ALZHEIMERREVISIÓN

Y MUJER

como prototipo a las neuromicotoxinas, que pueden ingresar en el orga-
nismo de los individuos expuestos de diversas maneras –resaltan las vías
alimenticia, endovenosa y respiratoria– o, peor aún, pueden generarse
de manera endógena en individuos inmunosuprimidos. Conclusión. La
posibilidad de que algunos cofactores sean los verdaderos causantes de
una gran cantidad de entidades, como sida, PET, Sjögren, micosis fun-
goides o leucemia de células T, entre otras, independientemente de su
estado serológico retroviral, es cada vez mas probable y científicamente
creíble. Estos hechos, per se, merecen una investigación a fondo, con el
fin de establecer sus reales dimensiones, y así poder seguir adelante con
más y, cada vez, mejores pautas de prevención, diagnóstico y tratamiento
en estas entidades asociadas a la nueva familia de los ViH: los virus de
la imaginación humana. [REV NEUROL 2002; 35: 562-71]
Palabras clave. Inmunosupresión. HTLV. Micotoxinas. Neurodege-
neración. Retrovirus. VIH
protótipo as neuromicotoxinas, as quais podem entrar no organismos
de indivíduos expostos de diversas maneiras (via alimentar, via endo-
venosa e via respiratória) ou, ainda pior, podem gerar-se de forma
endógena, em indivíduos imunosuprimidos. Conclusão. A possibilidade
de que alguns co-factores sejam a verdadeira causa de uma grande
quantidade de entidades consideradas como sida, PET, Sjogren, micose
fungóide ou leucemia das células T, entre outras mais independente-
mente do seu estado serológico retroviral, é cada vez mais provável e
cientificamente credível. Estes factos merecem uma investigação exaus-
tiva, a fim de estabelecer as suas verdadeiras dimensões e, assim, poder
seguir em diante com melhores critérios de prevenção, diagnóstico e
tratamento destas entidades associadas à nova família dos ViH: os
vírus da imaginação humana. [REV NEUROL 2002; 35: 562-71]
Palavras chave. HTLV. Imunosupressão. Micotoxinas. Neurodege-
neração. Retrovírus. VIH.

Enfermedad de Alzheimer y mujer

R. Alberca, E. Montes-Latorre, E. Gil-Néciga, P. Mir-Rivera, P. Lozano-San Martín

ALZHEIMER’S DISEASE AND WOMEN

Summary. Introduction and development. This work reviews the relation between Alzheimer’s disease (AD) and women, a very
interesting issue both for its socio-economic, and etiopathogenic and therapeutic aspects. Much of the prevalent research conducted
in this field shows that a higher proportion of suffers from this disease are women, and in the work on incidence there is at least a
tendency toward the same conclusion, especially at a very advanced age. In fact, the risk of suffering from AD is greater among women
and most of the patients we attend are females, which is to a large extent associated with the fact that women live longer. However,
it is possible that there are other biological factors involved and for this reason the action of estrogens on the brain and the
consequences of women’s being deprived of them during menopause is of special interest. Conclusions. Different studies have shown
that the administration of hormone replacement therapy (HRT) lowers the risk of suffering from this disease, although design defects
make it necessary to wait for the conclusions from other research work currently being conducted. There are also data that supports
the idea that HRT can be beneficial in AD if it is administered in suitable doses. Obviously gender can influence or modulate other
risk factors (RF). Genetic factors are not easily modified and for this reason research is currently aimed at factors in which a strong
environmental component is involved. Another very controversial possible RF is lack of schooling, but some data support the notion
that its influence can be especially harmful among females. This is a very important hypothesis because women make up the greater
part of the illiterate population in Spain. Finally, women are also prevalent among caregivers and, therefore, suffer AD from both
angles: they must care and be cared for. The reaction to this situation seems to be gender-specific, which means that women in
particular suffer the consequences of the lack of reciprocity brought about by AD –something that does not happen in other equally
devastating chronic processes, but which affect the physical sphere. [REV NEUROL 2002; 35: 571-9]
Key words. Alzheimer. Dementia. Education. Estrogens. Female.

INTRODUCCIÓN distribución de los recursos económicos más adecuada según la

Hay un interés renovado acerca de la relación existente entre
enfermedad de Alzheimer (EA) y mujer. Una de las razones fun-
damentales es, probablemente, la gran cantidad de mujeres que
padecen esta enfermedad: por ejemplo, en nuestro Servicio de
Neurología, alrededor del 70% de los enfermos son mujeres
(Fig. 1), una cifra que no se explica por un sesgo de frecuentación;
la mujer predomina sólo ligeramente en la población general
asistida en nuestro hospital, y los varones son mayoría en otras
dolencias, como la enfermedad de Parkinson, que tiene no pocos
puntos de contacto con la EA (Fig. 2). Confirmar el predominio
femenino en esta enfermedad y conocer sus razones es muy im-
portante (Tabla I). Por una parte, permite dar mejor solución a los
problemas sociosanitarios que esta enfermedad genera, con una
población afectada. Por otra, si se establece la causa de ese pre-
dominio, se podrá comprender mejor la esencia del problema,
podrán determinarse los factores de riesgo (FR) que dependen del
sexo o se modulan por él, e incluso se abrirán caminos para dise-
ñar tratamientos preventivos o etiopatogénicos, en el bien enten-
dido que un avance en la comprensión de lo que significa la EA
para la mujer supondrá también un avance para el conocimiento
de la EA en el varón.
PREDOMINIO FEMENINO DE LA EA
Los estudios de prevalencia, fundamentales para el diseño de
políticas sociosanitarias, han mostrado, por lo general, que la

Recibido: 28.12.01. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones:
26.01.02.
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla,
España.
Correspondencia: Dr. Enrique Montes. Servicio de Neurología. Hospital
Universitario Virgen del Rocío. Avda. Manuel Siurot, s/n. E-41013 Sevilla.
E-mail: emontes@grupobbva.net
Agradecimientos. Este trabajo se ha realizado, en parte, gracias a las ayudas
del FIS (00/0568) y del SAS (30/99 y 46/99).
 2002, REVISTA DE NEUROLOGÍA

REV NEUROL 2002; 35 (6): 571-579 571

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 R. ALBERCA, ET AL

EA es más prevalente en la mujer y, de hecho, tanto el antiguo

trabajo de integración cuantitativa de Jorm et al [1], como el 30

moderno análisis de Hy y Keller [2], que revisa los datos en 21 Mujeres

regiones distintas del mundo occidental, confirman este dato, 25
Varones
aunque no faltan excepciones [3-5]. Los resultados del estudio
multicéntrico europeo [6] son paradigmáticos en este sentido, 20

porque muestran que la prevalencia de la EA por edades es

% casos
mayor en la mujer en todos los tramos y en todos los países, lo 15

que no deja de ser llamativo dadas las enormes diferencias so-

cioculturales y étnicas existentes entre países del norte y del sur 10

de Europa. La concordancia de los datos ha permitido extrapo-

larlos al conjunto de la Unión Europea y calcular que 1.018.931 5
varones y 2.267.063 mujeres mayores de 65 años padecen EA,
cifras similares a las encontradas en nuestro país en otro estudio 0
40 45 50 55 60 65 70 75 80 >85 Edad
[7] (Tabla II). Por lo tanto, las mujeres representan en estos
estudios el 68,99% del total de pacientes, un porcentaje muy
parecido al que hemos hecho referencia para nuestra práctica
Figura 1. Enfermedad de Alzheimer. Distribución por edades.
diaria.
Los estudios de incidencia son más apropiados para determi-
nar los FR, aunque se enfrentan a numerosas dificultades, que no Tabla I. Razones que justifican el estudio de la relación entre la enfermedad
de Alzheimer y la mujer.
es momento de analizar. Sólo dos, de un total de siete estudios
realizados hasta 1996, mostraban una incidencia mayor de la EA Las hormonas femeninas influyen en el desarrollo de determinados
en la mujer [8]. Realmente, no existe una evidencia absolutamen- grupos neuronales, especialmente afectados en la enfermedad
de Alzheimer.
te concluyente de que la incidencia de la EA sea mayor para el
sexo femenino en todos los tramos de edad [9]; pero conviene El envejecimiento difiere según el sexo.
recordar que en los diversos trabajos la incidencia se elevaba más
El estudio puede esclarecer aspectos etiopatogénicos de la enfermedad,
en la mujer casi sistemáticamente [10], aunque de forma no sig- factores de riesgo propios de ese sexo o modulados por él y favorecer
nificativa, por lo que los indicios a favor de esta opción eran cada la prevención
vez mayores; nuevos análisis podían confirmar este dato. De hecho,
Se puede mejorar el conocimiento de algunos aspectos fisiopatológicos
en el más reciente metanálisis de Jorm y Jolley [11] también y ayudar a encontrar un tratamiento
aparecía una tendencia a una incidencia mayor de la EA en la
mujer de edad avanzada; desde entonces, varios estudios recientes Se puede conocer mejor la expresión clínica en ese sexo y mejorar
la capacidad diagnóstica
[12-17], aunque no todos [5,18-20], han encontrado que la inci-
dencia de la EA es mayor en el sexo femenino, especialmente en Se puede determinar si el sexo modula la efectividad del tratamiento
edades avanzadas.
Se establecen las necesidades reales asistenciales de la enfermedad
Se puede concluir que los estudios muestran, en general, una al conocer mejor la distribución por sexos
mayor prevalencia femenina de la EA y, al menos, la tendencia a
una incidencia mayor de la enfermedad en la mujer. Como colo- Tabla II. Frecuencia de la enfermedad de Alzheimer en la mujer en Europa
fón, merece la pena recordar el reciente trabajo de Launer et al y España.
[13], en el que la incidencia femenina fue significativamente mayor
> 65 años Mujeres EA total Mujeres
en los cuatro países estudiados: Dinamarca, Francia, Países Bajos
y Reino Unido. La concordancia es otra vez llamativa y apoya, Europa a
– – 3.285.994 2.267.063
junto al estudio europeo antes citado, la mayor incidencia de la (68,9%)
EA en la mujer, que si bien aparece en todos los tramos de edad 3.558.771 185.053
b
es mucho más evidente en edades más avanzadas [16]. España 6.143.120 (57,9%) 270.297 (68,5%)
a
De acuerdo con Lobo et al. 2000 [6]; b Según Bermejo 1998 [7]
SUPERVIVENCIA DE LA MUJER
Y FRECUENCIA DE LA EA
Fratiglioni et al [16] encuentran que la mujer tiene un 30% más de manera que la población femenina de más de 65 años supera con
de riesgo de padecer una demencia (con mucha frecuencia debida mucho a la masculina; lo mismo sucede globalmente en España y,
a la EA); en el estudio multicéntrico europeo [13] el riesgo rela- por supuesto, en otros países occidentales. Puesto que la frecuencia
tivo (RR) para la mujer fue del 1,54 (IC= 1,21-1,96), cifra super- de la enfermedad aumenta exponencialmente con la edad a partir
ponible a la del estudio de Gao et al [21]. En realidad, se ha de los 65 años, y pasa de cifras en torno al 1%, para personas de 65
generalizado la opinión de que hay muchas más mujeres que años, a cifras superiores al 30%, para mayores de 85 años –cifras,
varones con EA, a pesar de algunas voces discordantes [5]. por cierto, conservadoras–, no es de extrañar que el número total de
Aunque las razones para la mayor frecuencia de la EA en la mujeres enfermas supere con mucho al de varones.
mujer pueden ser varias, como luego se discutirá, una es admitida También se ha planteado que la mujer con EA sobrevive más
universalmente: la diferente supervivencia de ambos sexos. De que el varón, otro factor que puede contribuir a la mayor preva-
acuerdo con los datos de los anuarios estadísticos [22], la mujer lencia de la EA en la mujer. En el metanálisis de Van Dijk et al
sobrevive al hombre unos ocho años en ciertas regiones de España, [23] se observa que la mortalidad era mayor en los varones

572 REV NEUROL 2002; 35 (6): 571-579

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80
71,3
70
60 55
51,5
50
41,5
40
30
20
10
0 des demenciales aparezcan más tempranamente en el varón, por su
PG EP DF EA
Figura 2. Porcentaje de mujeres en: a) Población general asistida por el
Hospital Universitario Virgen del Rocío (PG); b) Enfermedad de Parkinson
(EP); c) Demencias de comienzo focal (DF); d) Enfermedad de Alzheimer (EA).
Tabla IIIa. Algunos de los efectos experimentales de los estrógenos sobre
el cerebro.
Tienen actividad antioxidante [87], protegen las neuronas del estrés
oxidativo y de la acción tóxica de la β-amiloide [88,89]
Aumentan la actividad de la ChAT [90] y favorecen el crecimiento
de las neuronas colinérgicas [91]
Mantienen la densidad de espinas sinápticas en el hipocampo [92]
y regulan los receptores NMDA en esta región [93]
Su administración aumenta el consumo cerebral de glucosa [94]
Es posible que exista un efecto sinergístico entre estrógenos y FCN
en las neuronas colinérgicas [95]
Estimulan el crecimiento de neuritas y sinaptogénesis [96]
Estimulan la expresión de la ApoE [97]
Modulan la deposición de β-amiloide [31]
Tabla IIIb. Algunos de los efectos clínicos de los estrógenos.
Tienen efectos beneficiosos sobre la cognición y la memoria [98,99]
Mejoran la ejecución verbal en la mujer con menopausia quirúrgica [100,101]
Sus modificaciones en el ciclo menstrual se acompañan de cambios
en la memoria y la cognición [102-104]
Modifican la respuesta al tratamiento con anticolinesterásicos [105]
¿Previenen la enfermedad de Alzheimer? [33,106]
enfermos, y en el moderno estudio canadiense [17] se ha calcu-
lado que la duración media de la demencia es de 5,8 años; pero,
mientras que en la mujer la enfermedad se prolonga 6,7 años, en
el varón sólo llega a 4,6 años. De hecho, una edad de comienzo
temprano de la EA y pertenecer al sexo femenino son factores
predictivos de una supervivencia mayor [24], quizá porque el
varón tiene más comorbilidad, lo que conlleva un aumento de
la mortalidad [25].
Sin duda, la mayor supervivencia femenina puede representar
un sesgo de difícil corrección, que ‘contamina’ los estudios de
prevalencia e incidencia. En este sentido, Hy y Keller [2] y Ganguli
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ALZHEIMER Y MUJER
et al [20] relacionan la mayor supervivencia femenina con la mayor
prevalencia e incidencia de la EA en la mujer: la demencia en grado
cuestionable es más frecuente en el varón, con una razón de preva-
lencia hombre/mujer de 1,14 [2]; pero, conforme aumenta la inten-
sidad de la demencia, la frecuencia se hace mayor en la mujer, de
manera que la razón pasa a ser de 0,12 cuando la demencia es grave.
Se plantea, de esta manera, que la demencia por sexos es dosisde-
pendiente: la frecuencia podría ser inicialmente igual o mayor en
el varón, pero como la supervivencia del sexo femenino es supe-
rior, es más probable encontrar una mujer enferma conforme la
demencia se torna más grave [2]. Puede ser, incluso, que el varón
tenga una supervivencia selectiva, con menor riesgo de contraer
una demencia en edades avanzadas, o bien que ciertas enfermeda-
exposición a numerosos FR para esta enfermedad [9].
DIFERENCIAS BIOLÓGICAS Y EA:
ESTRÓGENOS Y COGNICIÓN
A pesar de las consideraciones que anteceden, no se puede des-
cartar que el predominio femenino se pueda justificar, al menos
en alguna medida, por otras diferencias biológicas. En este sen-
tido, no es posible olvidar el efecto que las hormonas sexuales
ejercen sobre el cerebro y las diferencias que conlleva la aparición
de la menopausia en la mujer. Se conoce comúnmente que las
hormonas sexuales desempeñan un papel muy importante sobre
el desarrollo y funcionamiento cerebral desde las primeras eta-
pas. La acción de los esteroides hormonales sobre el receptor
nuclear es organizadora y crea una huella generoespecífica per-
manente, que permite la expresión sexual apropiada al estímulo
hormonal durante la vida adulta. En lo que a los estrógenos se
refiere, Melton [26] ha recordado que existen dos receptores nu-
cleares, alfa (REα) y beta (REβ), aunque es probable que haya,
además, otras vías más rápidas para su actuación. En el hipotála-
mo hay poblaciones neuronales ricas en REα, por otra parte nada
extraño dada la importancia de esta región en la actividad sexual.
Sin embargo, también se encuentran REβ en numerosas pobla-
ciones neuronales de la corteza cerebral, como la amígdala, hipo-
campo, cerebelo, regiones frontales y prefrontales y área del cín-
gulo, cuya relación con la actividad sexual no parece evidente a
primera vista, pero que sin duda deben interferir en el repertorio
de comportamientos influidos por el medio hormonal [26].
La mujer sufre, periódicamente primero y definitivamente
después, las consecuencias de la privación hormonal estrogéni-
ca, sustancia que parece tener un efecto protector y trófico sobre
el cerebro [27]. Tanto desde el punto de vista experimental como
del clínico se ha visto que los estrógenos modulan la actividad
neuroquímica del estriado, con la consiguiente repercusión sen-
sitivomotora, e influyen sobre la actividad serotoninérgica, de
manera que pueden intervenir en la modulación del estado de
ánimo y comportamiento afectivo de la mujer; al mismo tiempo,
esto puede contribuir a explicar que la depresión sea considera-
blemente más común en la mujer que en el varón [26]. En otros
estudios se ha demostrado que los estrógenos, asociados a la
progesterona, actúan sobre estructuras afectas intensa o
tempranamente en la EA (Tablas IIIa y IIIb). Los estrógenos
afectan a la plasticidad neuronal en el hipocampo y, posible-
mente, a las funciones cognitivas mediadas por esta formación;
en el sistema colinérgico mantienen sanas las proyecciones de
las células del núcleo basal dirigidas al córtex e hipocampo
(para mayor amplitud, véase [26]).
573
08/10/2002, 12:57
 R. ALBERCA, ET AL

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO
DE LA EA CON ESTRÓGENOS
1,2
Pero todavía más importante es la idea de que la falta de estróge-
nos en la mujer posmenopáusica sería un factor que aumentaría 1

el riesgo de demencia (Fig. 3), mientras que el varón estaría más

protegido por la conversión intracerebral de la testosterona en 0,8

estrógenos [28,29]. Realmente, el cerebro de la mujer posmeno-

0,6
páusica, privado de estrógenos de forma crónica, puede ser más
vulnerable y sufrir más alteraciones cognitivas conforme enveje- 0,4
0,46
0,42

ce [27]. Por ejemplo, Moosman y Behl [30] han señalado que los 0,34

0,24
estrógenos protegen las neuronas por su acción antioxidante, con 0,2
la ventaja de que atraviesan la barrera hematoencefálica con mucha
mayor facilidad que la vitamina E, un antioxidante empleado con 0
Kawas 1997 [29] Baldereschi 1998 [35] Waring 1999 [36] Slooter 1999 [37]
cierta frecuencia. Respecto a la EA, ciertos datos experimentales
apoyan la acción neuroprotectora de los estrógenos, por su acción
antiamiloidogenética. En efecto, el 17-betaestradiol disminuye la Figura 3. Tratamiento hormonal sustitutivo y riesgo de padecer EA (barra
liberación del péptido αβ, tanto en cultivos de origen animal horizontal, OR; barra vertical, IC).
como humano, y también dificulta el aumento del depósito cere-
bral de este péptido en animales ovariectomizados [31]. El estra- Tabla IV. Prevalencia e incidencia de la demencia según su intensidad, por
diol puede aumentar la actividad de la PKC (protein kinasa C), edades.
fenómeno que incrementa el clivaje a través de la vía de la alfa- Demencia cuestionable Demencia leve
secretasa, mientras que el cese de la producción hormonal en la ≥ CDR 0,5 ≥ CDR 1
mujer posmenopáusica puede facilitar la acumulación del pépti- Mujer Varón Mujer Varón
do αβ al aumentar la concentración local, tanto del péptido αβ40
Prevalencia 65-69 12 14 10 7
como del αβ42; en cambio, la administración de estrógenos pue-
de disminuir el depósito de estas sustancias [31]. De esta forma, Incidencia 65-69 2,0 2,3 2,3 2,0
y a través de esta acción, los estrógenos podrían bien disminuir el Prevalencia 75-79 72 86 45 31
riesgo de padecer EA, bien retrasar su comienzo, o ambas cosas
a la vez. Incidencia 75-79 13,8 19,5 10,4 9,7
La confirmación de este hecho tendría una importancia ex- Prevalencia 85-89 332 376 174 128
traordinaria, de manera que no es de extrañar que se haya inves-
tigado si los estrógenos administrados a la mujer posmenopáusi- Incidencia 85-89 48,2 61,2 31,0 24,7
ca tienen un efecto trófico, neuroprotector, sobre diversos nú- Prevalencia >90 761 794 489 398
cleos cerebrales, y si estas hormonas aminoran los mecanismos
Incidencia >90 67,2 73,5 66,2 34,8
patogénicos de la EA. Desde el punto de vista práctico, se ha
sugerido que el tratamiento hormonal sustitutivo (THS) en la Datos de prevalencia resumidos de Hy y Keller [2], y datos de incidencia resu-
mujer posmenopáusica podría ejercer ese efecto protector y, aun- midos de Ganguli et al [20].
que existen discordancias [32], los estudios recientes, metodoló-
gicamente superiores [29,33-35], encuentran un efecto benefi-
cioso del THS (Fig. 3), con dos hechos llamativos: ejemplo, los datos se recogen retrospectivamente, las dosis de
1. La mujer que no padece EA ha recibido con más frecuencia medicación, duración del tratamiento, vía de administración y
THS que aquella que padece la enfermedad. tipo difieren, se trata frecuentemente de estudios de casos y con-
2. El riesgo de padecer la enfermedad disminuye en las mujeres troles, poco adecuados para el análisis de estos problemas, o puede
en THS [36,37]. que el estudio, aunque poblacional, no sea representativo de la
población general [29]. Sobre todo, los estudios se realizaron en
Según Tang et al [33], el RR de padecer EA disminuye en torno poblaciones que tomaron los estrógenos por un motivo distinto al
a un tercio en quienes reciben THS; un metanálisis de 10 trabajos de la prevención de la EA. Todo ello hace necesario considerar los
[38] publicados hasta 1998, ocho de casos y controles y dos con datos como preliminares y esperar a los resultados de otros dos
diseño de estudio de cohorte, encontró que el uso de estrógenos nuevos y extensos estudios de diseño más adecuado, que se co-
disminuye un 29% el riesgo de contraer una demencia. Finalmen- nocerán en torno al año 2005.
te, en otra revisión de 15 estudios de casos y controles y de cohorte Independientemente de su posible acción preventiva, los ha-
publicados en los últimos 10 años, se ha visto que el THS dismi- llazgos experimentales antes referidos también apoyan que el THS
nuye el riesgo de padecer la enfermedad a la mitad [39]. Curio- tiene un efecto sintomático sobre la cognición y la conducta y,
samente, el riesgo disminuye en relación con la dosis y duración aunque los resultados del tratamiento de la enfermedad con estró-
del tratamiento [34], es decir, el efecto puede depender de la genos administrados durante un plazo igual o inferior al año han
dosis. Además, la acción beneficiosa del THS se encuentra tam- sido negativos inicialmente [40,41], esto puede ser debido a nume-
bién en la EA de comienzo temprano, donde, según Slooter et al rosos factores, como una dosis insuficiente o un tiempo de obser-
[37], el cociente de posibilidades (odds ratio) para las pacientes vación poco prolongado. De hecho, el último estudio con dosis
que reciben THS es del 0,34 (IC 0,12 a 0,94). altas de estradiol [42] ha demostrado que el tratamiento mejora la
Indudablemente, estos trabajos tienen sesgos y deficiencias capacidad cognitiva en la mujer con EA. Todo ello sugiere que, en
de diseño que impiden extraer una conclusión definitiva; por primer lugar, deberán determinarse las dosis eficaces y el tiempo de

574 REV NEUROL 2002; 35 (6): 571-579

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 ALZHEIMER Y MUJER

Tabla V. Grado de escolarización y riesgo (intervalo de confianza) de pade- femenino [44], el efecto del alelo e4 o del e2 sobre la función
cer demencia. cognitiva es aparentemente mayor en la mujer que en el varón
[45] y el riesgo que confiere poseer un alelo e4 parece modularse
Autor Nivel escolar Riesgo (IC)
por el sexo [46], de manera que algunos autores han comunicado
[3] Nivel bajo 2,0 (1,2-3,3) que el alelo e4 de la ApoE se asocia con el declinar cognitivo
a
normal relacionado con la edad sólo en la mujer [47], la presencia
[32] Nivel bajo 3,1 (1,8-5,9)
del alelo e4 confiere un aumento sustancial del riesgo de padecer
[75] Ausencia 4,7 (2,3-9,6) la EA especialmente en la mujer [48], dato que no siempre se ha
[61] b Nivel bajo 2,02 (1,33-3,06)
confirmado [49], y que la edad y el sexo modifican la asociación
entre el genotipo ApoE y la neuropatología relacionada con la EA
[61] c Nivel bajo 2,25 (1,32-3,84) [50]. También conviene recordar que el metabolismo de la insu-
a
Para blancos no hispanos; b Nivel escolar; c Nivel profesional. lina en la EA depende del genotipo de la ApoE y del sexo [51];
Crawford et al [52] han referido una relación entre EA y genotipo
de la GECA (gen para la enzima convertidora de la angiotensina),
genotipo que posiblemente se asocia con el riesgo de padecer la
Tabla VI. Efecto dosisdependiente del grado de escolarización sobre la enfermedad especialmente en la mujer, quizás a través de su ac-
frecuencia de la demencia.
ción como FR vascular.
Nivel educativo Odds ratio (IC) Como, por desgracia, durante muchos años será imposible
modificar el componente genético de la enfermedad, es impor-
Estudio canadiense [56] 0-6 años 4,0 (2,49-6,43) tante dirigir nuestra atención a los FR de fuerte componente
7-9 años 1,7 (1,12-2,61) ambiental, más modificables, ya que la mujer puede someterse
a FR diferentes de los del varón –por pautas conductuales y
+10 años Valor referencia= 1
exposiciones distintas–, o bien la intensidad del FR puede ser
EURODEM [13] <8 años 2,0 (1,11-3,60) distinta en la mujer que en el hombre, o el efecto del FR puede
modularse por el sexo [21]. Un ejemplo pueden ser los trauma-
8-11 años 1,5 (0,84-2,62)
tismos craneoencefálicos graves, supuesto FR en algunos es-
>11 años Valor referencia= 1 tudios, que son mucho menos frecuentes en la mujer. Hay que
Estudio de Rotterdam [12] Primarios 4,0 (2,5-6,2)
tener en cuenta que algunos de estos FR lo son para la demen-
cia y la afectación cognitiva en general y su presencia aumenta
Vocacional bajo 2,3 (1,3-4,1) la probabilidad de que la persona se deteriore, sea cual sea el
Medio a universitario Valor referencia= 1 tipo de demencia que padezca. Así sucede con las enfermeda-
des profesionales, como por ejemplo la antracosis, que puede
provocar una hipoxia crónica con el consiguiente efecto sobre
el cerebro [20]; y por supuesto, existen otras muchas enferme-
exposición necesario para poder concluir definitivamente sobre dades profesionales propias del sexo masculino que pueden
una falta de acción sintomática de los estrógenos. constituir un FR para que la incidencia de la demencia aumen-
Por último, conviene recordar que los estrógenos están con- te en el varón o para que el grado de afectación cognitiva sea
traindicados en ciertas mujeres y en el varón, pero tal circunstan- mayor.
cia no debe hacernos abandonar esta vía de investigación; la ac- Los FR que implican una desigualdad social o una situación
ción neuroprotectora de los estrógenos parece relacionarse con el de marginación son especialmente importantes, ya que traducen
anillo fenólico A, lo que indica que puede haber una separación un problema ético y su corrección debería ser inmediata. Uno de
entre el efecto beneficioso neuroprotector y la actividad femini- estos FR de fuerte componente social es el nivel de escolarización
zadora de la hormona, relacionada con otra fracción de la molé- o educacional. Nadie duda de que el desarrollo cerebral y la cul-
cula del estrógeno, de manera que se podrán investigar sustancias tura son interdependientes, y se ha planteado que el analfabetis-
con efecto neuroprotector sin efecto feminizador [26]. Por otra mo puede tener una influencia importante sobre la frecuencia de
parte, el interés acerca de la interrelación entre hormonas feme- la EA. Por supuesto, la interrelación demencia-escolarización
ninas y EA también ha suscitado el interés por la asociación entre baja o ausente es un campo muy problemático debido, entre otras
las hormonas masculinas y la cognición, y se ha observado que razones, a la dificultad para diagnosticar una demencia en pacien-
la administración de testosterona mejora la memoria verbal y tes analfabetos o de bajo nivel cultural, si bien la introducción de
espacial en el varón anciano sano, aunque todavía se desconoce una corrección en los puntos de corte en algunas pruebas puede
si este efecto se debe al aumento de los niveles de la testosterona, hacer fiables los resultados, al menos en lo relativo a su validez
del estradiol o de ambos [43]. predictiva como prueba de cribado [53].
En cualquier caso, no pocos trabajos reflejan una asociación
significativa entre nivel bajo de escolarización y riesgo de de-
FACTORES DE RIESGO GENÉTICOS mencia, si bien no siempre ocurre así [54]. Los trabajos –sean
Y SOCIALES EN LA MUJER estudios de casos y controles, de prevalencia o de incidencia– que
Otro aspecto que debemos considerar es la interrelación entre muestran un efecto protector de la escolarización son numerosos
sexo y FR, ya que la influencia de los FR genéticos puede modu- [3,55-62], aunque en otros se obtiene un resultado neutro [10,63-
larse por el sexo o, simplemente, el grado de riesgo puede diferir 71], pero sólo muy rara vez contrario [72-74]. El efecto de la
en mujeres y varones. Así, la probabilidad de padecer EA en los escolarización aparece sobre todo en los trabajos más recientes y
pacientes adultos con síndrome de Down es mayor en el sexo parece ser dosisdependiente [61,75] (Tablas V y VI), de manera

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 R. ALBERCA, ET AL
Tabla VII. Efecto de la educación sobre la ‘reserva cerebral’.
La persona normal con mayor nivel educacional soporta mejor la atrofia
cerebral [79]
El paciente con EA tiene más cambios en la RM si su nivel educacional
es más alto [107]
El paciente con EA tiene más hipoperfusión cerebral si su nivel educacional
es más alto a igualdad de nivel cognitivo [108]
Tabla VIII. Cuidador y mujer viuda con enfermedad de Alzheimer (según
datos de la Consulta de Demencias).
Acompañada por (%) Vive con (%)
Hija 88,8 70,6
Hijo 11,1 16,6
Otro 0 11,8
que, según Evans et al [59], cada año de escolarización disminuye
el riesgo de la enfermedad en un 17%. Obviamente, la importan-
cia del analfabetismo es tanto mayor para un país cuanto mayor
es el número de analfabetos, de manera que en España debería
representar un problema no despreciable, dado el número de
analfabetos existente. Por ejemplo, en un reciente estudio [76], se
observó que el 47% de los pacientes con EA eran analfabetos
totales o funcionales, con un nivel profesional muy bajo, un pa-
norama sin duda desolador.
El sexo del paciente puede desempeñar un papel no desdeña-
ble para sufrir analfabetismo y sus consecuencias, y la importan-
cia puede variar según sea el reparto del analfabetismo por sexos:
en nuestro país hay un notable predominio femenino del analfa-
betismo [77] (Fig. 4), probablemente en relación con una pauta de
comportamiento social antigua, que primaba la educación del
varón, al que se dirigían los recursos cuando éstos escaseaban. El
dato es todavía más relevante si se tiene en cuenta que el analfa-
betismo parece tener mayor repercusión en la mujer que en el
varón [3], hasta el punto de que su influencia queda limitada a la
mujer en ciertos trabajos o parece desempeñar un papel modula-
dor [12,21], aunque, por supuesto, pueden intervenir otros facto-
res moduladores [32].
Se ha planteado que un nivel educacional más alto repercute
sobre el cerebro y da lugar a una cierta reserva cerebral (RC)
(Tabla VII), que permitiría a ese órgano soportar mejor los cam-
bios de la enfermedad o retrasar su expresión clínica [61]. De
hecho, el declinar de la memoria es más rápido en las personas
con un nivel educacional y ocupacional más alto, lo que apoya la
idea de que la RC es mayor en esos sujetos que se mantuvieron
aparentemente sanos mientras el proceso se desarrollaba [78].
Además, existe una relación directa entre el grado de atrofia ce-
rebral y el nivel educativo en la persona sana de edad avanzada,
lo que apoya la teoría de la existencia de una RC: los individuos
más escolarizados soportan mayor grado de atrofia [79]. En este
sentido, una capacidad verbal elevada puede representar la exis-
tencia de una RC que proteja contra el desarrollo de una demencia
o retrase su aparición y, por lo tanto, un nivel educacional alto
puede ser un factor protector frente a la EA. Snowdon et al [80]
mostraron que la capacidad lingüística y la complejidad de ideas
del escrito que las monjas hacían al profesar a los 22 años era
menor en las que contraían finalmente una EA. De Ronchi et al
576
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1.400.000
1.220.076
1.200.000
1.000.000
811.376
800.000
600.000
307.700
400.000
200.000
0
Varones Mujeres Total
Figura 4. Analfabetismo en España, valor total y por sexos [22].
[75] proponen que la primera década de la vida es un período
crítico en el desarrollo final de una demencia, de aparición mucho
más tardía, y Moeri et al [81] consideran que un ambiente de
pobre calidad durante la infancia y adolescencia se asocia con un
riesgo mayor de padecer EA. Por lo tanto, parece que una capa-
cidad lingüística menor ya en momentos tempranos de la vida
constituye un potente factor predictivo de alteración cognitiva y
de demencia, pero no se aclara si la capacidad verbal alta es, en
parte o en todo, algo innato, o si hay una interdependencia entre
lo innato y lo adquirido posteriormente.
La posibilidad de que lo educacional actúe conjuntamente con
lo innato no se puede olvidar: la idea de que la educación es impor-
tante no es ni mucho menos reciente y es conocido el antiguo dicho
de que ‘lo que no se utiliza se atrofia’. Hoy se puede ir más lejos y
recordar el aforismo Practice makes perfect, frase con la que Sa-
thian [82] se refiere a la capacidad perceptiva que desarrollan los
ciegos cuando leen mediante el sistema Braille, porque la represen-
tación del dedo lector en la corteza cerebral sensitivomotora au-
menta comparativamente [83]. Por otra parte, la actividad cerebral
puede ser también un factor protector en edades avanzadas y, de
hecho, niveles educacionales altos y mayor actividad en la vejez se
correlacionan en el anciano con una independencia funcional y
mejor capacidad en la ejecución en las pruebas cognitivas [79], lo
que apoya que es un error suponer que el cerebro es un órgano
inerte, poco cambiante, durante la vejez.
La conclusión es que determinados FR (escolarización, ocu-
pacionales/profesionales) pueden diferir en el varón y la mujer o
tener efectos diferentes según el sexo [20]. También se ha referido
una relación inversa entre frecuencia de la enfermedad, nivel
profesional, nivel social y estado socioeconómico de la persona
[61,59], lo que no tiene nada de extraño, porque educación, pro-
fesión, capacidad económica y nivel social son muy interdepen-
dientes. No obstante, resulta simplista reducir el problema del
analfabetismo sólo a cuestiones de RC o de redes neuronales. Un
nivel nulo o bajo de escolarización favorece pautas de conducta
higiénicas insalubres, que, a su vez, predisponen a todo tipo de
enfermedades y, sin duda, a la demencia. Hay cada vez más evi-
dencia de que los FR vasculares, como el colesterol y la presión
arterial elevados durante la etapa intermedia de la vida aumentan
el riesgo de padecer una EA en edad tardía [84], y qué duda cabe
de que el analfabeto tiene menos acceso a pautas higiénicas y
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médicas para la corrección de estos factores. Finalmente, se pue-
de añadir que entre los pacientes con EA hay muchas viudas, que
en la mayoría de los casos viven con pensiones no contributivas
[77], por debajo del nivel de pobreza, una situación altamente
insalubre sólo mitigada por la ayuda familiar.
CUIDADOR, ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y MUJER
Analizar la EA es analizar los problemas de los pacientes, pero
también los de los cuidadores. Se ha observado que aproximada-
mente un 70% de nuestros enfermos con EA son mujeres y, en
contrapartida, sería de esperar que la mayor parte de los cuidadores
fueran varones. En realidad, la bibliografía sobre cuidadores mues-
tra que no sólo las mujeres deben recibir más cuidados, sino que
también los administran [9]; así, un reciente estudio multicéntrico
español [76] reveló que el 61,9% de los cuidadores eran mujeres.
Los pacientes con EA asistidos en nuestro Servicio de Neurología
suelen venir acompañados a la consulta por sus hijas, con las que
suelen convivir en caso de viudedad, mientras que rara vez son los
hijos varones los que acompañan a estos enfermos a la visita médica
o cuidan de ellos; pero, incluso en estas ocasiones, la experiencia dice
que la responsabilidad del cuidado del paciente recae en la nuera
(Tabla VIII). Las razones del predominio femenino entre los cuida-
dores son, probablemente, varias. La mayor supervivencia femenina
es muy importante, porque existen numerosas viudas entre las pa-
cientes con EA, pero otra no menos importante es la afectividad de
la mujer, que la lleva a aceptar de mejor grado el papel de cuidadora,
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ALZHEIMER Y MUJER
hecho, a su vez, potenciado por la ‘educación’ que se le administra,
la escala de valores que se le atribuye y su papel social.
Todos conocemos las enormes repercusiones que tiene cuidar
de un paciente con EA: conlleva un gran impacto sobre el medio
familiar y sobre el tiempo de ocio y salud, y repercute en las
esferas financiera, social y emocional, consecuencia mucho ma-
yor que la de cualquier otra enfermedad crónica [85]. Desde el
punto de vista económico está, por un lado, el coste por las horas
de dedicación de la empleada del hogar y, por otro, el de las horas
de dedicación directas del cuidador principal y de los secunda-
rios. Se pierden semanalmente 1,46 horas de trabajo y se dedican
más de 75 horas semanales a atender al enfermo [76], con un coste
evaluado, de manera muy conservadora, en más de millón y medio
de pesetas/año, correspondiente al cuidador principal, general-
mente una mujer [76]. Pero el coste es todavía mayor, porque a
los perjuicios económicos se unen los afectivos, que son incalcu-
lables. Son muchos los cuidadores que enferman física o mental-
mente, y el cambio repercute especialmente en la mujer. Curio-
samente, las repercusiones de la administración de cuidados en la
EA es generoespecífica, de manera que existen diferencias en
cómo cambia el estilo de vida de varones y mujeres y los efectos
potenciales sobre la salud del cuidador según el sexo [59]. Mien-
tras que esposas y maridos de pacientes con enfermedad de Par-
kinson tienen una salud mental similar, la de las esposas de enfer-
mos con EA es significativamente peor que la de los maridos, lo
que sugiere que la pérdida de reciprocidad en el matrimonio pue-
de afectar más a la mujer que al varón [86].
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ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y MUJER
Resumen. Introducción y desarrollo. Este trabajo revisa la relación entre
la enfermedad de Alzheimer (EA) y la mujer, un capítulo muy interesante,
tanto por sus aspectos socioeconómicos, como por los etiopatogénicos
y terapéuticos. En efecto, gran parte de los trabajos de prevalencia
muestran un predominio femenino en esta enfermedad, y en los trabajos
de incidencia hay al menos una tendencia al predominio femenino, espe-
cialmente en edad muy avanzada. De hecho, el riesgo de padecer una EA
es superior en el sexo femenino y la mayor parte de los enfermos que
asistimos son mujeres, lo que se relaciona en gran medida con la mayor
supervivencia de la mujer. No obstante, es posible que intervengan otros
factores biológicos y, en este sentido, la acción de los estrógenos sobre
el cerebro y las consecuencias de su deprivación durante la menopausia
son muy interesantes. Conclusiones. Diversos estudios han mostrado
que la administración de terapéutica hormonal sustitutiva (THS) dismi-
nuye el riesgo de padecer la enfermedad, aunque defectos de diseño
hacen necesario esperar las conclusiones de otros trabajos en marcha.
También existen datos que apoyan que la THS puede conseguir benefi-
cios en la EA si se administra a dosis adecuadas. Por supuesto, el sexo
puede influir o modular otros factores de riesgo (FR). Los factores ge-
néticos se modifican poco y, por ello, se prefiere de momento dirigir la
atención a los factores de fuerte componente ambiental. En este sentido,
la falta de escolarización es un posible FR muy discutido, pero ciertos
datos apoyan que su influencia puede ser especialmente perniciosa en el
sexo femenino; este es un dato importante, porque precisamente entre los
analfabetos de nuestro país predominan las mujeres. Finalmente, en lo
que se refiere a los cuidadores, también aquí predominan las mujeres,
que, por tanto, sufren la EA en ambas vertientes: recibir y administrar
cuidados. La reacción a esta situación parece ser generoespecífica, de
forma que la mujer sufre especialmente las consecuencias de la falta de
reciprocidad que ocasiona la EA, algo que no ocurre en otros procesos
crónicos igualmente devastadores, pero que afectan la esfera física.
[REV NEUROL 2002; 35: 571-9]
Palabras clave. Alzheimer. Demencia. Educación. Estrógenos. Sexo
femenino.
REV NEUROL 2002; 35 (6): 571-579
3506_0571_2001530_R_MontesLatorre.pmd 579
ALZHEIMER Y MUJER
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DOENÇA DE ALZHEIMER E A MULHER
Resumo. Introdução e desenvolvimento. Este trabalho revê a relação
entre a doença de Alzheimer (DA) e a mulher, um capítulo muito inte-
ressante, tanto pelos seus aspectos socioeconómicos, como pelos etio-
patogénicos e terapêuticos. De facto, grande parte dos trabalhos de
prevalência mostram um domínio feminino nesta doença, e nos traba-
lhos de incidência há pelo menos uma tendência para o predomínio
feminino, especialmente na idade muito avançada. De facto, o risco de
sofrer de DA é superior no sexo feminino e a maioria dos doentes que
assistimos são mulheres, o que se relaciona em grande parte com a
maior sobrevivência da mulher. No entanto, é possível que intervenham
outros factores biológicos e, neste sentido, a acção dos estrogénios
sobre o cérebro e as consequências da sua privação durante a menopau-
sa são muito interessantes. Conclusões. Diversos estudos mostraram
que a administração de terapêutica hormonal de substituição (THS)
diminui o risco de sofrer desta doença. Embora defeitos de desenho
tornem necessário aguardar as conclusões de outros trabalhos em cur-
so. Também existem dados que apoiam que a THS pode conseguir
benefícios na DA se for administrada em doses adequadas. Evidente-
mente, o sexo pode influir ou modular outros factores de risco (FR). Os
factores genéticos modificam-se pouco e, por isso, actualmente prefere-
se dirigir a atenção para os factores de forte componente ambiental.
Neste sentido, a falta de escolaridade é um possível FR muito discutido,
mas alguns dados defendem que a sua influência pode ser especialmente
perniciosa no sexo feminino; este é um dado importante, porque preci-
samente entre os analfabetos do nosso país predominam as mulheres.
Finalmente, no que se refere aos prestadores de cuidados, também aqui
predominam as mulheres que, portanto, sofrem a DA em ambas as
vertentes: receber e administrar cuidados. A reacção a esta situação
parece ser específica do género, de forma que a mulher sofre especial-
mente as consequência da falta de reciprocidade que ocasiona a DA,
algo que não ocorre em outros processos crónicos igualmente devasta-
dores, mas que afectam a esfera física. [REV NEUROL 2002; 35: 571-9]
Palavras chave. Alzheimer. Demência. Educação. Estrogénios. Sexo
feminino.
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