Aula Farmacologia 14/07/2016

Agonistas adrenérgicos

A atividade parassimpática tem uma relação mais importante com o acúmulo de

energia, quando ela é prevalente.

Por outro lado, vamos começar a falar da atividade parassimpática ou simpática

(não entendi). A atividade simpática está relacionada com um gasto energético. Existe
um balanço para manter um equilíbrio entre a atividade simpática e parassimpática,
porém quando está numa situação de estresse, ou seja, com prevalência da atividade
simpática, observa-se uma grande quantidade e variedade de respostas em diferentes
sistemas do organismo, por conta da ativação de diferentes receptores.

Uma descarga simpática mais elevada estimula a liberação de noradrenalina nos

órgãos alvo pelos neurônios pós-ganglionares (são liberados 85% de adrenalina e
15% de adrenalina na circulação). Adrenalina e noradrenalina na circulação ativam
receptores que elas encontram pela frente: podem ser os receptores α-adrenérgicos
(α-1 e α-2) e os receptores β-adrenérgicos (β-1, β-2 e β-3 – esse último não apresenta
função).

Localização dos receptores

Quando há um aumento da atividade simpática (situações de estresse no geral –

assalto, acidentes) levam a respostas em diferentes locais, devido a liberação de
adrenalina e noradrenalina:

 Coração (β-1 e β-2)  aumenta a taquicardia, a força de contração e a

frequência cardíaca.
 Vasos sanguíneos (α-1)  faz vasoconstrição.

Essa vasoconstrição associada ao aumento da força de contração, da taquicardia

e da frequência cardíaca resultam no aumento da pressão arterial.

 Rins (β-1)  aumentam renina que resultam em processos que vão levar a
retenção de sódio, consequentemente água que vai aumentar a pressão
arterial também.

Numa pessoa que vive sob constante estresse por diversos motivos, esses fatores
vão levar o paciente a desenvolver hipertensão crônica.

 Pulmão (β-2)  fazem broncodilatação importante para favorecer o aporte de

Oxigênio para responder bem ao estresse.
  Fígado (β-2)  estimula o fígado a secretar mais glicose para gerar energia
para a musculatura esquelética, permitindo a ativação do mecanismo de luta
ou fuga.
 Músculo esquelético (β-2)  aumento do fluxo sanguíneo. A região vascular
dessa região apresenta grande quantidade de receptores β-2 adrenérgicos,
que quando ativados fazem vasodilatação, exatamente para favorecer o aporte
de sangue pra auxiliar o processo de luta ou fuga. Logo, dependendo da
quantidade de receptores ALFA ou BETA em determinado vaso sanguíneo, há
o favorecimento da constrição ou da dilatação. Na periferia há muito mais α-1
do que β-2, tendo uma constrição mais pronunciada.
 Fibras musculares esquelética (β-2)  levam ao aumento da contração
muscular esquelética das fibras de contração rápida resultando em tremor.
 No olho (α-1)  dilatação da pupila (midríase)
 SNC  aumento da motivação e do estado de alerta/atenção
 O processo de digestão vai estar reduzido ao extremo, porque toda a energia
produzida pelo organismo está sendo direcionada à resposta ao estresse. Por
conta disso a salivação fica escassa e viscosa (receptores α-1), peristaltismo
reduzido – aumento do tônus do esfíncter por conta da ativação de receptores
β-2, e redução do fluxo sanguíneo devido a ativação de receptores α-1 fazendo
vasoconstrição.
 Na bexiga  aumento da contração do esfíncter (α1) e redução do tônus do
músculo decussor (β-2). Obs.: acetilcolina faz o contrário: relaxa/aumenta.

*Importante: junto a adrenalina e noradrenalina tem a dopamina que vai ser importante
na ativação do estado de alerta no SNC. O efeito da dopamina na periferia é mínimo
perto do efeito da nora/adrenalina. Ela ativa receptores dopaminérgicos e beta-
adrenérgicos.

Via de síntese

A tirosina ao ser captada sofre ação da tirosina-hidroxilase produzindo L-Dopa,

que será convertida por uma descarboxilase em Dopamina. Essa será produzida fora
da vesícula e entrará nessa através de um transportador antiporte. Na vesícula ela
sofre ação dopamina beta-hidroxilase formando noradrenalina que ficará estocada
nesse local.

A síntese para na vesícula porque a enzima que converte noradrenalina em

adrenalina está presente apenas na medula da adrenal. Então, ao chegar o potencial
de ação faz com que haja uma alteração da voltagem da membrana, abrindo canais
de cálcio voltagem-dependentes, entrando cálcio. Esse aumento do cálcio intracelular,
altera as proteínas ancoradoras que estão segurando a vesícula, fazendo com que
essas soltem a vesícula e essa se funde a região terminal, liberando a noradrenalina.

A noradrenalina vai ativar receptores alfa (1,2) ou beta (1, 2) adrenérgicos. Quando
a noradrenalina ativa receptores alfa-2 adrenérgico, ele está acoplado à uma proteína
G inibitória (Gi) levando a uma diminuição do AMPc alterando a dinâmica do cálcio e
da liberação das vesículas, mantendo essas presas por proteínas de ancoramento,
reduzindo a liberação de noradrenalina – funciona como uma alça de Feedback
negativo. Esse receptor (alfa-2) está presente também em nível central e quando está
ativado, ele minimiza o estímulo do simpático tendo uma menor liberação de
adrenalina na adrenal e também de noradrenalina no neurônio pós-ganglionar – essa
alça de regulação está presente no órgão-alvo, regulando no início do processo.

Ex: Um paciente HIPERTENSO.

Para tratar um paciente hipertenso (apenas mexendo na alça de regulação)

administra um antagonista de receptor alfa-1 (quando ativo faz vasoconstrição)
levando a vasodilatação, bloquear receptor beta-1 (porém é difícil) que reduz o
trabalho cardíaco, pode usar um agonista de receptor alfa-2 diminuindo a liberação de
noradrenalina direto no órgão alvo e atua também em nível central diminuindo a
descarga adrenérgica liberando menos adrenalina.

Parte da noradrenalina é recaptada por transportador co-transporte. Uma parte

dessa sofre metabolismo pela monoaminoxidase (MAO) e outra parte entra na
vesícula para aumentar a densidade de NE na vesícula.

*Existem fármacos que bloqueiam isso: antidepressivos tricíclicos. Paciente hipertenso

e depressivo – o antidepressivo tricíclico trata a depressão, porém aumenta a
quantidade de NE na fenda e desregula o quadro de hipertensão. Trata então, com
fármacos inibidores da recaptação de serotonina.

A descarga simpática vai induzir a liberação de adrenalina na medula da adrenal

que cai na circulação ativando qualquer receptor que ela encontrar.

Duas formas de biotransformação: noradrenalina sofre ação da MAO e da COMT

(Catecol O-metiltransferase) gerando metabólitos que irão, através de várias enzimas,
gerar o metabólito principal que é o ácido .... excretado na urina, que será utilizado
como marcador para diagnóstico de alguns tipos de hipertensão – aumento (por
turmor por ex) da secreção de catecolaminas.
Receptores, vias de sinalização e efeitos

SUBTIPO DO MEDIADORES DA TECIDO EFEITOS

RECEPTOR SINALIZAÇÃO

α-1 Gq (+importante) / Musculo liso Vasoconstrição

Gi / G0 vascular – (Gq)

α-2 Gi Redução da Diminuição da

liberação de atividade simpática
noradrenalina no
SNC

β-1 Gs Coração Aumento da força

de contração
(inotropismo),
aumento da
frequência cardíaca
(cronotropismo),
aumento de
condução do NAV.
Células Aumento da
justaglomerulares secreção de renina
renais

β-2 Gs Músculo liso Vasodilatação*

vascular
Fígado Aumenta
glicogenólise e
glineogênese
Músculo Favorece
esquelético glicogenólise,
contração das
fibras de contração
rápida (tremor)

β-3 Gs Tecido adiposo Lipólise

*No músculo liso vascular há receptores beta-1 e alfa-1 com efeitos opostos, mas que
um tenta regular o outro. Dependendo da localização há maior quantidade de um tipo
de receptor, por exemplo, no leito vascular há maior quantidade de beta-2 que vai
irrigar o músculo esquelético. Quando esse é ativado, ocorre uma vasodilatação nessa
localização. Ao mesmo tempo, na periferia devido ao aumento do fluxo sanguíneo, a
NE/adrenalina ativa receptores alfa-1 que faz vasoconstrição periférica.
 Na periferia também há presença de beta-2. Logo, na região do músculo
esquelético também há receptor alfa-1, porém o que muda é a densidade de cada tipo
de receptor, favorecendo a resposta de receptor.

Músculo liso vascular (alfa-1)

O agonista ativa o receptor recruta a proteína Gq e a subunidade alfa ativa

fosfolipase C que cliva fosfolipídios da membrana, produzindo IP3 e DAG. O DAG fica
inserido na membrana e o IP3 é solúvel se ligando a receptores específicos no retículo
sarcoplasmático (estoque de cálcio). O cálcio é liberado através de canais e aumenta
a concentração desse no citosol que ativa CaMK, que irá fosforilar Kinase de Cadeia
Leve de Miosina (MLCK) que fosforila a miosina, e essa interage com actina fazendo a
vasoconstrição da musculatura lisa.

Músculo cardíaco

Ocorre ativação de receptores beta-1 ou beta-2 recruta proteína Gs e a

subunidade alfa ativa Adenilil ciclase que converte ATP em AMPc. O AMPc
aumentado ativa PKA que irá fosforilar canais de cálcio na membrana e no retículo,
favorecendo a entrada em grande quantidade de cálcio no citosol, favorecendo então
a contração-muscular levando ao aumento da força de contração (inotrópica) e da
frequência cardíaca (cronotrópica).

Quando ativa o receptor beta-1 aumenta a produção de AMPc, porém a enzima

fosfodiesterase regula essa quantidade de AMPc clivando parte desse em 5’-AMP
regulando essa quantidade de AMPc disponível. A langnona (?) bloqueia a
fosfodiesterase e favorece o processo de contração da musculatura cardíaca.

O AMPc ativa canais marca-passo favorecendo o influxo de cálcio resultando num

aumento da frequência cardíaca (cronotrópica).

Extracelular (leito vascular dos músculos esqueléticos – músculo liso controlado)

O receptor beta-2 ativado por agonista recruta a proteína Gs e sua subunidade alfa
ativa adenililciclase que converte ATP em AMPc que vai ativar PKA. Essa PKA irá
fosforilar miosina fosfatase levando a defosforila a mosina não interagindo mais com a
actina não havendo contração, levando ao relaxamento da musculatura.

Efeitos no metabolismo

O receptor beta adrenérgico ativado por agonista recruta proteína Gs que ativa
adenililciclase que converte ATP em AMPc, favorecendo a glicogenólise no fígado
disponibilizando glicose de forma geral, a lipólise aumentando ácidos graxos.
 *Diabéticos e hipertensos não devem ficar estressados. Estresse favorece a
liberação de cortisol, aumentando a glicemia.

Outros Efeitos

 Terminações nervosas: alfa-2 presente no terminal pré-sináptico está

associado a uma proteína G inibitória (Gi), que quando ativada reduz AMPc
levando a uma redução de liberação de noradrenalina. Ocorrendo uma redução
do estímulo simpático em nível central.
 No músculo esquelético a ativação de receptor beta-2 leva a um tremor intenso
devido a ativação das fibras musculares brancas, contribuindo com o
medo/excitação observados em situação de estresse.
 Agonistas beta-2 adrenérgicos de forma geral, por favorecer a contração
das fibras musculares brancas, levam a um aumento da velocidade e força de
contração do músculo esquelético, fazendo a broncodilatação para aumentar o
aporte de Oxigênio – exemplo: Clembuterol.

alfa-1 alfa-2 beta-1 beta-2 beta-3

*Vasos constrição constrição/dilatação dilatação

sanguíneos
constrição dilatação –
Brônquios intensa capaz de
reverter a
bronquiconstriçã
o
TGI relaxamento relaxamento relaxamento

Esfíncteres contração
GI
contração relaxamento –
*Útero importante no
trabalho de parto
apenas
Frequência aumento aumento
cardíaca
Força de aumento aumento
contração
Tremor, aumento Termogênese
da massa
*Músculo muscular, da
esquelético velocidade de
contração e da
glicogenólise
*Fígado glicogenólise glicogenólise

Gordura Lipólise/termogênse

Ilhotas queda da secreção

pancreáticas de insulina

*importante saber
Função mais importante
 Farmácos que ativam receptores beta-2 no útero são importantes para retardar o
tempo do parto, para que principalmente o pulmão de bebê esteja completamente
desenvolvido para que a criança não tenha problemas respiratórios.

Dessensibilização de receptor acoplado à proteína G

 Acontece bastante em receptores beta-2 adrenérgicos, mas acontece nos outros
também.
O mecanismo de dessensibilização significa que ao longo do tempo de uso
frequente desses agonistas acontece uma ativação diferenciada de receptores e, em
função disso, esses são endocitados diminuindo a densidade de receptores. Por
exemplo: numa faixa de membrana há 10 receptores. Ao longo do tempo do uso de
agonistas, ocorre modificação da sinalização e a densidade de receptores diminui
ficando, por exemplo, 2/3 receptores e o restante foi endocitado. Aumentar a dose não
soluciona o problema, logo em função disso é necessário alterar o medicamento para
uma outra classe por um tempo e depois pode retornar.
Sinalização: o agonista ativa o receptor acoplado a proteína G e essa sinaliza
corretamente, até que a subunidade alfa-beta-gama não consegue se acoplar ao
receptor devido a uma fosforilação pela GRK Kinase do receptor e com isso há o
mecanismo de dessensibilização. Ocorre o recrutamento de proteínas e uma delas é a
arrestina (acho que é isso) que se liga nessa região e recruta outras proteínas (B2,
diclatrina) que formam uma invaginação, ocorrendo a endocitose do receptor.
O receptor tem um ciclo de vida e quando esse acaba ele é endocitado e
degradado pelo lisossoma, e outro receptor é sintetizado e colocado no lugar. No caso
da dessensibilização quando o endossoma pega o receptor, ocorre uma sinalização
que impede a liberação do receptor ficando preso.
Para tratar isso, interrompe o uso do agonista onde vai ocorrer uma alteração
dessa via de sinalização onde o endossoma vai recolocar o receptor na membrana,
aumentando a densidade de receptores gradativamente.
EXEMPLOS:.
 Se é um agonista beta-2 adrenérgico que dessensibilizou o receptor ocorrendo
dificuldade respiratória  para tratar o paciente temporariamente usa
antagonista M3 parassimpático que é o tiotrópio e itratrópio.
 AGONISTAS ADRENÉRGICOS

 Quatro fármacos nessa família: noradrenalina, adrenalina, isoproterenol e dopamina

são todos catecolaminas e o esqueleto semelhante a feniletilamina. Alterações nessa
estrutura facilitam a interação com os diferentes receptores.

A noradrenalina é capaz de ativar receptores alfa (1 e 2 igualmente) e ativa

receptores beta-1, porém receptores beta-2 só serão ativados em concentrações muito
elevadas.

A adrenalina (promíscua = hosana) ativa todos os receptores sem seletividade,

apresentando afinidade por todos.

O isoproterenol ativa muito mais receptores beta-1 e beta-2, e poucos receptores

alfa.

 O que faz com que esses fármacos tenham um pouco de afinidade por esses
receptores? A estrutura química, que varia entre esses agonistas é o substituinte.
Quanto mais volumoso o substituinte maior a afinidade por receptores beta, quanto
maior o volume desse ativa mais beta-2 em relação a beta-1. Nesse caso, quanto mais
volumoso menor a afinidade por receptores alfa.

A dopamina ativa receptores alfa, beta. Mas ela apresenta receptores

dopaminérgicos específicos para ela.

Dentre a classe dos agonistas adrenérgicos há fármacos de ação direta, mista ou

indireta.

 Ação direta seletiva – ativam diretamente os receptores e em função disso induzem

a mesma resposta que os agonistas endógenos.
  Fenilefrina – vasoconstritor potencial – Numa cirurgia, teve uma hipotensão
que deve ser rapidamente revertida. Utilizado quando não há problema
cardíaco e perda sanguínea.
 Clonidina – Paciente hipertenso que precisa tratar essa. O receptor ativado
reduz a liberação de noradrenalina e reduz o estímulo simpático periférico,
reduzindo a P.A.
 Dobutamina – utilizado exclusivamente no tratamento de disfunções
cardíacas. Por exemplo: em pacientes que fizeram transplante cardíaco.
 Terbutalina – utilizado em paciente asmático para broncodilatação, utilizado
no retardo do trabalho de parto. O efeito adverso desse medicamento é a
taquicardia devido ao coração apresentar receptor beta-2.

 Ação direta não seletiva : não seleciona os receptores.

 Isoproterenol – utilizado exclusivamente para problemas cardíacos.

 Ação indireta: são agentes que induzem a liberação de catecolaminas, agentes que
inibem a receptação ou agentes inibidores da MAO/COMT

 Inibidor da captação: cocaína e antidepressivos tricíclicos.

 Inibidor da MAO/COMT: são utilizados para tratamento de disfunções do SNC.

 Ação mista: ativa diretamente os receptores, funcionando como a adrenalina, e

além disso induz a liberação das catecolaminas.