a
receptores ionotrópicos regulados por ligante situados na membrana
muscular pós-sináptica. Essa ligação da ACh a seus receptores produz
aumento transitório na probabilidade de abertura dos canais iônicos
associados ao receptor. O poro dos canais é igualmente permeável ao Na + e
ao K+ , e esses canais apresentam um potencial de reversão (i. e., potencial
em que não há fluxo de corrente efetiva através do canal) de aproximadamente
0 mV (a média dos potenciais de Nernst para Na + e K+ ). A corrente efetiva
para dentro da célula que passa por esses canais abertos despolariza a
membrana celular muscular. Embora esse potencial de placa motora particular
seja grande o suficiente para estimular um PA no músculo, sua magnitude é
incomum, visto que os potenciais pós-sinápticos excitatórios são, em sua
maioria, de magnitude insuficiente para estimular um PA. É mais comum
ocorrerem concomitantemente diversos potenciais pós-sinápticos excitatórios
neuronais dentro de um curto período de tempo, e em sinapses espaçadas,
para que a despolarização pós sináptica alcance o valor limiar para disparar
um PA.

Efeitos autônomos

A neurotransmissão através dos gânglios autônomos é complicada, visto que vários

tipos distintos de receptores contribuem para as alterações complexas observadas
nos neurônios pós-ganglionares. A resposta pós-sináptica generalizada a impulsos
pré-sinápticos pode ser dividida em quatro componentes distintos (Figura 9.7). ​O
evento primário na resposta ganglionar pós-sináptica consiste em rápida
despolarização mediada pelos receptores nicotínicos de ACh no neurônio pós
ganglionar. ​O mecanismo assemelha-se àquele observado na JNM, em que uma
corrente de entrada desencadeia um potencial pós-sináptico excitatório (PPSE)
quase imediato, de 10 a 50 ms de duração​. Tipicamente, a amplitude desse PPSE é
de apenas alguns milivolts, e muitos desses eventos devem somar-se para que a
membrana celular pós-sináptica alcance o limiar para disparar um potencial de ação
(Figura 9.7A). ​Os outros três eventos da transmissão ganglionar modulam esse sinal
primário e são conhecidos como PPSE lento, PPSI (potencial pós-sináptico
inibitório) e PPSE lento tardio. O PPSE lento, que ocorre depois de uma latência de
1 segundo, é mediado por receptores muscarínicos M1 de ACh. ​A duração desse
efeito é de 10 a 30 segundos (Figura 9.7C). O PPSI é, em grande parte, produto da
estimulação dos receptores dopaminérgicos e α-adrenérgicos pelas catecolaminas
(i. e., dopamina e norepinefrina) (ver Capítulo 10), embora alguns PPSI em uma
pequena quantidade de gânglios sejam mediados por receptores muscarínicos M2 .
Em geral, a latência e a duração dos PPSI variam entre aquelas dos PPSE rápido e
lento. O PPSE lento tardio é mediado por uma diminuição da condutância de
potássio induzida pela estimulação dos receptores por transmissores peptídicos (i.
e., angiotensina, substância P e hormônio de liberação do hormônio luteinizante).
Acredita-se que o PPSE lento tardio, de vários minutos de duração, desempenhe
um papel na regulação a longo prazo da sensibilidade dos neurônios pós-sinápticos
à despolarização repetitiva.
Uma consequência farmacológica desse complexo padrão de despolarização dos
gânglios autônomos é o fato de que os fármacos seletivos para o PPSI, o PPSE
lento e o PPSE lento tardio não são, em geral, capazes de eliminar a transmissão
ganglionar. Em vez disso, só alteram a eficiência da transmissão. Por exemplo, a
metacolina, agonista dos receptores muscarínicos, apresenta efeitos moduladores
sobre os gânglios autônomos que se assemelham à estimulação dos PPSE lentos
(ver adiante). O bloqueio da transmissão excitatória através dos gânglios autônomos
depende da inibição dos NAChR que medeiam os PPSE rápidos.
Figura 9.5 Liberação quântica de acetilcolina e contração muscular. A contração
muscular depende do acúmulo de uma concentração suficiente de acetilcolina na
placa motora terminal para despolarizar o músculo além do potencial limiar (em
geral, de cerca de –55 mV). Após a ocorrência de despolarização local, há geração
de um potencial de ação auto propagador, que pode disseminar-se ao longo da fibra
muscular, resultando em contração muscular. A. Como uma única vesícula
colinérgica libera seus conteúdos na JNM, ocorre pequena despolarização(Q),
também conhecida como potencial da placa motora em miniatura (PPMM), na
região local do músculo. Esse PPMM é insuficiente para gerar um potencial de
ação. Quando uma quantidade suficiente de vesículas colinérgicas libera seu
conteúdo na JNM, seja em rápida sucessão (B) ou de modo simultâneo (C), ocorre
despolarização suficiente (denominada potencial da placa motora ou PPM), de
modo que o'limiar da placa motora terminal para a geração do potencial de ação é
superado,ocorrendo contração muscular. Um potencial de ação isolado provoca um
abalo muscular, enquanto uma sequência de potenciais de ação pode produzir
contração sustentada do músculo. Observe que, embora esse exemplo utilize dois
PPMM para maior simplicidade, são necessários, na realidade, muito mais quedais
PPP para alcançar a despolarização em nível limiar. Nesta Figura, o eixo X
corresponde ao tempo.

Roteiro
Pergunta 1:
Em termos fisiológicos, qual o efeito da ativação do SNA Simpático e
Parassimpático sobre este órgão ou sistema?

R: ​Os efeitos da ativação do SNA simpático e parassimpático, podem ser notados

da seguinte forma :
Em meio a ativação do SNA simpático na junção neuromuscular, no músculo
esquelético, tem função excitatória, fazendo com que o músculo contraia. Em
contraste, o SNA parassimpático é inibitório no músculo, onde reduz os batimentos
cardíacos. Estes efeitos opostos são possíveis por que dois tipos diferentes de
receptores protéicos de acetilcolina são encontrados nas duas localidades.
Ademais, como os gânglios são células nervosas, no SNA simpático eles irão
desencadear respostas de luta ou fuga, já no SNA parassimpático, eles irão
desencadear respostas de relaxamento e digestão, podem também atuar na
despolarização e disparo do neurônio pós-ganglionar e na secreção de
catecolaminas.

Pergunta 2
Quais os receptores para os neurotransmissores encontrados nos tecidos
estudados?
R: ​Os receptores são colinérgicos do tipo nicotínico. Na junção neuromuscular é um
receptor muscular e nos gânglios autônomos são receptores neuronais.

Pergunta 3:
Quais as vias intracelulares ativadas pela ligação dos neurotransmissores aos
receptores mencionados ?
R: A acetilcolina constitui o principal neurotransmissor na junção neuromuscular. A
ligação da ACh liberada pelos neurônios motores aos receptores nicotínicos na
membrana da célula muscular resulta em despolarização da placa motora terminal.
Nessa junção, ramos terminais do axônio motor situam-se em uma depressão
sináptica na superfície das células musculares. Quando o neurônio dispara, ocorre
liberação de acetilcolina das terminações do neurônio motor. A ACh liberada
difunde-se pela fenda sináptica, ligando-se a receptores ionotrópicos regulados por
ligante situados na membrana muscular pós-sináptica. Essa ligação da ACh a seus
receptores produz aumento transitório na probabilidade de abertura dos canais
iônicos associados ao receptor. Em contrapartida, a chegada de um potencial de
ação à terminação do axônio motor provoca fusão de uma quantidade muito maior
de vesículas (até milhares) com a membrana neuronal e liberação da ACh. Na placa
motora terminal, o resultado consiste em despolarização relativamente grande,
denominada potencial da placa motora.
Na ​j​unção neuromuscular, os neurônios motores inervam um grupo de fibras
musculares. A área das fibras inervadas por um neurônio motor individual é
designada como região da placa motora (como escrito acima). Múltiplas
terminações pré-sinápticas estendem-se a partir do axônio do neurônio motor. ​A
acetilcolina não apenas deflagra a contração muscular como seu efeito primário na
junção neuromuscular, como também modula sua própria ação nesse sítio. Os
receptores colinérgicos pré-sinápticos, localizados na terminação axônica do
neurônio motor, respondem à ligação da ACh facilitando a mobilização das
vesículas sinápticas.
A neurotransmissão através dos gânglios autônomos é complicada visto que
vários receptores estão envolvidos no processo.

O evento primário na resposta ganglionar pós-sináptica consiste em rápida

despolarização mediada pelos receptores nicotínicos de ACh no neurônio pós
ganglionar. O mecanismo assemelha-se àquele observado na junção
neuromuscular, em que uma corrente de entrada desencadeia um potencial
pós-sináptico excitatório quase imediato. Tipicamente, a amplitude desse PPSE é
baixo, e muitos desses eventos ocorrem e se somam para que a membrana celular
pós-sináptica alcance o limiar para disparar um potencial de ação que seja
transmitido de gânglio para gânglio e neurônio para neurônio. Assim,
desencadeando uma resposta.

Pergunta 4:
Qual a consequência funcional da ativação destes receptores pelos seus
agonistas? E no caso de inibição dos receptores, qual a consequência
funcional?

R: Nas junções neuromusculares, quando os receptores musculares forem ativados

ocorrerá uma única contração ou ‘’abalo muscular’’, porém quando forem inibidos,
haverá um relaxamento das fibras musculares, e por fim, dos músculos.

Nos gânglios, a consequência de ativação dos receptores neuronais realiza a

transmissão de sinais de um neurônio ao outro, desencadeando uma resposta e
ação nos órgãos alvo, no entanto, a inibição faz com que essa transmissão não
ocorra, e consequentemente não haverá nenhuma resposta/ação nos órgãos.