10 3233@JND-200568 en PT

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com
Journal of Neuromuscular Diseases xx (2020) x – xx DOI 1

10.3233 / JND-200568
IOS Press
1 Análise
2 Mecanismos moleculares da hipertrofia do

3 músculo esquelético
ida
4 Stefano Schiaffinouma, Carlo Reggianib,c, Takayuki Akimotod e bert blaauwuma,b
5 umaInstituto Veneziano de Medicina Molecular, Padova, Itália
6 bDepartamento de Ciências Biomédicas, Universidade de Padova, Itália
g
7 cCentro de Ciência e Pesquisa Koper, Instituto de Pesquisa Cinesiológica, Koper, Eslovênia
dFaculdade de Ciências do Esporte, Universidade Waseda, Saitama, Japão
rri
8
co
9 Resumo. A hipertrofia do músculo esquelético pode ser induzida por hormônios e fatores de crescimento que atuam diretamente como
10
11
o
reguladores positivos do crescimento muscular ou indiretamente neutralizando reguladores negativos e por sinais mecânicos mediando o efeito
do exercício de resistência. O crescimento muscular durante a hipertrofia é controlado no nível translacional, por meio da estimulação da síntese
nã
12 de proteínas, e no nível transcricional, por meio da ativação de RNAs ribossômicos e genes específicos do músculo. mTORC1 tem um papel
13 central na regulação da síntese de proteínas e biogênese ribossomal. Vários fatores de transcrição e coativadores, incluindo MEF2, SRF, PGC1-4 e
14 YAP promovem o crescimento das miofibras. A proliferação e fusão de células satélite está envolvida em alguns, mas não em todos os modelos
15 de hipertrofia muscular.
r
16
uto
17 Palavras-chave: Músculo esquelético, hipertrofia muscular, controle translacional, controle transcricional, biogênese ribossomal, mTOR, MEF2,
SRF
18 INTRODUÇÃO dos mecanismos moleculares responsáveis pela 32

ea
manutenção da massa muscular e da busca por 33
19 O músculo esquelético tem notável capacidade de sofrer tratamentos capazes de induzir hipertrofia muscular e 34
20 hipertrofia, ou seja, aumento de tamanho, em resposta a aumento da força muscular. 35
21 determinadas atividades físicas, como as baseadas em O processo de hipertrofia tem sido amplamente 36
ad
22 exercícios de resistência, ou a hormônios, como os analisado em humanos, utilizando diferentes 37
23 andrógenos, responsáveis pela diferença de tamanho protocolos de treinamento baseados em exercícios 38
24 muscular entre homens e mulheres. A hipertrofia muscular é resistidos, e em modelos animais, como a hipertrofia de 39
25 um interessante objeto de estudoper se, como um modelo de sobrecarga induzida por tenotomia ou ablação de 40
ov
26 crescimento em biologia celular, mas também é clinicamente músculos sinérgicos. A hipertrofia muscular pode ser 41
27 relevante. A diminuição da massa muscular na velhice é um avaliada quantitativamente no nível macroscópico 42
28 fator de risco para fragilidade, quedas e fraturas, sendo usando uma variedade de técnicas de imagem, 43
Pr
29 também encontrada em uma ampla gama de doenças crônicas. incluindo absorciometria de raio-X de dupla energia 44
30 O reconhecimento de que a perda muscular é uma condição (DXA), tomografia computadorizada (TC), ressonância 45
31 generalizada que afeta milhões de pessoas estimulou o estudo magnética (MRI) e avaliação de ultrassom, ou no nível 46
microscópico, medindo a área de seção transversal 47
(CSA) das fibras musculares [ver 1]. 48

∗Correspondência para: Stefano Schiaffino, Instituto Veneziano de
Medicina Molecular (VIMM), Via Orus 2, 35126 Padova, Itália. Tel .: Revisamos anteriormente alguns aspectos da hipertrofia 49
+39 049 345 0463 488; E-mail: stefano.schiaffino@unipd.it. muscular no contexto mais amplo do músculo 50
ISSN 2214-3599 / 20 / $ 35,00 © 2012 - IOS Press e os autores. Todos os direitos reservados
Este artigo foi publicado online com Acesso Aberto e distribuído sob os termos da Licença Não Comercial de Atribuição Creative Commons (CC BY-NC 4.0).
2 S. Schiaffino et al. / Mecanismos moleculares da hipertrofia muscular
51 adaptação e remodelação [2,3]. O objetivo desta sob o controle do hormônio do crescimento e localmente 79
52 revisão é enfocar as vias moleculares que sustentam como um fator parácrino / autócrino produzido pelo 80
53 o processo hipertrófico. Vamos primeiro considerar músculo esquelético. O IGF1 é capaz de induzir hipertrofia 81
54 os sinais extracelulares agindo nas fibras muscular ligando-se a um receptor específico (IGF1R) e 82
55 musculares e desencadeando a resposta ativando a via de sinalização PI3K-Akt-mTOR, que é 83
56 hipertrófica. Estes incluem i) hormônios e fatores de discutida abaixo. O estudo do IGF1 é complicado pela 84
57 crescimento que atuam diretamente como existência de múltiplas isoformas com potência variável em 85
58 reguladores positivos do crescimento muscular ou induzir hipertrofia muscular, pela sobreposição parcial da 86
59 indiretamente neutralizando reguladores negativos atividade com a insulina (a insulina pode ativar o receptor 87
60 e ii) sinais mecânicos atuando no nível da IGF1 evice-versa) e pela presença de fatores de ligação que 88
membrana plasmática ou através do citoesqueleto
ida
61 podem atuar para aumentar ou atenuar a sinalização de 89
62 muscular. Posteriormente, nos concentraremos em IGF1. O IGF1 liberado pelas fibras musculares tem sido 90
63 dois centros de controle que regulam a hipertrofia implicado em diferentes modelos de hipertrofia muscular; 91
64 muscular: o controle translacional responsável pela no entanto, a hipertrofia induzida por sobrecarga não é 92
síntese de proteínas e o controle transcricional, que
g
65 completamente afetada em músculos de camundongos 93
66 regula a expressão de dois conjuntos principais de sem o receptor IGF1 [4]. 94
rri
67 genes necessários para a hipertrofia muscular.
68 Follistatin-Myostatin-BMP 95
co
69 HORMÔNIOS PRÓ-HIPERTRÓFICOS E FATORES A miostatina (GDF8) e a ativina A são membros da 96
70 DE CRESCIMENTO superfamília TGF- que atuam como reguladores negativos 97
da massa muscular ligando-se ao receptor de ativina tipo II 98
Uma seleção dos hormônios e fatores de crescimento mais (ActRII). Seu efeito é bloqueado pelo inibidor endógeno, a 99
71
72 importantes que afetam a massa muscular e são capazes de

o
folistatina, que atua como um sinal pró-hipertrófico [5]. A 100
nã
73 induzir hipertrofia do músculo esquelético é mostrada na Fig. 1 inativação da miostatina ou superexpressão da folistatina, 101
74 e é brevemente discutida a seguir. induzida nos músculos de camundongos adultos pela 102
injeção de anticorpos para a miostatina ou pela injeção da 103
75 IGF1 variante da folistatina Fst288, causa hipertrofia muscular 104

r
com uma mudança lenta para rápida na composição do 105
tipo de fibra [6, 7]. A hipertrofia muscular também é

uto
76 IGF1 é um potente fator de crescimento que afeta o crescimento 106
77 muscular durante o desenvolvimento e atua sistemicamente como induzida por uma forma solúvel de ActRII em 107
78 um hormônio típico produzido pelo fígado camundongos e macacos, no entanto, a interpretação 108
deste modelo é complicada pelo fato de que ActRII solúvel 109
pode sequestrar outros ligantes que se ligam a este 110

ea
receptor, o que explica os efeitos adversos observados em 111
humanos após este tratamento [ veja 8]. A ligação da 112
miostatina ao seu receptor leva à fosforilação de Smad3 113
que interfere na via Akt-mTOR, enquanto a folistatina ativa 114

ad
esta via e promove a síntese de proteínas [9, 10, 11]. Em 115
contraste, o efeito de Smad3 fosforilado após a 116
translocação nuclear e ligação a genes alvo ainda não foi 117
definido no que diz respeito ao seu papel na hipertrofia

ov
118
muscular. Outros membros da superfamília TGF, como 119
algumas proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs), têm 120
efeitos opostos no crescimento muscular em comparação 121

Pr
com a miostatina [12]. Em particular, a superexpressão de 122

Fig. 1. Sinais extracelulares pró-hipertróficos, incluindo hormônios e
fatores de crescimento, e sinais mecânicos atuando na membrana da BMP7 mostrou induzir hipertrofia muscular de 123
célula muscular. Os receptores que medeiam esses sinais são indicados camundongo [12, 13]. Este efeito é mediado pela 124
nas caixas brancas. ACVR2, receptor de ativina tipo II; AR, receptor de sinalização por Smad1 / 5/8 e requer a ativação da via Akt- 125
andrógeno; ADRB2, receptor adrenérgico b2; DGC, complexo de
mTOR, uma vez que a hipertrofia do músculo esquelético 126
glicoproteína de distrofina; GPRC6A, Receptor C6A Acoplado à Proteína G;
GPR56, receptor 56 acoplado à proteína G; IGFR, receptor IGF-1. mediada por BMP foi evitada pela inibição da sinalização 127
mTOR.
S. Schiaffino et al. / Mecanismos moleculares da hipertrofia muscular 3
128 Andrógenos as vias que medeiam a sinalização -2AR são complicadas 177
pelo fato de que, após a ligação do agonista, 178
129 Os andrógenos, como a testosterona, são potentes - 2ARs sofrem rápida dessensibilização através da 179
130 indutores da hipertrofia do músculo esquelético por meio da fosforilação do receptor por quinases receptoras 180
131 ligação ao receptor de andrógeno (AR), seguido pela acopladas à proteína G (GRKs) e subsequente 181
132 translocação nuclear e regulação do gene alvo. Além disso, a recrutamento da proteína adaptadora, --arrestina [21]. 182
133 testosterona pode ser convertida em dihidrotestosterona, que Ambos GRKs e --arrestin iniciam cascatas de sinalização, 183
134 é o andrógeno mais poderoso devido à sua alta afinidade pelo que são dependentes da proteína G e independentes 184
135 AR, por meio da atividade da 5-- redutase tipo 1 (Srd5a1), que é do receptor, que podem afetar a via pró-hipertrófica. 185
136 expressa no músculo esquelético e é regulada positivamente Por exemplo, o nocaute GRK2 específico do músculo 186
pelo físico exercício em ratos [14].Na Vivo estudos indicam que aumenta a hipertrofia estimulada pelo clenbuterol [22],
ida
137 187
138 a retirada do andrógeno em camundongos machos diminui a enquanto a resposta hipertrófica foi anulada em 188
139 síntese de proteína miofibrilar muscular através da supressão camundongos sem --arrestina 1, que é a isoforma -- 189
140 da sinalização de Akt / mTORC1, possivelmente mediada pela arrestina predominante no músculo esquelético [23]. 190
g
141 regulação negativa da expressão de IGF-1, e isso é
142 prontamente reversível pela administração de andrógeno [15].
Osteocalcina
rri
191
143 Os andrógenos também podem atuar por meio de uma via de
144 sinalização não genômica mediada pela ligação de andrógenos
O papel da osteocalcina, um hormônio derivado 192
145 aos receptores de superfície e levando à ativação de AktmTOR,
do osso, como um sinal pró-hipertrófico foi revelado
co
193
146 como sugerido pela descoberta de que o aumento no tamanho
pela descoberta de que camundongos nulos para 194
147 do miotubo e ativação de Akt-mTORem vitro não são inibidos
osteocalcina ou camundongos com nocaute 195
148 por antagonistas do receptor de andrógeno que bloqueiam os
específico do músculo do receptor de osteocalcina, 196
149 efeitos genômicos dos andrógenos [16]. Os andrógenos
150 também induzem a proliferação de células-satélite seguida de o
GPRC6A, sofrem atrofia muscular, e apoiado pela
descoberta de que o tratamento com osteocalcina
197
198
nã
151 fusão e acréscimo mionuclear; no entanto, esses processos não
exógena por 4 semanas é suficiente para aumentar 199
152 são necessários para hipertrofia muscular induzida por
a massa muscular de camundongos adultos [24]. 200
153 andrógenos, pois o tamanho da fibra muscular é aumentado
Esse efeito pode ser devido ao fato de a osteocalcina 201
154 em camundongos depletados de células-satélite tratados com
promover a síntese de proteínas musculares, 202
r
155 testosterona [17].

conforme apontado por estudos em miotubos em 203
uto
156
cultura, mas a via de sinalização envolvida ainda não 204
foi determinada. Foi sugerido que a osteocalcina é 205

157 β2-agonistas
um componente central de um eixo endócrino 206
músculo-osso-músculo, pelo qual a interleucina 6 207

158 A epinefrina interage com o receptor adrenérgico -2
(IL-6) liberada pelo músculo esquelético durante o
ea
208
159 (-2AR), um receptor acoplado à proteína G codificado
exercício atua nos osteoblastos para induzir a 209
160 pelo ADRB2 gene, que é o receptor adrenérgico mais
liberação de osteocalcina bioativa que por sua vez 210
161 abundante presente nas fibras musculares. A ligação de
atua nas células musculares [25]. Contudo, 211
162 -2 agonistas ao receptor ativa a adenilato ciclase com
ad
163 geração de AMP cíclico e ativação da proteína quinase A

164 (PKA). O tratamento crônico com -2 agonistas como MECANOTRANSDUÇÃO E 212
165 clenbuterol leva à hipertrofia muscular por meio de vias HIPERTROFIA MUSCULAR 213
ainda mal definidas, que parecem envolver a cascata

ov
166
167 IGF1-PI3K-Akt-mTOR [18, 19]. O papel da fosforilação O exercício de resistência aumenta a massa muscular 214
168 dependente de PKA do fator de transcrição CREB em humanos e animais, e o fato de que apenas as 215
169 (proteína de ligação do elemento de resposta cAMP) e contrações contra uma carga produzem esse efeito sugere 216
Pr
170 coativadores associados na mediação da hipertrofia que a sinalização mecânica está envolvida. A busca por 217
171 muscular não é conhecido, embora o fator pró- mecanossensores específicos responsáveis pela 218
172 hipertrófico MEF2 (veja abaixo) possa estar envolvido, hipertrofia muscular tem se concentrado principalmente 219
173 como um fator negativo dominante CREB em músculos na membrana plasmática e no citoesqueleto sarcomérico, 220
174 pós-natais de camundongos causou desgaste muscular no entanto, nenhuma via de sinalização clara que leva dos 221
175 que foi associado à expressão reduzida de genes alvo sensores aos alvos translacionais e transcricionais finais 222
176 MEF2 [ver 20]. Identificação de surgiu até agora [28].

223 Mecanossensores de membrana plasmática: distrofina,

224 integrina e GPR56.
225 Os sinais mecânicos gerados pela contração muscular ou

226 por alongamento passivo são transmitidos por meio de dois
227 complexos multiproteicos que se estendem pela membrana
228 plasmática e conectam a matriz extracelular (ECM) com o
229 citoesqueleto intracelular: o complexo glicoproteína da
230 distrofina (DGC) e o complexo de adesão da integrina. Essas
231 estruturas são especialmente abundantes em locais de alta
ida
232 transmissão de força longitudinal ou lateral, as junções
233 miotendíneas e costâmeros, e atuam como absorvedores de
234 choque, estabilizando o sarcolema durante a contração /
235 alongamento. Mutações da distrofina ou
g
236 - A integrina 7-1, a forma de integrina predominante presente
237 no músculo esquelético adulto, causa lesão muscular induzida
rri
238 por contração em camundongos. Além desse papel estrutural,
239 tanto a distrofina quanto a integrina agem como arcabouço
240 para proteínas sinalizadoras e, portanto, estão potencialmente
co
241 envolvidas na mediação do efeito pró-hipertrófico da atividade
242 contrátil contra alta carga, como ocorre no exercício de
243 resistência ou alongamento passivo.
244 As integrinas estão ligadas à actina através da proteína
245 adaptadora talina e podem ativar diferentes vias de
o
Fig. 2. O papel central de mTORC1 no controle translacional e
nã
246 sinalização por meio da cinase de adesão focal (FAK) e da
transcricional da síntese de proteínas. UMA. mTORC1 integra a
247 quinase ligada à integrina (ILK), duas quinases
entrada pró-hipertrófica de fatores de crescimento, aminoácidos e
248 potencialmente envolvidas na mecanotransdução no sinais mecânicos. mTORC1 estimula a síntese de proteínas agindo
249 músculo estriado [29]. No entanto, não está claro se FAK e no nível translacional por meio da fosforilação de 4E-BP1 e S6K1
que, por sua vez, ativam os fatores de iniciação eIF4E e eIF4B.B.
r
250 ILK medeiam a hipertrofia muscular em resposta ao

mTORC1 controla a biogênese ribossômica no nível transcricional,
exercício de resistência ou em modelos de sobrecarga [30].
uto
251
estimulando a síntese mediada por PolI de RNA ribossômico (rRNA)
252 A proteína associada à integrina, melusina, tem sido via TIF-1A e a síntese mediada por PolIII de RNA de transferência
253 implicada como um sensor de carga, uma vez que os níveis (tRNA) via MAF1. S6K1 também ativa PolI através de UBF e estimula
254 de melusina diminuem em músculos sem carga em ratos e a biossíntese de pirimidina necessária para a síntese de rRNA por
fosforilação CAD. A ativação translacional de mRNAs TOP,
255 humanos e a atrofia muscular induzida por descarga pode
ea
controlada por mTORC1 via LARP1, leva à formação de proteínas

256 ser prevenida pela superexpressão de melusina [31]. ribossomais. Veja o texto para mais detalhes.
257 Outros estudos apontam para possíveis vias que
258 conectam o complexo glicoproteína distrofina às vias de [34]. Curiosamente, o ácido fosfatídico sintetizado por DGK 274
259 sinalização de promoção de crescimento e hipertrofia ζ regula a ativação mecânica da sinalização mTOR e 275
ad
260 muscular. A hipertrofia muscular induzida pela sobrecarga hipertrofia muscular e superexpressão de DGKζ induz 276
261 funcional é reduzida em pessoas com deficiência de hipertrofia do músculo esquelético [35] (Fig. 2). Outra 277
262 distrofinamdxratos [32]. Neuronal óxido nítrico sintase conexão potencial entre distrofina e hipertrofia muscular é 278
(nNOS), um componente DGC ligado à distrofina através de baseada na descoberta de que os receptores de insulina se
ov
263 279
264 - - a sintrofina é rapidamente ativada após a ablação do associam a aglomerados DGCrich nos costâmeros e esta 280
265 sinergista e a hipertrofia de sobrecarga é atenuada em associação, que é estabilizada pela placoglobina, promove 281
266 camundongos knockout para nNOS [33]. A cascata de a sinalização da insulina através da via PI3K-Akt [36]. A 282
Pr
267 sinalização proposta envolve o peroxinitrito gerado por nNOS descoberta de que a caquexia do câncer é acompanhada 283
268 ativando o canal catiônico Trpv1, induzindo assim um aumento por níveis reduzidos de distrofina e é parcialmente 284
269 do Ca intracelular2+ concentração que posteriormente prevenida em camundongos transgênicos com distrofina 285
270 desencadeia a ativação do mTOR. Outro estudo mostrou que sugere que a disfunção DGC desempenha um papel crítico 286
271 1-sintrofina interage com e regula a atividade da na perda induzida pelo câncer [37]. 287
272 diacilglicerol quinase-zeta (DGKζ), que fosforila o Outra via de sinalização potencialmente envolvida 288
273 diacilglicerol para produzir ácido fosfatídico na mecanotransdução na membrana plasmática 289
290 é através do GPR56, um membro da família de e compreendendo em sequência a 337
291 receptores acoplados à proteína G de adesão, cujo fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K), Akt (também 338
292 ligante extracelular é o colágeno tipo III (codificado chamada de proteína quinase B, PKB) e o alvo 339
293 pelo COL3A1gene). GPR56, cuja expressão é controlada mecanístico da rapamicina (mTOR) [47]. Essa 340
294 pelo coativador transcricional PGC1-4 (ver abaixo), estimulação desta via leva à hipertrofia 341
295 parece conduzir a hipertrofia muscular a jusante de muscular foi sugerida pela primeira vez pela 342
296 uma via G-12/13-Rho levando à ativação de mTOR e descoberta de que a transfecção do músculo 343
297 aumento na síntese de proteínas [38]. O papel desta via de camundongo adulto com um mutante RAS 344
298 na mediação da hipertrofia induzida por sobrecarga é ativando seletivamente Akt leva à hipertrofia 345
299 apoiado pela descoberta de que a resposta hipertrófica notável das fibras transfectadas [48]. A 346
é atenuada em camundongos knockout para GPR56. ativação desta via é necessária para hipertrofia
ida
300 347
do músculo esquelético induzida por carga, 348
conforme mostrado por abordagens genéticas 349

301 Mecanossensores sarcoméricos
de ganho e perda de função e pela descoberta 350
de que a hipertrofia muscular é bloqueada
g
351
302 Mecanossensores embutidos em diferentes locais no
pela rapamicina, um inibidor seletivo de mTOR 352
sarcômero foram implicados na ativação de vias de
rri
303
[49, 50] (Fig. 2A). Em particular, a ligação com 353
304 sinalização que levam à hipertrofia muscular [39]. Estes
raptor, 354
305 incluem proteínas localizadas no Zdisk, como a proteína
Além disso, mTORC1 controla a tradução de mRNAs de 355
LIM do músculo (MLP, codificada porCSRP3), que se
co
306
oligopirimidina terminal (TOP), que codificam proteínas 356
307 transloca para o núcleo em resposta à tensão mecânica em
ribossômicas e vários fatores de iniciação e alongamento, 357
308 células musculares cultivadas [40, 41], na banda I, como
agindo em LARP1, um repressor chave da tradução de 358
309 domínio de repetição de anquirina 2 (ANKRD2) e outras
mRNA TOP [52]. Os ativadores upstream de mTOR, além de 359
310
311
proteínas de repetição de anquirina muscular (MARPs),
bem como quatro proteínas e meia do domínio LIM
o
fatores de crescimento como o IGF1 e a insulina que agem 360
nã
através da cascata PI3K-Akt, são diferentes aminoácidos, 361
312 (FHL1-4) implicadas na hipertrofia cardíaca [42], ou na
agindo via Rag GTPases, e sinais mecânicos, como o ácido 362
313 banda M, onde o domínio quinase da titina pode atuar
fosfatídico gerado por DGKζ, conforme discutido na seção 363
314 como um sensor de sinais mecânicos que levam à
anterior. No entanto, as vias de sinalização que ligam a 364
315 desrepressão do fator de transcrição SRF [ 43]. O
r
sobrecarga mecânica e a ativação do mTOR durante a 365

316 mecanosenseamento baseado em titina também foi
hipertrofia muscular induzida pelo exercício ainda não
uto
366
317 recentemente descrito em um modelo de camundongo no
estão claras. 367
318 qual o hemidiafragma desnervado é passivamente
319 alongado pelo hemidiafragma inervado contralateral e
320 sofre hipertrofia: o grau de hipertrofia foi encontrado para
CONTROLE TRANSCRIPCIONAL: 368
ea
321 variar em modelos mutantes de titina mostrando

BIOGÊNESE RIBOSSÔMICA 369
322 diminuição e aumento da rigidez de titina, alta rigidez
323 resultando em uma resposta de hipertrofia exagerada [44].
A regulação coordenada de dois conjuntos principais de 370
genes é necessária para a hipertrofia muscular: os genes 371

ad
324 CONTROLE TRANSLACIONAL DA que codificam para RNAs ribossômicos, envolvidos na 372
325 HIPERTROFIA MUSCULAR: O PAPEL biogênese ribossômica, e os genes específicos do músculo 373
326 CENTRAL DA VIA AKT-MTOR que codificam para proteínas contráteis, acoplamento EC e 374
metabólicas, cuja expressão é controlada por fatores de

ov
327 375
transcrição como MEF2 e SRF, ou co-reguladores 376
328 É conhecido desde os primeiros estudos de Goldberg transcricionais, como PGC1-4. 377
329 [45] que a síntese de proteína é aumentada em modelos Enquanto os mRNAs derivados de genes que codificam 378
Pr
330 experimentais de hipertrofia muscular de rato e estudos proteínas, incluindo aqueles que codificam proteínas 379
331 subsequentes mostraram que a taxa de síntese de proteína ribossômicas, são gerados pela RNA polimerase II (RNA Pol 380
332 muscular aumenta significativamente após uma única sessão II), a síntese de RNAs ribossômicos requer RNA polimerase 381
333 de exercícios de resistência em humanos [46]. Várias linhas de I (RNA Pol I), produzindo o RNA ribossômico 47 S ( rRNA), 382
334 evidência indicam que a taxa de síntese de proteínas no que é subsequentemente processado para amadurecer os 383
335 músculo esquelético é controlada por uma cascata de quinase componentes ribossômicos 5,8 S, 18 S e 28 S, e RNA 384
336 ativada por fatores de crescimento como IGF1 polimerase III (RNA Pol III), que 385
386 sintetiza 5 S rRNA e os RNAs de transferência. O

387 processamento do prerRNA e a montagem do
388 ribossomo ocorrem no nucléolo. O ubíquo fator de
389 transcrição MYC controla a biogênese e a tradução
390 do ribossomo por meio de uma variedade de
391 mecanismos [53]. Além disso, como mostrado na
392 Fig. 2B, mTORC1 ativa a biogênese ribossômica
393 controlando a atividade de MAF1, um repressor
394 chave do RNA PolIII [54, 55], e do fator de iniciação
395 da transcrição 1A (TIF-IA), que regula o RNA Pol I
transcrição [56]. O RNA PolI também é controlado
ida
396
397 por S6K1 através da fosforilação do fator de ligação

398 upstream (UBF) [57]. A síntese de rRNA requer um
Fig. 3. Ampla variabilidade interindividual na resposta hipertrófica. Alteração
399 fornecimento contínuo de nucleotídeos e foi percentual na área transversal da miofibra tipo II (CSA) do pré ao pós-
demonstrado que S6K1 promove a biossíntese de
g
400 treinamento de exercícios de resistência em adultos mais velhos (idade 60-75
401 nucleotídeos por fosforilação de CAD (carbamoil- anos) submetidos por 4 semanas ao mesmo protocolo de exercícios de
rri
resistência. Com base na resposta hipertrófica, foram identificados 3 grupos:
402 fosfato sintetase 2, aspartato transcarbamoilase,
não respondedores, respondedores moderados e respondedores extremos.
403 diidroorotase),de novo biossíntese de pirimidina e, Variações na hipertrofia da miofibra induzida pelo treinamento de resistência se
404 portanto, aumenta o pool de nucleotídeos correlacionam com mudanças paralelas nos marcadores da biogênese
co
405 disponíveis para a síntese de RNA que acompanha o ribossômica (modificado de [63]).
406 crescimento celular [58, 59].

407 O crescimento muscular é acompanhado e Fatores MEF2 434
408 dependente da biogênese ribossômica [60, 61]. O

409 pool de rRNA, que representa mais de 80% do
RNA total, aumenta durante a hipertrofia
o
Os fatores de transcrição MEF2A, C e D são conhecidos por serem os principais participantes 435
nã
410 no controle da diferenciação e do crescimento muscular durante o desenvolvimento embrionário, 436
411 muscular em resposta à atividade de diferentes cooperando com fatores reguladores miogênicos da família MyoD e regulando a expressão de um 437
412 fatores regulatórios, incluindo MYC e UBF, cujos grande número de genes musculares específicos [65]. Fatores MEF2 também são essenciais 438
413 níveis e atividades são aumentados durante o durante a regeneração muscular e mostram funções redundantes, como a inativação de todos os 439
exercício de resistência [61]. A hipertrofia

r
414 três MEF2A, C e D é necessária para bloquear o processo de regeneração [66]. Embora os modelos 440
muscular causada pela ativação de um transgene

uto
415 de nocaute de MEF2 induzíveis, nos quais os genes MEF2 são exclusivamente inativados em um 441
416 Akt induzível também é acompanhada por um estágio adulto especificamente no músculo esquelético, ainda não tenham sido gerados, estudos 442
417 aumento nos níveis de RNA e pelo aumento da recentes sugerem que os fatores MEF2 também estão envolvidos na regulação da massa muscular 443
418 fosforilação CAD [62]. O papel das diferentes vias adulta em ratos e camundongos. Experimentos de transfecção in vivo mostraram que a hipertrofia 444
419 dependentes de mTORC1 que controlam a muscular pode ser induzida por um mutante MEF2 (caMEF2) constitutivamente ativo e também por 445
ea
420 transcrição de rRNA e tRNA durante a hipertrofia shRNAs contra o fator de transcrição MRF4, um membro da família MyoD [67]. O knockdown de 446
421 muscular ainda não foi estabelecido. MRF4 causa ativação da atividade transcricional de MEF2 e regulação positiva de genes específicos 447
422 Curiosamente, a variabilidade interindividual na do músculo conhecidos por serem alvos de MEF2. A existência de um eixo MRF4-MEF2, com MRF4 448
423 resposta hipertrófica ao mesmo programa de 449

ad
interagindo com MEF2 e reprimindo a atividade de MEF2, foi apoiada pela descoberta de que um
424 treinamento de exercícios parece estar mutante MEF2 negativo dominante previne a hipertrofia muscular induzida pelo knockdown de 450
425 correlacionada com mudanças paralelas na MRF4. MRF4 parece exercer seu efeito repressivo em MEF2 por meio de um complexo repressivo 451
426 biogênese ribossômica [63] (Fig. 3). multiproteína contendo HDAC4 O knockdown de MRF4 causa ativação da atividade transcricional 452
ov
de MEF2 e regulação positiva de genes específicos do músculo conhecidos por serem alvos de 453
MEF2. A existência de um eixo MRF4-MEF2, com MRF4 interagindo com MEF2 e reprimindo a 454
427 CONTROLE DE TRANSCRIÇÃO: atividade de MEF2, foi apoiada pela descoberta de que um mutante MEF2 negativo dominante 455
428 FATORES DE TRANSCRIÇÃO E 456

Pr
previne a hipertrofia muscular induzida pelo knockdown de MRF4. MRF4 parece exercer seu efeito
429 COREGULADORES repressivo em MEF2 por meio de um complexo repressivo multiproteína contendo HDAC4 O 457
knockdown de MRF4 causa ativação da atividade transcricional de MEF2 e regulação positiva de 458
430 Diferentes fatores de transcrição e coativadores / genes específicos do músculo conhecidos por serem alvos de MEF2. A existência de um eixo MRF4- 459
431 corepressores estão envolvidos na hipertrofia MEF2, com MRF4 interagindo com MEF2 e reprimindo a atividade de MEF2, foi apoiada pela 460
432 muscular. Nesta seção, enfocaremos os fatores de descoberta de que um mutante MEF2 negativo dominante previne a hipertrofia muscular induzida 461
433 transcrição MEF2 e SRF, seus co-reguladores pelo knockdown de MRF4. MRF4 parece exercer seu efeito repressivo em MEF2 por meio de um 462
transcricionais e os coativadores PGC1-4 e YAP / TAZ. complexo repressivo multiproteína contendo HDAC4 463
agregados e um efeito semelhante é visto em outros modelos 489
de doença polyQ que exibem atrofia do músculo esquelético, 490
como um modelo de rato da doença de Hungtinton. 491
Curiosamente, a atividade transcricional de MEF2 e a atrofia 492
muscular podem ser resgatadas por um mutante caMEF2 que 493
mostra menos propensão para co-agregação [74]. Outro 494
estudo recente relatou que o caMEF2 previne a perda muscular 495
em camundongos com tumor caquético [75]. Este estudo 496
identificou o gene da miocilinaMyoc como um alvo 497
transcricional de MEF2 e mostrou que a perda de miocilina 498
ida
medeia a perda de massa muscular associada ao tumor, 499
Fig. 4. A atividade transcricional dos fatores do fator 2 do intensificador de enquanto caMEF2 previne a concomitância Myocdesregulação. 500
miócitos (MEF2) é controlada por diferentes repressores. Os fatores MEF2 O papel da miocilina na regulação do tamanho do músculo é 501
promovem o crescimento muscular durante o desenvolvimento e no
sustentado pelo fenótipo de hipertrofia muscular observado 502
adulto, regulando a expressão de genes específicos do músculo. A
g
atividade transcricional de MEF2 é controlada por diferentes repressores, em camundongos transgênicos com superexpressão de 503
incluindo repressores específicos do músculo, como o fator regulador miocilina [76]. No entanto, não está claro como a miocilina 504
rri
miogênico 4 (MRF4, codificado porMYF6) e repressor ubíquo como co-
afeta o tamanho do músculo, uma possibilidade é que a 505
repressor do receptor nuclear 1 (NCoR1) e histona desacetilases de classe
miocilina se liga e estabiliza o DGC [76]. O DGC pode estar 506
II (HDACs), como HDAC4. Em condições normais (painel superior), o
tamanho do músculo é mantido no adulto por um equilíbrio entre esses envolvido na transmissão de sinais mecânicos para vias pró- 507
co
fatores inibidores e diferentes influências estimulatórias, incluindo hipertróficas, como Akt-mTOR, promovendo assim a síntese de 508
alterações pós-translacionais de MEF2, não representadas no esquema. A
proteínas e prevenindo a degradação de proteínas, como 509
perda da atividade repressora (painel inferior direito), como nocaute
específico do músculo de NCoR1 ou nocaute específico do músculo de
mostrado por um estudo sobre caquexia de câncer em 510
MRF4, leva à regulação positiva da atividade transcricional de MEF2 e camundongos [37]. 511
hipertrofia muscular. A função repressora aumentada (painel esquerdo

inferior), por exemplo, regulação positiva induzida por denervação e
o
Um esquema simplificado da regulação da atividade 512
nã
transcricional de MEF2 por fatores inibitórios como HDAC4, 513
translocação nuclear de MRF4 e HDAC4, reduzem a atividade
transcricional de MEF2 e contribuem para a atrofia muscular. NCoR1 e MRF4 é mostrado na Fig. 4. Curiosamente, um 514
esquema semelhante é válido também para o músculo 515
464 e o co-repressor NCoR1, como mostrado pela descoberta cardíaco, com NCoR1 e HDACs de classe II reprimindo a 516
r
465 de que o knockdown de MRF4 causa a exportação nuclear atividade de MEF2 e MEF2 hipertrofia cardíaca dependente 517
de HDAC4 [67], a expressão do gene muscular é reprimida [ver 77]. Porém, o MRF4 é expresso exclusivamente no
uto
466 518
467 por HDAC4 através da ligação direta e inibição da atividade músculo esquelético, podendo ser um alvo terapêutico 519
468 de MEF2 [68] e a atrofia muscular após a desnervação é específico para promover a hipertrofia do músculo 520
469 parcialmente evitada por knockout duplo de HDAC4 e esquelético. Estudos futuros devem esclarecer o papel do 521
470 HDAC5 [69]. Consequentemente, a ativação de MEF2 e a splicing alternativo dos fatores MEF2 [78], levando a 522
ea
471 hipertrofia muscular são induzidas pelo nocaute específico variantes do MEF2 que têm diferentes efeitos na hipertrofia 523
472 do músculo de NCoR1 [70] (Fig. 4). cardíaca [79] e também podem afetar a hipertrofia do 524
473 Um papel do MEF2 na manutenção do tamanho do músculo músculo esquelético [80]. É importante ressaltar que o que 525
474 e prevenção da atrofia muscular é apoiado pela descoberta de se encontra na hipertrofia cardíaca não é necessariamente 526
ad
475 que a atrofia por denervação é acompanhada por atividade válido para a hipertrofia do músculo esquelético. Por 527
476 transcricional marcadamente diminuída do MEF2 e pela exemplo, a hipertrofia cardíaca é controlada pelo Ca2+ 528
477 regulação positiva e translocação nuclear de MRF4 [71] e -calmodulina dependente de fosfatase calcineurina e Ca2+- 529
HDAC4 [72]. A atividade transcricional de MEF2 também é quinase dependente de calmodulina (CaMKII), atuando via
ov
478 530
479 diminuída no músculo esquelético humano após a descarga fator nuclear de células T ativadas (NFAT) e fatores de 531
480 muscular induzida por repouso prolongado na cama [73]. transcrição MEF2, respectivamente [81, 82]. No entanto, os 532
481 Consequentemente, um estudo recente mostrou que a inibidores farmacológicos da atividade da calcineurina 533
Pr
482 atividade transcricional de MEF2 e a expressão do gene alvo de deram resultados variáveis no músculo esquelético de 534
483 MEF2 estão diminuídas em um modelo de camundongo de acordo com os diferentes cenários experimentais [83], e a 535
484 atrofia muscular espinhal e bulbar (SBMA) causada pela perda genética de calcineurina não bloqueou a hipertrofia 536
485 expansão do trato de poliglutamina (polyQ) no receptor de do músculo esquelético induzida por sobrecarga [84]. Por 537
486 andrógeno [74]. Nessas condições, a função MEF2 é outro lado, o papel das vias dependentes de CaMK na 538
487 aparentemente interrompida devido ao sequestro de MEF2 no hipertrofia do músculo esquelético não foi determinado 539
488 polyQ intranuclear por abordagens específicas de perda de função.

O eixo MRTF-SRF também é regulado por STARS (músculo 559
estriado ativador de sinalização Rho), codificado porUM SUTIÃ ( 560
Gene da proteína ativadora de Rho de ligação de actina). STARS, 561
agindo junto com a pequena GTPase RhoA, se liga à G-actina 562
promovendo a polimerização da actina e, assim, aliviando o 563
efeito inibitório da G-actina em MRTF, permitindo a importação 564
nuclear de MRTFs e estimulação da atividade SRF [88, 89, 90]. 565
Curiosamente, um estudo sobre o músculo cardíaco mostrou 566
que o STARS é controlado por MEF2c em resposta ao estresse 567
mecânico, sugerindo que o STARS acopla a sinalização de MEF2 568
ida
e SRF [91]. No músculo esquelético humano, a hipertrofia 569
muscular induzida pelo treinamento de resistência é 570
acompanhada pela suprarregulação de STARS, MRTFs e SRF 571
[92]. No músculo esquelético de camundongo, a hipertrofia 572
g
induzida pela eliminação do sinergista é atenuada porSrf gene 573
knockout induzido especificamente no adulto [93], como 574
rri
resultado de fatores liberados pelas miofibras e agindo nas 575
células satélites associadas (veja abaixo). 576
577
co
Um estudo recente mostrou que um local específico de 578
Fig. 5. Vias de sinalização que regulam a atividade do fator de transcrição fosforilação MRTF-B na serina 66, detectado por uma 579
SRF (fator de resposta do soro). SRF é ativado por exercício de resistência
triagem de fosfoproteômica e semelhante a uma 580
de alta intensidade via translocação nuclear do fator de transcrição
fosforilação MRTF-A dependente de ERK em outro sistema 581
relacionado à miocardina B (MRTF-B), que é induzido por fosforilação
dependente de ERK na serina 66, e pela polimerização de actina induzida
o
celular, é induzido no músculo humano por exercícios de 582
nã
por STARS e RhoA, aliviando assim o G- efeito inibitório da actina no MRTF. resistência de alta intensidade e é necessário para 583
A ativação do SRF também requer a remodelação da cromatina, que é
Translocação nuclear MRTF-B e para a transcrição de genes 584
induzida pela fosforilação da histona 3 na serina 10 (H3S10). A fosforilação
de H3S10 é mediada por quinases ativadas por mitogênio e estresse alvo SRF [94] (Fig. 5). O mesmo estudo revelou que o 585
(MSK1 / 2), que por sua vez são ativadas por p38 MAPK. (Modificado de exercício também induz a remodelação da cromatina em 586
r
[94]). SRF loci de genes alvo em mionúcleos por meio da 587
fosforilação da histona 3 na serina 10 (H3S10), que foi

uto
588
evitada por knockdown das quinases ativadas por 589
540 Fator de resposta sérica (SRF) mitógeno e estresse (MSK) 1/2, validando assim no 590
músculo esquelético um SRF dependente de p38 MAPK e 591
541 O fator de transcrição SRF pertence, como MEF2, à MRTFdependente via de ativação previamente descrita em 592
ea
542 superfamília da caixa MADS (MCM1, Agamous, Deficiens e outros tecidos. Curiosamente, descobriu-se que essa via 593
543 SRF) de fatores de transcrição. SRF é essencial para o controla a síntese de proteínas, fornecendo, assim, uma 594
544 crescimento muscular, como deleção específica do músculo base para a função de crescimento muscular do SRF. 595
545 do ratoSrf causa hipoplasia muscular esquelética grave

ad
546 levando à letalidade perinatal [85] e para manutenção PGC-1α4 596
547 muscular em estágios adultos, como perda de Srfinduzida

548 em camundongos adultos leva à perda progressiva de PGC-1-4 é uma variante de splice do coativador 1- (PGC-1-) 597
massa muscular e um fenótipo semelhante à sarcopenia do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR),
ov
549 598
550 [86]. SRF é conhecido por ativar a transcrição de actinas codificado pelo PPARGC1A gene, um coativador transcricional 599
551 sarcoméricas e proteínas de ligação à actina por associação com múltiplas funções em diferentes tecidos, incluindo o 600
552 com fatores de transcrição relacionados à miocardina músculo esquelético [95]. Os fatores PGC-1- atuam ligando-se a 601
Pr
553 (MRTFs) e um esquema das vias que regulam o eixo MRTF- diferentes fatores de transcrição, incluindo receptores 602
554 SRF está começando a surgir (Fig. 5). Os músculos que nucleares, como os receptores ativados por proliferadores de 603
555 expressam uma forma negativa dominante de MRTF-A peroxissoma (PPARs), receptores relacionados ao estrogênio 604
556 exibem um fenótipo semelhante ao deSrf nocaute [81]. O (ERRs) e receptores do hormônio tireoidiano (TRs). 605
557 nocaute duplo de MRTF-A e B causa um fenótipo ainda Considerando que a variante PGC-1-1 é induzida pelo 606
558 mais grave com desregulação da expressão de proteínas treinamento de resistência e afeta a biogênese mitocondrial, 607
contráteis [87]. PGC-1-4 foi relatado como sendo aumentado por 608
609 exercício de resistência e para induzir hipertrofia muscular, possivelmente através do aumento da desconhecido. Curiosamente, a atividade Rho GTPase, que 659
610 expressão de IGF1 e redução dos níveis de miostatina [96]. No entanto, existem resultados é conhecida por mediar a mecanotransdução no músculo 660
611 conflitantes sobre a indução de PGC-1-4 pelo treinamento de resistência em humanos [97, 98] e através de diferentes vias, incluindo GPR56, integrina e 661
612 em modelos experimentais. PGC-1-4 foi aumentado durante a fase de recarga / hipertrófica STARS (ver acima), é necessária para induzir a localização 662
613 usando o modelo de suspensão de membro posterior-recarregamento [96], no entanto, a nuclear YAP e atividade transcricional em células em 663
614 sobrecarga crônica induzida por ablação sinergista não foi afetada pelo nocaute muscular cultura [103]. A função YAP também pode ser afetada pelo 664
615 específico do gene PGC1- [99]. A interpretação desses resultados é difícil porque faltam modelos DGC, conforme sugerido pela descoberta de que o YAP se 665
616 genéticos de camundongo apropriados de ganho e perda de função específicos da isoforma PGC-1 liga diretamente ao distroglicano, um componente do DGC, 666
617 [100]. Conforme relatado acima, a deleção do gene alvo PGC-1-4, GPR56, prejudica a hipertrofia levando à inibição da proliferação de cardiomiócitos [106]. 667
618 muscular ao reduzir a ativação da sinalização de mTORC1 [38]. A hipertrofia muscular induzida Foi demonstrado que a sinalização YAP é constitutivamente 668
ida
619 pela superexpressão do uniporter mitocondrial de cálcio (MCU), levando ao aumento da captação ativa emmdx músculo esquelético, que não responde à 669
620 de cálcio mitocondrial, foi relatada como sendo acompanhada por um aumento acentuado na carga, possivelmente devido ao aumento aberrante na 670
621 expressão de PGC-1-4, enquanto o knockdown de MCU shRNA mediado por vírus no músculo rigidez da matriz citoesquelética e extracelular nesses 671
622 adulto causou o músculo atrofia [101]. No entanto, um estudo recente usando um modelo músculos [107]. Um estudo recente mostrou que o ácido 672
g
623 indutível genético mostrou que a ablação de MCU nos estágios fetal, pós-natal e adulto não teve fosfatídico, gerado pela fosfolipase D, suprime a 673
624 impacto significativo no crescimento muscular geral [102]. Um problema aberto com PGC-1-4 é fosforilação de YAP, induzindo assim a atividade 674
rri
625 que o (s) fator (es) de transcrição mediando sua função pró-hipertrófica não foram identificados. transcricional de YAP em células em cultura [108]. O ácido 675
626 enquanto o knockdown de MCU shRNA mediado por vírus no músculo adulto causou atrofia fosfatídico foi implicado na regulação do tamanho do 676
627 muscular [101]. No entanto, um estudo recente usando um modelo indutível genético mostrou músculo através da sinalização mTOR [35, ver acima]. No 677
co
628 que a ablação de MCU nos estágios fetal, pós-natal e adulto não teve impacto significativo no entanto, o papel do mTOR na mediação da ativação do YAP 678
629 crescimento muscular geral [102]. Um problema aberto com PGC-1-4 é que o (s) fator (es) de ainda precisa ser estabelecido, pois os estudos de ganho e 679
630 transcrição mediando sua função pró-hipertrófica não foram identificados. enquanto o knockdown perda de função sugerem que o YAP regula positivamente 680
631 de MCU shRNA mediado por vírus no músculo adulto causou atrofia muscular [101]. No entanto, o tamanho do músculo esquelético, independentemente 681
632 um estudo recente usando um modelo indutível genético mostrou que a ablação de MCU nos
o
da sinalização do mTOR [104, 105]. 682
nã
633 estágios fetal, pós-natal e adulto não teve impacto significativo no crescimento muscular geral
634 [102]. Um problema aberto com PGC-1-4 é que o (s) fator (es) de transcrição mediando sua função
635 pró-hipertrófica não foram identificados. ATIVAÇÃO DE CÉLULAS SATÉLITE E 683
636 HIPERTROFIA MUSCULAR 684

r
637
O crescimento muscular durante o desenvolvimento e

uto
685
638 YAP / TAZ regeneração requer a participação obrigatória de células 686
satélites (CTs), células-tronco especializadas localizadas sob 687
639 Os principais componentes da via Hippo, uma via a lâmina basal das fibras musculares, que sofrem 688
640 evolutiva conservada que controla o crescimento do tecido, proliferação e fusão com a fibra muscular associada. Por 689
ea
641 são as quinases MST1 / 2 e LATS1 / 2, os coativadores outro lado, a contribuição das CTs durante a hipertrofia 690
642 transcricionais YAP e seu TAZ análogo e os fatores de muscular no músculo adulto parece variar em diferentes 691
643 transcrição TEAD1-4. YAP é sequestrado no citoplasma por modelos de hipertrofia. A proliferação e fusão de SC são 692
644 fosforilação mediada por LATS1 / 2, ou por vias induzidas em estágios iniciais após a ablação sinérgica 693
ad
645 alternativas, enquanto a inativação da quinase permite a [109, 110, 111], levando assim a um aumento no número 694
646 translocação de YAP para o núcleo e estimulação da de mionúcleos [108] e podem ser induzidas por exercício 695
647 atividade transcricional TEAD que promove o crescimento em modelos humanos e experimentais [ver 113, 114, 115]. 696
do tecido. A identificação de YAP / TAZ como mediadores Em contraste, a hipertrofia muscular induzida pela
ov
648 697
649 cruciais da mecanotransdução em diferentes tipos de inativação da miostatina ou ativação da Akt não é 698
650 células [103] tem estimulado o estudo desses co- acompanhada pela ativação SC [116, 117]. É provável que a 699
651 reguladores transcricionais no músculo estriado. Um papel ativação de SCs em certos modelos de hipertrofia 700
Pr
652 do YAP na promoção da hipertrofia muscular foi apoiado muscular, Como o exercício extenuante em humanos ou a 701
653 pela descoberta de que a superexpressão de YAP causa hipertrofia de sobrecarga em animais, é induzida por lesão 702
654 hipertrofia muscular e aumento da síntese de proteína, muscular, portanto, é essencialmente semelhante à 703
655 enquanto o knockdown de YAP causa atrofia muscular regeneração ou reparo muscular. Uma discussão sobre os 704
656 reduzindo a síntese de proteína [104, 105]. A regulação fatores e vias que promovem a ativação do SC sob essas 705
657 fisiológica das vias que levam à ativação YAP permanece condições está fora do escopo desta revisão. 706
658 amplamente 707

708 Diferentes abordagens foram usadas para estabelecer Abordagens Omics, incluindo a identificação de genes cujo 758
709 se a ativação SC é necessária para hipertrofia muscular de ganho ou perda de função afeta a massa muscular [126], irão 759
710 camundongo. A hipertrofia induzida pela ablação sinérgica contribuir ainda mais para esta pesquisa. Algumas questões 760
711 não foi afetada pela eliminação de SCs mediada pela toxina em aberto e novos campos a serem explorados são 761
712 da difteria [118], no entanto, um estudo subsequente brevemente discutidos a seguir. 762
713 usando a mesma abordagem mostrou que a hipertrofia

714 não ocorre na ausência de SCs [119], de acordo com RNAs não codificantes 763
715 estudos anteriores baseados em irradiação muscular [120].

716 A noção de que a hipertrofia muscular requer fusão SC e Além dos genes codificadores, a hipertrofia muscular 764
717 acréscimo mionuclear é apoiada pelo efeito do nocaute também pode ser modulada por RNAs não codificantes, 765
ida
718 específico SC (scKO) do miomaker, uma proteína de incluindo microRNAs e RNAs não codificantes longos 766
719 membrana específica do músculo necessária para a fusão (lncRNAs), que têm sido investigados principalmente na 767
720 de SCs. Tanto a hipertrofia de sobrecarga induzida por atrofia muscular. Vários lncRNAs foram encontrados para 768
721 ablação sinérgica quanto a hipertrofia muscular induzida aumentar no músculo esquelético em diferentes modelos 769
g
722 por treinamento intervalado de alta intensidade na esteira de hipertrofia, como sobrecarga mecânica e deficiência do 770
723 foram anuladas por miomaker scKO induzido por gene da miostatina [127], no entanto, na maioria dos casos, 771
rri
724 tratamento com tamoxifeno em músculos de seu papel não foi validado por experimentos de ganho e 772
725 camundongos adultos [121, 122]. perda de função . Um lncRNA bem caracterizado envolvido 773
726 Uma área de investigação interessante, embora na hipertrofia muscular é o lnc-mg, que causa hipertrofia 774
co
727 pouco explorada, diz respeito à interferência entre quando superexpressona Vivo, enquanto o nocaute 775
728 miofibras e SCs durante a hipertrofia muscular. condicional de lnc-mg no músculo esquelético resulta em 776
729 Conforme relatado acima, a exclusão deSrf induzido atrofia muscular [128]. Lnc-mg atua como um RNA 777
730 em camundongos adultos dentro de miofibras, mas endógeno competidor (ceRNA) agindo como uma esponja 778
731 não em SCs, demonstrou prejudicar a hipertrofia de

sobrecarga [93]. A proliferação e fusão SC também
o
molecular para um microRNA, miR-125b, que por sua vez 779
nã
732 controla a abundância de proteína de Igf2. Outro exemplo 780
733 foram prejudicadas neste modelo, pois a ativação é o lnc-RNA Chronos, que atua como um inibidor do 781
734 do SRF dentro das miofibras leva à liberação crescimento muscular, conforme demonstrado pela 782
735 parácrina de interleucina 6 (IL6), afetando a descoberta de quena Vivo knockdown causa hipertrofia 783
proliferação SC, e da interleucina 4 (IL4), que é

r
736 muscular [129]. 784
necessária para a fusão SC [93]. Por outro lado, O fenótipo callipyge em ovelhas, caracterizado por
uto
737 785
738 ainda não foi estabelecido se e como a incorporação hipertrofia acentuada dos músculos dos membros posteriores 786
739 de SC em miofibras hipertrofiadas afeta os e lombo, também é de interesse a este respeito. Este fenótipo é 787
740 mecanismos moleculares de síntese protéica devido a uma mutação pontual em um locus impresso próximo 788
741 levando ao aumento do tamanho das miofibras. aoDLK1 (Homólogo 1 semelhante a delta), que é provavelmente 789
ea
742 Estudos em andamento de RNA-seq de núcleo único responsável pela hipertrofia muscular porque camundongos 790
743 (snRNA-seq), que permitem identificar populações transgênicos superexpressam Dlk1 aumentaram a massa 791
744 mionucleares distintas em fibras musculares muscular e o diâmetro da miofibra [130]. Curiosamente, a 792
745 esqueléticas [123, 124, 125], revelaram a existência expressão de DLK1 é controlada por um agrupamento de 793
ad
746 de subconjuntos mionucleares específicos durante o genes de microRNA (miR-379 / miR-544) localizado no mesmo 794
747 desenvolvimento pós-natal inicial, quando SCs são locus [131]. Este grupo de genes de microRNA também foi 795
748 ativamente incorporados em fibras musculares encontrado para ser regulado acentuadamente durante o 796
[119]. rápido crescimento muscular que ocorre em camundongos por

ov
749 797
volta da segunda semana de vida pós-natal [132]. 798
750 PERSPECTIVAS E QUESTÕES EM ABERTO

Patologia muscular
Pr
799
751 Nesta breve revisão, selecionamos apenas os principais

752 fatores e vias de hipertrofia muscular da enorme quantidade A hipertrofia muscular é relevante para a patologia muscular não 800
753 de informações coletadas em um grande número de estudos apenas como um meio de contrastar a atrofia muscular, mas 801
754 em humanos e animais. No entanto, outros fatores e vias potencialmente também para reduzir a própria patologia muscular. 802
755 potencialmente importantes para a hipertrofia muscular devem Por exemplo, a hipertrofia muscular induzida pela ativação de Akt 803
756 ser explorados e uma série de questões abertas devem ser específica do músculo foi encontrada para promover a estabilidade 804
757 respondidas em estudos futuros. do sarcolema e prevenir a queda de força 805

806 induzida por contrações excêntricas no músculo e vias eficientes na promoção da força muscular, porque 854
807 esquelético de camundongo distrofindicado [133, 134]. No um aumento no tamanho do músculo não acompanhado 855
808 entanto, isso pode ser devido à regulação positiva do por um aumento na força é funcionalmente sem sentido. 856
809 complexo de utrofinglicoproteína, bem como proteínas

810 associadas com discos Z e costâmeros, e proteínas com
AGRADECIMENTOS 857
811 função antioxidante ou chaperona, ao invés de hipertrofia
812 muscularper se. Por outro lado, a perda de sinalização de
Este trabalho foi financiado pela ASI, Projeto 858
813 Akt-mTORC1 em diferentes patologias pode contribuir para
MARS-PRE, n. DC-VUM-2017-006. 859
814 o desgaste muscularper se, mas também pode prejudicar
815 outros aspectos importantes para restaurar a massa
CONFLITO DE INTERESSES
ida
816 muscular, como a inervação das fibras [135, 136]. 860
817 Fisiologia muscular Os autores não têm conflito de interesses a relatar. 861
A ciência do esporte fornece uma variedade de
g
818
REFERÊNCIAS 862
819 protocolos de treinamento otimizados para
rri
820 promover o crescimento muscular, muitos dos [1] Haun CT, Vann CG, Roberts BM, Vigotsky AD, Schoenfeld BJ, Roberts 863
821 quais não foram investigados em nível molecular. MD. Uma avaliação crítica da hipertrofia do músculo esquelético 864
822 Por exemplo, há evidências de que a restrição do da construção biológica: o tamanho é importante, mas a 865
co
medição também. Front Physiol. 2019; 10: 247. 866
823 fluxo sanguíneo, quando combinada com [2] Blaauw B, Schiaffino S, Reggiani C. Mecanismos moduladores 867
824 exercícios, mesmo exercícios de baixa carga, leva do fenótipo do músculo esquelético. Compr Physiol. 2013; 3 868
825 a um aumento significativo no grau de (4): 1645-87. 869

[3] Schiaffino S, Dyar KA, Ciciliot S, Blaauw B, Sandri M.
826 hipertrofia em comparação ao exercício isolado, 870
827 porém o mecanismo desse efeito não está claro.

O estudo da variabilidade interindividual na
o Mecanismos que regulam o crescimento e atrofia do
músculo esquelético. FEBS J. 2013; 280 (17): 4294-314.
871
872
nã
828 [4] Spangenburg EE, Le Roith D, Ward CW, Bodine SC. Um receptor funcional 873
829 resposta ao mesmo protocolo de treinamento do fator de crescimento semelhante à insulina não é necessário para a 874
hipertrofia do músculo esquelético induzida por carga. J Physiol. 2008;
830 (respondentes vs não respondedores, ver Fig. 3) 875
586 (1): 283-91. 876
831 pode fornecer informações úteis sobre o [5] Lee SJ, McPherron AC. Regulação da atividade da 877
mecanismo de hipertrofia muscular: em
r
832 miostatina e crescimento muscular. Proc Natl Acad Sci 878
particular, as técnicas de ômicas são susceptíveis US A. 2001; 98 (16): 9306-11.

uto
833 879
[6] Girgenrath S, Song K, Whittemore LA. A perda da expressão da miostatina 880
834 de revelar novas pistas através de um
altera a distribuição do tipo de fibra e a expressão das isoformas da 881
835 abordagem imparcial. cadeia pesada da miosina no músculo esquelético de tipo lento e 882
rápido. Muscle Nerve. 2005; 31 (1): 34-40. 883
[7] Gangopadhyay SS. A administração sistêmica de folistatina288 884
836 Tamanho do músculo e força muscular
ea
aumenta a massa muscular e reduz o acúmulo de gordura 885

em camundongos. Sci Rep. 2013; 3: 2441. 886
837 Finalmente, uma questão crucial é se o aumento [8] Latres E, Mastaitis J, Fury W, Miloscio L, Trejos J, Pangilinan J, et 887
838 no tamanho do músculo se reflete em um aumento al. A ativina A regula de forma mais proeminente a massa 888
839 na força muscular. Vários estudos indicam que os muscular em primatas do que o GDF8. Nat Commun. 2017; 889
ad
8: 15153. 890
840 dois parâmetros nem sempre estão correlacionados [9] Sartori R, Milan G, Patrono M, Mammucari C, Blaauw B, Abraham R, 891
841 em diferentes modelos de hipertrofia muscular. Por et al. Os fatores de transcrição Smad2 e 3 controlam a massa 892
842 exemplo, um aumento proporcional no tamanho do muscular na idade adulta. Am J Physiol Cell Physiol. 2009; 296 (6): 893
C1248-57.
músculo e força nem sempre é visto após exercícios 894
ov
843
[10] Winbanks CE, Weeks KL, Thomson RE, Sepulveda PV, Beyer C, 895
844 de resistência [ver 137, 138], e hipertrofia extrema Qian H, et al. A hipertrofia do músculo esquelético mediada 896
845 sem aumento correspondente na força foi relatada pela folistatina é regulada por Smad3 e mTOR 897
846 em fisiculturistas [139, 140, 141]. O mesmo é independentemente da miostatina. J Cell Biol. 2012; 197 (7): 898
Pr
997-1008. 899
847 verdadeiro para modelos animais: por exemplo, um
[11] Han X, Møller LLV, De Groote E, Bojsen-Møller KN, Davey J, 900
848 transgene Akt constitutivamente ativo causa um Henrı́quez-Olguin C, et al. Mecanismos envolvidos na 901
849 aumento paralelo no tamanho e força do músculo hipertrofia induzida por folistatina e aumento da ação da 902
850 [117], enquanto a mutação da miostatina induz insulina no músculo esquelético. J Cachexia Sarcopenia 903
Muscle. 2019; 10 (6): 1241-57. 904
851 hipertrofia muscular sem um aumento
[12] Sartori R, Schirwis E, Blaauw B, Bortolanza S, Zhao J, Enzo E, et 905
852 correspondente na geração de força [142]. al. A sinalização BMP controla a massa muscular. Nat Genet. 906
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18 INTRODUÇÃO dos mecanismos moleculares responsáveis pela 32

manutenção da massa muscular e da busca por 33

20 hipertrofia, ou seja, aumento de tamanho, em resposta a aumento da força muscular. 35

22 exercícios de resistência, ou a hormônios, como os analisado em humanos, utilizando diferentes 37

23 andrógenos, responsáveis pela diferença de tamanho protocolos de treinamento baseados em exercícios 38

27 relevante. A diminuição da massa muscular na velhice é um avaliada quantitativamente no nível macroscópico 42

microscópico, medindo a área de seção transversal 47

(CSA) das fibras musculares [ver 1]. 48

55 musculares e desencadeando a resposta ativando a via de sinalização PI3K-Akt-mTOR, que é 83

membrana plasmática ou através do citoesqueleto

síntese de proteínas e o controle transcricional, que

66 regula a expressão de dois conjuntos principais de sem o receptor IGF1 [4]. 94

70 DE CRESCIMENTO superfamília TGF- que atuam como reguladores negativos 97

da massa muscular ligando-se ao receptor de ativina tipo II 98

72 importantes que afetam a massa muscular e são capazes de

injeção de anticorpos para a miostatina ou pela injeção da 103

75 IGF1 variante da folistatina Fst288, causa hipertrofia muscular 104

com uma mudança lenta para rápida na composição do 105

tipo de fibra [6, 7]. A hipertrofia muscular também é

76 IGF1 é um potente fator de crescimento que afeta o crescimento 106

deste modelo é complicada pelo fato de que ActRII solúvel 109

pode sequestrar outros ligantes que se ligam a este 110

receptor, o que explica os efeitos adversos observados em 111

humanos após este tratamento [ veja 8]. A ligação da 112

miostatina ao seu receptor leva à fosforilação de Smad3 113

que interfere na via Akt-mTOR, enquanto a folistatina ativa 114

esta via e promove a síntese de proteínas [9, 10, 11]. Em 115

contraste, o efeito de Smad3 fosforilado após a 116

translocação nuclear e ligação a genes alvo ainda não foi 117

definido no que diz respeito ao seu papel na hipertrofia

muscular. Outros membros da superfamília TGF, como 119

algumas proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs), têm 120

efeitos opostos no crescimento muscular em comparação 121

com a miostatina [12]. Em particular, a superexpressão de 122

pelo fato de que, após a ligação do agonista, 178

155 testosterona [17].

foi determinada. Foi sugerido que a osteocalcina é 205

músculo-osso-músculo, pelo qual a interleucina 6 207

163 geração de AMP cíclico e ativação da proteína quinase A

ainda mal definidas, que parecem envolver a cascata

176 MEF2 [ver 20]. Identificação de surgiu até agora [28].

223 Mecanossensores de membrana plasmática: distrofina,

225 Os sinais mecânicos gerados pela contração muscular ou

250 ILK medeiam a hipertrofia muscular em resposta ao

controlada por mTORC1 via LARP1, leva à formação de proteínas

290 é através do GPR56, um membro da família de e compreendendo em sequência a 337

do músculo esquelético induzida por carga, 348

conforme mostrado por abordagens genéticas 349

de que a hipertrofia muscular é bloqueada

sobrecarga mecânica e a ativação do mTOR durante a 365

321 variar em modelos mutantes de titina mostrando

genes é necessária para a hipertrofia muscular: os genes 371

metabólicas, cuja expressão é controlada por fatores de

transcrição como MEF2 e SRF, ou co-reguladores 376

386 sintetiza 5 S rRNA e os RNAs de transferência. O

397 por S6K1 através da fosforilação do fator de ligação

406 crescimento celular [58, 59].

408 dependente da biogênese ribossômica [60, 61]. O

exercício de resistência [61]. A hipertrofia

muscular causada pela ativação de um transgene