GENÉTICA HUMANA

Universidade Católica de Pernambuco

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 Universidade Católica de Pernambuco
GENÉTICA HUMANA

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Prof. Dr. Fábio Henrique P. Corrêa de Oliveira

Educação a Distância
Universidade Católica de Pernambuco
 EaD
UNICAP
UNIVERSIDADE CATÓLICA DE PERNAMBUCO - UNICAP

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Pró-reitora de Pesquisa, Pós-graduação e Inovação

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UNICAP DIGITAL

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Universidade Católica de Pernambuco

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Secretário
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____

Correção Ortográfica
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Diagramação
Msc. Flávio Santos

EDIÇÃO 2021
Rua do Príncipe, 526 - Bloco C - Salas 302 a 305
Boa Vista - Recife-PE - Cep: 50050-900
Telefone +55 81 2119.4335
PALAVRA
PROFES
SOR
Na unidade 1, vimos que nosso material genético está compactado e
contido no núcleo das células em 46 estruturas chamadas de
cromossomos, sendo metade deles herdados de nossos pais e os outros
50% são provenientes de nossas mães. Toda a informação genética
herdada deles e que será repassada aos nossos descendentes está
presente nos cromossomos. E quando alguma alteração ocorre nestes
cromossomos? Surgem as anomalias cromossômicas, com efeitos muitas
vezes graves para o indivíduo.

Pensando nisso, nesta unidade 2, vamos trabalhar o papel dos

cromossomos na hereditariedade, abordando o papel dos genes neste
processo. Vamos estudar, também, algumas patologias que envolvem os
cromossomos sexuais, destacando seus mecanismos e as consequências
para o ser humano portador delas.

Estes assuntos trabalhados na unidade servirão de complemento da

construção do conhecimento iniciado na unidade 1 e servirão de alicerce
para o aprendizado de outras temáticas dentro do nosso módulo de
Genética Humana, sempre buscando a interdisciplinaridade.

Então, vamos começar nossa subida em mais um degrau na construção

do nosso conhecimento da Genética Humana, a fim de entendermos
melhor como podemos deixar nosso legado para as futuras gerações e

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como reconhecer algumas alterações cromossômicas sexuais.

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OBJE
TIVOS
UNIDADE 2 - Bases cromossômicas da hereditarieda-
de e citogenética clínica

• Reconhecer os cromossomos como a base para a hereditariedade.

• Entender a diferença entre padrões de dominância e recessividade na
expressão de genes.
• Analisar as possíveis consequência de alterações em cromossomos
sexuais.

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1. Base cromossômica da hereditariedade

Aprendemos que a informação genética está localizada em nosso DNA, cujo

grau máximo de compactação é observado nos cromossomos. Nestes, estão
localizados os genes, herdados de nossos pais com todas as nossas
informações, tanto sexuais (cromossomos sexuais) como não sexuais
(cromossomos autossômicos), que dependendo do seu padrão de expressão,
conferem tanto as nossas como as características de nossos descendentes.

O conhecimento de que os cromossomos são fundamentais para a

hereditariedade é fruto de estudos desenvolvidos por Morgan, que propôs
a “teoria cromossômica da hereditariedade”, afirmando que os genes
estão localizados nos cromossomos.

Antes de falar sobre o papel dos cromossomos na hereditariedade, vamos

conhecer sua estrutura e características.

1.1 Estrutura dos cromossomos

Como você já sabe, o cromossomo corresponde ao grau máximo de

compactação do material genético celular. Durante as fases da divisão
celular, o material genético sofre vários episódios de compactação e
descompactação.

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Durante a intérfase (fase S), o material genético é duplicado e está
descompactado. Na prófase, inicia-se o processo de compactação,
adquirindo as conformações de nucleossomos, solenoides, até que se
atinja o grau máximo de condensação (cromossomos) na metáfase.

Ao estudar este assunto, você vai se deparar na literatura com os termos

eucromatina e heterocromatina. A eucromatina corresponde à forma
descompactada do material genético, sendo transcricionalmente ativa, ou
seja, seus genes serão transcritos para posteriormente haver síntese de
proteínas. O contrário é visto na heterocromatina, onde o material
genético está compactado e transcricionalmente inativo, como ocorre nos
cromossomos, por exemplo. 11
Pois bem, então a metáfase é a etapa onde o material genético está no
seu máximo de compactação, recebendo a denominação de
cromossomos metafásicos, que possuem as seguintes estruturas:

• 2 cromátides irmãs, correspondendo ao material genético duplicado na

interfase.
• 1 centrômero ou constricção primária, unindo as duas cromátides
irmãs e dividindo as cromátides irmãs em braços (curto e longo).
• 1 cinetócoro, disco proteico formado por microtúbulos, que circunda o
centrômero e permite que o cromossomo se ligue ao fuso mitótico
durante a divisão celular.
• 4 constricções secundárias, que correspondem a uma região estreita
localizada próximo ao ápice das cromátides irmãs.
 • 4 regiões satélite, localizada no ápice das cromátides irmãs, em contato
com a constrição secundária e possuem os genes para síntese do RNA
ribossômico.
4 telômeros, extremidades livres dos braços cromossômicos, que
impedem a aderência entre as extremidades, auxilia na ligação do
cromossomo ao fuso mitótico e no pareamento dos cromossomos
homólogos durante a prófase da meiose I, reconhece danos ao DNA,
participa da expressão gênica e controla a divisão celular.

Estrutura de um cromossomo metafásico (Adaptado de https://commons.wikimedia.org/wiki/

File:Telomerase%26Telomeres.JPG).

Em função da localização do centrômero e da razão (r) entre os tamanhos

dos braços longo (q) e curto (p), ou seja, r = q/p, os cromossomos podem
ser classificados em 4 tipos:

• Metacêntrico – centrômero localizado no centro do cromossomo,

dividindo-o em dois braços com mesmo tamanho (r varia entre 1,00 e 1,49).
Genética Humana

• Submetacêntrico – centrômero deslocado do centro do cromossomo,

formando um braço longo e um braço curto (r varia entre 1,50 a 2,99).
• Acrocêntrico - centrômero deslocado e mais próximo da extremidade
distal do cromossomo, formando um braço muito longo e um braço
muito curto (r varia entre 3 a infinito).

12

Tipos de cromossomos quanto à posição do centrômero

(Fonte: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Tipos_de_cromossomos.png)
Em função do tamanho, os cromossomos podem ser classificados em
grande, médio e pequeno, conforme o quadro abaixo:

Par Classificação quanto à Classificação

Grupo
cromossômico posição do centrômero quanto ao tamanho

1 Metacêntrico

A 2 Submetacêntrico

3 Metacêntrico Grandes
4 Submetacêntrico
B
5 Submetacêntrico

6 Submetacêntrico

7 Submetacêntrico

8 Submetacêntrico

C 9 Submetacêntrico

10 Submetacêntrico
Médios
11 Submetacêntrico

12 Submetacêntrico

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13 Acrocêntrico

D 14 Acrocêntrico

15 Acrocêntrico

16 Metacêntrico

E 17 Submetacêntrico

18 Submetacêntrico

19 Metacêntrico Pequenos
F
20 Metacêntrico
13
X Submetacêntrico
Sexuais
Y Acrocêntrico

1.2 Padrões de herança monogênica

Conceitualmente, herança monogênica representa a transmissão de uma

característica, de uma geração para outra, cuja expressão do fenótipo
depende de somente um gene. Você lembra o que é fenótipo e genótipo?

Genótipo é o conjunto formado pelos genes de um indivíduo que não são

modificados naturalmente. Por sua vez, o fenótipo refere-se à expressão do
genótipo com características que podem ser visíveis. Exemplo: se você tem
 olhos castanhos, tipo sanguíneo AB+, tem a pele morena etc., essas são
características visíveis, ou seja, reflexo de sua informação genética.
Portanto, formam o seu fenótipo. Consequentemente, os genes que
possuem informações para essas características compõem o seu genótipo.

Para que você transfira uma característica para os seus descendentes, é

necessário que ela esteja no seu genótipo. Assim, se você tem olhos
castanhos, mas usa uma lente verde nos olhos, a informação que será
repassada para os seus filhos será de olho castanho, pois você possui os
olhos castanhos. O uso das lentes alterou o seu fenótipo, e neste caso, não
é repassado para as futuras gerações.

Nos clássicos estudos de Mendel, que muito contribuíram para o avanço

dos nossos conhecimentos de genética, era observado que havia alguns
“fatores”, que eram passados de uma geração de ervilhas para outra. Hoje,
sabe-se que estes “fatores” são, na verdade, os genes, que podem ser
dominantes ou recessivos. Vamos aprender mais sobre isso?

a) Herança dominante e recessiva

Como já sabemos, as nossas características estão presentes nos

cromossomos e são o fruto da interação entre o gene materno e paterno
localizados no cromossomo materno e paterno, respectivamente. Estes
cromossomos são chamados de cromossomos homólogos e os genes,
que ocupam o mesmo local nestes cromossomos, são chamados de
genes alelos.

Nós, da espécie humana, possuímos 46 cromossomos, ou seja, 23 pares.

Destes, 44 (22 pares) são autossômicos, ou seja, carregam informações
Genética Humana

não sexuais, tais como cor de olho, predisposição a algumas doenças, cor
de pele. Os demais cromossomos (2, ou seja, 1 par) são denominados de
sexuais e podem ser X ou Y. Então, cada um dos pares de cromossomos
(par 1, par 2 e assim por diante) é formado por um cromossomo paterno
e um cromossomo materno, que são, portanto, homólogos. Vamos
entender isso melhor? O par 1, por exemplo, é formado por dois
cromossomos homólogos, sendo um de origem materna e outro de
14
origem paterna. No caso do par de cromossomos sexuais, é observado
que X e Y são homólogos. Desta maneira, se o indivíduo possui um
cromossomo homólogo X paterno e um X materno (XX), então será do
sexo feminino. Caso ele tenha herdado o cromossomo Y do pai e um X
da mãe (XY), será do sexo masculino. Todas as células que possuem um
par destes cromossomos são chamadas de diploides (2n), incluindo
todas as células autossômicas (ou somáticas). Quando elas sofrem
meiose, como observado nas células germinativas, são gerados os
gametas (espermatozoides masculinos e ovócitos femininos), cada
célula possuirá metade dos cromossomos, sendo chamadas de
haploides (n).

Agora que já entendemos o significado de cromossomos homólogos, fica

fácil entendermos o que são genes alelos. São aqueles que ocupam o
mesmo local (locus) nestes cromossomos homólogos. Estes genes alelos
podem ser classificados como recessivos ou dominantes:

• Alelos dominantes são aqueles capazes de determinar uma caracterís-

tica específica mesmo quando existem sozinhos em um par de alelos.
• Alelos recessivos são aqueles cujas características são expressas apenas
se estiverem presentes nos dois cromossomos homólogos.

Alelos dominantes e recessivos podem estar presentes tanto em

cromossomos autossômicos (não sexuais) como sexuais:

• Herança autossômica – É aquela onde os genes estão localizados em

genes autossômicos (não sexuais).

São exemplos de características do ser humano determinadas por alelos

autossômicos dominantes: lobo da orelha deslocado, olhos e os cabelos
escuros, capacidade de enrolar a língua, polidactilia (alteração na
quantidade de dedos das mãos ou dos pés), Doença de Huntington
(doença neurodegenerativa).

São exemplos de características do ser humano determinadas por alelos

autossômicos recessivos: olhos claros, grupo sanguíneo negativo, miopia.

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Genes alelos dominantes e recessivos.
(Fonte: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Homozigotos_e_Heterozigotos.png).

Para entendermos bem o que foi explicado, vamos tomar como exemplo
a cor de olho. Olhos escuros são codificados por alelos dominantes (A),
enquanto olhos azuis por genes recessivos (a). Para uma criança ter olhos
escuros, basta que ou o espermatozoide ou o óvulo que participaram da
fecundação estejam carregando o alelo A. Se o outro gameta também
estiver carregando o alelo A, então o indivíduo será AA (homozigoto
dominante, homo = igual). Caso o outro gameta esteja carregando o alelo
a, então o indivíduo será heterozigoto (Aa, hetero = diferente). Em ambos
os casos, o olho da criança será escuro. Para ter olhos azuis, será
obrigatório que o espermatozoide e o óvulo participantes da fecundação
estejam portando o gene a, daí será aa (homozigoto recessivo).
 • Herança ligada ao sexo – É aquela onde os genes estão localizados em
genes sexuais (X ou Y).

São exemplos de características do ser humano determinadas por alelos

recessivos ligados ao cromossomo X: hemofilia e daltonismo. Neste caso, a
doença é mais comum em indivíduos do sexo masculino, visto que basta
que o alelo recessivo esteja presente no único cromossomo X dele. Para que
as crianças do sexo feminino expressem a doença, é necessário que ambos
os cromossomos X apresentem o gene recessivo concomitantemente.

Para entendermos bem o que foi explicado, vamos tomar como exemplo
a hemofilia. Como visto, trata-se de uma herança recessiva ligada ao
cromossomo X (gene h). O quadro abaixo mostra os possíveis genótipos e
fenótipos para a hemofilia.

Genótipo Fenótipo

XHXH Sexo feminino sem hemofilia.

XHXh Sexo feminino sem hemofilia, mas portador do gene para hemofilia.

XhXh Sexo feminino com hemofilia.

XhY Sexo masculino com hemofilia.

XHY Sexo masculino sem hemofilia.

Existem ainda dois outros tipos de herança que são relacionados com
cromossomos sexuais:
Genética Humana

• Herança restrita ao sexo - Esse tipo de herança corresponde aos poucos

genes localizados no cromossomo Y, denominados de genes
holândricos. Esses genes são herdados de pai para filho. Um exemplo é
o gene responsável pela diferenciação dos testículos nos embriões de
mamíferos do sexo masculino. Pode-se citar ainda a hipertricose, que se
caracteriza pela presença de pelos grossos e longos nas orelhas
masculinas.
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• Herança influenciada pelo sexo - Esse tipo de herança ocorre quando
alguns genes se expressam em ambos os sexos, mas comportam-se de
modo diferente em homens e mulheres. Um exemplo é a calvície. O
gene que condiciona essa característica encontra-se em um alelo
autossômico e comporta-se como dominante no homem e recessivo
nas mulheres. Para a mulher ser calva é necessário que seja homozigota
recessiva (aa), enquanto, o homem precisa de apenas um alelo
dominante (Aa ou AA). Isto ocorre, visto que os  cromossomos X  e Y
apresentam poucas regiões homólogas, o que faz com que
certas características sejam influenciadas pelo sexo.
b) Penetrância

Pelo que vimos até agora, basta que o gene esteja presente que determinada
característica vai aparecer no indivíduo. Será que é sempre assim?

Denominamos penetrância ao percentual de indivíduos de uma população

com um determinado genótipo que exibem o fenótipo associado a esse
genótipo. O padrão de penetrância pode ser completo (quando o gene
produz o fenótipo correspondente sempre que estiver presente e em
condições de se expressar) ou incompleto (quando apenas uma parcela dos
indivíduos com o mesmo genótipo expressa o fenótipo correspondente).

Você deve estar se perguntando por que o indivíduo tem o genótipo, mas
não exibe um fenótipo correspondente. A resposta é que o fenótipo é
uma interação do genótipo com o meio ambiente. Deste modo,
determinadas condições ambientais podem inibir a expressão do gene e
o fenótipo não ser condizente com o genótipo do indivíduo. Outra
situação que pode fazer com que o fenótipo não seja expresso é a
presença de genes epistáticos, que são aqueles que mascaram a
expressão de genes não alelos, inibindo sua expressão.

Deste modo, genes que apresentem penetrância completa dependem

exclusivamente da presença do gene no genótipo do indivíduo e se

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segregam (separam durante a meiose) de acordo com o padrão
mendeliano. Por exemplo: imagine um indivíduo Aa que cruza com outro
indivíduo Aa. Considerando ausência de interferentes, espera-se os
genótipos nas seguintes proporções: 1/4 AA, 2/4 Aa e 1/4 aa, apresentando
os fenótipos dominante, dominante e recessivo, respectivamente.

Caso haja presença de um gene epistático, o padrão mendeliano não será

observado. Imagine o mesmo cruzamento descrito acima e considere um
gene E, que é epistático quando dominante, inibindo a expressão do gene
A. Neste caso, do cruzamento, será observado apenas o fenótipo recessivo,
visto que foi o alelo não inibido por E.

Um exemplo de epistasia na espécie humana é o “fenótipo de Bombaim”,

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que se refere aos indivíduos que não possuem tipos sanguíneos A, nem B
nem AB e possuem anticorpos anti-A e anti-B. Neste caso, indivíduos que
possuem o gene IA ou IB não conseguem expressar o sangue A ou B ou
AB, pois existe um outro gene envolvido neste fenótipo, que é o gene h,
que quando em homozigose recessiva (hh) inibe a expressão dos alelos IA
e/ou IB.

c) Expressividade

Corresponde ao modo como o alelo vai se expressar no indivíduo,

podendo ser uniforme ou variável.

No caso de expressividade uniforme, o alelo expressa sempre um único

tipo de fenótipo, de fácil reconhecimento. Por outro lado, o padrão de
 expressividade variável ocorre quando a expressão do alelo resulta no
aparecimento de vários tipos de fenótipos diferentes ou com graus
distintos de expressão.

Para expressividade variável, na espécie humana, temos o exemplo do

sistema sanguíneo ABO. Todos os indivíduos que apresentam o alelo IA têm o
antígeno A em suas hemácias. Mas será que as hemácias de todos os
portadores do alelo IA apresentam a mesma quantidade de antígenos A? A
resposta é não. Cada indivíduo, mesmo portador do alelo IA, terá quantidades
variáveis de antígenos A. Finalmente, existe uma doença chamada
campodactilia do dedo mínimo (kamptos = flexionado; dactylos = dedo), na
qual a criança nasce com os dedos mínimos flexionados. Em alguns
indivíduos, a anomalia é em uma única mão, enquanto em outros ocorre
bilateralmente. Portanto, também exemplo de expressividade variável.

1.3 Padrões não clássicos de herança

Até aqui, nós estudamos os padrões clássicos de herança. Vimos que

nossas células, exceto os gametas, são diploides, ou seja, cada
característica é codificada por um par de genes, localizados em
cromossomos homólogos: um materno e outro paterno. No momento da
formação dos gametas, durante a meiose, esses cromossomos sofrem
uma disjunção (separação) e cada um dos gametas carrega metade da
informação genética do indivíduo. Estudamos, também, que os genes
estão localizados no núcleo em cromossomos que podem ser sexuais ou
autossômicos.

Entretanto, existem situações em que a transferência de material

genético não segue esses padrões clássicos, como visto a seguir.
Genética Humana

a) Herança mitocondrial

Na unidade I, você deve se lembrar de que estudamos um pouco sobre o

DNA mitocondrial. Trata-se de um genoma circular, pequeno, com 37
genes, de herança exclusivamente materna. Neste genoma, estão
localizados os genes para síntese de diferentes tipos de RNA (ribossomal e
18
transportador), bem como enzimas que atuam nas reações de
fosforilação oxidativa.

As mitocôndrias estão presentes tanto nos espermatozoides como no óvulo,

entretanto, o citoplasma que entra na formação do zigoto é proveniente do
óvulo, explicando por que as mitocôndrias são de origem materna.

A herança mitocondrial apresenta um fenômeno chamado de

heteroplasmia, caracterizado pela presença de DNA mitocondrial
mutante e não mutante presente na mesma célula, formando um
“mosaico”. Durante a segregação (divisão celular), a distribuição de
mitocôndrias com DNA mutante e normal para as células filha é aleatória,
não seguindo a proporção mendeliana clássica observada para os genes
nucleares. Deste modo, células que apresentem heteroplasmia podem,
após a divisão celular, originar tanto células com fenótipo normal como
células com fenótipo mutante para o DNA mitocondrial, dependendo da
distribuição aleatória do material genético entre as células filha.

A figura abaixo mostra um heredograma, onde se pode observar o padrão

de herança para uma característica presente no DNA mitocondrial.

Fonte: autoria própria.

Na geração I, é observado um filho e uma filha, ambos portadores de

determinada característica, representada pela cor vermelha. Na
genealogia proveniente do indivíduo do sexo masculino nenhum parente
herdou a característica. Entretanto, na genealogia da filha, a característica
foi passada para todos os filhos, independente do sexo (geração II). Se o
padrão de herança fosse clássico, esse comportamento não seria

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observado, ou seja, a transferência do gene não ia ocorrer exclusivamente
por um dos genitores, mas sim por ambos, com a mesma probabilidade.

b) Dissomia uniparental

É a situação em que um par de cromossomos homólogos ou segmentos

de um par de cromossomos são herdados de apenas um parental, ou
seja, o indivíduo porta o par de cromossomos de um único genitor, sem a
cópia do outro genitor.

19

Esquema de uma dissomia uniparental.

(Autoria própria).

Na figura A, acima, você pode observar que os cromossomos se

distribuem igualmente entre as células de ambos os genitores. Por outro
lado, na figura B, você pode ver que os cromossomos homólogos do
genitor da cor vermelha não se separaram (não-disjunção) e
 permaneceram em um dos gametas, enquanto o outro gameta não
herdou nenhum desses cromossomos (e morre). Durante a fecundação, a
célula que possui os dois cromossomos se funde com outro gameta que
porta um cromossomo homólogo. De início, é observada uma trissomia (3
cópias do mesmo cromossomo), mas após isso, a célula vai fazer a
correção dessa trissomia e apenas as duas cópias de um genitor
permanecem (no caso, do genitor vermelho).

Essa correção da trissomia (“resgate trissômico”), normalmente sofre

seleção natural para ocorrer em genes que são vitais, ou seja, em
situações em que a condição seja incompatível com a vida. Nos casos em
que a trissomia é compatível com a vida, a exemplo da Síndrome de
Down, não haverá pressão para ser compensada e o indivíduo nasce com
as 3 cópias do cromossomo (cromossomo 21).

Na correção, o zigoto sofre uma não-disjunção mitótica, ou seja, ocorrem

todas as etapas da mitose, mas na anáfase, ocorrerá migração desigual
dos cromossomos parentais para as células filha. Em alguns casos, pode
haver a normalização do material genético, gerando uma célula com um
cromossomo materno e o outro paterno.

Existem dois tipos de dissomia uniparental:

• Isodissomia – o par de cromossomos é proveniente do mesmo genitor e

possui as mesmas informações, ou seja, um cromossomo homólogo se
duplicou e gerou outro idêntico. Ocorre pela fecundação entre um
gameta normal e um gameta nulissômico (sem cromossomos) com
duplicação do cromossomo no zigoto.
• Heterodissomia - o par de cromossomos é proveniente do mesmo
Genética Humana

genitor, mas apresentam informações distintas, devido ao crossing over

durante a meiose.

A dissomia uniparental é um mecanismo que explica o aparecimento da

fibrose cística, que é uma doença autossômica recessiva, ou seja, para que
se manifeste, o indivíduo precisa ter os dois alelos recessivos (aa).
Considere um indivíduo que seja Aa, ou seja, um cromossomo homólogo
20
possui o gene A e o outro possui o gene a. Caso ocorra uma dissomia
uniparental do cromossomo que carrega o gene a, o filho terá duas cópias
deste alelo, desenvolvendo o fenótipo da doença.

c) Imprinting gênico

É uma expressão diferencial de um gene em função de sua origem

parental. Nesse processo, o gene de um dos parentais é inativado
(silenciamento gênico), ou seja, genes específicos são modificados,
seguindo um padrão (materno ou paterno), durante a gametogênese.
Deste modo, apenas um dos alelos é expresso e o outro é silenciado
(imprintado).
Em indivíduos do sexo feminino, por exemplo, um dos cromossomos X, é
silenciado (heterocromatina). A inativação é aleatória e pode ser tanto do
cromossomo X de origem materna como paterna.

Há casos em que o imprinting pode causar algumas patologias, tais como

as Síndromes de Prader-Willi e Angelman, em que ocorrem a inativação
de genes localizados no cromossomo 15 materno e paterno,
respectivamente.

Como ocorre essa inativação? As marcas de silenciamento dos genes

devem ocorrer antes da fertilização, ou seja, durante a gametogênese,
determinando quais genes serão “ligados” e “desligados” durante a
produção de ovócitos e espermatozoides. A adição de um radical metila
(metilação) à citosina do gene inativa sua expressão. O silenciamento
impede que o gene sofra transcrição, não formando, portanto, proteínas.

2. Citogenética clínica

Até agora, aprendemos que os cromossomos são a base da herança,

permitindo que as características sejam passadas para as futuras
gerações. Aprendemos também que os seres humanos possuem 46
cromossomos, sendo 44 autossômicos e 2 sexuais. Quaisquer erros que
levem a alterações na estrutura ou número dos cromossomos podem

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desencadear síndromes (anomalias cromossômicas).

2.1 Alterações cromossômicas numéricas

Alterações cromossômicas numéricas são responsáveis por 42% dos

abortos espontâneos e ocorrem em um 1/160 dos nascidos vivos. Tais
alterações podem incluir tanto o ganho como a perda de material
genético, ocorrendo em cromossomos sexuais ou autossômicos. As
alterações que levam a ganho de material genético são menos graves do
que as que envolvem perdas. Além disso, alterações que afetem os
cromossomos sexuais são menos deletérias que as que afetam
cromossomos autossômicos, devido à inativação do X feminino e à baixa
quantidade de genes no cromossomo Y.
21
As alterações numéricas podem ser classificadas em:

a) Euploidias

As células autossômicas humanas são diploides (2n), significando que

cada característica é determinada por um par de cromossomos
homólogos. As euploidias são alterações cromossômicas numéricas que
envolvem todo o genoma, originando uma célula com um múltiplo exato
de cromossomos: triploide (3n), tetraploide (4n), etc. Estas alterações são
incompatíveis com a vida humana, ocorrendo aborto espontâneo ainda
na fase embrionária.
 As euploidias são muito raras de ocorrer e podem surgir pela fecundação
de um ovócito por dois ou três espermatozoides, gerando células 3n e 4n,
respectivamente. Células triploides também podem surgir a partir da
incorporação do corpúsculo polar (formado ao final da meiose) no ovócito,
enquanto células 4n podem surgir a partir da não segregação (não
separação) dos núcleos durante a primeira divisão celular do zigoto,
havendo fusão do material genético das duas células (2 x 2n) ao final da
divisão celular.

b) Aneuploidias

Por sua vez, as aneuploidias são caracterizadas pela perda ou ganho de

uma quantidade de cromossomos. Geralmente, ocorrem devido à não-
disjunção cromossômica, durante a anáfase da divisão celular.
Normalmente, durante a anáfase da meiose I deve haver a disjunção com
a migração de um cromossomo homólogo para cada célula filha,
originando células haploides (n). Caso essa separação não ocorra, uma
célula filha receberá os dois cromossomos homólogos, tornando-se
diploide e outra célula filha não receberá cromossomos, tornando-se
nulissômica. O que pode levar à não disjunção dos cromossomos
homólogos? Alterações no fuso mitótico, ocasionando uma
movimentação desigual dos cromossomos durante a divisão celular ou
erros no crossing over, em que não ocorram separação dos cromossomos
homólogos após a troca dos segmentos cromossômicos.

As aneuploidias podem ser classificadas em:

• Monossomias (2n-1) – a célula diploide formada após a fecundação

apresenta um cromossomo a menos, ou seja, 2n=45 cromossomos, ao
Genética Humana

invés dos 46, presentes em uma célula normal. Exemplo: síndrome de

Turner (monossomia do cromossomo X).
• Trissomias (2n+1) - a célula diploide formada após a fecundação
apresenta um cromossomo a mais, ou seja, 2n=47. Exemplo: síndrome
de Down (trissomia do cromossomo 21), síndrome de Edwards (trissomia
do cromossomo 18) e síndrome de Patau (trissomia do cromossomo 13).
Todas essas síndromes citadas são ligadas a cromossomos
22
autossômicos, sendo representadas da seguinte forma: 2n=47, +21
(Down), 2n=47, +18 (Edwards), 2n=47, +13 (Patau). Podem ocorrer
trissomias também em cromossomos sexuais, tais como: síndrome de
Klinefelter (2n=47, XXY) e síndrome do triplo X (2n=47, XXX), nas quais o
cromossomo X é adicionado no sexo masculino (XY) e feminino (XX),
respectivamente. Trissomia incluindo o acréscimo do cromossomo Y
também é relatado e conhecido como síndrome do duplo Y. Indivíduos
com esta alteração possuem genótipo 2n=47, XYY.

2.2 Alterações cromossômicas estruturais

Nós vimos que os cromossomos metafásicos possuem uma estrutura

típica. Portanto, alterações estruturais tem grande potencial para causar
patologias de origem cromossômica.
As alterações estruturais podem ser classificadas em:

• Não balanceadas – com perda ou ganho de material genético (ex.:

deleção, duplicação, formação de isocromossomos e cromossomo em
anel).
• Balanceadas – sem perda ou ganho de material genético (ex.: inversão,
translocação e inserção).

Vamos ver, em detalhes, cada um desses tipos de alterações estruturais?

• Deleção - Perda de 1 segmento (terminal ou intermediário) em um dos

braços de um cromossomo. Ex.: síndrome de Cri du Chat (miado do
gato), na qual há deleção de uma região do cromossomo 5.
• Duplicação – É o inverso da deleção, ou seja, ocorre duplicação de um
segmento no mesmo cromossomo.
• Inversão – Ocorrem duas quebras no mesmo cromossomo, seguidas de
rotação 180º do segmento cromossômico entre os pontos de quebra,
com posterior ligação do segmento invertido (no mesmo cromossomo).
As inversões podem ser: paracêntrica (quando as quebras não incluem o
centrômero); pericêntricas (quando ocorre uma quebra em cada braço,
incluindo o centrômero) ou complexas (quando ocorre inversão de
vários segmentos no mesmo cromossomo).
• Translocação – Ocorre a transferência de um segmento de um

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cromossomo para outro não homólogo com posterior inserção. As
translocações podem ser: recíprocas (quando ocorre a troca de
segmentos cromossômicos entre 2 cromossomos não homólogos); de
braço inteiro (translocações recíprocas em que os pontos de quebra
estão exatamente no centrômero, ocorrendo troca de braços inteiros
entre cromossomos); complexas (translocações recíprocas envolvendo 3
ou mais cromossomos) ou robertsoniana (quando envolve apenas
cromossomos acrocêntricos, ou seja, 13, 14, 15, 21 e 22).

Na translocação robertsoniana, ocorre a perda de braços curtos de dois

dos cromossomos acêntricos, com posterior fusão dos braços longos,
formando um cromossomo.

23

Alterações estruturais cromossômicas (Adaptado de https://commons.wikimedia.org/wiki/

File:Block-mutations_med.jpg)
 • Cromossomo em anel – Perda das porções terminais dos braços
cromossômicos (telômeros). Você se lembra que uma das funções do
telômero era evitar que o cromossomo se circularize? Pois bem, com a
perda dos telômeros, as extremidades dos braços cromossômicos
formam estruturas coesivas e se ligam, circularizando o cromossomo.
• Isocromossomos – Ocorre uma quebra no centrômero, ou próximo do
centrômero, com separação dos braços (curto e longo). Cada braço vai
originar um novo cromossomo, com braços de tamanho idêntico.

Esquema representativo da formação de isocromossomo. (Adaptado de https://

commons.wikimedia.org/wiki/File:Isochromosome1_miguelferig.png).

Além das alterações mostradas anteriormente, podemos observar, mais

raramente, outros tipos, tais como:

• Cromossomos dicêntricos - Apresentam 2 centrômeros. Ocorre através

da quebra e fusão de 2 segmentos cromossômicos com centrômeros
Genética Humana

com descarte do segmento acêntrico (sem centrômero). Neste caso, o

indivíduo apresenta uma monossomia (2n=45), devido à perda do
cromossomo acêntrico.
Cromossomos double minutes - Alguns fragmentos acêntricos podem
se ligar à extremidade distal de cromossomos e serem carregados, mas
não devem ser contados como número extra de cromossomos.

24

Além de poder originar genótipos com monossomia, os eventos

de translocação robertsoniana podem gerar indivíduos com
trissomia. Essa é uma das explicações para a etiologia da síndrome
de Down. Pesquise sobre um assunto e crie um esquema de como
isso pode acontecer.

2.3 Cromossomos sexuais e suas anormalidades

Até aqui, vimos as várias alterações (numéricas e estruturais) pelas quais os

cromossomos podem passar, tanto em cromossomos sexuais como
autossômicos. Neste tópico, veremos algumas síndromes que envolvem os
cromossomos sexuais, que são, em geral, compatíveis com a vida em maior
frequência do que as síndromes que envolvem cromossomos autossômicos.

Síndrome de Klinefelter

Acomete apenas indivíduos do sexo masculino, cujos genótipos

apresentam acréscimos de cromossomos X. Um indivíduo do sexo
masculino sem essa síndrome possui um genótipo 2n=46, XY. Aqueles
portadores da síndrome de Klinefelter desenvolvem genótipos 2n=47, XXY
ou, mais raramente, genótipo 2n=48, XXXY.

Você já sabe que indivíduos do sexo feminino possuem dois

cromossomos X, sendo um heterocromático (inativo) e outro eucromático
(ativo). A inativação ocorre durante o desenvolvimento embrionário e é
aleatório, ou seja, tanto o cromossomo X paterno como o materno pode
ser inativado nas células, formando um verdadeiro mosaico de células
onde o cromossomo inativado pode ser de origem materna ou paterna.
Esse cromossomo inativo forma uma estrutura chamada cromatina
sexual (ou corpúsculo de Barr), que é ausente no sexo masculino, visto
que ambos os cromossomos (X e Y) são ativos.

No caso do indivíduo portador da síndrome de Klinefelter, os

cromossomos X adicionados ao genótipo dele também formarão

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cromatina sexual. Então quer dizer que teremos um indivíduo do sexo
masculino com cromatina sexual? A resposta é sim!

Essa síndrome pode ocorrer devido a uma não disjunção do cromossomo

X durante a formação de espermatozoides ou óvulos, gerando
espermatozoides XY e/ou óvulos XX. Quando houver a fecundação, o
núcleo do espermatozoide XY se funde com o núcleo do óvulo X,
formando o indivíduo com a síndrome. Ou, ainda, é possível que um óvulo
XX seja fecundado por um espermatozoide Y. Caso a não disjunção tenha
ocorrido tanto no gameta do progenitor como da progenitora, então
teremos óvulo XX fecundado por espermatozoide XY, gerando um
indivíduo 2n=48, XXXY.

25
Fenotipicamente, indivíduos com a síndrome de Klinefelter apresentam
distribuição de gordura, pelos e massa muscular feminina, ginecomastia
(crescimento de mamas), azoospermia (ausência da produção de
espermatozoides), testículos pequenos, braços e pernas compridos,
ombros estreitos e quadril largo.
 Além dos sintomas que foram relatados para a
síndrome de Klinefelter, trabalhos tem mostrado sua
relação com o aparecimento de câncer de mama
em indivíduos do sexo masculino. Você pode ler mais
sobre isso no artigo “Epidemiologia e fatores de risco
do câncer de mama masculino” publicado em 2019
na Revista Educação em Saúde, disponível em:
https://core.ac.uk/download/pdf/234552477.pdf

Síndrome do duplo Y

Essa síndrome foi descoberta em 1961 por Sandberg e colaboradores nos

EUA, sendo frequente, principalmente, em indivíduos do sexo masculino.

Genotipicamente, estes indivíduos são 2n=47, XYY. Isto ocorre devido a

uma não disjunção do cromossomo Y na anáfase da meiose II durante a
espermatogênese. Normalmente, as cromátides irmãs deveriam migrar
para polos opostos da célula durante esta fase. Caso essa migração não
ocorra, um dos polos receberá as duas cromátides, se tornando YY. Caso
esse espermatozoide fecunde um óvulo X, ocorrerá a síndrome.

Fenotipicamente, indivíduos portadores da síndrome do duplo Y

apresentam elevada estatura, pele acneica, são agressivos, intolerantes e
com QI abaixo do normal.

Síndrome de Turner
Genética Humana

Essa síndrome acomete principalmente indivíduos do sexo feminino,

cujos genótipos apresentam perda de um cromossomo X, ou seja, uma
monossomia (2n=45, XO).

Essa síndrome pode ocorrer devido a uma deleção de braço curto ou

longo do cromossomo, não disjunção do cromossomo X durante a
26
anáfase da meiose I, formação de um isocromossomo (dois cromossomos
X se quebram no centrômero e seus braços longos se unem formando
um único cromossomo X).

Indivíduos com a síndrome de Turner possuem fenótipo feminino, são

inférteis, apresentam baixa estatura, tórax largo, mamas pequenas e com
os mamilos mais distanciados do que o normal, metacarpo e unhas
pequenos, manchas marrons no corpo, ovários pouco desenvolvidos e
ausência de menstruação, dentre outros sintomas.

A síndrome de Turner também pode acometer indivíduos do sexo

masculino, sendo muito mais grave nestes indivíduos, pois o único
cromossomo X é perdido (nulissomia do cromossomo X), originando um
indivíduo com genótipo 2n=45, YO, que é letal.
Podemos observar também a ocorrência desta síndrome através da
deleção do braço curto do cromossomo Y, onde está localizado o gene
SRY, responsável pela formação dos testículos e das características sexuais
masculinas. Com isso, o indivíduo apresenta um genótipo 2n=45, XO, onde
o cromossomo Y está presente, mas com deleção de seu braço curto.

Finalmente, caso a deleção ocorra no braço longo do cromossomo Y não

acarretará efeitos no fenótipo do indivíduo, visto que se trata de uma região
heterocromática do cromossomo Y, ou seja, cujos genes estão inativos.
Neste caso, o paciente não apresentará nenhuma alteração fenotípica.

Título: Conheça a história da Mariana, diagnosti-

cada com Síndrome de Turner
Autor: Muitos somos raros Ano: 2018 Duração: 3:14
Sinopse: O paciente com síndrome de Turner,
dependendo do nível de mosaicismo de células
nulissômicas e normais no corpo, pode levar uma
vida normal, como é observado neste depoimento.
Disponível em: https://youtu.be/4kq0MqlYvb0

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Síntese da Unidade

Base cromossômica da hereditariedade

Metade dos nossos 46 cromossomos é derivada de nossas mães e a outra

metade de nossos pais. Eles estão organizados aos pares, formando os
cromossomos homólogos, nos quais estão presentes os genes alelos.

Os genes alelos dominantes são aqueles capazes de determinar uma

característica específica mesmo quando existem sozinhos em um par de
alelos, enquanto os recessivos são aqueles cujas características são expressas
apenas se estiverem presentes nos dois cromossomos homólogos.

27
Muitas vezes, a informação do genótipo não é expressa no fenótipo do
indivíduo. Considerando isso, denominamos penetrância ao percentual de
indivíduos de uma população com um determinado genótipo que
exibem o fenótipo associado a esse genótipo. O padrão de penetrância
pode ser completo (quando o gene produz o fenótipo correspondente
sempre que estiver presente e em condições de se expressar) ou
incompleto (quando apenas uma parcela dos indivíduos com o mesmo
genótipo expressa o fenótipo correspondente, função de fatores
ambientais ou presença de genes epistáticos).

Além do padrão clássico de herança, nós vimos que o material genético

pode ser passado para as próximas gerações a partir do genoma
mitocondrial, cujos genes não seguem o padrão mendeliano típico, sendo
transmitidos exclusivamente pelas mães para a prole. podendo ser
 observados fenômenos de heteroplasmia. Além disso, casos de dissomia
uniparental e imprinting genético também acarretam padrões não
clássicas de herança

Citogenética clínica

As alterações numéricas podem ser classificadas como euploidias,

quando são geradas, após a fecundação, uma célula com um múltiplo
exato de cromossomos: triploide (3n), tetraploide (4n), etc. ou
aneuploidias, quando ocorre perda ou ganho de uma quantidade de
cromossomos, sendo classificadas em monossomias (perda de um
cromossomo), trissomia (ganho de um cromossomo), etc. Por sua vez,
como alterações estruturais, os cromossomos podem apresentar
deleções, duplicações, inversões ou translocações.

Alguns exemplos de alterações cromossômicas sexuais: síndrome de

Klinefelter (2n=47, XXY), síndrome do duplo Y (2n=47, XYY) e síndrome de
Turner (2n=45, XO).
Genética Humana

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Referências

BORGES-OSÓRIO, M.R.; ROBINSON, W.M. Genética humana. 3.ed. Artmed: Rio de Janeiro, 2013.

GRIFFITHS, A.; WESSLER, S.; CARRIOLL, S.; DOEBLEY, J. Introdução à genética. 11.ed. Guanabara
Koogan: Rio de Janeiro, 2016.

GUERRA, M. Citogenética geral. Guanabara Koogan: Rio de Janeiro, 1988.

KREBS, J. E.; GOLDSTEIN, E. L.; KILPATRICK, S. T. Lewin´s Genes XII. 12.ed. Jones and Bartlett
Learning, 2018.

MALUF, S. W.; RIEGEL, M. Citogenética humana. Artmed: Porto Alegre, 2011.

NUSSBAUM, R.; McINESS, R.; WILLARD, H. Thompson & Thompson Genética Médica. 8.ed. GEN
Guanabara Koogan: Rio de Janeiro, 2016

SUMNER, A. T. Chromosomes: Organization and Function. 1.ed. Blackwell Publishing, 2003

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