Eliminação

➔ Quando o fármaco é administrado no nosso organismo, ele precisa ter uma

determinada característica de lipossolubilidade (para atravessar as membranas
citoplasmáticas), no entanto para ser eliminado por via renal ele precisa ter uma
característica de hidrossolubilidade;
➔ Fase I já ocorrem modificações na atividade farmacológica, tanto aumentando
quanto diminuindo; Introdução de grupos polares ou revelação de um grupo
funcional, fármaco começa a receber características de hidrossolubilidade;
➔ Na fase II a grande maioria dos fármacos se tornam completamente inativos;
➔ Fase I- oxidação, redução e hidrólise;
São reações catabólicas, produzem grupos
reativos, que as vezes podem ser mais tóxicos; Ficar com mais característica
hidrossolúvel;
➔ Fase II- conjugação, adição de grupo a molécula; São reações anabólicas ou de
síntese, resultam em compostos inativos;
Biotransformação- mecanismos enzimáticos complexos que tem como objetivo inativar
compostos endógenos ativos (hormônios, enzimas, neurotransmissores,etc) e
eliminar substâncias estranhas ao organismo (xenobióticos);

Desfecho do processo de biotransformação

1. Término da ação de uma substância: detoxificar, inativar compostos;
2. Facilitar a excreção: formar produtos mais polares, formar produtos menos
lipossolúveis;
3. Ativar: ativar drogas originalmente inativas, alterar perfil farmacocinético, formar
metabólitos ativos;
Fatores que afetam a biotransformação
1. Idade
- Redução do volume hepático;
- Redução do fluxo sanguíneo hepático (15-45%);
- Redução na atividade de algumas enzimas microssomais (CYP450);
2. Gestação;
3. Fatores genéticos e características metabolizadoras individuais;
4. Fatores patológicos relacionados ao fígado e desnutrição;
5. Fatores ambientais (exposição a poluentes- nicotina, monóxido de carbono);
6. Interação medicamentosa;
- Indução enzimática- atividade aumentada das enzimas metabolizadoras;
- Inibição enzimática- processo contrário, fármaco ativo, enzimas metabolizadoras
inibidas, demora para eliminação do fármaco;
- Indutores: são compostos que induzem a atividade de enzimas do CYP450, portanto
aumentam a velocidade da excreção de xenobióticos. Dessa forma, a
biodisponibilidade é menor;
- Na presença de um indutor:
1) Aumenta a atividade da enzima CYP;
2) Aumenta a velocidade do metabolismo do substrato;
3) Aumenta a velocidade de excreção;
4) Diminui a concentração do substrato no sangue;
- Inibidores: são compostos que inibem a atividade de enzimas de CYP450, portanto
diminuem a excreção de xenobióticos. Dessa maneira, a biodisponibilidade é
maior.
- Na presença de um inibidor:
1) Diminui a atividade de enzima;
2) Diminui a velocidade do metabolismo do substrato;
3) Diminui a velocidade de excreção;
4) Aumenta a concentração do substrato no sangue;
Depuração de fármacos e metabólitos
➔ CL total= CL hepático + CL renal + CL pulmonar + CL outros
➔ Eliminação biliar e circulação entero-hepática;
➔ Excreção fecal;
➔ Excreção renal;
➔ Eliminação pulmonar;
➔ Outras formas: saliva, leite materno, suor, lágrimas;
Eliminação Renal
Fatores interferentes:
1. Filtração glomerular (20%)- albumina não é filtrada;
- Fração livre do fármaco;
- Peso molecular;
- Fluxo sanguíneo;
- Taxa de filtração glomerular- Clearance de creatinina (variável com a idade); Índice
de função renal: creatinina endógena sofre filtração glomerular completa com
mínima reabsorção tubular;
2. Secreção tubular ativa
- Substâncias que não sofrem filtração;
- Mecanismo de transporte ativo (diferente para substâncias ácidas e básicas)-
interação medicamentosa;
- Excreta fármaco ligado a proteínas;
- Transportadores (OCT, OAT):
- Saturação e competição (fármaco excretado ou reabsorvido);
3. Reabsorção tubular passiva
- pH da urina
A insuficiência renal altera a depuração de fármacos de modo clinicamente importante
quando:
➔ >50%T do fármaco for eliminado pelos rins;
➔ Apresentar baixa margem de segurança;
➔ Reajuste da dosagem de acordo com a função renal;
O que é meia vida plasmática?
➔ Tempo necessário para que a quantidade original da dose seja reduzida à metade;
Farmacodinâmica
Farmacodinâmica: Estudo dos efeitos fisiológicos e bioquímicos das drogas e dos seus
mecanismos.
1) Local de ação;
2) Mecanismo de ação;
3) Efeito terapêutico e tóxicos;
➔ Tipos de ação dos fármacos:
- Fármacos de ação inespecífica- antiácidos;
- Fármacos de ação semi-específica- ação quelante sobre íons;
- Fármacos de ação específica;
Considerando um dado medicamento:
➔ Sua ação biológica depende essencialmente de sua estrutura química;
➔ Ligam-se aos receptores formando um complexo- alteração do funcionamento
celular;
➔ Exemplo: alguns anti-hipertensivos causam relaxamento dos vasos sanguíneos e
diminuição da pressão arterial;
➔ O fármaco produz resposta terapêutica na célula por transdução de sinal;
➢ Especificidade- a molécula sinalizadora se encaixa no sítio de ligação do receptor
complementar; outros sinais não se encaixam;

➢ Amplificação- quando enzimas ativam enzimas, o número de moléculas afetadas

aumenta geometricamente na cascata enzimática;
➢ Dessensitização/adaptação- a ativação do receptor dispara um circuito de
retroalimentação que desliga o receptor ou remove da superfície celular;
➢ Integração- quando dois sinais apresentam efeitos opostos sobre uma
característica metabólica, como, por exemplo, a concentração de um segundo
mensageiro X ou o potencial de membrana, a regulação é consequência da ativação
integrada dos dois receptores;
Alvos terapêuticos:

➔ Receptores
Receptor do tipo canal iônico
Três tipos principais de canais iônicos transmembrana:
1. Regulado por ligante- ligação do ligante ao canal; Alteração da condutância iônica;
2. Regulado por voltagem- alteração no gradiente de voltagem transmembrana;
Alteração da condutância iônica;
3. Regulado por segundo mensageiro- ligação do ligante ao receptor transmembrana
com domínio citosólico acoplado à proteína G, resultando em geração de segundo
mensageiro; O segundo mensageiro regula a condutância iônica do canal;
Comum a presença de canais iônicos nos músculos;

➔ Transportadores;
➔ Enzimas
➢ Receptor tirosina-cinase- a interação do ligante ativa a atividade tirosina-cinase por
autofosforilação;
➢ Receptor guanilil-ciclase- a interação do ligante ao domínio extracelular estimula a
formação do segundo mensageiro GMP cíclico;
➔ Parede/membrana celular;
➔ Genes;
Tipo de receptores
A maior parte dos receptores são proteínas;
 ➔ Proteínas reguladoras- medeiam as ações dos sinais químicos endógenos tais como
neurotransmissores, autacóides e hormônios.
➔ Enzimas- podem ser inibidas (ou , menos comumente, ativadas) por ligar um
fármaco (p. ex., diidrofolato redutase, o receptor para fármaco antineoplásico
metotrexato);;
➔ Proteínas de transporte;
➔ Proteínas estruturais;
Conceitos
Agonista (atividade intrínseca >0)
➔ Ligante que se acopla ao receptor e é capaz de ativá-lo e produzir um efeito
(resposta);
Antagonista (atividade intrínseca = 0)
➔ Ligante que se acopla ao receptor, mas não capaz de ativá-lo; Reduz a ação
agonista;

Tipos de agonistas
➔ Agonistas totais ou planos- liga-se ao receptor e produz efeito máximo (forte
preferência por R*);
➔ Agonistas parciais- liga ao receptor, mas não é capaz de produzir o efeito máximo
(efeito submáximo), mesmo com o aumento da dose e ocupando todos os
receptores (preferência fraca por R*);
➔ Agonistas inversos- liga-se ao receptor e causa redução do nível de ativação;

Eficácia x Potência
 ➔ Eficácia- termo que expressa o grau em que diferentes agonistas produzem
respostas variadas, mesmo ocupando a mesma proporção de receptores;
➔ Potência- termo que expressa a quantidade necessária do fármaco para produzir
determinado efeito; Quanto menor a concentração do fármaco necessária para
produzir certa resposta, maior a potência do mesmo;

Outros tipo:
➔ Antagonismo químico (inativam o agonista antes dele atuar); Ex: substâncias
quelantes;
➔ Antagonismo farmacocinético (interferência em processos farmacocinéticos);
- Redução da velocidade de absorção;
- Aumento no metabolismo hepático;
 - Aumento da velocidade de eliminação renal;
➔ Antagonismo fisiológico ou funcional (interações entre fármacos que têm ações
fisiológicas opostas); Ex: histamina x adrenalina - pulmão; histamina x omeprazol-
sistema gástrico;

➔ Dessensibilização ou taquifilaxia- redução espontânea do efeito do fármaco quando

administrado continuamente e repetidamente;
➔ Tolerância- perda gradual da responsividade do fármaco, havendo necessidade de
aumento dose para obter efeito terapêutico;
➔ Refratariedade- perda da eficácia terapêutica;
Mecanismos:
- Alteração dos receptores;
- Translocação de receptores;
- Depleção de mediadores;
- Aumento de degradação metabólica;
- Extrusão ativa de drogas das células;
- Adaptação fisiológica;