TUTORIA 1 – MÓDULO 2 ETAPA 2

OBJETI VO GERAL: CO MP REENDER OS DI FERENTE S TIPOS DE AGENTES

AG RESSORES E LESÕES CELULARES.

OBJETI VOS ESPECÍ FI CO S:

1. DESCREVER QUAI S OS TIPOS DE AGENTES AGRE SSORES AO

ORGANI SMO.

2. DI FERENCI AR AS AGRESSÕES REVERSÍ VEIS E I RREVERSÍ VEIS (CAUSAS E

CARACTERÍ STI CAS).

3. COMPREENDER QUAI S AS RESPOSTAS CELULARES FRENTE AO STRESS E

AOS ESTÍ MULOS NOCI VO S.

4. COMPREENDER OS MECANI SMOS DE LESÃO CELUL AR.

4 ASPECTOS DE UM PRO CESSO DE Patogenia

DOENÇA:
1. Etiologia (causa);
2. Patogenia ou patogênese
(mecanismos moleculares e
bioquímicos e moleculares do
seu desenvolvimento;
3. Alterações morfológicas;
4. Manifestações clínicas.
Etiologia
Genética – mutações hereditárias,
variantes genéticas associadas a
doenças ou polimorfismos.
Adquirida – doenças infecciosas,
nutricionais, por agentes químicos ou
físicos.
“sequência de eventos celulares,
bioquímicos e moleculares que
decorrem da exposição das células ou
tecidos a um agente lesivo”.
Alterações
Morfológicas
Alterações estruturais nas células ou
tecidos que são ora características de
uma doença, ora diagnósticas de um
processo etiológico.
Manifestações Clínicas
Resultados finais das alterações
genéticas, bioquímicas e estruturais nas
células e tecidos, as quais provocam
manifestações clínicas (sinais e
sintomas) das doenças.
A necrose e a apoptose são as duas vias principais de morte celular.

HIPERTROFIA
Aumento do tamanho das células que resulta no aumento do tamanho do órgão
afetado. Ela pode ser fisiológica ou patológica e é causada pelo aumento da
demanda funcional ou por estimulação de hormônios e fatores de crescimento.

 Hipertrofia uterina durante a gravidez = hormonal

 Hipertrofia muscular de fisiculturistas = resposta ao aumento de demanda

MECANISMOS DE HIPERTROFIA

A hipertrofia é resultado do aumento na produção das proteínas celulares.

HIPERPLASIA
Aumento no número de células em um órgão ou tecido em resposta a um estímulo.
Frequentemente ocorre junto à hipertrofia. A hiperplasia ocorre somente em tecidos
que contêm células capazes de se dividir, aumentando o número das suas células.
Também pode ser fisiológica ou patológica.

FISIOLÓGICA:
Ocorre quando há necessidade de aumentar a capacidade funcional dos órgãos
hormônio-sensíveis, quando há necessidade de aumento compensatório após uma
lesão.

 Proliferação do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e gravidez

 Regeneração hepática

PATOLÓGICA
A maioria é causada pela ação excessiva ou inapropriada de hormônios ou fatores de
crescimento sobre suas células-alvo.

 Hiperplasia endometrial – equilíbrio de estrogênio e progesterona perturbado

 Hiperplasia nodular prostática
 A hiperplasia patológica é diferente de câncer, porém pode constituir um solo
fértil no qual a proliferação cancerosa pode, eventualmente, surgir.

ATROFIA
Redução do tamanho de um órgão ou tecido que resulta da diminuição do tamanho
e do número de células. Pode ser fisiológica ou patológica. A atrofia fisiológica é
comum durante o desenvolvimento normal (atrofia de notocorda durante o
desenvolvimento fetal, diminuição do tamanho do útero após o parto, etc).

A atrofia PATOLÓGICA pode ter causa:

 Redução de carga de trabalho/desuso

 Perda da inervação
 Diminuição do suprimento sanguíneo
 Nutrição inadequada
 Perda de estimulação endócrina
 Compressão

A atrofia resulta da diminuição da síntese proteica e do aumento da degradação das

proteínas nas células.

METAPLASIA
Alteração reversível na qual um tipo celular diferenciado (epitelial ou mesenquimal) é
substituído por outro tipo celular.

 A metaplasia mais comum é a colunar para escamosa, como ocorre no trato

respiratório em resposta à irritação crônica.
É o resultado de uma reprogramação de células-tronco que sabidamente existem nos
tecidos normais ou de células mesenquimais indiferenciadas presentes no tecido
conjuntivo.

LESÃO REVERSÍVEL

Os principais marcos da lesão reversível são a redução da fosforilação oxidativa e

tumefação celular causada por alterações da concentração de íons e influxo de
água.

Tumefação celular

É reversível e surge quando as células se tornam incapazes de manter a homeostase

hidroeletrolítica e é resultante da falência das bombas de íons dependentes de
energia na membrana plasmática.

Degeneração gordurosa

Ocorre na lesão hipóxia e em várias formas de lesão metabólica ou tóxica. É

manifestada pelo surgimento de vacúolos lipídicos no citoplasma e é observada
principalmente em células envolvidas e dependentes do metabolismo da gordura,
como os hepatócitos e as células miocárdicas.

NECROSE

As enzimas que digerem a célula necrótica são derivadas dos lisossomos das próprias
células que estão morrendo ou dos lisossomos dos leucócitos que são recrutados
como parte da reação inflamatória. A necrose dos tecidos possui vários padrões
morfológicos distintos.

NECROSE COAGULATIVA – necrose tecidual na qual a arquitetura básica dos tecidos

mortos é preservada por um intervalo de alguns dias. Os tecidos afetados exibem uma
consistência firme. Uma área de necrose de coagulação é chamada de infarto.

NECROSE LIQUEFATIVA – caracterizada pela digestão das células mortas, resultando na

transformação do tecido em uma massa viscosa líquida. Observada em infecções
bacterianas focais ou em infecções fúngicas. O material é amarelo-cremoso,
purulento.

NECROSE GANGRENOSA – termo usado comumente na prática clínica. Em geral é

aplicado a um membro que tenha perdido seu suprimento sanguíneo e que tenha
sofrido necrose.

NECROSE CASEOSA – encontrada mais frequentemente em focos de infecção

tuberculosa, a área de necrose apresenta aparência friável esbranquiçada. Foco de
inflamação granuloma.

NECROSE GORDUROSA – se refere a áreas focais de destruição adiposa, tipicamente

resultantes da liberação de lipases pancreáticas. Produz áreas calcárias brancas
macroscopicamente visíveis.
NECROSE FIBRINOIDE – geralmente observada nas reações imunes que envolvem vasos
sanguíneos. Ocorre tipicamente quando complexos de antígenos e anticorpos são
depositados nas paredes das artérias. Aparência amorfa róseo-brilhante.

MECANISMOS DE LESÃO CELULAR

Princípios pertinentes à maioria das formas de lesão celular:

 A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de agressão, sua

duração e sua intensidade.
 As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e
adaptabilidade da célula agredida.
 E lesão celular é resultante de diferentes mecanismos bioquímicos que agem
em vários componentes essenciais.

DEPLEÇÃO DE ATP

É uma causa fundamental da morte celular por necrose. A depleção de ATP e a

redução da sua síntese são frequentemente associadas a lesão isquêmica e química.

As principais causas de depleção de ATP são a redução do fornecimento de oxigênio

e nutrientes, danos mitocondriais e a ação de algumas substâncias tóxicas.

Visto que a principal via de produção de ATP no homem é a fosforilação

oxidativa do difosfato de adenosina, que envolve as mitocôndrias, e a via glicolítica,
que pode gerar ATP na ausência do oxigênio usando glicose derivada dos líquidos
corporais ou da hidrólise do glicogênio.

A depleção de 5 a 10% dos níveis normais de ATP produz extensos efeitos em muitos
sistemas celulares críticos:

 Na atividade da bomba de sódio, que depende de energia da membrana

plasmática;
 O metabolismo energético celular é alterado;
 A falência da bomba de Ca2+ leva ao seu influxo, com efeitos danosos em
vários componentes celulares;
 Rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica, causando sua
redução;
 Dano irreversível às mitocôndrias e às membranas lisossômicas e necrose
celular.

DANOS MI TOCONDRI AI S

As mitocôndrias são elementos críticos na lesão e morte celular em todas as suas

formas pois elas fornecem a energia que sustenta a vida através da produção de ATP.
Há 3 consequências principais dos danos mitocondriais:

 A falha na fosforilação oxidativa, que irá ocorrer pela formação de um canal

de condutância na membrana mitocondrial, chamado de poro de transição
de permeabilidade mitocondrial, que leva à perda do potencial da
membrana.
 A fosforilação oxidativa anormal leva à formação de espécies reativas de
oxigênio.
  O aumento da permeabilidade da membrana pode resultar na liberação de
proteínas capazes de ativar vias apoptóticas para o citosol.

INFLUXO DE CÁLCIO

O cálcio livre no citosol é normalmente mantido em concentrações muito baixas. A

isquemia e certas substâncias tóxicas causam um aumento da concentração do
cálcio citosólico, inicialmente pela liberação do Ca2+ dos estoques intracelulares e,
posteriormente, pelo aumento do influxo através da membrana plasmática. O
aumento do Ca2+ intracelular causa lesão celular por vários mecanismos.

 O acúmulo de cálcio nas mitocôndrias, como já mencionado, leva à abertura

dos poros de transição e permeabilidade.
 Ativa diversas enzimas com efeitos potencialmente deletérios sobre a célula.
 Induzem também a apoptose pela ativação direta das caspases e pelo
aumento da permeabilidade mitocondrial.

ESTRESSE OXIDATI VO

É a lesão da célula induzida pelo acúmulo de radicais livres, particularmente formas

reativas de oxigênio. Os radicais livres são espécies químicas que têm um único elétron
não emparelhado em um orbital externo. Os elétrons não emparelhados são
altamente reativos e “atacam” e modificam as células adjacentes.

 O estresse oxidativo tem relação com lesão celular, câncer, envelhecimento

celular e algumas doenças degenerativas como o Alzheimer.

Os radicais livres podem ser gerados na célula por reações de redução-

oxidação, pela absorção de energia radiante, por leucócitos em processos de
inflamação, metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas ou
fármacos, etc.

EFEITOS PATOLÓGICOS DOS RADICAIS LIVRES

 Perioxidação lipídica nas membranas.

 Modificação oxidativa das proteínas.
 Lesões no DNA.

DEFEI TOS NA PERME ABI LI DADE DA ME MBRANA

A membrana plasmática pode ser danificada por depleção de ATP e ativação de

cálcio, toxinas microbianas, proteínas virais, agentes químicos e físicos, etc.

 Espécies reativas de oxigênio – causam lesão pela perioxidação lipídica

 Diminuição da síntese de fosfolipídios
 Aumento na quebra de fosfolipídios – acúmulo de produtos de degradação
 Anormalidades citoesqueléticas
LESÃO ISQUÊMICA E HI PÓXICA

MECANISMO:
1. Perda de fosforilação oxidativa e diminuição da geração de ATP.
2. A depleção de ATP resulta em falha da bomba de sódio, com perda de
potássio, influxo de sódio e água e tumefação celular. Ocorre também o
influxo de cálcio com seus efeitos deletérios.
3. Pera progressiva de glicogênio e redução da síntese de proteínas.
Consequências funcionais graves nesse estágio.
4. Citoesqueleto se dispersa, levando à perda de características estruturais.
5. Mitocôndrias tumefeitas, perda do controle de volume nas organelas, retículo
endoplasmático dilatado, altas concentrações de água, sódio e cloreto e
concentração reduzida de potássio. Se o oxigênio for restaurado, todas essas
alterações ainda são reversíveis. No entanto, se a isquemia persiste, há lesão
irreversível e necrose.

APOPTOSE
É UM A VIA DE M ORTE CELULAR INDUZIDA POR UM PROGRAM A DE SUICÍDIO
REGULADO NO QUAL AS CÉLULAS DESTINADAS A M ORRER ATIVAM ENZIM AS
QUE DEGRADAM SEU PRÓPRIO DNA E SUA PROTEÍNAS NUCLEARES E
CITOPLASM ÁTICAS.

As células apoptóticas se quebram em fragmentos chamados corpos apoptóticos,

que serão fagocitados.

A APOPTOSE EM SITUAÇÕES PATOLÓGI CAS

A apoptose é responsável por eliminar células que são lesadas de forma irreparável,
sem produzir reação no hospedeiro.

 Dano ao DNA. Se os mecanismos de reparo celular não conseguem lidar com

uma lesão, a célula aciona mecanismos intrínsecos que induzem a apoptose.
 Acúmulo de proteínas mal dobradas. O acúmulo excessivo dessas proteínas
leva a uma condição conhecida como estresse do RE, que culmina em morte
celular por apoptose.
 Morte celular em certas infecções.
 Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto, como
ocorre no pâncreas, na parótida e no rim.

ALTERAÇÕES BIOQUÍMICAS E MORFOLÓGICAS NA APOPTOSE

 Retração celular
 Condensação de cromatina
 Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos
 Fagocitose dos corpos apoptóticos por macrófagos
MECANI SMOS DA APOPTO SE

A apoptose resulta da ativação de enzimas chamadas caspases (proteases de

cisteína que clivam proteínas após resíduos de aspartato). As caspases devem sofrer
clivagem enzimática para se tornarem ativas e a presença delas ativas é um indicador
de que as células estão em apoptose.

VIA MITOCONDRIAL DE APOPTOSE (INTRÍNSECA)

É o principal mecanismo de apoptose em todas as células de mamíferos.

Ocorre por aumento de permeabilidade da membrana mitocondrial externa com

consequente libertação de moléculas indutoras à morte.

 Citocromo c – quando liberado para o citoplasma, inicia o programa de

suicídio por apoptose.

VIA EXTRÍNSECA DE APOPTOE (RECEPTOR DE MORTE)

Ativação de receptores de morte na membrana plasmática em diversas células,

essenciais para a entrega de sinais apoptóticos.

REFERÊNCI AS
Kumar V.; Abbas AK; Aster JC. Robbins: patologia básica [tradução de Claudia Coana
et al.]. 9 ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2013.

Abbas AK. et al. Imunologia celular e molecular. 8 ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2015.

Pelczar Jr. MJ. Microbiologia: conceitos e aplicações. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan; 2000