_ ARTIGO DE REVISAO Anormalidades Cromossémicas Esporadicas Associadas 4 Sindrome Autistica Evelyn Kuczynski® Introdugéo RpSUMO A ators tsar teas genta © autismo tem atraido nas tltimas décadas a atencao da comunidade _Sawasteasgeras em asoeacto com 9 cientfiea tanto pela gravidade do comprometimento psiquico do paciente fur ne Mors. cn asad prt @ quanto pela complexidade da sua apresentagso. Noentanto,¢principalmente _SLiyctn igen) ume asin doe baseado no relato inaugural de Leo Kanner (1943) que ainda hoje se edificn $9 rcsieo Go campreesso a sncrone a caracterizagao © o diagndstico, dada a descricao detalhada e ao mesmo "=" tempo clara que este autor empreendeu. Kanner destacou a combinagao de trés padroes de comportamento alterados no autista: a inabilidade no UNITERMOS relacionamento interpessoal, 0 uso peculiar da linguagem e a tendéncia & mesmice. Sua contribuigéo continua a ser uma das mais vividas representagies do comportamento autista, embora as investigacdes que se seguiram tenham derrubado por terra suas hipéteses de predominancia de niveis normais de inteligéncia, inexisténcia de condigbes elinicas associadas ea propalada “evidéncia’ de que familiares pouco “calorosos” tivessem sua responsabilidade no desencadeamento do quadro. Estudos posteriores ressaltaram a contribuigéo importante de fatores bioligicos em associagao ao autismo, Autistas exibem com freqiéncia maiores anormalidades fisicas e/ou neuroldgicas leves, alteragdes eletroencefa- logréficas (Golden apud Lewis, 1995) e uma maior tendéncia ao desenvolvimento de transtornos convulsivos (Ornitz apud Rutter, 1994), além deser detectado com maior freqiiéncia em associagao com algumas condigoes clinicas (fenilcotontiria nao tratada, rubéola congenita, esclerose tuberosa) om detrimento de outras (sindrome de Down). Também tem sido descrita a presenea de fatores de risco pré e perinatais como marcos de historia pregressa dos afetadas (Tsai apud Lewis, 1995), Estima-se atualmente que a prevaléncia de autismo seja da ordem de 2a 5 individuos por 10.000, com a possibilidade de aumentar para 10 a 20 por 10.000, caso se utilize de critérios mais amplos (Wing apud Rutter, 1994; Bryson apud Ruiter, 1994), Criangas autistas se apresentam quanto & inteligéncia tanto como superdotados quanto como deficientes profundos, sendo que apenas um terco dos afetados trabalha na faixa média ou acima. Autom Arenal eromosstmicns Este fato, associndo ao encontro de casos familiares de autismo c evolugaode * Feds Readers saginde amo em uma parte dos easos com epilepsia, reforgou a hipatese de fatores genséticos Fagonia do nto de Pscvatra 6 influindo na origem do distirbio. edie Se Uniersgade ae Sia Paul. KUCZYNSKI, E - Anormalidades Cromossémicas Esporiicas Infanto Rev. Neuropsig. da Inf « Adol. (2:26:36, 1906 Assoviadas 6 Sindrome AutistcaNa verdade, percebe-se que a freqiiéncia de irmaos de autistas afetados perfaz cerca de 2,7%, taxa mais de 50 vezes maior quena populagao geral (Smalley, 1988). Ha, inclusive, uma maior freqiéncia de distarbios cognitivos ¢ de linguagem entre os familiares destas criangas, sugerindo a existéncia de um*continuum" de sintomas associado ao vineulo genético (Bartak apud Te Couteur, 1990). Foi encontrada por Folstein e Rutter (297, apud Schwartzman et al., 1995) uma taxa de concordancia significativamente maior entre os gémeos, monozigoticas do que entre os dizigoticos para autismo, confirmada por outros autores (Ritvo et al., 1985; Steffenburg et al,, 1986 apud Schwartzmann et al., 1995), Apés o desenvolvimento, na déeada de 70, de novas téenicas de cultura de eélulas para métodos citogensticos (Sutherland, 1977 apud Rutter, 1994), a dotecgdio e estudo da sindrome do X fragil gerou grande impacto, resultando em diversas pesquisas que ressaltaram a importancia dos fatores genéticos em associaglo com 0 autismo (Lexova, 1994; Turk, 1992; Goldson, 1992) No entanto, outras anormalidades cromossémicas finda atualmente sao deseritas esporadieamente sem receber a devida atengio que merecem dentro da corrente de investigagdo que o campo genético abriu para o autismo. O objetivo desta monografia ¢ reunir o material publicado sobre estas alteragoes genéticas ‘menores” © tentar obter destes relatos uma melhor caracterizagao dos provaveis subgrapos que compiem ‘que percebemos hoje nao ser mais uma tinica doenca (como supunha Kanner a prine‘pio), mas uma sinérome. Alteragdes Cromossémicas ‘Ogenoma humano normal é constituido por 23 pares de cromossomos; 22 pares autossimicos (enumerados de 1 a 22) e um par de cromossomos sexuais (sendo dois exemplares do tipo X no sexo feminino e um X ‘mais um Y no sexo masculino), segundo a nomenclatura oficial em uso (Paris Conference, 1972); 0s autossomos (ou cromossomos autossOmicos) sho divididos em 7 grupos (A.a G) pelas suas caracteristicas morfolégicas, tamanho € posigao do centromero (ponto de ligagao entre as cromatides na fase de metafase durante a divisio), Em cada cromossomo o brago curto passa ase denominar p e o longo, 4. Apds o desenvolvimento de téenicas de coloragio usando 0 bandeamento pelo método Giemsa (“G banding”), passou a ser factivel ‘dentificar anormalidades estruturais, como pequenas delegies ou rearranjos (ISCN 1978, 1981). Quase a mesma época, a identificagao de sitios frageis em células submetidas a cultura em meios que “prejudiquem” a integridade dos cromossomos ampliou, através da KUCZYNSKI, B Anormatidades CromonsOmicas Eaporddicas Asociadas & Sindvome Autiatca 7 deteccdo da sindrome do X fragil, entre outras alteragdes, uma nova linha de pesquisa (Sutherland, 1977 apud Rutter, 1994). ‘Alocalizagao de delegdes, pontos de quebra etc. pode, através dessa nomenelatura, ser deserita a partir do cromossomo envolvido, do brago e da banda em que se situa, As informagdes de material faltante (delegio) ou adicional (insereo) sao respectivamente registradas pelos sinais -e +. Assim, um caridtipo 46,XY,18q indica que trata-se de um cariétipo masculino com delecao no braco longo do eromossomo 18 (Rutter, 1994). O bandeamento de alta resolugao permite, inclusive, localizaro sitio fragil do eromossomo X como sondo na regiao Xq 27.3, Estima-se que 1% de todos os neonates tenham uma anormalidade cromoss6mica; a taxa de anormalidades em abortos reconhecidos (50%), natimortos (6%) & nativivos (0,5 2 1%) indica claramente que estas alteragdes predispaem ao aborto eapontaneo e morte fetal (Jacobs, 1990);deve-se lembrar também que cerea de 50% das gestagées terminam nas 2 semanas que ‘seguem a concepedo e nao sao reconheeidas como tal (Sperling, 1984), talvez subestimando a dimensao real desta condigao. ‘AS anormalidades cromossomieas numéricas dividem-se em poliploidias ¢ aneuploidias. Nas poliploidias h4, no lugar de 46 cromossomos como 0 esperado, 69 (triploidias) ou 92 (tetraploidias); no entanto, estas alteracdes geralmente sio encontradas fem vegetais © nao sao descritas em seres humanos (provavelmente por levarem a éxito letal). Nas aneuploidias, ocorre perda ou aquisi¢ao de um eromossomo (ou mais)-As trissomias (como na trissomia do21 ousindrome de Down) sio mais comuns, seguidas pelas monossomias (por exemplo, o genétipo 45,X0 da sindrome de Turner); ambas imagina-se ocorrerem em ddecorréneia de problemas na divisio meiética (formaga0 dos gametas), quando eélulas nulissdmicas (sem 0 dito cromossomo) sdo formadas e num processo de fertili- zagio dardo origem, respectivamente, a um 2igoto monossdmico ou trissémico. Se estas alteragdes ocorrerem aps a fertilizagao, durante a fase mitética de divisto em épocas precoces, um mesmo individuo ‘tera 2 linhagens de celulas em seu organismo; uma normal e uma alterada, fendmeno chamado de ‘mosaicismo e que vai permitir a expressio variada do genstipo, dependendo da quantidade e funeso das células aiteradas (frequentemente visto na sindrome de Down). Nas anormalidades estruturais, quebras surgem durante a divisao celular e dao origem a delegdes (perda de material), insergdes (acréseimo), translocagdes (material de um eromossomo ¢ inserido por acréscimo ou substituigdo em outro, como parte de um brago do cromossomo 8 se acolar ao X); a translocagio sera Infanto Ree. Neuropsig. da Inf e Aol. (2:28:38, 1998chamada balanceada ou nao-balanceada se a carga gendmica total for normal ou nfo, respectivamente. A translocagdio sera reefproca quando ocorre troca de material entre 2 cromossomos e robertsoniana quando boa parte de um cromossomo acroeentrico (aquele cujo centrémero situa-se préximo a sua porgdo terminal) se acola a outro. Outras anormalidades estruturais incluem a duplicacio (eujo préprio nome se explica)e a inversio (quando parte de um eromossomo sofre rotagdo) (Rutter, 1994), Estudos Genéticos em Amostras Ambulatoriais e Institucionalizadas Ao longo das dltimas décadas, surgiram estudos que, buscando bases biologicas para o autismo, investigaram aberragdes genéticas. No entanto, surgiram contra- digdes nestes estudos tanto quanto aos resultados obtidos quanto & metodologia citogenética empregada (que foi so aperfeigoando) e aos métodos e eritérios de selegio de pacientes. Bask (1963), estudando eriangas“psicéticas”,negou achados cromossémicos consistentes (com alguns autistas em sua amostra). Em 1968, Judd, intrigado com a auséneia de mareadores que sustentassem ate fentio a associagao, pesquisa em 11 autistas oeariétipo (selecionados através da Rimland Diagnostic Checkdist for Behaviour-Disturbed Children como portadares de mo de Kanner com escore acima de 20), sendo dois kémeos homorigotos concordantes ¢ dois ir Sutistas. Detectou um cromossomo Y longo em trés pacientes e percebeu que um dos pais néo afetados também o tinha, nfo valorizando 0 achado por consideré-lo importante apenas em problemas de infertilidade e nao associndo a alteragées corporais, no Jjustificando, dessa maneira, a associacio com o autismo, Nao descartou, contudo, a necessidade de um inere- ‘mento da tecnologia citogenética (Judd, 1968). Num grupo de 67 pacientes avaliados (com 31 esquizofrénicos “autistas” e 18 esquizofrénicos “nio- autistas”), Siva Sankar (1970) ndio encontrou aneuploi- ddia nem mosaicismo, mas pereebeu ser a porcentagem média de “quebras” em cromossomos de autistas significativamente maior que em “ndo-autistas” Partindo dessa premissa, acreditou ser o autismo um subproduto do dano neurobiolégico devido talvez a defeitos de maturagéo embrionaria e/ou dano intra- uterino, com ou sem relago com determinantes ‘genéticos, No entanto, seus achados contradiziam suas préprias informagées de estudos anteriores (Saladino, 1966; Siva Sankar, 1989). Wolraich (1970), investigando 25 pacientes (sem descrigo de eritérios de diagnéstico), encontrou uma [RUCZYNSKI, E- Anormalidades Cromossimicas Erporddicas ‘Associadas& Sindrome Autstica menina com cariétipo 47XXX, 0 que, a seu ver, “no sustenta a hipdtese de uma aberracio eromossémica ‘specifica nos pacientes autistas”. Crandall etal. (1972) rastrearam 700 criangas eneaminhadas a uma clinica psiquidtrica ambulatorial destinada prineipalmente (segundo explicitava) a diagnéstico, sem, no entanto, fornecer dados mais detalhados que caracterizassem 0 grupo estudado; sabe-se que 77% foram eneaminhados por disturbio de comportamento e 23% por suspeita de retardo mental. Os portadores de trissomia do 21 foram excluidos. Apenas uma metafase era avaliada, o que os préprios autores consideravam subestimar a amostra, além de reconheeerem a limitagio das técnicas em uso 2 época. No entanto, surpreendeu o encontro de 5,1% de alteragdos cromossémicas, mantendo-se ainda a prevaléneia de 4,62% quando excluidas as eriangas com retardo mental (quoeiente de inteligencia (QD) abaixo de 70). A frequdneia de alteragoes “maiores” (mais grosseiras) era de 1,54% no grupo sem retardo (cerca de trés veres a incidéneia de recém-naseidos em geral.) Tanto a freqiéncia em pacientes com retardo quanto a de alteragbes “menores” se equiparava a de outros pacientes com retardo ou & de recém-naseidos normais ou adultos randomizados. Em 1979, publicou-se um estudo em que 22 meninos com diagnéstico de autismo de Kanner avaliados pelo Rimland E-2 Score foram testades (Hoshino, 1979). Nao foram encontrados achados caractoristicos comuns a todos os easos, mas 9 tinham ¥ longo (41%). 0 passado perinatal também cra algo mais frequientemente conturbado nos portadores de Y Iongo (sem descrigio de significdncia dos dados obtidos). 67% dos pacientes com ¥ longo e 38% dos sem alteragio cromossimica apresentavam anormalidades eletroencefalograficas. No entanto, os autores criticaram a impressao de melhor desempenho global das portadores de longo e aevidéncia de pais também portadores mas sadios (com excegao de um pai descrito como “obsessive ¢ excon- trico), Além disso, sabemos que na etnia oriental encontram-se ¥ mais longos (Beiguelman, 1995; Bm 1985, Gillberg e Wablstrém apresentaram um ‘estude que admitem ser o uinieo que cabre um mimer maior de criangas selecionadas por critério estrito (DSM- TIT (APA, 1980) eos critérios de Rutter de 1978) retirados de uma populagao de psicoses infantis, o que também permitia inferir prevaléneia de anotmalidades em autismo ¢ outras condigées (Gillberg, 1985). Quase a metade do grupo tinha algum tipo de aberracao ‘romossomica, sendo 5% portadiores de alteracao"maior"; 20.2 25% dos qutistas tinham aindrome doX frégil, com 1 grande maioria funcionando em niveis de rotardo mental, sem que houvesse, contudo, termo de ‘comparago com criangas normais em outros estudos. ‘Mesmo assim, a frogiéncia de alteragoes extrapolava ‘em muito a ostimativa de 1% para a populagso como um Infanto - Rec, Neurupsig. da Inf. © Adal. 42) 26 1996todo, Noentanto, os autores ressaltaram que a aberragio nao necessariamente causasse o autismo, mas talvez propiciasse maior susceptibilidade frente a outros fatores ‘que interagissem para o surgimento da sindrome. Jayakar (1986) se utiliza de 20 autistas selecionados pelo DSM-III (APA, 1980) ¢ CARS (Childhood Autism Rating Scale) sem evidéncias de outras alteragbes orginicas e os parein a 26 controles normais por sexoe idade. Trés pacientes apresentavam anormalidades, contra a auséneia do alteragbes ontre os eontroles, no sendo, contudo, estatisticamente significante. Numa instituigao para pacientes com retardo mental grave Fryns et al, (1986) descreveram um subgrupo com retardo mental puro (sem fatores organicos definidos) ce autismo. Detectou-se nos trés pacientes selecionados auséncia de X frégil (fra (8), mas um deles mostrou-se portador de alteragdes fisicas sugestivas de uma “sindrome ligada ao X", sem dados de antecedentes familiares que justificassem tal afirmagio, exceto os achados fisicos mais frequentemente encontrados na sindrome do X-fragil, ‘Num estudo com gémeos, Wahistrim (1989), baseado no DSM-IL-R (APA, 1987) e no Autism Behaviour Checklist seleciona gémeos, em sua maioria concor- dantes para autismo, e detecta 9% de X-fragil, além de uma sberracao nao habitual (um cromossomo marcador submetacéntrico com satélites nas pontas). Jorde (2991), em selegdo de pacientes para uma andlise de segregagaio complexa em autismo, exclui um pacionte com delecio no cromossomo 9 e outro com trissomia parcial do cromossomo 8 de uma populagao de autistas de Utah que preenchiam eritérios para o diagndstico pelo DSM-III (APA, 1980). Em 1999, Li ct al. (1993) Investigam 104 eriangas autistas pelo DSM-III (APA, 1980) e DSM-III-R (APA, 1987), concluindo que 11,43% apresentam uma ou mais alteragdes cromossémicas (sendo 8 fraX), Descrigées de Casos Esporddicos A literatura cientifica 6 povoada de relatos de sindromes disgenéticas e suas respectivas aberragoes eromossomieas. Uma consideravel parte destes pacientes apresenta associado retardo mental de algum rau. Contudo, sintomas “autista-like” ou sindromes autisticas passaram a ser descritos recentemente-e, com frequéneia, sem muito eritério. Ao ler estas descrigdes, nao raro deparamo-nos com termos concisos ¢ ambiguos, como “alteragdes do comportamento”, “tendéncias autisticas", entre outros, que destoam (¢ muito) da deseri¢ao meticulosa que se costuma empregar com rela¢ao ao tamanho da fronte, formato dos olhos ou consisténeia das orelhas, KUCZYNSKI, B Arormalidades Cromosaimicas Exporddicas ‘Asrciadas 0 Sindvome Autsticn 29 Ultimamente vem surgindo alguma preocupagio no emprego de critérios categoriais, dada provavelmente a importancia de que o autismo tem se revestido nas décadas recentes. Com frequéncia, encontram-se desde ‘casos em que os autores nao valorizam seus achados, atribuindo-thes cardter de aleatoriedade, até os que devido as alteragoes detectadas passam a considerar a regio *Z” do cromossomo "N” como vital para a ‘manifestaedo autistica, considerando seu caso isolado dotado de um simplério caréter “explicativo” sobre a sindrome. Em geral, os casos encaminhados por psiquiatras a centros de pesquisa genética (princi- palmente em publicagdes mais recentes) apresentam fem suas descriges maior preocupacao com a utilizagio de critérios passiveis de comparagio (DSM e CID, por exempto), A) Alteragées do Cromossomo 1 © tinico relato em nosso levantamento (Murayama, 1991) 6 0 de trés criangas com delegdo terminal “de novo" e caridtipo de 46,XX, del (1) (q43) que segundo os autores apresentavam comportamento “autista-like’ além das alteracoes fisicas encontradas em outros pacientes com este tipo de delecao (trazendo anexo revisdo de casos previamente descritos); no entanto, os autores reconhecem que os casos descritos anterior: mente talvez também tivessem earacteristicas de comportamento autistico e que a sindrome pode sor mais freqiiente em associagio a esta alteragio do que vem sendo deserita, 8) Alteragoes do Cromossomo 2 Saliba (1990) descreve um adolescente de 12 anos: portador de sitio frégil em brago longo do cromossomo 2 (46,XY, fra (2) (q13)) que apresenta uma sindrome de Asperger ¢ niveis de inteligencia médios. Sem alteracdes fisicas que merecessem destaque, tem em seus antecedentes histéria familiar de dificuldade escolar na linhagem paterna e uma mae timida, nervosa « introvertida, assim como os avés maternos. Segundo ‘autor, este paciente preenche critérios de autismo mas niio de sindrome deAsperger pelo CID-10 (OMS, 1994), em decorréncia de seus problemas com desenvol- vimento de linguagem, apesar da inteligéncia normal boa habilidade verbal. Sua mae e irmas também sio portadoras de siti fragil equivalente, porém em menor percentagem das eélulas estudadas. ) Alteragdes do Cromossomo 5 Uma mulher de 43 anos que retrospectivamente proenchia critérios para comportamento autistico pelo CID-10 (OMS, 1994) antes dos trés anos de idade (Barber. Infant Rev. Neuropsig. da Inf Adol. 42)26-36, 199611994) é deserita, com destaque para o desenvolvimento de carcinoma anorretal (que a levou & morte) © antecedente materno de pélipo excisado em eélon com ddingnéstico de adenocarcinoma aos 75 anos de idade, ‘com alteragées eromossémieas semelhantes as da filha (quebras a nivel de q15 e q22.3 om cromossome 5). ) Alterages do Cromossomo 8 Burd (1985) descreve um menino de 4 anos que preenchia critérios para autisme pelo DSM-III (APA, 1980) com mosaico de trissomia parcial do cromossomo 8(46,XY/ 47, XY, + 8) de evolugao perinatal conturbada ¢ desenvolvimento cognitivo a nivel de 13 meses de idade pelas esealas de Bailey. O autor anuncia seu paciente como inédito ¢ afirma que a busca de maior Sensibilidade para a pesquisa de sintomas autisticos ¢ importante para a longo prazo determinar se essa associagao ¢ incidental ou de “responsabilidade” etiolégiea, como se alega na sindrome do X-frsgil E) Alteragdes do Cromossomo 15 Kerbeshian (1990) compara 0 caso previamente descrito uma mulher de 33. anos com retardo mental profundo, “comportamento autista” (sem alusto a nenhum critério categorial) e episdios de “explosbes" intermitentes (agressividade, insOnia, maior fluider de discurso e ecolalia) que responderam a litemias de 1,2 mE e que preenchiam eritérios do DSM-ILR (APA, 1987) para transtorno bipolar. A paciente tinha uma dlecio do cromossomo 15 (46 XX, del (15(q12),epilepsia (controlada com fenobarbital e fenitoina) e suspeita de aspecto clinico compativel com sindrome aleosliea fetal (apesar da auséncia de dados sugestivos de historia). Seis garotos com retardo moderado a grave, comportamento autistico (2) e estigmas fisicos leves a moderados so deseritos em associacao com um cromossomo extranumerdrio e feita alusdo a uma sindrome isolada em associagio com trissomia parcial do cromossomo 15 (Gillberg, 1991); Schofield (1991) publica o caso de uma garota de 11 anos com autismo, retardo mental (grau de comprometimento 7), mieroce- falia, eonvulsdes e caracteristicas dismérficas minimas em associagao com uma duplicagdo invertida das bandas terminais do cromossomo 15 (47,XX, + inv dup (15) (pter - > q13:: q13 - > pte) Bundey (1994) apresenta um menino que aos 10 ‘anos foi avaliado como retardo mental severo e autisino (pelo Medical Research Council Handicaps Skills and Behaviour Schedule), com duplieagao de regiéo ql1-13 do cromossomo 15, além de deserever dados de histéria prévia (hipotonia, epilepsia e ataxia) e fazer uma revisao de autores que previamente avaliaram alteragies cromossomicas semelhantes. Baker (1994) KUCZYNSKI, E Anormalidades Cromossomicas Esporadicas ‘Arsociadee 6 Sindrome Autietica desereve uma menina de 10 anos e um garotode 6 anos portadores de retardo mental (moderado e severo presumido, respectivamente) e autismo pelo DSM-III- R (APA, 1987), com relato minucioso de antecedentes familiares e pessoais; ambos tinham duplicagao da regio q11-13 do cromossomo 15, abrindo discussa0 para a possivel associagao dessa regiao cromossémica ‘com 0 autismo, além de levantar a hipétese de algum tipo de vinculo com o gene que codifica a sub-unidade beta 3 do receptor do dcido gama-aminobutirico,o mais importante neurotransmissor inibitério do sistema nervoso eentral F) Alteragées do Cromossomo 16 Hebebrand (1994) apresenta um garoto de 14 anos ‘com passado perinatal conturbado e QI verbal de 76. de desempenho de 86 (pela versio germanica do Wechsler Intelligence Scale for Children) com caracteristicas dismérficas leves e alteragies eletroen- cefalogréfieas. Apesar de frisar que o paciente preenchia pelo DSM-III-R (APA, 1987) critérios para autismo, 0 autor tenta encaixd-lo numa possivel sindrome de ‘Tourette (sem deixar de reconhecer, no entanto, que os sintomas que ele valorizou (tiques vocais ¢ motores simples) slo superpontveis A sindrome autistica e que nao hé antecedente familiar de Tourette no caso deserito). 6G) Alterages do Cromossomo 17 ‘Um garoto de 3 anos com delegao intersticial de cromossomo 17 em regio pLL.2 é descrito, com relato de antecedentes, alteracdes dismérficas, exames complementares e presenca de retardo mental e de “comportamento autistico” (segundo a avaliagao do neurologista que o encaminhou, sem alusio anenhum critério) (Almeida, 1989) H) Alteragdes do Cromossomo 18 Um menino de 7 anos (Wilson, 1989) com retardo de desenvolvimento, obesidade de inicio aos 3 anos (sem ‘omer compulsive”), crises parciais complexas, hipotonia e infeccaes freqiientes é apresentado como portador de QI de 50 ¢“tendéncias autisticas” (gem mais detalhes). Seu cariétipo demonstrava uma delecio do cromossomo 18 (46,XY, dol (18) (q12.2 - q21.1)), com pais nao portadores. Seshadri (1992) relata um garoto de 2 anos ¢ 8 meses, fenotipicamente normal, com retardo mental e transtorno autista pelo DSMII-R (APA, 1987); apresentava delegio de cromossomo 18, ‘em sua porgao terminal (46,XY, del (18) (pter > q21.2)) sobre a mae se levantou suspeita de retardo mental leve (ndo testada) ¢ pai com dificuldades de leitura. “infanto Res. Neuropeig. da Inf Adel 42) 26-6, 199631 I ~ ~ ‘Tabela 1 ~ ‘Atragées sins Associadas As Ansrmalidades Cromossimicas Bncontrades Cromossomo Afetado —AlterapbesFiscas ‘Autor o Tipo de Altrasto i icesiaiurs palpebral obigunsharie =“ MURRAYAMA, 1991 da ras Corn gana bet earvaa par uel ‘hlcomatafpanes crore robb Cplnatnde petne Fi Tolitahipetinics eis” SALIDA, 1960 fra2 1s) Be mere 5 cxtabismo 8 reac ample, acre BARBER, 1964 fa gioez25) Stites pefunofonts emus peeinentea crthespoguons Com sonstnetasuesaumotada feneies peas ° micowinfnapcoadatduionta ace BURD, 188 | ‘soma parcial Slongalioare gag tiga Stremtate nus eraedalpnts aa oa! | ite naa Seaman ads ene 5 Tour palparasrzntllpicantota ERBESHTAN, 1990 Basia aval com entree pred Ircedanarnc nama srs! ict de gnome alse oon heii compte riswmia parcel stigma sie lve moderdent7 GHLLDERG, 1661 NtonllciescolsSP BE | inv dup Wid tests)” lrefliaratrnieasdomdreas minimal) SCHOFIRED, 101 ‘en | duplicagao intersticial sem alterages dismérficas BUNDEY, 1994 1 eercrrry marine antovertiavpinntolnoacilado quite BAKER, 1994 | {do bletoalartthos grandes fader plating ttm des pclentes no apresentara lari drs fe cats mamoratliatae do oo abiominaa THRBRBRAND, 1604 Sop 16 p19 inrrdenoto otra svviglanca parm BP BEY fst procninntfae tengedefro patina i ‘eat prouinentanoalongadohipplaia da GABRAL DE ALATEIDA, 1989 daar na Feu medal du acronatienepetanacqinvar | Dita tperndentareta etre! operadores | Iona mor! bstertiecant apaeatfisras | Pulvebras cblquesetabsmofpont ns nes bal | t voltada para baixo/orelhas grandes/mé-oclusio dentéria/palatino alto! Tivo denture peoominntore trounce gos t clinodactilia do quinto dedo/dedos eénicos/seio sacral | 3 WLSON, 1980 | de asa12221.0 det Bion 2129 em alesis domdrons SESHADI, 192 1B-om andl 2 paces prima pasonte sm aller damircaVngundo”FRVNS, 1952 tot) ocene fom Be prince paint sem rege ucaTnai & crpaaaas Cons pn TnfntoowNearopl dnc Adal W596 186 ‘Avsociadas & Sindrome Autitica,[F mosaico de monossomia de microcefuliwfuce achatada ¢ redonda/ponte nasal GHAZIUDDIN, 1993, | 1B (del p11.3)e trissomia__longa e rasa/hipertelorismo com fiseuras palpebrais obliquas! || funcional de braga longo: (18q) lose bilateral leve e epieanto/prognatiamo leva/arco palatino alto com dvule tniee/macrostomia relativa com rima bucal f cencurvada para baixo/labio superior fnoforolhas protuberantes! \ obesidade leve/pescogo curta e excesso de pele nucalciose leve ¢ lordose/mesomelia/quinto dedo eurto com Angulo de earga I ligeiramente aumentado/ldbics menores pequenos Cromossomos Sexuais | xvy hiperplasia congénita de supra-renal virilizante/ MALLIN, 1972 ow GILLBERG, 1984 | | Fiteictnin ido ters) _miercettaroen dismortsn sigan BLACKMAN, 191 Xp Tipoplasia de gio central da ffi nasal RAO, 1904 | penwenaliyseperor ncurvade para btalrthas de Sontigragio simples pequenatorae na ana mda | Siowetamonte dat potonad de naomi noma | hipsptde pina tse moat porate! Wiflanla pera BE ¢ mirsfasndrme do Opie vias | dedos com extremidades carnudastesticulo esquerdo criptorquidico | | conoasomo arainico”gtmeas dsigices cots com dios delgados) ———~BIBSBLE, 1062 Satronmert {rept at sionimente do femes tara 3038) posta eneurvade sen altro vertebral cromossone saci BP eviglina para BEipotoni lowe plating” ABRAMS, 171 extramumerdcioOXYY ? 22721?) altfdentes emplamente espagados/hiperteorismo cromossome marvador Tuxagio congénita de quadril bilateral (comvigidaY RASMUSSEN, 1976/ teroctntrice bi-satelitade _estrabisme convergente/pequena para a idade/ HANSEN, 1977? |e ext peso proporcional para a alturaisom alteragsos dismérfiens evidentes i translocagio aparentemente _ gémeas com huxagio congénita de quadriVestrabisma/ balanceada(7p20p:7q20q) _gémea A'BP e BE/microcefalafiltro poquena! 1986 { Idbios grossos/pélato alto/sobrancelhas espessas/cifose/ térax em quilha/lesoes verrucosaa no dorsojgémea C:BP e BEY { Pilato altolfccis semethantefprotusdo de labios menores? del 17 (pH 3311.2) ‘dedos extranumerdrios retirados/hipertelorismoorelhas MARINER, 1986 ‘proeminentes de implantacio baiza/fronte pequena com baixa I Implantagto de cabela/ps chatos inv dupl del 8 (wide texto) —__orelhas proeminentes/pectus excavatunvpigmentagdo anormal/mé oclusio dentaria | ico BE e vgilancia para BP/sem alteragies faciais inv dupl 16 ‘BE/testa baixa com “bico de viva" proeminentasaliénsias proeminentes { 1a regido das sobrancelhas/pdlato estreito e altofms oelusao dentavial és chatoaldedos longos | eas 343025) criptorquidia bilateral/obesidade/alhos amendoados/ WENGER, 1988 | cepicanto/maos pequenas com quinto dedo encurvado/ _ cixo pequenalféceis inearacterstiea _ _ _ KUCZYNSKI, & Anormatidades Cromossomicas Bsporadias Infanto- Ree. Neuropsig. dat Inf ¢ Adal. 4226.96, 1996 Aewciadas & Sindvome AutisticnBP e BE/microcefaliv/érea malar achatada/ponte nasal BURD, 1988) baixa/epicanto’suleo suborbital/elesanto relativeshipotalorismo absolute, mas hipertelorismo relative & cireunferéncia occipito-rontal/ fissuras palpebrais horizontais/ptose palpebral bilateral importante! orelhas grandes de implantacao baixa e ansitragus earnudo! ‘rissomia parcial 69 e del 2 (vide toxto) alteragies ? CCl entre 1, 7e21 translocagao Robertsonian |_15p220) del intersticial 17 alteragiea ? ‘translocacao balances ae novo 17;19 (vide texto} bossa frontal bilateral/marir pontudovfltra nas com boca pequens e pontudalalvéolos dentarias largas alteragbes ? (Prader-Willi) monossomiu 5 para parte do brago curt por transloeagdo nde balanceada ‘em alteragoes dismérficas I longo/ldbios curvados LOPREIATO, 1992 | ARRIETA, 1994 VOSTANIS, 1994 ators? anne 10S | Observagoes: el: delegao fra: sito frégil inv: inverstio dupl: duplicagao ‘CCR: rearranjo eromossomico complex BP: baixo peso BE: baixa estatura Infelizmente, os pais nao permitiram que seus ccariétipos fossem realizados. Fryns(1992) descreve um garoto de 2 anos e fenétipo normal com retardo moderado a severo e “compor- tamento autistico grave”). Além disso, apresenta uma, mulher de 37 anos com autismo severe (?), baixa estatura e braquicefalia. Ambos portavam eromossomo 18 em anel, com quebras em 18q11.2 e 18421 (os dois pacientes cram mosaicos, com proporgio 50% / 50% © ‘75% ! 25%, respectivamente). Uma garota de 15 anos, adotada desde os 4 (por abuso fisico grave pelos pais, ddos quais nao hé hist6ria), foi deserita por Ghaziuddin (2993) como portadora de autismo (DSM-IIFR, APA, 1987), retardo mental moderado e mosaicismo para monessomia do cromossomo 18 e trissomia funcional do braco longo do eromossomo 18, 1 Alteragdes dos Cromossomos Sexuais, ‘Mallin (1972) descreve dois irmaos com hiperplasia congénita de supra-renal. O mais velho, de 9 anos, desenvolveu sarcoma osteogénico de femur (que o autor acredita ser devido a idade éssen adiantada em fang da hiperplasia supra-renal virilizante), além de ser portador de retardo mental e altoragées eletroence- {alograficas. Recebeu diagndstico de*autismo infantil” pelo psiquiatra que o avaliou, Seu cariotipo era 47, XYY, Um irmao de 4 anos (e caristipo normal) também desenvolveu hiperplasia virilizante; uma irma nascida aps esta avaliagao apresentava pseudohermafro- p22.8 : p22.3-> p22.3 = p22.3-> qter),¥). J) Outras Anormalidades Cromossémicas e Rearranjos Cromossémicos Complexos Biesele (1962) descrove gomeas dizigéticas de 18 anos com “personalidade esquizéide sem evidencias de esquizofrenia’.A segunda gemelar apresentava Ql de 70 a primeira, de 38. Apesar do diagndstico de esquizside (segundo a psicdloga da escola que fregtientavam), a descrigdo de seus comportamentns se assemelha em muito 1 comportamento autista. Ambas apresentavam 47 eromossomos, sendo 5 acrocéntricos eurtos, © 0s autores nao puderam chegar a conclusao de qual a identificagio do extranumerario, se 21,22 Y ou do grupo 13 a 15, Infant Ree. Neuropsig, da Inf « Adal. 4(9)20:36,1998Em 1971, Abrams (1971) refere menino que aos 31 meses apresentava autismo infantil precoce de Kanner © 47 eromossomos; hoave diividas sobre a origem do cromossomo extra, se um 22, um 21 ou um ¥ adicional (no entanto, nao tinha fenstipa de sindrome de Down). Associado, apresentava um antecedente de tentativa de aborto com soda cdustica, uso de penicilina por suposta lues na gestagao e alteragdes eletroence- falograticas inespecificas (nao ha descrigao de Ql). Rasmussen (1976) e Hansen (1977), pesquisadores de um mesmo grupo dinamarqués, descrevem com intervalo de um ano duas pacientes espantosamente semelhantes em seus diagndsticos, dados pessoais © alteracdes laboratoriais e cromossdmicas: retardo mental profundo, sindrome autistiea precoce desde os Gmeses de vida, luxagdo congénita do quadril bilateral, crises epilépticas “minor” atipieas e cariétipos com 47 ‘eromossomos, sendo o extra bi-satelitado, com hipstese de translocagio entre 0 22 ¢ um cromossomo do grupo D ou translocagio entre dois acrocéntricos, ou um isocromossomo do braco curto de um cromossomo acrocéntrico do grupo D ou G (coineidéncia 2) Flora de la Barra M. (1986) cita duas gémeas de 16 anos institucionalizadas com diagnéstico pelo CID-9 (OMS, 1975) de autismo e retardo mental profundo que apresentavam transloeagao aparentemente balanceada entre ocromossomo 7 €020, além deapresentarem outras, fragilidades inespociicas associadas e serem homozigotas. ‘Mariner (1986) agrupa 4 casos de autismo, retardo mental que variava de leve a profundo, suas alteragves dismérfieas menores e seus caridtipos ressaltando a raridade de alteragies estruturais em comparacao a alteragies de cromossomos sexuais em autistas (), Entre 6 pacientes, havia delegies do cromossomo 17p,inversio- uplicagao do 3p e 164 e insereao de 5p. Um menino de 9 anos, inicialmente descrito como delegdo de brago curto do cromossomo 1, com sintomas autisticos, retardo mental (grau ?)¢ desenvolvimento de suposta sindrome de Prader-Willi (hiperfagia © ganho de peso) (Wenger, 1988), tem em 1992 nova cariotipagem que evidencia na verdade uma translo- cago entre o cromossomo 1 e 11 (Wenger, 1992). Burd (1988) relata um menino de 62 meses com autismo (pelo DSM-ILR, APA, 1897), QI menor que 50, além de ressaltar suas varias caracteristicas dismérficas & cariétipo com trissomia parcial do 6p23 e deleco do 2937 (a mae possuia translocagdo balanceada). Lopreiato (1982) cita um garoto de 6 anos e meio com autismo infantil “classico” e um rearranjo cromossémico eomplexo entre 0 1, 0 7 ¢ 0 21 (anorma- lidades raras envolvendo ao menos trés cromossomos tres ou mais pontos de“quebra”). Kleczkowska (1993) cita um autista com retardo mental ¢ rearranjo cromossémico eomplexo entre 0 1, 0 2¢ 0 13, além de discretas alteragies dismérficas. Arrieta (1994) relata KUCZYNSKI, E- Anormalidades Cromotsimicas Esporédicas ‘Assoiadas 4 Sindvome Autistica uma translocagio robertsoniana entre o cromossomo 15 €0 22 com autismo e sindrome de Prader-Willi, Vostanis (1994) relata dois autistas: um com delegao intersticial do cromossomo 17 e autro com translo- ‘cagio ndo-balanceada do cromossomo 5 resultando em ‘monossomia do eromossomo 5 para parte do brago curto (5 pter--> 5p15.3), Annerén (1995) desereve um menino de 10 anos com translocagio balanceada “de novo” (46, XY, t(17;19) (p13.3; p11) e sindrome deAsperger, além de crises atdnicas de curta duragao sem anormalidades elotroencefalograficas e sem descrigao de grau de retardo (o paciente recusou-se a fazer o WISC), apesar de ser considerado de nivel intelectual “normal Conclusao A investigagao de fatores biologicos como um dos. instrumentos em busca da compreensio da sindrome autistica ja se mostra evidente © deve ser exausti vamente pesquisada. Deve-se evitar a hipervalorizagao de sindromes como a do X-fragil em detrimento de outras disgenesias que vém sendo deseritas em asseciagao com o autismo, E de suma importdncia que se deserevam com acurdcia nao s6 as anormalidades fisicas, mas também as sindromes psiquidtrieas encontradas, de modo 2 permitir a longo prazo a comparacio dos casos © & detecgio de subgrupos (“clusters”) através das diferengas e semelhangas percebidas; easo contrério, corremos o risco de atrasos e prejuizos nas pesquisas com vistas a clucidagao da sindrome autistiea ABSTRACT ‘Tho author reviews sporadic genetic aberrations described In astocation with autism, highlighting the growing importance that Biological (genetic) factors have been receiving within te Lnderstarcing ofthe aust syparome KEY WORDS ‘Asiom. Chromosomal abnormaliios. Referéncias Bibliograficas 1. ABRAMS, N.& PERGAMENT. E- Chichood psychosis combines wth XY abnorvates.) Genet Payehol, 83° hat 1 5.1971, 2. ALMEIOR, 1; FEIS, DF & MARTINS, RR. 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