Livro Revisado Metanalise

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Modelos Estatísticos em Metanálises
Suleimy Cristina Mazin Edson Zangiacomi Martinez
Universidade de São Paulo

Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
Departamento de Medicina Social
2009
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Conteúdo
1 Conceitos básicos 1
2 Ensaios clínicos 5
2.1 Ensaios clínicos controlados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
2.2 Ensaios clínicos aleatorizados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
2.3 Cegamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2.4 Metanálises de ensaios clínicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
3 Medidas de efeito em metanálises 17

3.1 Odds ratio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
3.2 Odds ratio de Peto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
3.3 Redução absoluta de risco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
3.4 Número necessário para tratar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
3.5 Risco relativo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
3.6 Diferença absoluta entre médias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
3.7 Forest plot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
4 Heterogeneidade em metanálises 35
4.1 Teste Q de Cochran . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
4.2 Estimação da variabilidade entre os estudos . . . . . . . . . . . . 36
4.3 Estatísticas H 2 e I 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
4.4 Método de DerSimonian e Laird . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
4.5 Grá…co de L’Abbé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
4.6 Grá…co de Galbraith . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
5 Modelos de regressão em metanálises 45

5.1 Modelo de efeito …xo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
5.2 Modelo de efeitos aleatórios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
5.3 Modelos com covariáveis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
6 Métodos bayesianos em metanálise 57

6.1 Modelo bayesiano de efeito …xo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
6.2 Modelo bayesiano de efeitos aleatórios . . . . . . . . . . . . . . . 62
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iv CONTEÚDO
7 O viés de publicação 69
7.1 Grá…co do funil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
7.2 Teste de Begg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
7.3 Teste de Egger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
Referências Bibliográ…cas 73
Prefácio
Pro…ssionais da saúde, pesquisadores e outros responsáveis por políticas de

saúde são frequentemente inundados com quantidades de informação nem sem-
pre manejáveis, o que torna a revisão sistemática uma maneira e…ciente de
integrar a informação existente, gerando dados que auxiliem a tomada de de-
cisões. Em uma revisão sistemática, os dados dos diferentes estudos podem
ser quantitativamente combinados por métodos estatísticos. Estes métodos são
chamados de técnicas de metanálise.
Blaise Pascal dizia, já no século XVII: “Não se podem conhecer as partes sem
conhecer o todo, nem conhecer o todo sem conhecer as partes”. Podemos dizer
que a metanálise nos ajuda a "juntar as partes" para conhecermos um todo.
Apresentamos então este pequeno "manual de metanálise", que pretende
apresentar algumas idéias e técnicas usuais em estudos metanalíticos, incluindo
as técnicas bayesianas. Buscamos escrever um texto que estivesse ao alcance de
estudantes de graduação em Estatística ou áreas a…ns, podendo ainda contem-
plar pessoas familiarizadas com conhecimentos elementares de inferência estatís-
tica. Pedimos sinceras desculpas por eventuais erros que possamos ter cometido.
Seremos muito gratos àqueles que nos escreverem apontando as nossas falhas e
encaminharem sugestões para melhorarmos o texto.
Agradecemos à Região Brasileira da Sociedade Internacional de Biometria
(RBRAS) e à Comissão Organizadora da 54a Reunião Anual da RBRAS e 13o
SEAGRO pela aceitação da nossa proposta, que nos propiciou com este mini-
curso difundir o nosso trabalho. Aproveitamos ainda para parabenizar as pro-
fessoras Maria Silvia de Assis Moura e Vera Lúcia Damasceno Tomazella, e
toda a equipe organizadora do evento, por mais esta importante oportunidade
de compartilharmos experiências e conhecermos os trabalhos que estão sendo
desenvolvidos pelos vários grupos de pesquisa de nosso país.
A primeira autora também agradece à FAEPA - Fundação de Apoio ao En-
sino, Pesquisa e Assistência do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina
de Ribeirão Preto da USP - pelo apoio concedido à sua pesquisa.
Suleimy Cristina Mazin suleimy@gmail.com

Edson Zangiacomi Martinez edson@fmrp.usp.br
v
vi PREFÁCIO
Capítulo 1
Conceitos básicos
Perante o número cada vez maior de informações disponíveis nas especí…cas

áreas do conhecimento e a evidente di…culdade do pro…ssional em manter-se atu-
alizado, os estudos de revisão tornam-se bastante úteis na aquisição de novos
saberes. Uma revisão sistemática é um tipo de pesquisa que utiliza métodos
apropriados para identi…car, selecionar e avaliar os estudos já publicados, re-
spondendo a uma questão especí…ca (Mulrow, 1994; Atallah, 1996, 1998; Cook
et al., 1997; Coutinho, 2005; Justo et al., 2005; Chinchilli, 2007). Deve ser rea-
lizada a partir de uma metodologia objetiva, explicitando a estratégia utilizada
na identi…cação dos estudos, critérios de inclusão e exclusão e as variáveis a
serem consideradas.
A revisão sistemática difere da revisão narrativa, técnica que busca respon-

der a uma questão ampla, cujas fontes não são usualmente especi…cadas. A
revisão sistemática deve apresentar informações sobre a questão, a fonte, se-
leção e avaliação dos estudos. Quanto à questão ou pergunta que se tem por
objetivo responder, esta deve ser bastante especí…ca. Por sua vez, a fonte ou
base dos dados deve ser abrangente, com sua estratégia de busca de…nida previ-
amente. A seleção dos estudos deve ser baseada em critérios bem de…nidos, e a
avaliação dos estudos deve ser criteriosa e reprodutível (Riera et al., 2006). As
revisões sistemáticas são de grande importância nas tomadas de decisões, uma
vez que tem a capacidade de direcionar futuros estudos para áreas de…cientes
em evidências (Leandro, 2005).
Em uma revisão sistemática, os resultados dos diversos estudos podem ser

sumarizados por um conjunto de métodos estatísticos denominado metanálise
(Haines e Walters, 1995). Assim, a metanálise é uma metodologia estatística
voltada à análise de dados da revisão sistemática, com o objetivo de resumir os
resultados de todos os estudos em uma única medida metanalítica.
Huque (1988) de…ne a metanálise como uma análise estatística que combina
ou integra os resultados de diversos ensaios clínicos independentes, considerados
1
2 CAPÍTULO 1. CONCEITOS BÁSICOS
“combináveis”pelo especialista. Villar et al.(2001) entendem a metanálise como

o uso de técnicas estatísticas que combinam em uma medida resumo os resulta-
dos de estudos independentes voltados a uma única questão. As bases estatísti-
cas da metanálise originaram-se no século XVII, na astronomia, onde se estabe-
leceu que a combinação dos dados de diferentes estudos poderia ser mais apro-
priada que a observação de alguns destes trabalhos (Egger e Smith,1997). No
século XX, o estatístico Karl Pearson foi provavelmente o primeiro pesquisador
a usar técnicas formais para combinar dados de diferentes estudos médicos,
quando examinou o efeito preventivo de inoculações contra febre entérica (Pear-
son, 1904). Em 1976, o termo meta-analysis aparece pela primeira vez, em um
artigo do psicólogo Gene Glass, mas em um contexto …losó…co, e não estatístico
(Glass, 1976; Egger e Smith, 1997). Atualmente, a metanálise é uma ferramenta
amplamente aceita e utilizada em várias áreas do conhecimento, como pesquisa
social (Glass et al, 1981), educação (Kulik e Kulik, 1989), enfermagem (Webb
e Roe, 2007) e medicina.
Egger e Smith (1997) citam que uma metanálise bem conduzida permite
uma avaliação mais objetiva sobre a evidência de utilidade de um tratamento
médico, podendo antecipar a introdução de um e…ciente tratamento na prática
clínica. Atallah (1998) a…rma que uma revisão sistemática não leva menos de
três meses quando conduzida por pro…ssionais experientes, podendo ultrapassar
o período de um ano. Este autor coloca ainda que é praticamente impossível uma
revisão sistemática ser realizada por um único pesquisador, sendo necessários, no
mínimo, dois pro…ssionais para avaliar os ensaios clínicos. Assim, o aprendizado
do trabalho em equipe, o espírito colaborativo e a capacidade de “negociar”
opiniões além das evidências são ingredientes fundamentais para a qualidade da
revisão sistemática (Atallah, 1998).
As metanálise são sujeitas a vários tipos de vieses. Dentre os mais im-

portantes, encontram-se aqueles relacionados à seleção dos estudos na revisão
sistemática, quando um ou mais estudos que poderiam trazer contribuições subs-
tanciais à medida metanalítica não são incluídos na análise (ver Egger e Smith,
1998). Possíveis causas desta não inclusão são:
(a) Tais estudos foram publicados em revistas que não estão indexadas nas
bases de dados escolhidas pelos pesquisadores;
(b) Tais estudos foram publicados em línguas que os pesquisadores não têm
domínio (por exemplo, artigos publicados em importantes periódicos da
China, escritos no idioma deste país, serão obviamente incompreensíveis
aos pesquisadores brasileiros que desconhecem o mandarim);
(c) Tais estudos foram publicados em revistas que não estão disponíveis on-
line ou nas bibliotecas que os pesquisadores têm acesso.
Outro tipo de viés bastante discutido na literatura médica é o chamado
viés de publicação (publication bias), consequente da prática de muitos periódi-
cos aceitarem mais facilmente para publicação os estudos de intervenção que
3
mostraram efeitos bené…cos (Dickersin et al., 1987; Easterbrook et al., 1991;

Rothstein et al., 2005; Thornton e Lee, 2000). Isto torna indisponíveis aos pes-
quisadores os resultados dos estudos que não são publicados, e os resultados das
metanálises tenderão a trazer medidas superestimadas do efeito do tratamento
em estudo. O grá…co do funil (funnel plot) é uma ferramenta simples e bastante
utilizada para a detecção de viés de publicação (Terrin et al. 2005). Trata-se
de um grá…co da dispersão que traz no eixo das abscissas as medidas de efeito
estimadas para cada um dos estudos que compõem a metanálise, e no eixo das
ordenadas o respectivo peso de cada estudo (ou o tamanho amostral). Quando
o grá…co exibe uma disposição assimétrica de pontos, há evidências de que o
viés de publicação está presente na metanálise (Egger et al., 1997). Na ausência
do viés de veri…cação, a disposição dos pontos no grá…co assemelha-se ao for-
mato de uma pirâmide ou funil invertido. Testes de hipóteses para a detecção
de evidências de viés de publicação foram propostos por Dear e Begg (1992) e
Begg e Mazumdar (1994).
Embora muitas áreas do conhecimento utilizem técnicas de metanálise, no

presente livro discutiremos técnicas estatísticas contextualizadas em ensaios
clínicos controlados. Acreditamos que as ferramentas aqui apresentadas possam
ser facilmente generalizadas a outras áreas, e que pesquisadores de outros cam-
pos da ciência possam utilizar este material sem perda de generalidade. Assim,
no Capítulo 2, apresentamos uma breve revisão dos tipos de ensaios clínicos
e dos conceitos mais usados nestes estudos. Discutimos ainda neste capítulo
a importância das metanálises nos ensaios clínicos, bem como alguns comen-
tários sobre as estratégias utilizadas para a seleção dos estudos. No Capítulo
3, apresentamos uma descrição das medidas de efeito usuais em metanálise. No
Capítulo 4 discutimos a importância do estudo da heterogeneidade na condução
de metanálises, e descrevemos as ferramentas usuais para avaliar a heterogenei-
dade entre os estudos que compõem a metanálise, como o teste Q de Cochran e
a estatística I 2 . No Capítulo 5 descrevemos o uso de modelos de regressão em
metanálise. Modelos bayesianos em metanálise são apresentados no Capítulo 6.
E …nalmente, no Capítulo 7, discutimos as ferramentas usuais para a detecção
do viés de publicação.
4 CAPÍTULO 1. CONCEITOS BÁSICOS
Capítulo 2
Ensaios clínicos
Basicamente, os estudos médicos são classi…cados em dois grandes grupos: os

observacionais e os de intervenção. Os estudos observacionais são aqueles em que
o pesquisador obtém suas conclusões observando um grupo de indivíduos, sem
intervir sobre estes indivíduos. São exemplos os estudos de corte transversal,
caso-controle e de coorte. Por sua vez, os estudos de intervenção são estudos
em que o pesquisador manipula o fator de exposição (a intervenção), ou seja,
provoca uma modi…cação intencional em algum aspecto do estado de saúde
dos indivíduos, através da introdução de um esquema pro…lático ou terapêutico
(Escosteguy, 2002). Quanto ao eixo de unidade de pesquisa, os estudos de
intervenção são divididos em dois tipos:
Ensaios clínicos (clinical trials): a unidade de análise é o indiví-

duo. São estudos cuidadosamente delineados, que buscam responder a
um conjunto de…nido de questões sobre o(s) efeito(s) de um particular
tratamento (ou tratamentos). Estes tratamentos são terapias com dro-
gas, procedimentos cirúrgicos, radioterapia para câncer, dietas, exercícios
físicos, cuidados especiais ou outros tipos de intervenções.
Ensaios de comunidade (community trials): quem recebe a inter-

venção é uma comunidade inteira. Um exemplo é o estudo de Viegas e
Viegas (1985), onde foram comparadas as prevalências de cárie dental nos
anos de 1971 e 1981 na cidade de Barretos. Entre estas datas, o abasteci-
mento público de água foi submetido a um processo de ‡uoretação.
Os ensaios clínicos são experimentos, nos quais o pesquisador intencional-

mente altera um ou mais fatores, sob condições controladas, com o objetivo de
investigar os efeitos dessa alteração. Um ensaio clínico deve permitir inferências,
ou seja, a extrapolação dos resultados observados em uma amostra à população
em questão.
5
6 CAPÍTULO 2. ENSAIOS CLÍNICOS
2.1 Ensaios clínicos controlados

Um ensaio clínico controlado (controlled clinical trial ) é um ensaio clínico que
envolve um ou mais tratamentos sob investigação e ao menos um tratamento
controle. O tratamento controle (control treatment) é a droga, meio, teste ou
procedimento aplicado em um ensaio clínico que serve como um padrão para
comparação com o(s) tratamento(s) sob investigação. O tratamento controle
pode consistir de um placebo, um procedimento simulado (sham procedure), um
tratamento convencional, ou mesmo nenhum tipo de tratamento, dependendo
do desenho do estudo.
Os ensaios clínicos que envolvem o uso de drogas geralmente alocam pa-

cientes a um grupo de tratamento onde é administrado um placebo, um agente
farmacologicamente inativo dado ao paciente como um substituto para um
agente ativo, sendo que o paciente não é informado se está recebendo o agente
ativo ou o inativo. O chamado "efeito placebo" é o efeito …siológico produzido
pela crença de um paciente que recebe o placebo de que ele está sendo tratado.
Por outro lado, o termo “nocebo” é utilizado para designar reações (ou res-
postas) danosas, prejudiciais, desagradáveis ou indesejadas em um indivíduo
como resultado da aplicação de uma droga inerte, onde estas reações não foram
geradas por ação química ou física da mesma, mas pela crença e expectativa
pessimistas do indivíduo de que a droga poderia causar efeitos indesejados.
Os ensaios clínicos controlados utilizam basicamente os seguintes tipos de

desenhos:
Ensaios com grupo de controles históricos (historical control

group): são úteis para avaliar tratamentos para doenças raras e onde
não é ético ou é impraticável conduzir um EC com controles concor-
rentes. Estes ensaios envolvem um grupo de pacientes que têm a mesma
doença ou condição dos pacientes do(s) grupo(s) submetido(s) ao(s) trata-
mento(s) sob investigação, mas que foram diagnosticados e tratados em
um período de tempo anterior, e que receberam uma forma de terapia
existente naquela época.
A Figura 2.1 ilustra um esquema de um ensaio com grupo de controles
históricos, onde o pesquisador deseja comparar um novo tratamento com
um tratamento convencional. É composto um grupo de n1 pacientes por-
tadores da doença ou condição de interesse, os quais serão submetidos ao
tratamento sob investigação. Um outro grupo de n0 pacientes portadores
da doença ou condição de interesse, mas já tratados de forma convencional,
é utilizado como um grupo de controles.
As limitações do uso de controles históricos são discutidas por Pocock
(1983). Os grupos de controles e de tratados podem não ser completa-
mente comparáveis, pois as respostas podem ser interpretadas de modo
2.1. ENSAIOS CLÍNICOS CONTROLADOS 7
distinto nas diferentes épocas. Além disso, pode existir uma baixa quali-
dade dos registros históricos, dado que, na época em que os registros foram
feitos, não havia a intenção de utilizá-los em uma pesquisa.
n 1 pacientes
Tratamento sob
com a doença Resposta
investigação
ou condição
n 0 pacientes Tratamento
com a doença convencional Resposta
ou condição naquela época
Passado Presente Futuro
Figura 2.1. Esquema de um ensaio com grupo de controles históricos
Ensaios com grupos de controle concorrentes (concurrent con-

trol ): O grupo de controle é baseado em dados coletados na mesma época
em que foram coletados os demais dados do estudo. A Figura 2.2 exem-
pli…ca um esquema de um ensaio clínico controlado, onde n indivíduos
portadores de uma mesma doença ou condição são alocados em dois difer-
entes grupos de tratamentos sob investigação e a um grupo de controles
concorrentes.
Tratamento A Resposta
n pacientes
com a doença Tratamento B Resposta
ou condição
Controles Resposta
Presente Futuro
Figura 2.2. Esquema de um ensaio com grupos concorrentes
Ensaios cruzados (cross-over ): No ensaio cruzado, cada indivíduo é

submetido a dois ou mais tratamentos, mas em uma ordem aleatória. Se
o ensaio envolve dois tratamentos, digamos, A e B, são possíveis duas
sequências de tratamentos: A, e depois B (ou seja, AB) e B, e depois
A (ou seja, BA). Assim, cada indivíduo é aleatoriamente alocado para a
sequência AB ou BA. A Figura 2.3 representa um ensaio controlado com
grupos cruzados, onde, em um primeiro período, cada indivíduo é sub-
metido ao tratamento sob investigação, e depois, em um segundo período,

é submetido a um tratamento padrão ou com placebo, ou é submetido
ao tratamento padrão ou com placebo e depois ao tratamento sob inves-
tigação. Podemos dizer que em um ensaio cruzado, cada indivíduo tem
ele próprio como controle. Isso signi…ca que a análise estatística de da-
dos de ensaios cruzados deve envolver métodos apropriados a amostras
pareadas. Mais informações sobre os ensaios cruzados são encontradas em
Senn (2002) e detalhes sobre o planejamento e a análise dos dados destes
ensaios são apresentados por Jones e Kenward (2003).
Os resultados dos ensaios clínicos cruzados são expostos ao risco do cha-

mado efeito "carryover " (chamado de efeito residual por alguns autores).
O efeito “carryover ” considera que o efeito de um tratamento pode per-
sistir e in‡uenciar ou modi…car o efeito do(s) tratamento(s) aplicado(s)
subsequentemente. Para atenuar o efeito “carryover ”, costuma-se uti-
lizar um intervalo de tempo su…cientemente longo entre os tratamentos,
sendo este intervalo denominado período de “wash-out”. Assim, modelos
estatísticos aplicados à análise de dados de ensaios cruzados costumam
incluir um parâmetro associado ao efeito “carryover ”. Ao testar a sua
signi…cância, o pesquisador busca evidências estatísticas da e…ciência do
período de “wash-out” entre os tratamentos em eliminar o efeito residual
do tratamento anterior.
Wash-out
Tratamento Tratamento
sob investigação sob investigação
n participantes aleatorização
Placebo ou Placebo ou
tratamento padrão tratamento padrão
Wash-out
Figura 2.3. Esquema de um ensaio com grupos cruzados
Nos ensaios clínicos cruzados que consideram mais de dois tratamentos, é

importante observar que a sequencia dos tratamentos pode trazer alguma
in‡uência sobre os resultados. Assim, é comum a utilização de delineamen-
tos semelhantes a quadrados latinos no planejamento destes experimentos.
Por exemplo, em um ensaio cruzado que envolve quatro tratamentos (A,
B, C e D) podemos alocar aleatoriamente cada paciente em cada uma
2.2. ENSAIOS CLÍNICOS ALEATORIZADOS 9
destas quatro sequências:
ABCD
BDAC
CADB
DCBA
Ao usarmos este delineamento, notamos que: (a) cada sequência envolve

todos os tratamentos; (b) em cada um dos quatro períodos, todos os trata-
mentos são administrados, mas em apenas uma das quatro sequências (ou
seja, os tratamentos não se repetem em cada coluna do quadrado latino,
assim como cada coluna do quadrado latino envolve todos os quatro trata-
mentos) e (c) se um tratamento precede outro em uma sequência, ele não
precederá aquele mesmo tratamento em outra sequência (se, por exemplo,
o tratamento C precede o tratamento D na sequência ABCD, nas demais
sequências C precederá A, B ou nenhum outro tratamento). Enquanto as
notas (a) e (b) acima mostram situações que podem ser asseguradas inde-
pendentemente do número de tratamentos, a nota (c) mostra uma situação
que só é possível em estudos que envolvem um número par de tratamentos.
Por exemplo, em um ensaio cruzado que envolve três tratamentos (A, B
e C), podemos de…nir as sequências ABC, BCA e CAB. Os períodos e
as sequências envolvem todos os tratamentos, mas o tratamento B (por
exemplo) antecede o C em duas sequências: ABC e BCA.
Os estudos cruzados não são adequados em situações onde o tratamento
pode alterar a condição de interesse ou quando os indivíduos sistematica-
mente diferem-se de si próprios ao início de cada período. Estes ensaios
não podem ser utilizados, por exemplo, em ensaios onde o tratamento é
capaz de trazer a cura da doença.
Nestes estudos, costuma-se empregar um tamanho amostral múltiplo do
número de sequências, de maneira que o processo de aleatorização especi-
…que o mesmo número de indivíduos em cada sequência.
2.2 Ensaios clínicos aleatorizados

Um ensaio clínico aleatorizado é aquele que utiliza um processo aleatório para
alocar os participantes nos diferentes grupos de tratamento. O propósito da
aleatorização é eliminar possíveis vieses que podem levar a diferenças sistemáti-
cas entre os grupos de tratamentos, e, em particular, eliminar alguma in‡uência
do pesquisador na alocação dos indivíduos entre os grupos (inconsciente ou de-
liberada). Dentre várias técnicas de aleatorização, encontramos:
Aleatorização simples (simple randomization): Se o estudo envolve,

por exemplo, dois tratamentos, um sorteio de…ne o grupo em que cada
participante será alocado. Podemos então gerar variáveis aleatórias com
distribuição de Bernoulli com probabilidade 0; 5 para cada indivíduo, usar

uma tabela de números aleatórios (números ímpares ou pares de…nem os
grupos) ou mesmo lançar uma moeda. A limitação da aleatorização sim-
ples é que nada nos garante que serão produzidos dois grupos de tamanhos
iguais. Mais detalhes são encontrados em Lachin (1988).
Aleatorização restrita (restricted randomization): A aleatorização

restrita tem a vantagem de produzir grupos de tamanhos iguais. Para
a alocação restrita, precisamos ter em mãos uma relação dos indivíduos
elegíveis ao estudo, que concordaram em participar. Por exemplo, seja
um ensaio clínico que envolve dois tratamentos, A e B. Seja n = 20 o
tamanho amostral. Devemos então alocar estes indivíduos em dois grupos
de tamanhos nA = nB = n=2 = 10. O primeiro passo consiste em gerar
aleatoriamente uma permutação dos números de 1 a 20. Digamos que nós
obtivemos a permutação
11 19 15 5 9 20 6 13 7 2 16 1 12 18 4 17
10 8 3 14
Assim, em nossa relação de indivíduos ao estudo, o primeiro recebe o

número 11, o segundo recebe o número 19, o terceiro recebe o número 15,
e assim por diante. Podemos então alocar um indivíduo ao grupo A se ele
recebe um número de 1 a 10, e ao grupo B se ele recebe um número de 11
a 20. Obtemos assim a sequência
B B B A A B A B A A B A B B A B
A A A B
O primeiro indivíduo de nossa listagem é então alocado ao tratamento B,

assim como o segundo e o terceiro, o quarto e o quinto são alocados ao
tratamento A, e assim por diante.
Aleatorização em blocos (block randomization): A aleatorização em

blocos é um tipo de aleatorização restrita, ou seja, também produz grupos
de tamanhos iguais. Considerando um ensaio clínico que envolve dois
tratamentos, A e B, e n = 20, de…nimos blocos cujo tamanho é múltiplo do
número de tratamentos. Os blocos são de…nidos como possíveis sequências
de tratamentos, tal que as frequências dos tratamentos em cada bloco são
uniformes. Por exemplo, sejam blocos tamanho k = 4. São possíveis
6 diferentes blocos: AABB, ABAB, ABBA, BBAA, BABA e BAAB.
Podemos atribuir a cada bloco, a face de um dado:
AABB ABAB ABBA BBAA BABA BAAB

2.2. ENSAIOS CLÍNICOS ALEATORIZADOS 11
Considerando n = 20, lançamos o dado n=k = 20=4 = 5 vezes. Se obtemos,

por exemplo, as faces
;
ABBA BBAA ABAB ABAB ABBA
a sequência assim produzida é ABBABBAAABABABABABBA. Um

algoritmo computacional, neste exemplo, pode gerar sequencialmente e
independentemente 5 variáveis aleatórias com distribuição uniforme no in-
tervalo (0; 1). Para cada uma destas variáveis aleatórias, se o valor gerado
estiver no intervalo (0; 0; 167), é escolhido o bloco AABB; se estiver no
intervalo [0; 167; 0; 333), é escolhido o bloco ABAB; se estiver no intervalo
[0; 333; 0; 5), é escolhido o bloco ABBA; se estiver no intervalo [0; 5; 0; 667),
é escolhido o bloco BBAA; se estiver no intervalo [0; 667; 0; 833), é esco-
lhido o bloco BABA; e se estiver no intervalo [0; 833; 1), é escolhido o bloco
BAAB. Este algoritmo pode então ser estendido para outros tamanhos
amostrais, números de tratamentos e tamanhos de blocos. Outras infor-
mações sobre a aleatorização em blocos podem ser encontradas em Altman
e Bland (1999).
Aleatorização estrati…cada (strati…ed randomization): A aleatori-
zação simples não nos garante, por exemplo, que a idade dos indivíduos
de cada grupo tenha distribuições semelhantes. Isto ocorre especialmente
em ensaios pequenos, e pode exercer alguma in‡uência sobre os resultados
do estudo. A aleatorização estrati…cada é utilizada para produzir grupos
com semelhantes distribuições de algumas características importantes. O
método consiste em tomar a relação dos indivíduos elegíveis ao estudo e
dividí-los em subgrupos (estratos) de acordo com características de inter-
esse. A seguir, uma aleatorização em blocos é utilizada em cada estrato
para alocar os indivíduos em grupos de tratamentos. Os estratos podem
ser de…nidos por uma ou mais características, como sexo, idade ou estado
menopausal. Os estudos multicêntricos (estudos cuja coleta de dados é
realizada em mais de um centro) podem considerar os diferentes centros
como estratos. Uma observação importante é que a estrati…cação deve ser
levada em conta na análise estatística dos dados obtidos no ensaio.
Alocação pelo método da minimização: A aleatorização estrati…cada
é capaz de gerar grupos de tamanhos iguais e semelhantes em relação a
algumas características, mas pode ser inviável quando consideramos um
número relativamente grande destas características na composição dos es-
tratos em ensaios clínicos de tamanho pequeno. O método da minimiza-
ção, discutido por Altman e Bland (2005), Treasure e MacRae (1998) e
Scott et al (2002), é capaz de produzir grupos semelhantes mesmo nes-
tas condições. Neste método, a alocação de um dado indivíduo em um
tratamento ou em outro depende das características dos outros partici-
pantes já distribuídos entre os grupos. A cada indivíduo, é veri…cado o
impacto de sua inclusão em um grupo ou outro sobre o "balanço" entre

estes grupos de acordo com cada uma das características de interesse. O
indivíduo é então alocado no grupo em que a sua inclusão causa um menor
desequilíbrio. Alternativamente, é feito um sorteio, no qual a alocação do
indivíduo no grupo em que a sua inclusão causa um menor desequilíbrio
tem maior probabilidade.
Na chamada alocação quase-aleatória, o mecanismo utilizado para a alocação

dos participantes entre as diferentes formas de intervenção não é gerado por um
processo realmente aleatório. Como exemplos, podemos citar a alocação pela
data do aniversário, dia da semana, número do prontuário, mês do ano e a ordem
em que os indivíduos são incluídos no estudo.
Se um estudo é aletorizado, cada participante deve possuir uma probabil-

idade de ser alocado em um dos grupos de tratamentos, mas a sequência da
alocação aos tratamentos não deve ser previsível (Webert, 2007). Portanto, a
alocação quase-aleatória deve ser evitada em um ensaio clínico, dado que seu
mecanismo muitas vezes já estabelece a qual tratamento o indivíduo será alocado
antes mesmo do seu ingresso no estudo.
2.3 Cegamento
Os participantes de um ensaio clínico podem mudar seu comportamento de
um modo sistemático (tendencioso) se souberem quais pacientes recebem quais
tratamentos (Fletcher e Fletcher, 2005). Este efeito pode ser minimizado fazendo
com que os participantes do ensaio desconheçam qual o tratamento administrado
aos pacientes. São comuns os termos "estudo cego", "duplo-cego" e "triplo-
cego", podendo signi…car:
Estudo cego: Ou o paciente, ou o pesquisador ou os assessores (normal-

mente é o paciente) não conhecem a distribuição dos grupos.
Estudo duplo-cego: Tanto o paciente quanto o pesquisador desconhe-

cem a alocação dos tratamentos.
Estudo triplo-cego: O paciente, o investigador e todos aqueles respon-

sáveis pela avaliação dos desfechos desconhecem a que tratamento os pa-
cientes foram alocados.
No entanto, estes conceitos são ambíguos. Devereaux et al. (2001) conduzi-

ram um estudo onde foi feita uma revisão em livros-texto sobre as de…nições
de estudos cego, duplo-cego e triplo-cego, e também entrevistaram médicos,
perguntando-lhes sobre os conceitos que eles atribuem a estes termos. Os resul-
tados deste estudo mostraram que os médicos e livros-texto trazem uma grande
variedade de interpretações e de…nições destes termos, o que sugere que é sempre
2.4. METANÁLISES DE ENSAIOS CLÍNICOS 13
importante que o pesquisador, ao conduzir um ensaio clínico, descreva o que foi

feito em relação ao cegamento.
Um ensaio clínico aberto (open clinical trial ) é um ensaio onde não há a

tentativa de cegamento. Neste caso, o paciente e o investigador sabem quais são
os grupos de tratamentos.
2.4 Metanálises de ensaios clínicos

Quando envolvem seres humanos, os ensaios clínicos visam a obtenção de re-
sultados con…áveis que sirvam como base de orientação clínica para futuros
pacientes, com uma condição especí…ca. Muitas destas pesquisas têm como ob-
jetivo testar o efeito de uma droga ou uma intervenção para determinar sua
efetividade e segurança. Assim, as metanálises de ensaios clínicos (Borenstein
et al., 2009) podem trazer substanciais auxílios em processos de tomadas de
decisões.
Um grande salto para a utilização da metanálise no campo dos ensaios clíni-

cos controlados foi o depoimento de Archie Cochrane, médico e epidemiologista
britânico, em 1979: "Seguramente a maior crítica à nossa pro…ssão é que nós
não temos resumos críticos organizados e atualizados periodicamente, por espe-
cialidades ou subespecialidades, de todos os ensaios clínicos controlados aleato-
rizados relevantes".
Cochrane (1989) elogiava as revisões sistemáticas de ensaios clínicos alea-

torizados de intervenções durante a gravidez e o parto publicadas na época,
sugerindo que os métodos utilizados nestes estudos deveriam ser utilizados por
pesquisadores de outras especialidades. Em 1992, a Colaboração Cochrane
(http://www.cochrane.org) surgiu para atender a este apelo, realizando, auxili-
ando e disseminando revisões sistemáticas de intervenções em saúde (Higgins e
Green, 2008). Em 1997 surgiu o Centro Cochrane do Brasil, seção brasileira da
Colaboração Cochrane. Segundo sua home-page, é uma organização não gover-
namental, sem …ns lucrativos e sem fontes de …nanciamento internacionais, com
a missão de elaborar, manter e divulgar revisões sistemáticas de ensaios clínicos
aleatorizados (ver http://www.centrocochranedobrasil.org.br ).
A inclusão de um ensaio clínico em uma metanálise deve ser julgada de

acordo com a qualidade metodológica do mesmo. Visando a subjetividade da
qualidade dos estudos clínicos, foram propostos sistemas de classi…cação de es-
tudos, como os de Maastricht (Verhagen et al., 1998b), Delphi (Verhagen et al.,
1998a) e Jadad (Jadad, 1996) e o método da Colaboração Cochrane.
O sistema de Maastricht foi proposto por pesquisadores da Universidade

de Maastricht, Holanda. É composto por quarenta e sete sub-itens contidos em
quinze itens principais, por sua vez distribuídos em cinco domínios (Verhagen et
al., 1998b). Os ensaios clínicos são avaliados quanto à apresentação e descrição

adequada destes itens. A Tabela 1.1 resume os domínios e os itens principais
(a lista completa deve ser requerida aos autores). São atribuídos pesos a cada
um dos itens, que podem totalizar no máximo 100 pontos. Um ensaio clínico é
classi…cado da seguinte forma: se receber menos de 50 pontos, é de qualidade
pobre; entre 50 e 70 pontos, é de qualidade moderada; e se receber mais de 70,
é de boa qualidade.
O Sistema Delphi busca avaliar três dimensões da qualidade: validade in-

terna, validade externa e análise estatística. Os nove itens da escala de Delphi
são descritos na Tabela 1.2. O artigo não descreve o cálculo da sua pontuação
e todas os itens são classi…cados em "sim", "não" ou "não é conhecido".
Tabela 1.1. Itens do critério de Maastricht (traduzidos livremente)

Número de
Dominio Itens principais Peso
subitens
População seleção e critérios de inclusão 2 2
de estudo alocação do tratamento 3 20
tamanho do estudo 3 10
comparabilidade do prognóstico 5 5
drop outs (a) 4 7
perda de seguimento 3 7
Intervenção intervenções controladas e experimentais 6 12

tratamentos extras 2 2
Cegamento cegamento do paciente 2 6

cegamento do terapeuta 2 6
cegamento do observador 2 6
Resultados respostas 5 5
período de seguimento 3 3
efeitos colaterais 1 1
Análise análise e apresentação dos dados 4 8

Total 47 100
(a) Drop outs referem-se à retirada de indivíduos do ensaio por apresentarem
alguma condição que os impediam de continuar.
O Sistema de Jadad (Jadad et al., 1996) consta de apenas cinco itens. As

possíveis respostas aos itens são "sim" ou "não", sendo que a cada resposta "sim"
é atribuído 1 ponto. A soma dos pontos compõe o escore …nal, de no máximo
cinco pontos. O ensaio clínico é considerado de boa qualidade de receber pelo
menos 4 pontos. A Tabela 1.3 apresenta as questões relacionadas a este critério.
O método da Colaboração Cochrane não é estruturado (ver Silva Filho et

al., 2005). Ele classi…ca os estudos nas faixas "A", "B" ou "C", de acordo
2.4. METANÁLISES DE ENSAIOS CLÍNICOS 15
com baixa, moderada ou alta chance de viés dos estudos, respectivamente. Tal
classi…cação se detém principalmente na validade interna do estudo, sua forma
de aleatorização e de como contornou ou minimizou os possíveis vieses.
Silva Filho et al. (2005) apresentam uma revisão destes sistemas de avaliação
da qualidade, questionando a concordância entre os mesmos.
Tabela 1.2. Itens que compõem o Sistema Delphi (traduzidos livremente).

Itens Respostas
1. A alocação dos pacientes foi aleatória? Sim/Não/Não é conhecido
2. Se os indivíduos foram aleatorizados Sim/Não/Não é conhecido
para os grupos de tratamento, foi mantido
o sigilo da alocação dos pacientes?
3. Os grupos eram compatíveis em relação Sim/Não/Não é conhecido
às características mais importantes
do prognóstico?
4. Os critérios de inclusão e exclusão Sim/Não/Não é conhecido
foram especi…cados?
5. Foi utilizado um avaliador independente
para avaliar os resultados? Sim/Não/Não é conhecido
6. O responsável pelo paciente foi "cegado"? Sim/Não/Não é conhecido
7. O paciente foi "cegado"? Sim/Não/Não é conhecido
8. As medidas de variabilidade e a
estimativa pontual foram apresentados Sim/Não/Não é conhecido
para a variável principal?
9. O estudo incluiu uma análise por Sim/Não/Não é conhecido
intenção de tratar?
Tabela 1.3. Itens que compõem a escala de Jadad.

Itens Respostas
1. O estudo foi descrito como aleatório? ( ) Sim ( ) Não
2. É descrito o método usado para gerar a sequência de ( ) Sim ( ) Não
números aleatórios, e este método é adequado?
3. O estudo foi descrito como duplo cego? ( ) Sim ( ) Não
4. É descrito o método utilizado no procedimento duplo-cego e ( ) Sim ( ) Não
este método está adequado?
5. Existe uma descrição das perdas e retiradas de pacientes? ( ) Sim ( ) Não
Capítulo 3
Medidas de efeito em
metanálises
Considere uma metanálise de J ensaios clínicos aleatorizados independentes,

onde são comparados dois tratamentos, que denotaremos por A e B. Vamos con-
siderar que no j-ésimo estudo (j = 1; 2; :::; J), n1j indivíduos foram submetidos
ao tratamento A e n0j indivíduos foram submetidos ao tratamento B. Podemos
considerar, por exemplo, que o tratamento A é um tratamento sob investigação
e o tratamento B prevê a administração de um placebo (o que especi…ca um
ensaio clínico controlado). A Tabela 3.1 apresenta a notação utilizada para os
resultados do j-ésimo estudo, onde d1j é o número de respostas ao tratamento A
e n1j d1j é o número de não respostas ao tratamento A, d0j é o número de res-
postas ao tratamento B e n0j d0j é o número de não respostas ao tratamento
B. Considerando o j-ésimo estudo, a chance de resposta p1j entre os indiví-
duos submetidos ao tratamento A é estimada por pc 1j = d1j n1j e a chance
de resposta p0j entre os indivíduos submetidos ao tratamento B é estimada por
pc
0j = d0j n0j : Assim d1j Binomial (pij ; n1j ) e d0j Binomial (p0j ; n0j ).
Tabela 3.1. Notação para o j-ésimo estudo.

respostas não respostas total
Tratamento A d1j n1j d1j n1j
Tratamento B d0j n0j d0j n0j
Total dj nj d j nj
Ao denotarmos genericamente uma medida de efeito para o j-ésimo estudo

por j (j = 1; 2; :::; J), a metanálise objetiva estimar uma medida resumo M ;
que sintetiza os resultados dos J estudos envolvidos na revisão sistemática. De
acordo com os objetivos da metanálise, a medida j é expressa por um odds
ratio, uma redução absoluta de risco, um risco relativo ou outra quantidade
de interesse. Sendo bj uma estimativa amostral de j , a medida resumo ou
17
18 CAPÍTULO 3. MEDIDAS DE EFEITO EM METANÁLISES
metanalítica M é genericamente estimada pela média ponderada

PJ
wb
bM = Pj=1 j j ; (3.1)
J
j=1 wj
onde wj é o peso de cada estudo na metanálise. Este método para a estimação

de uma medida metanalítica é chamado de método de Mantel-Haenszel (Mantel
e Haenszel, 1959; Petitti, 1994, p. 96), e considera que os estudos são, en-
tre si, homogêneos (este pressuposto será discutido posteriormente no Capítulo
4). Considerando que uma revisão sistemática envolve estudos de tamanhos
amostrais diferentes, a “força” da evidência (a favor ou não do tratamento) de
cada estudo não é igual. Desta forma, convenciona-se em uma metanálise que
a contribuição de cada um dos estudos à determinação de uma medida resumo
deve ser relacionada ao tamanho do estudo e ao número de eventos observados.
Assim, wj é geralmente dado pelo inverso da variância estimada para o j-ésimo
estudo.
3.1 Odds ratio

Um odds é de…nido pela divisão entre a probabilidade de um evento ocorrer e a
probabilidade deste mesmo evento não ocorrer. Considerando o tratamento A,
a chance de uma resposta é estimada pela razão d1j =n1j e o seu complemento é
estimado por (n1j d1j ) =n1j . Portanto, o odds para uma resposta considerando
o tratamento A é estimado por d1j = (n1j d1j ). Analogamente, o odds para
uma resposta considerando o tratamento B é estimado por d0j = (n0j d0j ). O
odds ratio, ou razão de odds, expressa quantas vezes o odds da resposta no
tratamento A equivale ao odds da resposta no tratamento B. Assim o odds ratio
(OR) associado ao j-ésimo estudo é estimado por
d j = d1j (n0j
OR
d0j )
; (3.2)
d0j (n1j d1j )
para j = 1; 2; :::; J (Bland e Altman, 2000). Um odds ratio metanalítico, que

resume as informações dos vários estudos que compõem a metanálise, é uma
média dos odds ratios de cada estudo, ponderada pelo peso wj , o inverso da
variância estimada para o j-ésimo estudo. De acordo com a expressão (3.1), o
odds ratio metanalítico (ORMM H ) de Mantel-Haenszel é estimado por
PJ dj
j=1 wi OR
\ MH =
ORM PJ : (3.3)
j=1 wj
Uma aproximação para a variância do odds ratio considera
dj ) = nj
vd
ar(OR ; (3.4)
d0j (n1j d1j )
3.1. ODDS RATIO 19
(ver Petiti, 1994, p.97) sendo wj 1

= vd d j ) e nj = n0j + n1j . Assim,
ar(OR
ORMM H é estimado por
P
J d (n
1j 0j d0j )
j=1 nj
\ MH
ORM = J : (3.5)
P d0j (n1j d1j )
j=1 nj
Um método para estimar a variância do odds ratio metanalítico de Mantel-

Haenszel foi introduzido por Robins et al. (1986), considerando
PJ PJ PJ
\ MH = j=1 Fj j=1 Gj j=1 Hj
vd
ar ORM PJ + PJ PJ + PJ ;
2 j=1 Rj2 2 j=1 Rj j=1 Sj 2 j=1 Sj2
onde
n1j
Fj = d1j (n0j d0j ) ;
n2j
d1j (n0j d0j ) (d0j + n1j d1j ) + d0j (n1j d1j ) (d1j + n0j d0j )
Gj = ;
n2j
d0j (n1j d1j ) (d0j + n1j d1j )
Hj = ;
n2j
d1j (n0j d0j )
Rj = ; e
nj
d0j (n1j d1j )
Sj = :
nj
Um intervalo assintótico de con…ança 95% (IC95%) para o ORMM H é dado

por " #
r
\ MH
exp ln ORM 1; 96 vd \ MH
ar ORM : (3.6)
Uma maneira mais usual de estimar o odds ratio metanalítico é obtida uti-
lizando a estimativa da variância do logaritmo do OR de cada estudo pelo
método de Woolf (1955), onde, do método delta,
1
dj ) = 1 1 1 1
wj = vd
ar(ln OR + + + : (3.7)
d1j n1j d1j d0j n0j d0j
Assim, o odds ratio metanalítico é dado por

PJ !
dj
wj ln OR
\ = exp j=1
ORM PJ : (3.8)
j=1 wj
Exemplo 3.1 Bridge et. al. (2007) realizaram uma metanálise sobre o uso
de medicamentos antidepressivos (Fluoxetina) e placebo em pacientes com até
19 anos de idade, sendo o evento em questão a não tentativa ou idealização
de suicídio. Foram analisados três estudos clínicos aleatorizados e controlados,
selecionados em uma revisão sistemática e apresentados na Tabela 3.2.
Tabela 3.2. Dados de uso de Fluoxetina e placebo em

pacientes até 19 anos (Bridge et al., 2007).
Fluoxetina Placebo vdar Peso
Estudo d1 n1 d
d0 n0 OR ( ln OR) (%)d IC95%
Emslie et al., 1997 27 48 16 48 2,57 0,18 18,12 (1,75;3,39)
Emslie et al., 2002 71 109 54 101 1,63 0,08 40,31 (1,08;2,18)
Tads Study, 2004 66 109 39 112 2,87 0,08 41,57 (2,32;3,42)
Na Tabela 3.2, vd d j ) é dada por (3.7) e o peso de cada estudo é ex-

ar(ln OR
PJ
presso em valores percentuais (ou seja, wj = j=1 wj ). Observa-se que o estudo
de Emslie publicado em 1997 apresentou o menor peso relativo, pela sua maior
variabilidade e menor tamanho amostral. Este estudo tem, portanto, uma in-
‡uência pequena sobre a estimativa do odds ratio metanalítico. A estimativa do
odds ratio metanalítico baseada em (3.8) é igual a 2; 24, ou seja, o odds de um
individuo que recebe o placebo tentar/idealizar o suicídio é 2,24 vezes o odds de
um indivíduo do grupo tratamento.
Alternativamente, se estimarmos a variância do OR de cada estudo por

(3.4), temos vd d 1 ) = 0; 2857; vd
ar(OR d 2 ) = 0; 1023 e vd
ar(OR d 3 ) = 0; 1318.
ar(OR
Portanto, os pesos são dados por w1 = 3; 5; w2 = 9; 77 e w3 = 7; 59. Da
\ = 2; 24; o que mostra que as expressões (3.5)
expressão (3.5), temos ORM
e (3.8) podem trazer resultados similares (isto nem sempre é verdade). Um
intervalo de con…ança 95% baseado em (3.6) é (1; 40; 3; 56). Como o intervalo
não contém o valor 1, temos evidências de que o efeito do tratamento difere do
placebo.
3.2 Odds ratio de Peto

Ao observarmos a expressão (3.2), notamos que ORj não pode ser estimado
quando d0j é igual a zero ou d1j é igual a n1j , considerando algum j = 1; 2; :::; J.
Esta é uma situação comum em metanálises, onde frequentemente estão pre-
sentes estudos em que o tamanho da amostra não é grande o su…ciente para a
ocorrência de ao menos uma resposta (ou não resposta). Uma alternativa é o
odds ratio de Peto (ORPj ) (Yusuf et al., 1985) que possui a mesma interpre-
tação que o odds ratio convencional. O odds ratio de Peto (ORPj ) associado ao
3.2. ODDS RATIO DE PETO 21
j-ésimo estudo é estimado por
\j = exp Oj Ej
ORP ;
Vj
onde
Oj = d1j ;
n1j dj
Ej = ; e
nj
n0j n1j dj (n0j + n1j d1j d0j )
Vj = ;
n2j (nj 1)
dj = d1j +d0j , sendo que Vj fornece uma estimativa para a variância da diferença
entre Oj e Ej , e também uma quanti…cação para o peso do j-ésimo estudo na
obtenção de uma medida metanalítica de odds ratio. Notar que Oj é o número
de eventos observados no grupo de indivíduos submetidos ao tratamento, e Ej
é o número esperado de eventos neste mesmo grupo, sob a hipótese de que as
proporções de respostas entre os dois tratamentos são homogêneas. Um intervalo
assintótico de con…ança 95% para ORPj é dado por
p !
Oj Ej 1; 96 Vj
exp :
Vj
O odds ratio metanalítico de Peto (ORM P ) é estimado por

" PJ #
(Oj Ej )
d M P = exp
OR
j=1
PJ ;
j=1 Vj
e um intervalo assintótico de con…ança 95% para ORM P é obtido por

2P qP 3
J J
j=1 (Oj Ej ) 1; 96 j=1 Vj
exp 4 PJ 5: (3.9)
j=1 Vj
Exemplo 3.2 Vamos considerar uma metanálise de quatro estudos …ctícios cu-
jos dados são exibidos na Tabela 3.3. Considere que d1 e d0 representam a não
cura de uma doença.
Tabela 3.3. Dados …ctícios de uma metanálise envolvendo
quatro estudos (Martinez, 2007).
Tratamento Controle
Estudo d1 n1 d0 n0 \
ORP V Peso (%) IC95%
1 1 20 6 20 0,18 1,48 28,30 (0,04;0,93 )
2 0 15 2 15 0,12 0,48 9,23 (0,01;2,12)
3 2 29 8 30 0,25 2,11 40,36 (0,06;0,97)
4 0 27 5 27 0,12 1,15 22,11 (0,02;0,74)
soma 91 92 5,23 100
O peso de cada estudo, considerando o odds ratio de Peto, é dado por Vj . O

peso expresso em valores percentuais é
Vj
:
P
4
Vj
j=1
Dado que o estudo 3 possui o maior tamanho amostral e consequentemente

o maior peso (40; 36%), este estudo terá uma grande in‡uência na estimativa da
medida metanalítica. Nesta metanálise, observa-se que nos estudos 2 e 4 temos
d1j = 0; ou seja, todos o indivíduos do grupo tratamento obtiveram a cura da
doença, impossibilitando a estimação do odds ratio pela expressão (3.2), pois,
teremos uma divisão por zero. Nestas situações podemos utilizar o odds ratio
de Peto, cujas estimativas são apresentadas na Tabela 3.3. A estimativa do odds
ratio metanalítico de Peto é igual à 0; 18, e seu respectivo intervalo de con…ança
95% baseado em (3.9) é (0; 08; 0; 43). Como este intervalo não contém o valor
zero, temos evidências de que existe alguma diferença entre os grupos.
Tabela 3.4. Estudos de uma metanálise do risco de hemorragia gastrointestinal

com uso prolongado de Aspirina, 1500 mg/dia (Derry e Loke, 2000).
Controle Tratamento
Estudo d0 n0 d1 n1 O E V \
ORP
EAFT, 1993 6 378 10 404 10 8,27 3,92 1,56
Elwood et al., 1974 0 624 0 615 0 0 0 -
UKTIA, 1991 9 814 64 1621 64 48,60 15,76 2,66
Gavaghan et al., 1991 0 110 2 127 2 1,07 0,50 6,51
Olivotto et al., 1996 0 93 0 93 0 0 0 -
Elwood et al., 1979 4 850 8 832 8 5,94 2,98 2,00
CDPA, 1976 13 727 23 727 23 18,00 8,78 1,77
PARIS, 1990 10 406 52 810 52 41,30 13,10 2,26
Hess et al., 1985 1 80 4 80 4 2,50 1,22 3,42
AMIS, 1980 45 2257 75 2267 75 60,13 29,21 1,66
Breddin et al., 1980 0 309 3 317 3 1,52 0,75 7,25
CCSG, 1978 2 139 0 144 0 1,02 0,50 0,13
Fields et al., 1977 0 90 1 88 1 0,49 0,25 7,56
Fields et al., 1978 0 60 2 65 2 1,04 0,50 6,95
Britton, 1987 8 252 13 253 13 10,52 5,04 1,64
Ehresman et al., 1977 2 213 1 215 1 1,51 0,75 0,51
Exemplo 3.3 Derry e Loke (2000) conduziram uma metanálise sobre o risco
de hemorragia gastrointestinal com uso prolongado de Aspirina. A Tabela 3.4
mostra estudos cujo tratamento utilizou dose de 1500 mg/dia. As medidas de
\j para
Oj ; Ej e Vj são mostradas na Tabela, bem como as estimativas de ORP
cada estudo. Neste exemplo, observar que o odds ratio de Peto não pode ser
3.3. REDUÇÃO ABSOLUTA DE RISCO 23
obtido para os estudos onde d0 = d1 = 0. O odds ratio de Peto metanalítico

é estimado em 1,96, com intervalo de con…ança 95 dado por (1,58; 2,43), se
desconsiderados os estudos de Elwood et al. e Olivotto et al.
3.3 Redução absoluta de risco

A redução absoluta de risco (RAR) associada ao j-ésimo estudo é estimada pela
diferença entre a chance de resposta dos individuos submetidos ao tratamento
A em relação ao tratamento B, ou seja,
[ j = pc d0j d1j
RAR 0j pc
1j = ;
n0j n1j
para j = 1; 2; :::; J. Segundo Petitti (1994, p.104), uma aproximação para a

[ j é dada por
variância estimada de RAR
vd [ j = dj (nj dj ) ;
ar RAR
n1j n0j nj
onde nj = n0j + n1j e dj = d0j + d1j . Alternativamente, Whitehead (2002, p.31)

[ j estimada pelo método delta é dada por
mostra que a variância de RAR
vd [ j = d0j (n0j d0j ) + d1j (n1j d1j ) :

ar RAR
n30j n31j
De modo empírico, observamos que as duas aproximações para a variância

[ j trazem resultados próximos.
de RAR
Um intervalo assintótico de con…ança 95% é dado por

r
[j
RAR [j :
1; 96 var RAR (3.10)
Considerando o RAR uma diferença entre duas proporções, outras estraté-

gias para a obtenção de intervalos de con…ança com probabilidades de cobertura
mais próximas da nominal são encontradas em Newcombe (1988).
Uma estimativa para a redução absoluta de risco metanalítica segundo o

método de Mantel-Haenszel é dada por Robins et. al (1986), que considera
P
J d0j n1j d1j n0j
j=1 nj nj
\ MH =
RARM ; (3.11)
PJ n n
0j 1j
j=1 nj
onde nj = n0j + n1j . Sendo sua variância estimada através do método delta por
P
J d1j (n1j d1j ) n30j + d0j (n0j d0j ) n31j
j=1 n1j n0j n2j
vd \ MH =
ar RARM !2 ;
P
J n n
1j 0j
j=1 nj
um intervalo assintótico de con…ança 95% para a RARMM H é dado por

r
\ M H 1; 96 vd
RARM \ MH :
ar RARM (3.12)
3.4 Número necessário para tratar

O número necessário para tratar (N N T , de number needed to treat) foi intro-
duzido por Laupacis et al. (1988) com o propósito de estabelecer um fácil en-
tendimento dos benefícios causados pelos tratamentos nos ensaios clínicos (Wu
e Kottke, 2001). É de…nido como o número de pacientes necessário para tratar
a …m de que um evento adverso adicional seja evitado (Escosteguy, 2002). Se,
por exemplo, é estimado para um tratamento um N N T igual a 8 em relação ao
óbito, signi…ca que é necessário tratar 8 pacientes para que se consiga evitar um
óbito adicional. É estimado pelo inverso da redução absoluta de risco, ou seja,
1
\ 1 d0j d1j
N NTj = = : (3.13)
[
RARj n0j n1j
Quando o N N T é negativo, evidencia-se um efeito danoso do tratamento.

Por exemplo, é estimado para um tratamento N \ N T = 3 em relação ao evento
morte, signi…ca que a cada 3 pacientes tratados, tem-se uma morte adicional.
Neste caso, a medida é chamada N N H (number needed to harm), ou número
necessário para causar dano. Outros comentários sobre o N N T são encontrados
nos arigos de Altman e Andersen (1999), Cordell (1999), Lesa¤re e Pledger
(1999), Bender (2001), Furukawa et al. (2002), Poulos e Kam (2005) e McAlister
(2008).
Um intervalo de con…ança para o N N T pode ser obtido simplesmente inver-

tendo-se os limites de con…ança de (3.10). Ou seja, o intervalo de con…ança para
N N T será (1=LSRAR ; 1=LIRAR ), onde LIRAR e LSRAR são respectivamente os
limites inferior e superior do intervalo de con…ança 95% para o RAR (Altman,
1998). Entretanto, quando o intervalo de con…ança para o RAR contém o valor
zero, a obtenção de um intervalo de con…ança para o N N T torna-se difícil, dado
que N N T = 1 quando RAR = 0 (ver, por exemplo, Altman, 2005).
A estimativa de uma medida metanalítica N N T M para o N N T pode ser

obtida do inverso da redução absoluta de risco metanalítica, ou seja, N\
NTM =
3.4. NÚMERO NECESSÁRIO PARA TRATAR 25
1
\ M H . Entretanto Altman e Deeks (2002) descrevem alguns problemas
RARM
encontrados no uso desta medida.
Exemplo 3.4 Alves et al. (2004) apresentaram uma metanálise, composta

por quatro ensaios clínicos aleatorizados controlados, sobre o efeito analgésico
da carbamazepina na neuralgia do trigêmeo (ver Tabela 3.5). A neuralgia do
trigêmeo é uma síndrome de dor crônica, caracterizada por paroxismos de dor
excruciante que afeta de maneira dramática a qualidade de vida dos pacientes
acometidos. Em cada ensaio, os indivíduos são alocados aleatoriamente em um
grupo que recebeu o analgésico por carbamazepina (grupo tratamento) ou em
um grupo que recebeu um tratamento por placebo (grupo controle). O evento
em questão foi o número de indivíduos que obtiveram o alívio da dor crônica.
Notar que d1 e d0 representam os indivíduos que não obtiveram o alívio da dor
crônica nos grupos de tratamento e controle, respectivamente.
Tabela 3.5. Comparação do efeito analgésico entre carbamazepina

e placebo na neuralgia do trigêmeo (Alves et al., 2004).
Tratados Controles vdar Peso IC95%
Estudo d1 n1 d0 n0 [ ( RAR)
RAR (%) (RAR)
Rockli¤ 1966 0 9 8 9 0,89 0,055 8,64 (0,43;1,35)
Dalessio 1966 0 10 10 10 1,00 0,050 9,48 (0,56;1,44)
Sturman 1969 15 54 51 54 0,67 0,009 53,84 (0,48;0,85)
Killian 1968 8 27 27 27 0,70 0,017 28,05 (0,45;0,96)
Tabela 3.6. Estimativas de N N T para os estudos

da metanálise de Alves et al. (2004).
Tratados Controles
Estudo d1 n1 d0 n0 \
N N T IC 95% (N N T )
Rockli¤ 1966 0 9 8 9 1,12 (0,74; 2,32)
Dalessio 1966 0 10 10 10 1,00 (0,69; 1,78)
Sturman 1969 15 54 51 54 1,50 (1,71; 2,08)
Killian 1968 8 27 27 27 1,42 (1,04; 2,22)
A Tabela 3.5 apresenta as estimativas da redução absoluta de risco, da va-

riância e do peso de cada estudo assim, como os respectivos intervalos de con…-
ança 95% para RAR (3.10). A Tabela 3.6 apresenta as estimativas do número
necessário para tratar (3.13) de cada estudo com os seus respectivos intervalos
de con…ança 95%.
A estimativa da redução absoluta de risco metanalítica baseada na equação

\ M H é positiva, a chance dos indivíduos do grupo
(3.11) é 0; 73. Como a RARM
tratamento sofrer o evento é maior do que no grupo placebo. Com intervalo

de con…ança 95% baseado em (3.11) é (0; 64; 0; 82): Como este intervalo não
contém o valor zero, temos evidências de que o efeito do tratamento é superior
ao do controle. A medida metanalítica para o N N T é dada por N\ NTM =
1
\ M H = 1; 4, com um intervalo de con…ança 95% dado por (1; 22; 1; 56).
RARM
3.5 Risco relativo

O risco relativo (RR) expressa a razão entre a chance de resposta dos indivíduos
submetidos ao tratamento A em relação ao tratamento B, ou seja, para o j-ésimo
estudo, temos
d j = d1j
RR
d0j
=
d1j n0j
:
n1j n0j d0j n1j
Um risco relativo próximo a 1 evidencia que a chance de resposta dos indi-
víduos submetidos ao tratamento A é igual à chance de resposta ao tratamento
B. Quanto mais distante o risco relativo do valor 1, mais evidente é a associação
entre o tratamento e o evento de interesse. A relação entre o risco relativo e o
odds ratio é explicada pela expressão
dj
OR
dj =
RR : (3.14)
d0j d j d0j
1 + OR
n0j n0j
Quando a proporção d0j =n0j é próxima de zero, o denominador da expressão
(3.14) aproxima-se de 1, tornando RR d j próximo de OR d j . Por este motivo,
muitos pesquisadores utilizam o odds ratio como uma aproximação do risco
relativo em estudos onde a ocorrência do evento de interesse é relativamente
baixa. A principal vantagem do uso do odds ratio neste caso está na facilidade
em estimá-lo através de modelos de regressão logística, que permitem ajusta-
mentos por variáveis de controle. Entretanto, é sempre importante observar que
o uso do odds ratio pode trazer medidas que superestimam exageradamente o
risco relativo quando o evento de interesse é relativamente frequente. Os estudos
de Simon (2001), Holcomb et al. (2001) e Schechtman (2002) comparam o uso
do odds ratio e do risco relativo, discutindo as vantagens e as desvantagens de
cada medida.
O risco relativo metanalítico (RRM ) estimado pelo método de Mantel-

Haenszel (Rothman e Greenland, 1998, p.270; Nurminen, 1981) considera wj =
nj 1 d0j n1j . Portanto, uma estimativa de RRMM H é dada por
P
J d n
1j 0j
j=1 nj
\ MH
RRM = J ; (3.15)
P d0j n1j
j=1 nj
3.5. RISCO RELATIVO 27
onde nj = n0j + n1j .
Tabela 3.7. Dados sobre a e…cácia terapêutica do Interferon Alfa no

tratamento da hepatite crônica pelo vírus B (Silva Filho et al., 2005).
Trat Placebo Peso
Estudo d1 n1 d0 n0 (%) d
RR IC95%
Alexander 1987 17 23 23 23 2,80 0,74 (0,58; 0,94)
Barbera 1986 1 9 7 9 0,85 0,14 (0,02; 0,92)
Barbera 1994 26 40 31 37 3,92 0,78 (0,60; 1,02)
Brook 1989a 12 45 15 15 2,74 0,27 (0,17; 0,44)
Brook 1989b 25 37 29 30 3,90 0,70 (0,55; 0,88)
Brunetto 1989 7 12 12 12 1,46 0,58 (0,36; 0,94)
Carreño 1987 8 10 10 10 1,22 0,80 (0,59; 1,09)
Carreño 1991 12 16 7 8 1,14 0,86 (0,58; 1,26)
Carreño 1999 20 27 27 30 3,11 0,82 (0,64; 1,06)
Di Bisceglie 1993 14 25 21 22 2,72 0,59 (0,41; 0,85)
Dusheiko 1986 10 14 5 5 0,90 0,71 (0,51; 0,99)
Fattovich 1989 11 17 13 16 1,63 0,80 (0,52; 1,22)
Fattovich 1992 11 30 24 30 2,92 0,46 (0,28; 0,76)
Hadziyannis 1990 15 25 25 25 3,04 0,60 (0,44; 0,83)
Hoofnagle 1988 21 31 13 14 2,18 0,73 (0,55; 0,97)
Janssen 1999 44 61 50 57 6,29 0,82 (0,68; 0,99)
Lampertico 1997 15 21 21 21 2,56 0,71 (0,54; 0,93)
Lok 1986 16 34 13 18 2,07 0,65 (0,41; 1,03)
Lok 1988 16 34 13 18 2,07 0,65 (0,41; 1,03)
Mazzella 1988 7 33 16 33 1,95 0,44 (0,21; 0,93)
Müller 1990 19 28 24 27 2,97 0,76 (0,57; 1,01)
Pastore 1988 6 14 13 14 1,58 0,46 (0,25; 0,86)
Pastore 1992 9 10 8 8 1,08 0,9 (0,73; 1,11)
Perrilo 1990 60 62 40 43 5,75 1,04 (0,95; 1,14)
Porres 1988 11 17 5 6 0,90 0,78 (0,47; 1,29)
Realdi 1990 26 39 35 40 4,21 0,76 (0,59; 0,98)
Ruiz Moreno 1990 8 12 9 12 1,10 0,89 (0,53; 1,49)
Ruiz Moreno 1991 12 24 10 12 1,62 0,60 (0,37; 0,96)
Rumi 1993 19 31 21 25 2,83 0,73 (0,53; 1,01)
Saracco 1989 7 33 16 31 2,01 0,41 (0,2; 0,86)
Sarin 1996 10 20 20 21 2,37 0,53 (0,34; 0,83)
Sokal 1998 57 70 66 74 7,81 0,91 (0,79; 1,04)
Tcherveniakova 1999 18 31 10 12 1,75 0,70 (0,47; 1,04)
Tomas 1994 94 179 45 54 8,41 0,63 (0,52; 0,76)
Utili 1991 7 10 9 10 1,10 0,78 (0,49; 1,23)
Waked 1990 3 16 10 15 1,26 0,28 (0,09; 0,83)
Willians 1990 17 23 6 7 1,12 0,86 (0,58; 1,27)
Wong 1995 19 25 22 25 2,68 0,86 (0,66; 1,12)
Um método para estimar a variância do logaritmo do risco relativo metana-

lítico de Mantel-Haenszel foi introduzido por Robins et. al (1986), considerando

PJ n n (d + d )
0j 1j 1j 0j d1j d0j nj
n 2
j=1
vd \ MH
ar ln RRM = ! j ! :
P d1j n0j
J P J d n
0j 1j
j=1 nj j=1 nj
Assim, um intervalo assintótico de con…ança 95% para o RRMM H é dado

por " #
r
\ MH
exp ln RRM 1; 96 vd \ MH
ar ln RRM : (3.16)
dj ,
Outra expressão bastante utilizada para a variância do logaritmo de RR
estimada pelo método delta, é
wj 1
= vd dj ) = 1
ar(ln RR
1
+
1 1
; (3.17)
d1j n1j d0j n0j
e um consequente intervalo assintótico de con…ança 95% para RRj é dado por
q
d j 1; 96 vd
exp ln RR dj ) :
ar(ln RR
Entretanto, observamos que (3.17) não pode ser obtida quando d1j ou d0j
são iguais a zero.
Exemplo 3.5 Silva Filho et al. (2005) realizaram uma revisão sistemática com
metanálise de 38 estudos clínicos aleatorizados e controlados (ver Tabela 3.7),
sobre a e…cácia terapêutica do Interferon Alfa no tratamento da hepatite crônica
pelo vírus B. Em cada estudo os indivíduos foram alocados em um grupo que re-
cebeu o tratamento (intervenção com o Interferon Alfa) ou em um grupo que não
recebeu a intervenção (grupo controle). O evento de interesse foi o clareamento
do HBV-DNA (DNA do vírus da hepatite B). Notar que d1 e d0 representam o
não clareamento do HBV-DNA nos grupos de indivíduos tratados com o Inter-
feron Alfa e controles.
O risco relativo de cada estudo, com seus respectivos intervalos de con…ança

95% encontram-se na Tabela 3.7. A estimativa do risco relativo metanálitico
considerando os pesos dados por (3.15) é igual à 0; 71 e seu respectivo intervalo
de con…ança 95% baseado em (3.16) é (0; 67; 0; 75). Como RRM \ M H é menor
que 1, observa-se uma evidência de que a ocorrência do evento é maior no grupo
tratamento do que no grupo controle.
3.6 Diferença absoluta entre médias

Em um contexto diferente daquele das medidas anteriores, onde os ensaios clíni-
cos apresentavam respostas binárias, seja uma metanálise de ensaios clínicos
3.6. DIFERENÇA ABSOLUTA ENTRE MÉDIAS 29
aleatorizados cujas respostas aos tratamentos A e B são expressas por uma me-
dida em uma escala contínua. Neste caso, a diferença absoluta entre as médias
( j ) quanti…ca a diferença entre as respostas médias ao tratamento A e B, para
o j-ésimo estudo de uma metanálise composta por J estudos. Sejam x1j e x0j as
respostas médias ao tratamento A e B, respectivamente, para o j-ésimo estudo,
e sejam s21j e s20j as respectivas variâncias amostrais. Sejam ainda n1j e n0j
os respectivos tamanhos amostrais dos tratamentos A e B. A medida de efeito
para o j-ésimo estudo (Normand, 1999) é estimada por
^j = x1j x0j
com
1 1 (n1j 1) s21j + (n0j 1) s20j
wj 1
ar ^j = s2pj
= vd + , onde s2pj = .
n1j n0j n1j + n0j 2
Assim, um intervalo de con…ança 95% para j é dado por

s
1 1
(x1j x0j ) t(n1j +n0j 2) s2pj + ,
n1j n0j
j = 1; 2; :::; J, onde t = t(n1j +n0j 2) > 0 representa um valor tal que t e t

delimitam uma área igual a 95% sob uma curva t de Student com n1j + n0j 2
graus de liberdade.
Da expressão (3.1), temos que
P
J
wj (x1j x0j )
j=1
^M = (3.18)
P
J
wj
j=1
é um estimador da diferença M absoluta metanalítica entre as médias, e um

intervalo assintótico de con…ança 95% para M é dado por
^M 1; 96
s :
P
J
1
wj
j=1
Exemplo 3.6 Considere a metanálise de ensaios clínicos aleatorizados apre-

sentada por Lustosa et al. (2008) sobre o impacto da linfadenectomia ampliada
na morbidade, mortalidade, recidiva e cinco anos de sobrevida após gastrecto-
mia por câncer. Neste trabalho os pesquisadores compararam os grupos controle
e experimental em relação aos dias de permanência no hospital.
A Tabela 3.8 apresenta as respostas médias dos grupos experimental e con-

trole de cada estudo com seus respectivos desvios padrão e tamanhos amostrais,
e a diferença absoluta entre as médias com seus intervalos de con…anças 95%.

Observa-se que somente o estudo de Degiuli não trouxe evidências de diferença
entre os grupos (o respectivo intervalo de con…ança 95% contém o valor 0). O
estudo de Bonenkamp apresentou a maior contribuição para a medida de efeito
metanalítica, o que é consequente do maior peso (em valores percentuais). A
medida metanalítica baseada na expressão (3.18) é estimada em 4,72 dias,com
um intervalo de con…ança 95% dado por (3; 99; 5; 44 dias). Dado que este inter-
valo não inclui o valor zero, temos evidências que o número médio de dias de
internação no grupo experimental difere daquele encontrado no grupo controle.
Tabela 3.8. Comparação entre as médias dos dias de permanência no hospital

em relação aos grupos experimental e controle.
Experimental Controle Peso
Estudo x1j s1j n1j x0j s0j n0j ^j (%) IC 95%
Bonenkamp 1995 25 12 331 18 8,64 380 7,0 36,61 (5,47;8,53)
Cuschieri 1996 23 11 200 18 8,64 200 5,0 22,62 (3,05;6,94)
Degiuli 2004 13,15 6,3 86 13,75 6,6 75 -0,6 21,37 (-2,61;1,41)
Robertson 1994 16 7,68 30 8 3,84 25 8,0 7,75 (4,61;11,39)
Wu 2004 19,6 13,9 111 15 4 110 4,6 11,64 (1,88;7,32)
3.7 Forest plot

O forest plot mostra informações individuais dos estudos incluídos na metanálise,
como a variabilidade e a medida de efeito metanálitica (Lewis e Clarke, 2001;
Moja et al., 2007; Hyde et al., 2008). Sua origem se dá nos últimos anos da
década de 1970, quando Freiman et al. (1978) exibiram os resultados de diver-
sos estudos com linhas horizontais mostrando o intervalo de con…ança de cada
estudo com a respectiva estimativa pontual. Curiosamente, este estudo não era
uma metanálise. Em 1982, Lewis e Ellis (1982) produziram um grá…co similar
para metanálises e acrescentaram a estimativa da medida de efeito metanalítica.
O forest plot para os dados do Exemplo 3.5 é mostrado na Figura 3.1. Na

primeira coluna, à esquerda, são listados os estudos, rotulados pelo nome do
primeiro autor e o ano da publicação. A ordem dos estudos é arbitrária, sendo
que os estudos podem ser listados, por exemplo, segundo uma ordem alfabética
ou de acordo com o ano da publicação. As estimativas pontuais da medida de
efeito de cada estudo são representadas por símbolos cujo tamanho é propor-
cional ao respectivo peso. Assim, o estudo de Tomas 1994 é aquele com maior
contribuição à medida metanalítica, observando que ele possui o maior tamanho
amostral dentre todos os estudos. À direita da …gura, aparecem os pesos dos
estudos, as medidas de efeito e os seus respectivos intervalos de con…ança. Geral-
mente, o peso de cada estudo é expresso em porcentagens, representando a con-
tribuição de cada um dos estudos à medida metanalítica. A medida metanalítica
de Mantel-Haenzel é representada na parte inferior da …gura. Os intervalos de
3.7. FOREST PLOT 31
con…ança para cada estudo são representados por linhas horizontais, enquanto
uma linha vertical separa as regiões onde o risco relativo é menor ou maior que
1. Observa-se que, com a exceção de um único estudo, todas as medidas de
risco relativo encontram-se à esquerda desta linha vertical, evidenciando que o
tratamento geralmente traz uma redução do risco do evento.
Figura 3.1. Forest Plot para os dados sobre a e…cácia

terapêutica do Interferon Alfa no tratamento da hepatite crônica pelo
vírus B (Silva Filho et al., 2005).
A seguir, apresentamos um programa escrito em linguagem R para a cons-

trução do forrest plot. Considere um banco de dados dados.csv gravado em
formato csv, contendo apenas as variáveis Estudo, d1, n1, d0 e n0. As variáveis
d1, n1, d0 e n0 são numéricas, e guardam respectivamente os valores de d1 , n1 ,
d0 e n0 de cada estudo. A variável Estudo é alfanumérica, e guarda os nomes
dos estudos e os respectivos anos (por exemplo, "Alexander 1987").
setwd("E:nnMetanalise") # (modificar o diretório)

dados <- read.csv("dados.csv",sep=";")
attach(dados)
J <- dim(dados)[1] # número de estudos
RR <- round((d1*n0)/(d0*n1),2) # RR para cada estudo
pesoRR <- d0*n1/(n0+n1) # peso
pesopor <- round((pesoRR/(sum(pesoRR)))*100,2)
logRR <- log(RR)
desvlogRR <- sqrt(((n1-d1)/(n1*d1))+((n0-d0)/(n0*d0)))
ICRRI <- round(exp(logRR-1.96*desvlogRR),2)
ICRRS <- round(exp(logRR+1.96*desvlogRR),2)
desvRR <- sqrt((n1-d1)/(n1*d1)+(n0-d0)/(n0*d0))
RRMH <- (sum(d1*n0/(n0+n1)))/(sum(d0*n1/(n0+n1)))
# RRMH é o RR metanalítico
A <- sum((n0*n1*(d1+d0)-d1*d0*(n0+n1))/(n0+n1)^2)
VarRRMH <- A/(sum(d1*n0/(n0+n1)) * sum(d0*n1/(n0+n1)))
# IC95% para RR metanalítico
ICRRMHI <- round(exp(log(RRMH)-1.96*sqrt(VarRRMH)),2)
ICRRMHS <- round(exp(log(RRMH)+1.96*sqrt(VarRRMH)),2)
RREstudos <- cbind(RR, 1:J)
IC <- cbind(ICRRI,ICRRS)
meta <- c(RRMH,J+1)
results <- rbind(RREstudos, meta)
estudos <- 1:J
par(mar=c(4,11,1,10))
plot(results, ylim=c(40,0), xlim=c(0,1.5), cex=pesopor/4.5,
bty="n", yaxt="n", ylab="",pch=19, xlab="Risco Relativo (RR)")
for(i in 1:J)
lines(c(ICRRI[i],ICRRS[i]), c(estudos[i], estudos[i]))
lines(c(ICRRMHI ,ICRRMHS), c(J+1,J+1))
for(i in 1:J){
mtext(Estudo[i],side=2,5.8,las=1,at=i,cex=.6)
mtext(d1[i],side=2,4.6,las=1,at=i,cex=.6)
mtext("/", side=2,4.2,las=1,at=i,cex=.6)
mtext(n1[i],side=2,3.5,las=1,at=i,cex=.6)
mtext(d0[i],side=2,1.8,las=1,at=i,cex=.6)
mtext("/", side=2,1.3,las=1,at=i,cex=.6)
mtext(n0[i],side=2,0.6,las=1,at=i,cex=.6)
mtext(pesopor[i],side=4,1,las=1,at=i,cex=.6)
3.7. FOREST PLOT 33
mtext(RR[i], side=4,3.0,las=1, at=i,cex=.6)

mtext("(", side=4,5.0,las=1, at=i,cex=.6)
mtext(IC[i][1],side=4,5.3,las=1, at=i,cex=.6)
mtext(",", side=4,6.6,las=1, at=i,cex=.6)
mtext(IC[i,2], side=4,7.1,las=1, at=i,cex=.6)
mtext(")", side=4,8.3,las=1, at=i,cex=.6)
}
mtext(round(RRMH,2), side=4,3.0,las=1, at=J+1,cex=.6)
mtext("(", side=4,5.0,las=1, at=J+1,cex=.6)
mtext(round(ICRRMHI,2),side=4,5.3,las=1, at=J+1,cex=.6)
mtext(",", side=4,6.6,las=1, at=J+1,cex=.6)
mtext(round(ICRRMHS,2), side=4,7.1,las=1, at=J+1,cex=.6)
mtext(")", side=4,8.3,las=1, at=J+1,cex=.6)
mtext("RRM Mantel-Haenzel", side=2, 2, las=1,at=J+1, cex=0.6)
mtext("Trat", side=2,3.8,las=1,at=-1, cex=0.7)
mtext("Cont", side=2,1.0,las=1,at=-1, cex=0.7)
mtext("Peso",side=4,1.0,las=1,at=-2, cex=0.7)
mtext("(%)",side=4,1.0,las=1,at=-1, cex=0.7)
mtext("RR", side=4,3, las=1, at=-1, cex=0.7)
mtext("IC 95%",side=4,6, las=1, at=-1, cex=0.7)
abline(v=1, lty="dotted")
Capítulo 4
Heterogeneidade em
metanálises
As medidas metanalíticas apresentadas no Capitulo 3 pressupõem que a varia-

bilidade observada entre os resultados dos estudos que compõem a metanálise é
devida apenas a ‡utuações amostrais aleatórias. Nesta situação, dizemos que os
estudos são homogêneos (Engels et al., 2000; Xu et al., 2008). Quando a varia-
bilidade entre os estudos tem origem não aleatória, dizemos que os estudos são
heterogêneos. Song et al. (2001) citam que as possíveis causas da heterogenei-
dade podem ter origem nas diferenças entre protocolos empregados, de…nição da
doença, planejamento do estudo, variações entre tratamentos ou variabilidades
demográ…cas nas populações em estudo.
A avaliação da heterogeneidade é de grande importância na metanálise, pois

a ausência ou a presença da heterogeneidade indica o tratamento estatístico
mais adequado a ser utilizado (Berlin, 1995; Colditz et al., 1995; Huedo-Medina
et al., 2006; Song et al., 2001; Higgins et al., 2003; Sidik e Jonkman, 2007). A
heterogeneidade é geralmente avaliada pelo teste Q proposto por Cochran (1954)
ou quanti…cada pela estatística I 2 de…nida por Higgins e Thompson (2002).
4.1 Teste Q de Cochran

Considere uma metanálise composta por J estudos, onde ^j é a estimativa da
medida de efeito para o j-ésimo estudo. A estatística Q proposta por Cochran
(1954) é dada por
PJ 2
Q = j=1 wj ^j bM ; (4.1)
onde bM é a estimativa para a medida metanalítica M e o peso wj é dado

pelo inverso da variância da medida para o j-ésimo estudo. Notar que, em
metanálises onde a medida de efeito é o odds ratio, é comum estabelecer que
35
36 CAPÍTULO 4. HETEROGENEIDADE EM METANÁLISES
^j = ln ORdj e bM = ln OR \ M . Sob a hipótese de homogeneidade entre os

estudos, Q segue, assintoticamente, uma distribuição qui-quadrado com J 1
graus de liberdade. Assim, rejeitamos a hipótese de que os estudos que compõem
a metanálise são homogêneos a um nível de signi…cância quando Q é maior
que 2(J 1) , onde 2(J 1) é um valor tal que a área sob uma curva qui-quadrado
com J 1 graus de liberdade acima do ponto 2(J 1) é igual a .
Quando a medida de efeito escolhida para a metanálise é o odds ratio de

Peto, a estatística Q é dada por
hP i2
J
PJ (Oj Ej )2 j=1 (Oj Ej )
Q = j=1 PJ :
Vj j=1 Vj
Nos casos em que o método de Mantel-Haenszel é utilizado, bM é substituido

por ^M H (a medida metanalítica estimada pelo método Mantel-Haenszel) em
(4.1).
Uma de…ciência deste teste é que ele possui um baixo poder quando o número
J de estudos que compõem a metanálise é pequeno. Por outro lado, quando o
número de estudos é muito grande ele pode detectar uma falsa heterogeneidade
(Higgins e Thompson, 2002).
4.2 Estimação da variabilidade entre os estudos

Seja j a medida de efeito para o j-ésimo estudo, j = 1; :::; J, e seja bj uma
estimativa de j . Sendo M a medida metanalítica, vamos considerar 2 a
variabilidade da medida de efeito j entre os J estudos, sem que uma distribuição
especí…ca seja assumida. Uma maneira usual de estimar 2 é igualando o valor
observado de Q (equação (4.1)) com sua esperança E(Q) (DerSimonian e Laird,
1986; Higgins e Thompson, 2002). Observar que
PJ h i2
^j bM = PJ wj ^j
2
Q = j=1 wj j=1 M (bM M)
PJ 2 2
= j=1 wj ^j M 2 ^j M (bM M) + bM M
PJ 2 PJ bM
2
= j=1 wj ^j M j=1 wj M :
A esperança E(Q) é dada por

PJ ^j
2 PJ bM
2
E(Q) = j=1 wj E M j=1 wj E M
PJ PJ
= j=1 wj V ar ^j j=1 wj V ar bM :
4.3. ESTATÍSTICAS H 2 E I 2 37
Considerando
0 1
PJ b PJ 2
bM j=1 wj j B 1 j=1 wj 2C
= PJ N@ M; PJ + P 2 A
j=1 wj j=1 wj
J
j=1 wj
(ver Biggersta¤ e Tweedie, 1997), temos

0 1
PJ 2
PJ 2 1 PJ B 1 j=1 wj 2C
E(Q) = j=1 wj + wj j=1 wj @ PJ + P 2 A
j=1 wj
J
j=1 wj
PJ
2 PJ j=1 wj2 2
= j=1 wj + J 1 PJ
j=1 wj
PJ !
2
PJ j=1 wj 2
= J 1+ j=1 wj PJ :
j=1 wj
Ao igualarmos o valor observado de Q com E(Q), temos um estimador de

2
dado por
Q (J 1)
b2 = PJ : (4.2)
PJ wj2
w
j=1 j
P j=1
J
j=1
wj
Se assumimos e2 = wj 1 , ou seja, que as variâncias de cada estudo são

conhecidas e iguais a ~ 2 (ver Higgins e Thompson, 2002) temos
Q
^2 = e2 1 : (4.3)
J 1
Uma expressão para a variância de Q é apresentada por Biggersta¤ e Tweedie

(1997).
4.3 Estatísticas H 2 e I 2
ar bj = wj 1 , ou seja,
As estatísticas H 2 e I 2 são derivadas assumindo e2 = vd
as variâncias das medidas de efeito de cada estudo são conhecidas (dado que
wj são conhecidos). Seja a expressão (4.3) um estimador de momentos de 2
considerando wj conhecidos, j = 1; :::; J. A partir da razão = ^2 e2 são
geradas as estatísticas H 2 e I 2 :
Considerando
^2 + e2 e2 Q
J 1 1 + e2 Q Q
+1= = = 1+1= ;
e2 e2 J 1 J 1
temos a medida
Q
H2 = :
J 1
Lembrar que, quando os estudos são homogêneos, Q segue assintoticamente
uma distribuição qui-quadrado com J 1 graus de liberdade. Assim, quando
H 2 é próximo a 1; temos evidência de homogeneidade entre os estudos (Higgins
e Thompson, 2002).
Considerando a relação
Q
^2 H2 1 J 1 1 Q (J 1)
= 2 2 = = Q
= ;
1+ ^ +e H2 J 1
Q
Higgins e Thompson (2002) propuseram a estatística I 2 , dada por
H2 1 Q (J 1)
I2 = 100% = 100%: (4.4)
H2 Q
A estatística I 2 é a mais utilizada entre estas duas estatísticas e quanti…ca

a proporção da variação total devida à heterogeneidade. Notar que este índice
não ultrapassa 100%, e quando negativo, é igualado a 0. Higgins e Thompson
(2002) propuseram um intervalo de con…ança 95% assintótico para H, dado por
exp (ln H b [ln (H)])

1; 96 ep
b [ln (H)] é a estimativa do erro padrão de ln (H) estimado por

onde ep
8
> 1 ln (Q) ln (J 1)
>
> p se Q > J
>
> 2 2Q (2J 3)
>
<
b [ln (H)] =
ep v !
> u
>
> u 1 1
>
> t 1 se Q J:
>
: 2 (J 2) 2
3 (J 2)
Assim, para encontrar o intervalo de con…ança 95% para I 2 basta substituir

os limites de con…ança em (4.4).
De modo subjetivo, Higgins et al. (2003) sugerem uma escala em que um

valor de I 2 próximo a 0% indica não heterogeneidade entre os estudos, um valor
de I 2 próximo a 25% indica baixa heterogeneidade, um valor de I 2 próximo
4.4. MÉTODO DE DERSIMONIAN E LAIRD 39
a 50% indica heterogeneidade moderada e um valor de I 2 próximo 75% indica

uma alta heterogeneidade entre os estudos.
Huedo-Medina et al. (2006) descrevem que a estatística I 2 tem vantagens

importantes em relação ao teste Q de Cochran, como a sua facilidade de in-
terpretação e a sua não dependência do número de graus de liberdade. Outra
vantagem está na possibilidade de descrever a magnitude da heterogeneidade
na metanálise, enquanto o teste Q de Cochran trata apenas a “signi…cância
estatística“ da hipótese de homogeneidade.
Exemplo 4.1 Considere os dados da Tabela 3.7, referentes ao estudo de Silva

Filho et al. (2005). Neste exemplo, a estatística Q, conforme a expressão (4.1)
é 100; 66 e J = 38. Como Q > 237 ; ao nível de signi…cância de 5%, rejeita-se
a hipótese de homogeneidade entre os estudos na metanálise. O índice H 2 é
dado por H 2 = 2; 72:Como H 2 > 1 temos indícios de heterogeneidade entre os
estudos. Com base em (4.4) temos I 2 = 63%; indicando uma variação moderada
(ver Higgins et al., 2003).
Como Q > J o erro padrão estimado para o logaritmo de H é

1 ln (Q) ln (J 1) 1 ln (100; 66) ln (38 1)
b [ln (H)] =
ep p = p = 0; 04
2 2Q (2J 3) 2 2 (100; 66) [2 (38) 3]
e o intervalo de con…ança 95% para o logaritmo H é

h p i
exp (ln H 1; 96 epb [ln (H)]) = exp ln 2; 72 1; 96(0; 04) ou (1; 51; 1; 79) :
Substituindo esses limites em (4.4), temos o intervalo de con…ança 95% para

I 2 dado por (56; 29% ; 69; 09%) :
4.4 Método de DerSimonian e Laird

A vantagem do método proposto por DerSimonian e Laird (1986) está na possi-
bilidade de estimarmos medidas metanalíticas sem a necessidade de pressupor-
mos que os estudos que compõem a metanálise são homogêneos. Considerando
bj a medida de efeito para o j-ésimo estudo, a medida metanalítica M DL de
DerSimonian e Laird é estimada por
PJ
w b
bM DL = Pj=1 j j : (4.5)
J
j=1 wj
O peso wj para o j-ésimo estudo é dado por
1
wj = 2 ;
^ + wj 1
onde ^2 é dado por (4.2) e Q é dado por (4.1). E ainda, wj é o inverso da

variância estimada para bj , bM é a medida metanalítica estimada e J é o número
de estudos contidos na metanálise.
Vamos considerar que ^2 é uma estimativa amostral de 2 , uma medida da

magnitude em que os efeitos de tratamento variam entre os estudos. Notar que
todas as medidas metanalíticas mostradas no Capítulo 3 consideram 2 = 0, ou
seja, assumem que os J estudos envolvidos na metanálise são homogêneos. Se
^2 for menor que zero, consideramos ^2 = 0 e, consequentemente, wj = wj .
Exemplo 4.2 Considere novamente os dados da Tabela 3.7. Nesta metanálise,

o teste Q de Cochran e as estatísticas I 2 e H 2 sugerem a presença de hetero-
geneidade entre os estudos. Consideraremos ainda a medida metanalítica de
DerSimonian e Laird. Das expressões (4.2) e (4.5), temos
^2 = 0; 03 e bM DL = 0; 71;
onde a medida de efeito para o j -ésimo estudo é RRj , sendo utilizado em (4.5)
bj = ln RR
dj :
Observamos que, neste exemplo, bM DL é próximo de RRM\ M H (equação

(3.15)), mesmo na presença de alguma heterogeneidade entre os estudos que
compõem a metanálise.
4.5 Grá…co de L’Abbé

Este grá…co foi sugerido por L’Abbé et al. (1987) como um primeiro estágio
para investigar a heterogeneidade. O grá…co de L’Abbé é um grá…co de disper-
são, onde os estudos são representados por círculos de tamanho proporcional
ao tamanho amostral nj . O eixo vertical representa a taxa de evento no grupo
tratamento e o eixo horizontal a taxa de evento no grupo controle. Os pontos
discrepantes representam os estudos que estariam infuenciando a heterogenei-
dade na metanálise (Song et al. 2001).
Quando L’Abbé propôs este grá…co, ele continha uma linha de igualdade,
ou seja, onde a taxa de evento no grupo tratamento é igual a taxa de evento no
grupo controle, mais duas linhas tracejada, em que uma mostra 25% da redução
relativa de risco em relação ao grupo tratamento, e a outra mostra 50% da
redução relativa de risco. Com o passar do tempo alguns autores propuseram
modi…cações para este grá…co (ver Song et al., 2001 e Xu et al., 2008).
4.6. GRÁFICO DE GALBRAITH 41
1.0
0.8
0.6
% grupo tratamento
0.4
0.2
0.0
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
%grupo placebo
Figura 4.1. Grá…co de L’Abbé para os dados da Tabela 3.7

sobre a e…cácia terapêutica do Interferon Alfa no tratamento
da hepatite crônica pelo vírus B (Silva Filho et al., 2005).
A Figura 4.1 apresenta o grá…co de L’Abbé para os dados da Tabela 3.7. O

eixo vertical mostra a taxa de clareamento do HBV-DNA no grupo que recebeu
a intervenção com o Interferon Alfa (ou seja, d1 =n1 ). O eixo horizontal mostra a
taxa de clareamento de HBV-DNA no grupo placebo (ou seja, d0 =n0 ). Observa-
se que os dados se concentram na parte inferior da linha de igualdade, sugerindo
que o tratamento é superior ao placebo. Os pontos isolados à esquerda do
grá…co representam os estudos que estão contribuindo para a heterogeneidade
na metanálise. Os pontos próximos a linha de igualdade representam os estudos
em que a taxa de evento no grupo tratamento é igual àquela encontrada no
grupo placebo.
4.6 Grá…co de Galbraith

O grá…co de Galbraith (Galbraith, 1988; Xu et al., 2008) é um outro dia-
grama utilizado para estudar a heterogeneidade entre os estudos que compõem
a metanálise. Seja bj a medida de efeito de cada estudo, com variância e2j ,
j = 1; :::; J. A contribuição de cada estudo para a heterogeneidade é mostrada
em um grá…co de dispersão entre 1=e2j e bj =e2j . Os estudos com maiores pesos
(wj tal que wj 1 = e2j ) tendem a aparecer à direita, enquanto aqueles com pesos
menores tendem a aparecer próximos à origem. O grá…co de Galbraith exibe
ainda uma reta de regressão que passa pela origem, com inclinação correspon-
dente à medida metanalítica bM . Essa reta é dada por f (x) = bM x, sendo as

distâncias verticais entre a reta e cada ponto no grá…co interpretadas como as
contribuições de cada estudo à medida de Q (dada pela expressão (4.1)). Isto
torna-se evidente quando observamos que Q pode ser reescrito na forma:
PJ bM
2
Q = j=1 wj ^j
PJ 1 ^ bM
2
= 2 j
j=1 e j
!2
P
J ^j
= e2j bM 1 :
j=1 e2j e2j
É usual exibir no grá…co duas outras retas, paralelas à reta f (x) = bM x,

posicionadas a 2 unidades acima e abaixo de f (x) = bM x. Pontos fora do
intervalo entre estas retas adicionais são sugestivos de trazer maior contribuição
à heterogeneidade. Na ausência de heterogeneidade, esperamos que todos os
pontos sejam representados dentro deste intervalo.
Tabela 4.1. Ensaios clínicos controlados com placebo sobre o efeito da

antibioticopro…laxia na histerectomia abdominal eletiva, não radical (Costa e
Krauss-Silva, 2004).
Placebo Tratamento
Estudo d0 n0 d1 n1 d j bj = ln OR
OR dj 1=e2j bj =e2
j
1 11 29 8 30 1,7 0,519 3,155 1,638
2 13 38 2 42 10,4 2,342 1,558 3,648
3 3 22 1 25 3,8 1,332 0,700 0,933
4 47 223 29 203 1,6 0,471 14,884 7,016
5 10 36 1 33 12,3 2,510 0,855 2,146
6 2 42 1 68 3,4 1,209 0,649 0,785
7 12 46 8 45 1,6 0,490 3,777 1,851
8 7 53 7 53 1,0 0 3,038 0
9 16 50 6 50 3,5 1,239 3,555 4,403
10 12 49 2 51 7,9 2,073 1,585 3,286
11 12 49 2 58 9,1 2,206 1,592 3,512
12 20 53 9 63 3,6 1,291 4,763 6,150
13 11 49 5 49 2,5 0,935 2,942 2,751
14 20 53 12 52 2,0 0,703 5,301 3,728
15 20 53 10 54 2,7 0,981 4,925 4,831
16 9 102 16 97 0,5 -0,714 5,084 -3,627
17 29 102 22 101 1,4 0,355 9,408 3,342
18 16 124 8 134 2,3 0,847 4,885 4,139
4.6. GRÁFICO DE GALBRAITH 43
Exemplo 4.3 Costa e Krauss-Silva (2004) conduziram uma revisão sistemática

com meta-análise da antibioticopro…laxia na histerectomia abdominal. A Tabela
4.1 mostra as taxas de infecção do sítio cirúrgico em 18 ensaios clínicos contro-
lados com placebo sobre o efeito da antibioticopro…laxia na histerectomia abdom-
inal eletiva, não radical. Seja bj = ln OR
d j e e2j dado por (3.7). Uma medida
metanalítica para o logaritmo do OR é bM = 0; 696. A estatística Q de Cochran
é dada por Q = 31; 2:
O grá…co Galbraith (Figura 4.2) para os dados da Tabela 4.1 mostra que o
estudo 16 é o que mais contribui para Q, ou seja, aquele que traz maior efeito
para a medida de heterogeneidade entre os estudos. De fato, a exclusão deste
estudo na metanálise reduz Q para 20; 4.
Figura 4.2. Grá…co de Galbraith para a metanálise apresentada

por Costa e Krauss-Silva (2004).
Capítulo 5
Modelos de regressão em
metanálises
O desenvolvimento de modelos de regressão voltados à metanálise tem desper-

tado o interesse de muitos estatísticos (ver, por exemplo, Villar et al., 2001;
Houwelingen et al., 2002; Sutton e Abrams, 2001; Brockwell e Gordon, 2001;
Whitehead, 2002). São usados essencialmente dois tipos modelos de regressão
em metanálise: os modelos de efeitos …xos e os modelos de efeitos aleatórios. Os
modelos de efeitos …xos assumem a existência de um único efeito de tratamento
e qualquer variabilidade entre os efeitos estimados de tratamentos dos estudos é
completamente devida à variabilidade amostral interna de cada um dos estudos
(Whitehead, 2002; Petitti, 1994; Skrondal e Rabe-Hesketh, 2004). Este pressu-
posto de homogeneidade entre os estudos é geralmente testado pelo teste Q de
Cochran. Os modelos de efeitos aleatórios, por sua vez, assumem que os estudos
não são homogêneos, havendo alguma variação entre os estudos devida a dife-
renças entre as respectivas populações e protocolos empregados (por exemplo,
dosagens ou duração do tratamento).
Apresentaremos a seguir modelos de regressão onde a medida de tamanho

de efeito de tratamento é Yj = ln(ORj ). É preferível considerar Yj = ln(ORj ) e
não Yj = ORj , dado que a distribuição dos valores de ln(ORj ) tem a tendência
de ser mais simétrica que a distribuição de ORj . Com alguma adaptação, estes
modelos podem ser utilizados para outras medidas de tamanho de efeito de
tratamento.
5.1 Modelo de efeito …xo

Considere uma metanálise onde J estudos são considerados. Seja Yj o logaritmo
do odds ratio para o j-ésimo estudo e M o odds ratio metanalítico, j = 1; 2; :::; J.
O modelo de efeito …xo é dado por
Yj = ln(ORj ) = M + "j , (5.1)
45
46 CAPÍTULO 5. MODELOS DE REGRESSÃO EM METANÁLISES
onde "j são os resíduos do modelo, com distribuição normal com média 0 e
variâncias e2j conhecidas, dadas pela expressão (3.7).
Uma característica deste modelo é que a variância do resíduo não é constante,

como é tradicionalmente assumido nos modelos de regressão, mas admite-se que
cada estudo possui uma medida e2j de variabilidade conhecida. Considerando
"j N (0; e2j ), temos Yj N ( M ; e2j ) e a função de verossimilhança L( M ) é
dada por 2 3
1 XJ 2
Q
J 2 (y j M )
L( M ) = 2 e2j exp 4 2
5 (5.2)
j=1 j=1
2e j
e o logaritmo de L( M) é dado por

2 3
J J
1 4X X (y j M )2
5:
ln L( M ) = ln 2 e2j + 2
2 j=1 j=1
e j
Derivando esta expressão em relação a M e igualando o resultado a zero,

temos que o estimador bM V de máxima verossimilhança de M é dado por
PJ yj
j=1
e2j
bM V = : (5.3)
PJ 1
j=1
e2j
Notar que o estimador de máxima verossimilhança de M é igual ao odds

ratio metanálitico dado pela expressão (3.3), se wj é o inverso da variância da
medida de efeito do j-ésimo estudo (ou seja, wj 1 = e2j ). Sob suposição de
normalidade assintótica temos
2 0 1 13
XJ
bM V 6 1A 7
N 4 M; @ 5;
j=1 j
e2
e um intervalo assintótico de con…ança 95% para M é dado por
bM V 1; 96
s :
PJ 1
j=1 2
ej
5.2 Modelo de efeitos aleatórios

O modelo de efeitos aleatórios pode ser escrito da forma
Yj = ln(ORj ) = M + j + "j , (5.4)

5.2. MODELO DE EFEITOS ALEATÓRIOS 47
onde j são efeitos aleatórios e "j são os resíduos, para j = 1; 2; :::; J. Ao

considerarmos j N (0; 2 ) e "j N (0; e2j ), onde j e "j são independentes,
temos Yj N ( M ; 2 + e2j ). O parâmetro 2 representa a variabilidade entre
os estudos e quanti…ca a heterogeneidade na metanálise. Assumindo que e2j são
quantidades conhecidas, dadas por (3.7), temos que a função de verossimilhança
L( M ; 2 ) é dada por
2 3
J h
Q i 1 J
1X (yj 2
2 M)
L( M;
2
)= 2 2
+ e2j exp 4 5; (5.5)
j=1 2 j=1
2 + e2j
e seu logaritmo é
1X h i
J J
1 X (yj M)
2
ln L( M;
2
)= ln 2 2
+ e2j 2 : (5.6)
2 j=1 2 j=1 2 + ej
2
Derivando ln L( M; ) em relação a M temos
J
X J
X J
X
@ 2 yj M yj 1
ln L( M; )= = M :
@ M j=1
2 + e2j j=1
2 + e2
j j=1
2 + e2j
Igualando este resultado a zero, temos que o estimador de máxima verossi-

milhança bM V de M é dado por
P
J yj
j=1 b2 + e2j
bM V = ; (5.7)
P
J 1
2 2
j=1 b + e j
onde b2 será de…nido adiante. Notar que (5.3) e (5.7) são idênticos quando
b2 = 0. Podemos observar também que a expressão (5.7) é igual ao estimador da
medida metanalítica proposta por DerSimonian e Laird (1986). Sob a suposição
de normalidade assintótica (Brockwell e Gordon, 2001), temos
2 0 1 3
1
XJ
bM V 6 1 7
N 4 M; @ A 5:
j=1
b + e2j
2
2 2
Derivando ln L( M; ) em relação a temos
J J
1X 1 X (yj
2
@ 2 1 M)
ln L( M; )= 2 + 2:
@ 2 2 j=1 ej + 2 2 j=1
e2j + 2
Igualando este resultado a zero, temos

2
yj bM V e2j
P
J
2
j=1
e2j + b2
b2 = : (5.8)
P
J 1
2
j=1
e2j + b2
2
Como e2j pode ser superior a yj bM V para um dado j, consideraremos
o estimador de máxima verossimilhança b2M V de 2
dado por
0, se b2 0
b2M V =
b2 , caso contrário.
Notar que bM V e b2M V só podem ser obtidos através de um método iterativo

(Brockwell e Gordon, 2001).
Hardy e Thompson (1996) propuseram intervalos de con…ança (100%) para

M e 2 baseados na estatística de razão de verossimilhança. Considerando
0 1
L ( M )
2 ln @ 1 A < 2
(1;1 ) , ou seja,
L1 bM V
0 1
2
L ( M ) (1;1 )
ln @ 1 A > ;
L b 2
1 MV
um intervalo de con…ança 100% para M é dado pelos valores de M que

satisfazem a
2
(1;1 )
l1 ( M) l1 bM V > ;
2
2
onde l1 ( M) = l( M ; bM V ( M )) é a função de log-verossimilhança para M
considerando b2M V ( M ) a estimativa de máxima verossimilhança de 2 no ponto

2
M , e (1;1 ) é o percentil (1 )100% de uma distribuição qui-quadrado com
um grau de liberdade. Analogamente, um intervalo de con…ança 100% para
2
é dado pelos valores de 2 que satisfazem a
2
(1;1 )
l1 2
l1 b2M V > ;
2
onde l1 2 = l(bM V 2 ; 2 ) é a função de log-verossimilhança para 2 con-
siderando bM V 2 a estimativa de máxima verossimilhança de M no ponto
2
.
Exemplo 5.1 Linde et. al. (2005) conduziram uma metanálise onde foram
analisados 24 ensaios clinicos controlados aleatorizados duplo-cegos, sobre a
e…cácia do …toterápico Hypericum perforatum no tratamento do transtorno de-
pressivo em adultos (Tabela 5.1). Em cada estudo, os indivíduos portadores
de depressão foram aleatoriamente alocados em um grupo que recebeu a inter-
venção com o Hypericum perforatum ou em outro que recebeu um tratamento
com placebo. O evento de interesse foi a melhora dos sintomas da depressão.
Vamos desconsiderar os estudos de Halama e de Osterheider, que apresentam

valores de d0 ou d1 iguais a zero. A Figura 5.1 mostra um grá…co da função de
log-verossimilhança (5.6), de acordo com valores de M e 2 , onde as estimativas
de máxima verossimilhança se encontram no ponto mais alto da superfície, em
relação ao eixo vertical. A Figura 5.2 representa o per…l para 2 da função de
log-verossimilhança (5.6) considerando M igual à sua estimativa de máxima
verossimilhança (dada por 1; 04).
Tabela 5.1. Estudos sobre a e…cácia do tratamento com Hypericum

perforatum em pacientes com depressão (Linde et al., 2005).
Hypericum Placebo
Estudo d1 n1 d0 n0 ln(OR dj ) e2j
Hansgen 1996 35 53 12 54 1,917 0,191
Kalb 2001 23 37 15 35 0,784 0,231
Laakmann 1998 24 49 16 49 0,683 0,174
Lehri 1993 4 25 2 25 0,784 0,841
Schrader 1998 45 80 12 79 1,971 0,149
Shelton 2001 26 98 19 102 0,456 0,117
HDTSG 2002 46 113 56 116 -0,307 0,071
Lecrubier 2002 98 186 80 189 0,417 0,043
Montgomery 2000 55 123 57 124 -0,050 0,065
Phlipp 1999 57 106 22 47 0,279 0,123
Volz 2000 46 70 34 70 0,707 0,120
Witte 1995 34 48 25 49 0,846 0,182
Halama 1991 10 25 0 25
Ho¤mann 1979 19 30 3 30 2,743 0,514
Osterheider 1992 0 22 0 23
Quandt 1993 29 44 3 44 3,274 0,459
Schlich 1987 15 25 3 24 2,351 0,547
Schmidt 1989 10 20 4 20 1,386 0,512
Hubner 1993 14 20 9 20 1,048 0,440
Koing 1993 29 55 31 57 -0,067 0,143
Reh 1992 20 25 11 25 1,627 0,412
Schmidt 1993 20 32 6 33 2,015 0,337
Sommer 1994 28 50 13 55 1,414 0,182
Winkel 2000 34 60 17 59 1,173 0,150
log v
-30
eross
-35
imilh
-40
ança
3
-45
-50 2
0
tio
var 1
s ra
iânc
ia e 5
odd
ntre
os e 0
stud
log
os 10
-1
15
Figura 5.1. Grá…co da função log-verossimilhança

(equação (5.6)), considerando os dados da Tabela 5.1.
-30
-35
log verossimilhança
-40
-45
-50
-55
0 5 10 15
τ
2
2
Figura 5.2. Per…l para da função de log-verossimilhança,
(equação (5.6)) considerando M = 1; 04.
Tabela 5.2. Estimativa dos parâmetros

dos modelos de efeito …xo e aleatórios.
2
Modelo M (IC 95%)* (IC 95%)*
Efeito …xo 0,707 (0,53; 0,88)
Efeitos aleatórios 1,038 (0,64; 1,43) 0,554 (0,22; 1,35)
* intervalos de con…ança 95%
A estatística do teste Q de Cochran (1954) é dada por Q = 89; 79, o que

leva à rejeição da hipótese nula de homogeneidade entre os estudos (Q > 221 ).
A estatística I 2 é igual a 76; 8%, evidenciando uma grande heterogeneidade en-
tre os estudos. Consequentemente, as estimativas de M obtidas do modelo de
efeito …xo diferem das estimativas do modelo de efeitos aleatórios (ver Tabela
5.2). Observa-se que, se utilizarmos um modelo de efeito …xo, assumindo ho-
mogeneidade entre os estudos, temos um odds ratio estimado em e0;707 ' 2; 0,
sugerindo um efeito protetor do Hypericum perforatum em relação aos sintomas
da depressão. O intervalo de con…ança 95% para o odds ratio obtido do modelo
de efeito …xo é dado por (e0;53 ; e0;88 ) ou (1; 70; 2; 41). Como este intervalo de
con…ança não contém o valor 1, temos evidências de que o efeito do …toterápico
é superior ao do placebo. Por outro lado, os modelos de efeitos aleatórios esti-
mam o odds ratio em e1;038 ' 2; 82, com intervalo de con…ança 95% dado por
(1; 90; 4; 18), mostrando que ao assumirmos que os estudos são entre si hete-
rogêneos, o efeito é ainda maior que aquele estimado considerando os estudos
homogêneos. Com base no teste Q de Cochran e na estatística I 2 , podemos
tomar as estimativas obtidas do modelo com efeitos aleatórios como as mais
adequadas à metanálise.
Apresentamos a seguir um programa SAS para o modelo de efeito …xo, con-

siderando os dados da Tabela 5.1. As variâncias (conhecidas) da medida de
efeito de cada estudo devem ser introduzidas no programa SAS em uma variá-
vel com nome "est" (não modi…car este nome). No procedimento MIXED, a
função PDATA= na linha PARMS lê os valores da variável "est".
data dados;
input estudo d1 n1 d0 n0;
lnor=log((d1*(n0-d0))/(d0*(n1-d1)));
est=1/d1+1/(n1-d1)+1/d0+1/(n0-d0);
cards;
1 35 53 12 54
2 23 37 15 35
3 24 49 16 49
4 4 25 2 25
5 45 80 12 79
6 26 98 19 102
7 46 113 56 116
8 98 186 80 189
9 55 123 57 124
10 57 106 22 47
11 46 70 34 70
12 34 48 25 49
14 19 30 3 30
16 29 44 3 44
17 15 25 3 24
18 10 20 4 20
19 14 20 9 20
20 29 55 31 57
21 20 25 11 25
22 20 32 6 33
23 28 50 13 55
24 34 60 17 59
;
proc mixed method=ml data=dados;
class estudo;
model lnor= /s cl;
repeated / group=estudo;
parms / pdata = dados eqcons = 1 to 22;
run;
A seguir, apresentamos um programa SAS para o modelo de efeitos aleatórios.

As estimativas conhecidas das variâncias da medida de efeito de cada estudo de-
vem ser inseridas na linha "parms".
proc mixed method=ml data=dados;

class estudo;
model lnor= /s cl;
random intercept / subject=estudo s;
repeated / group=estudo;
parms (0.01 to 2.00 by 0.01) (0.1913) (0.2316) (0.1745)
(0.8411) (0.1491) (0.1170) (0.07119) (0.04324)
(0.06536) (0.1234) (0.1206) (0.1825) (0.5139)
(0.4589) (0.5476) (0.5125) (0.4401) (0.1437)
(0.4123) (0.3370) (0.1819) (0.1505)
/ eqcons=2 to 23;
make ’parms’ out=Parmsml;
run;
Uma outra maneira de obter as estimativas de M e 2 utilizando o programa

SAS é a partir do procedimento NLP. Este procedimento oferece um conjunto
de técnicas de otimização para minimizar ou otimizar uma função não linear.
No nosso caso, usamos o procedimento NLP para obter os valores de M e 2
que maximizam a função de log-verossimilhança, denotada por vero nas linhas
abaixo.
5.3. MODELOS COM COVARIÁVEIS 53
proc nlp tech=tr phes cov=2 vardef=n pstderr data=dados;

max vero;
decvar teta tau;
ln1=-0.5*log(2*3.141617*(tau+est));
ln2=-0.5*(lnor-teta)*(lnor-teta)/(tau+est);
ln=ln1+ln2;
vero=sum(ln);
run;
Exemplo 5.2 Considere os dados do Exemplo 3.6, relativos à metanálise apre-

sentada por Lustosa et al. (2008), apresentados na Tabela 3.8. Neste caso, a
medida de tamanho de efeito de tratamento é a diferença entre as médias. A
estatística Q de Cochran é igual a 39; 78, o que leva à rejeição da hipótese nula
de homogeneidade entre os estudos (Q > 24 ). A estatística I 2 é igual a 89; 94%,
evidenciando uma expressiva heterogeneidade entre os estudos desta metanálise.
Tabela 5.3. Estimativas dos parâmetros dos

modelos de efeito …xo e efeitos aleatórios
considerando os dados da Tabela 3.8.
Modelo ^M (IC95%) ^2 (IC95%)
Efeito …xo 4,72 (3,42; 6,03)
Efeitos aleatórios 4,71 (0,98; 8,44) 7,62 (0 ; 19,58)
A Tabela 5.3 exibe as estimativas dos modelos de efeito …xo e efeitos aleatórios
com seus intervalos de con…ança 95%. Observa-se que apesar das estimativas
de M serem próximas segundo os dois modelos, o intervalo de con…ança 95%
para M estimado pelo modelo de efeito aleatório apresentou maior amplitude
que o intervalo de con…ança estimado pelo modelo de efeito …xo.
5.3 Modelos com covariáveis

Se inserirmos uma covariável X no modelo de efeitos …xos, sua forma será
Yj = ln(ORj ) = 0 + 1 xj + "j ;
onde xj é uma observação de Xj para o j-ésimo estudo, Yj é o logaritmo do
odds ratio para o j-ésimo estudo, 0 e 1 são parâmetros desconhecidos e "j é
o erro associado ao modelo com distribuição normal com media zero e variância
e2j conhecida dada pela expressão (3.7). Temos então Yj N ( 0 + 1 xj ; e2j ).
A função de verossimilhança L( 0; 1) é dada por

2 3
1 XJ 2
Q
J 2 (yj x )
1 j 5
L( 0; 1) = 2 e2j exp 4 0
(5.9)
j=1 j=1
2e2j
e seu logaritmo é
J J
1X 1 X (yj
2
1 xj )
ln L( 0; 1) = ln 2 e2j 0
:
2 j=1 2 j=1 e2j
Derivando ln L( 0; 1) em relação a 0, temos
J
X
@ ln L( 0; 1) yj 0 1 xj
= ;
@ 0 j=1
e2j
e igualando a zero este resultado, temos que o estimador de máxima verossimi-

lhança para 0 é dado por
P
J y
j
^ xj P
J
1
wj yj b xj
1
j=1 e2j j=1
b = = ;
0
PJ 1 P
J
2 wj
j=1 e j j=1
sendo wj 1 = e2j .
Derivando ln L( 0; 1) em relação a 1 temos
J
X
@ ln L( 0; 1) xj (yj 0 1 xj )
=
@ 1 j=1
e2j
Igualando a zero este resultado, temos que o estimador de máxima verossi-

milhança para 1 é dado por
! ! ! !
P
J P
J P
J P
J
wj wj xj yj wj xj wj yj
j=1 j=1 j=1 j=1
b = !2 ! ! :
1
P
J P
J P
J
wj xj wj wj x2j
j=1 j=1 j=1
Um modelo de efeitos aleatórios que inclui uma covariável com valores ob-
servados xj tem a forma
Yj = ln(ORj ) = 0 + 1 xj + j + "j ;
onde j N (0; 21 (1 xj ) + 22 xj ) e "j N (0; e2j ) se xj é uma variável binária

(assumindo valores 0 e 1). Expressões para b 0 e b 1 são similares às anteriores,
mas agora devemos considerar wj 1 = 21 (1 xj ) + 22 xj + e2j :
5.3. MODELOS COM COVARIÁVEIS 55
Exemplo 5.3 Considere os dados do Exemplo 5.1, referentes à metanálise de

Linde et. al. (2005) sobre ensaios clinicos controlados aleatorizados duplo-cegos
da e…cácia do …toterápico Hypericum perforatum no tratamento do transtorno
depressivo em adultos (Tabela 5.1). Neste trabalho, os estudos foram divididos
segundo dois níveis de severidade da depressão. O primeiro (Hansgen) até o
décimo segundo estudo (Witte) da Tabela 5.1 consideram ensaios clínicos restri-
tos a pacientes com depressão mais severa, ou seja, xj = 0; j = 1; 2; :::; 12. Os
demais estudos (Halama a Winkel) não consideram alguma restrição para o grau
de severidade da depressão dos pacientes, ou seja, xj = 1; j = 13; 14; :::; 22..
A Tabela 5.4 apresenta os resultados do ajuste dos modelos de efeito …xo e

efeitos aleatórios, considerando o nível de restrição (restrito ou não a severidade
da depressão).
Tabela 5.4. Estimativas dos modelos de efeito …xo e

efeitos aleatórios para os dados da Tabela 5.1.
erro
estimativa p valor IC 95%
padrão
Modelo de 0 0,4969 0,0971 <0,01 (0,2943 ; 0,6994)
efeito …xo 1 0,8553 0,1956 <0,01 (0,4472 ; 1,2634)
Modelo de 0 0,6510 0,1973 <0,01 (0,2642 ; 1,0377)
efeitos aleatórios 1 0,9385 0,3609 0,02 (0,2311 ; 1,6459)
2
1 0,3105 0,1818 0,10
2
2 0,5453 0,3722 0,16
O modelo de efeito …xo estima o OR para os ensaios clínicos restritos a

pacientes com depressão mais severa em e0;4969 = 1; 64, com um intervalo de
con…ança 95% dado por (e0;2943 = 1; 34; e0;6994 = 2; 01). A um nível de sig-
ni…cância de 5%, rejeitamos a hipótese nula H0 : 1 = 0 (p < 0; 01), ou seja,
temos evidências de que o OR metanalítico é diferente entre os dois grupos de
estudos. O OR para os estudos que não consideram alguma restrição para o
grau de severidade da depressão dos pacientes é dado por e0;4969+0;8553 = 3; 87.
Para o ajuste do modelo de efeitos …xos, assumiremos j N (0; 21 (1 xj )+

2
ou seja, 21 é a variância entre os ensaios clínicos restritos a pacientes com
2 xj ),
depressão mais severa e 22 é a variância entre os estudos que não consideram
alguma restrição para o grau de severidade da depressão. O modelo de efeito
…xo estima o OR para os ensaios clínicos restritos a pacientes com depressão
mais severa em e0;651 = 1; 92, e para os demais estudos em e0;651+0;9385 = 4; 9.
Capítulo 6
Métodos bayesianos em
metanálise
A origem do método bayesiano é atribuída a Thomas Bayes, um pastor da Igreja

Presbiteriana que viveu entre 1701 e 1761. As idéias centrais surgiram do texto
“An essay towards solving a problem in the doctrine of chances”, publicado em
1763 no periódico The Philosophical Transactions of the Royal Society, onde
Bayes descreve uma técnica usada para estimar a probabilidade de um evento
ocorrer sob uma determinada circunstância, usando uma estimativa “a priori”
da probabilidade de sua ocorrência. Até o início do século XX, o trabalho
de Bayes ainda era ignorado por muitos estatísticos. A ausência de recursos
computacionais exigidos pelas aplicações dos métodos bayesianos fez com que
somente a partir da segunda metade do século XX estas idéias encontrasse um
espaço na pesquisa cientí…ca. Atualmente, a aplicação de métodos bayesianos
nas diversas áreas do conhecimento é facilitada por programas de computador
especí…cos, como o WinBUGS, voltado a algoritmos Monte Carlo em cadeia de
Markov (Lunn et al., 2000). O uso de métodos bayesianos em ensaios clínicos é
discutido por Louis (2005) e Goodman (2005).
Segundo Pereira (1995), o método bayesiano considera dois tipos de infor-

mação: a proveniente do conhecimento do cientista e aquela contida em dados
observados. Enquanto o método clássico (ou “frequentista”) utiliza somente
estes dados observados, a “evidência experimental”, o método bayesiano repre-
senta a opinião do cientista por uma distribuição de probabilidades que será
calibrada pela observação dos dados. A informação vinda do conhecimento
do cientista é chamada de “a priori ”, enquanto que a informação já calibrada
pela observação dos dados é a chamada “a posteriori ”. A escolha da infor-
mação a priori pode basear-se em pesquisas anteriores ou no conhecimento que
o pesquisador acumulou ao longo de sua vida pro…ssional. Em outras situações
não existe uma base objetiva para a escolha da informação a priori, sendo esta
determinada exclusivamente pela expectativa subjetiva do pesquisador, que es-
taria transmitindo seu “sentimento” ao modelo probabilístico que representa
57
58 CAPÍTULO 6. MÉTODOS BAYESIANOS EM METANÁLISE
esta distribuição.
Enquanto o método da máxima verossimilhança considera os parâmetros

de um modelo como constantes desconhecidas, o método bayesiano entende
o parâmetro ' como uma variável aleatória que obedece a uma determinada
função densidade de probabilidade. A informação a priori para um parâmetro
' de interesse é então representada por um modelo probabilístico, cuja dis-
tribuição é denotada por ('). Por exemplo, se ' é uma porcentagem, tal que
' 2 [0; 1], podemos especi…car que (') tem distribuição beta com parâmetros
a e b. Como o parâmetro de interesse é ', então a e b são denominados hiper-
parâmetros, e geralmente são valores …xados pelo pesquisador. Temos então
1 b 1
(') = 'a 1
(1 ')
B(a; b)
para 0 < ' < 1, onde a > 0, b > 0 e B(a; b) é a função beta dada por
R1 a 1 b 1
0
' (1 ') d'. Supondo que em uma amostra aleatória tamanho n ob-
servamos z eventos, de…nimos a variável aleatória Z tal que
n z n z
(Z = z j ') = ' (1 ') If0;1;2;:::;ng (z):
z
Assim, (Z = z j ') representa a distribuição dos dados amostrais. O teo-
rema de Bayes diz que
(Z = z j ') (')
(' j Z = z) = R ; (6.1)
(Z = z j ') (') d'
ou seja,
n z+a 1 n z+b 1
' (1 ') I(0;1) (')
z
(' j Z = z) =
R1 n n z+b 1
0
'z+a 1 (1 ') d'
z
n z+b 1
'z+a 1 (1 ')
= I(0;1) ('):
B (z + a; n z + b)
Observamos que (' j Z = z) segue uma distribuição beta, com parâmetros
z+a e n z+b. A partir desta distribuição a posteriori são produzidas inferências
para o parâmetro '. Uma estimativa de ' pode ser obtida pela média ou pela
mediana da distribuição a posteriori. Com a e b conhecidos, uma estimativa
bayesiana de ' obtida pela média de ' j Z = z é obtida por
a+z
b bayes =
' ;
a+b+n
dado que ' j Z = z Beta (z + a; n z + b). A distribuição a posteriori
fornecida pelo método bayesiano permite estimar o chamado intervalo de credi-
bilidade, através dos percentis de ' j Z = z. Esta medida é similar ao intervalo
59
de con…ança gerado pelo método clássico, onde um intervalo com coe…ciente de

95% signi…ca que se o experimento fosse repetido um número grande de vezes,
de cada 100 destas repetições, aproximadamente 95 produziriam um intervalo
que contém o verdadeiro (e desconhecido) valor do parâmetro estimado. Por
sua vez, o intervalo de credibilidade 95% é um intervalo em que se estima que
há uma chance de 95% do verdadeiro valor do parâmetro estimado estar nele
contido.
O denominador da expressão (6.1), dado por

Z
(Z = z j ') (') d'
é chamado fator de normalização. Considerando a distribuição dos dados amostrais

dada pela função de verossimilhança, genericamente denotada por L (Z j '),
temos a expressão genérica para o teorema de Bayes dada por
(' j z) / L (z j ') (') ;
considerando o fator de normalização constante e z o vetor de observações
amostrais. O fato de (' j z) nem sempre possuir uma forma analítica pode
ser um grande obstáculo nas aplicações do método bayesiano. Isto é comum
em situações multidimensionais, onde desejamos estimar vários parâmetros de
interesse. Uma maneira de garantir que a posteriori tenha uma forma conhecida
é a especi…cação da chamada priori conjugada, ou seja, a escolha de uma dis-
tribuição (') que tem por propriedade trazer do produto L (z j ') (') uma
posteriori (' j z) com distribuição pertencente à mesma família de ('). No
exemplo anterior, vimos que os dados amostrais têm distribuição binomial, e,
ao assumirmos uma distribuição a priori beta, a distribuição a posteriori para
o parâmetro de interesse também possui distribuição beta.
Uma distribuição a priori não informativa é aquela que tem por intenção
trazer pouco poder explanatório ao parâmetro desconhecido de interesse. É
muitas vezes utilizada nas situações onde o pesquisador dispõe de nenhum ou
pouco conhecimento em relação ao parâmetro de interesse. Uma propriedade
importante de uma distribuição a priori não informativa é não ser variante a
transformações (ver, por exemplo, Gill, 2007). No exemplo anterior, a dis-
tribuição uniforme não possui esta propriedade, dado que transformações re-
sultam em expressões que não são uniformes e acaba assim perdendo o “senso
de não informação” sugerido pela sua característica original de que todos os
valores no intervalo são equiprováveis. Uma solução é o uso da chamada priori
de Je¤ reys (Je¤reys, 1961), dada por
1
@2 2
(') = EZj' ln f (z j ') :

@'2
1
1 1
No exemplo anterior, temos (') / ' 2 1 (1 ') 2 , ou seja, a priori de
Je¤reys segue uma distribuição Beta(0; 5; 0; 5). Ver em Box e Tiao (1973, p.25)
outras vantagens do uso desta distribuição a priori.
Em algumas situações, não queremos estimar um parâmetro ', mas um vetor

' = ('1 ; '2 ; :::; 'k ) de k parâmetros. Sendo estes parâmetros independentes, a
informação a priori (') para ' é dada por (') = ('1 ) ('2 ) ::: ('k ),
onde cada parâmetro não possui necessariamente a mesma distribuição. Sendo
t = ft1 ; t2 ; :::; tn g observações de uma amostra aleatória T = fT1 ; T2 ; :::; Tn g
tamanho n, a distribuição a posteriori para ' é dada por
('jT = t) = ('1 ; '2 ; :::; 'k jT = t) / L(') ('):
Como esta distribuição é escrita em função de um conjunto de parâmetros, é
denominada distribuição a posteriori conjunta para '. Para podermos fazer
inferências sobre cada parâmetro '1 ; '2 ; :::; 'k , precisamos das distribuições
('1 jT = t); ('2 jT = t); :::; ('k jT = t). Estas distribuições são chamadas
de distribuições a posteriori marginais para '1 , '2 ; :::; 'k , e são obtidas por
métodos de integração:
Z Z Z
('1 jT = t) = ::: ('1 ; '2 ; :::; 'k jT = t)d'2 d'3 :::; d'k ;
'2 '3 'k
Z Z Z
('2 jT = t) = ::: ('1 ; '2 ; :::; 'k jT = t)d'1 d'3 :::; d'k ;
'1 '3 'k
::: Z Z Z
('k jT = t) = ::: ('1 ; '2 ; :::; 'k 1 jT = t)d'1 d'2 :::; d'k 1:
'1 '2 'k 1
No entanto, nem sempre é fácil resolver estas integrais. Uma solução é o

uso de métodos numéricos ou de métodos de aproximações, como o método de
Laplace (ver, por exemplo, Tierney e Kadane, 1986, ou Wong e Li, 1992). Uma
outra solução consiste em simular as distribuições marginais através dos chama-
dos métodos Monte Carlo (Metropolis e Ulam, 1949). Assim, por exemplo, '1
pode ser estimado pela média dos valores simulados para a distribuição marginal
('1 jT = t).
Mais especi…camente, estas distribuições marginais são obtidas pelo cha-

mado método Monte Carlo via cadeias de Markov (abreviado por MCMC, de
Markov chain Monte Carlo). Para a compreensão do conceito de cadeia de
Markov, seja J um conjunto arbitrário, por exemplo, o conjunto dos números
inteiros f0; 1; 2; 3; :::g. Sejam T(0) ; T(1) ; T(2) , ..., variáveis aleatórias, sendo que
T = fT(j) ; j 2 Jg denota a família destas variáveis aleatórias. Tal família de
variáveis é chamada de processo estocástico, se estas variáveis aleatórias são
de…nidas em um mesmo espaço de probabilidades. Os valores de T(j) são co-
mumente chamados de estados, sendo que as variáveis aleatórias da seqüência
T(0) ; T(1) ; T(2) , ..., assumem valores dentro de um conjunto enumerável K cha-
mado de espaço dos estados. Um processo T é uma cadeia de Markov se o seu
i-ésimo estado (i 2 J) é dependente apenas do seu estado imediatamente ante-
rior, mas independe de todos os demais estados anteriores. Matematicamente
falando,
P (T(i) = kjT(0) ; T(1) ; T(2) ; :::; T(i 1) ) = P (T(i) = kjT(i 1) );
61
para algum i 1 e k 2 K. Uma cadeia de Markov é assim representada por uma

série de variáveis aleatórias cujos estados movem-se sem possuir uma “memória”
dos estados anteriores. O método MCMC consiste então em simular uma va-
riável aleatória através de uma cadeia de Markov, cuja distribuição assintotica-
mente se aproxima das distribuições ('1 jT = t); ('2 jT = t); :::; ('k jT = t).
Dentre os métodos MCMC utilizados com este propósito, dois são mais
usuais: os amostradores de Gibbs (introduzidos por Geman e Geman (1984)) e o
algoritmo de Metropolis-Hastings. Ambos métodos consistem em gerar amostras
para '1 jT = t, '2 jT = t, ..., 'k jT = t a partir das distribuições condicionais
('1 j'2 ; '3 ; :::; 'k ; T = t), ('2 j'1 ; '3 ; :::; 'k ; T = t), ..., ('k j'1 ; '2 ; :::; 'k 1 ;
T = t), que podem ser escritas a partir da distribuição a posteriori conjunta
('jT = t). Quando estas distribuições condicionais possuem uma forma co-
nhecida, os amostradores de Gibbs são obtidos por um algoritmo da forma:
(i) estabelecemos valores iniciais '(0) para cada parâmetro de ', os chamados
“chutes iniciais”;
(ii) estabelecemos um número N de ciclos (os estados da cadeia de Markov),
e, para i = 1; :::; N; seguem iterativamente os passos (iii) a (vi):
(i) (i 1) (i 1) (i 1)
(iii) geramos um valor '1 de ('1 j'2 ; '3 ; :::; 'k ; T = t);
(i) (i) (i 1) (i 1)
(iv) geramos um valor '2 de ('2 j'1 ; '3 ; :::; 'k ; T = t);
(i) (i) (i) (i 1) (i 1)
(v) geramos um valor '3 de ('3 j'1 ; '2 ; :::; '4 ; :::; 'k ; T = t);
e assim por diante, até
(i) (i) (i) (i)
(vi) 'k de ('k j'1 ; '2 ; :::; 'k 1; T = t).
(d) (d) (d)
Após um número d relativamente grande de iterações, temos ('1 ; '2 ; '3 ;
(d)
:::; 'k ). Sob algumas condições, Geman e Geman (1984) mostraram que:
(d) (d) (d) (d)
(a) ('1 ; '2 ; '3 ; :::; 'k ) converge em distribuição para ('1 ; '2 ; '3 ; :::; 'k );
(d) (d) (d) (d)
(b) a densidade conjunta de ('1 ; '2 ; '3 ; :::; 'k ) converge para a “ver-
dadeira” densidade conjunta com uma taxa geométrica d; e
(c) para alguma função G de '1 ; '2 ; '3 ; :::; 'k com esperança existente,
d
1 X (l) (l) (l) (l) q:c:
lim ('1 ; '2 ; '3 ; :::; 'k ) ! E(G('1 ; '2 ; '3 ; :::; 'k )):
d!1 d
l=1
Este último resultado é chamado de teorema ergódico (Gelfand e Smith,

q:c:
1990), onde a notação Zd ! Z denota que Zd converge quase certamente
a Z, ou seja, lim P (Zd = Z) = 1. Assim, a partir destes resultados, N ciclos
d!1
produzem N valores ('1 (i); '2 (i); '3 (i); :::; 'k (i)), i = 1; :::; N , onde a densidade
dos valores gerados para '1 (i); '2 (i); '3 (i); :::; 'k (i) estimam respectivamente as
densidades '1 ; '2 ; '3 ; :::; 'k .
6.1 Modelo bayesiano de efeito …xo

Considerando o modelo (5.1), assumiremos uma distribuição normal a priori
para M ; ou seja ( M ) N a; b2 ; com a e b conhecidos. A distribuição
a posteriori para M é proporcional ao produto L ( M ) ( M ), onde L ( M ) é
dado por (5.2), ou seja,
2 3 " #
X J 2 2
2 4 (y j M ) 5 exp ( M a)
M j a; b; e ; y / exp
j=1
2e2j 2b2
2 0 12 3
0 1 PJ y
j a
6 J B 2 + b2 C 7
6 1 X 1 1 B j=1 e j C 7
/ exp 6
6 2
@ AB M C 7;
4 e
j=1 j
2 b 2 @ P 1
J 1 A 7 5
2 b2
j=1 e j
onde y = (y1 ; y2 ; :::; yJ ) e e 2 = (e21 ; e22 ; :::; e2J ): Assim,

0 J 1
P yj a
B j=1 e2 + b2 1 C
2 B j C
M j a; b; e ; y NB J ; J C:
@P 1 1 P 1 1 A
2 b2 j=1 e2j b2
j=1 e j
O estimador bayesiano de M é dado pela média a posteriori

P
J y
j a
2 + b2
j=1 e j
bBayes = J : (6.2)
P 1 1
2 b2
j=1 e j
Notar que quando b tende ao in…nito, estimador bayesiano bBayes torna-se

próximo ao estimador de máxima verossimilhança (5.3).
6.2 Modelo bayesiano de efeitos aleatórios

Considerando o modelo (5.4), seja j = M + j . Assim, Yj = j + "j , e
considerando j N 0; 2 e Yj N ( M ; 2 + e2j ), para j = 1; 2; :::; J. Seja
d j ): Para o
= ( 1 ; 2 ; :::; J ) 0 um vetor de efeitos aleatórios, tal que ^ j = ln(OR
j-ésimo estudo, temos ^ j N ; e2 . Considerando conhecidas as variâncias
j j
e2j ; a distribuição dos dados y = (y1 ; y2 ; :::; yJ ) observados é

8 2
9
>
< X J ^ >
=
j j
f (y j ) / exp :
>
: j=1 2e2j >
;
6.2. MODELO BAYESIANO DE EFEITOS ALEATÓRIOS 63
Considerando 1; 2 ; :::; J independentes, a distribuição conjunta a priori

para é
8 9
< X
J 2=
1
J
2 j M
j M; = exp p :
: 2 2 ; 2 2
j=1
2
Do teorema de Bayes, a distribuição a posteriori para para M e …xos
é
2 2
j y; M; / f (y j ) j M;
2 8 2
93
>
<XJ ^ J
X 2>
=
6 1 j j j M 7
/ 4 exp + 5;
2 >
: j=1 e2j j=1
2 >
;
ou seja, !
2^ 2
2 2 j + ej M e2j 2
j j y; M ; ej ; N ; : (6.3)
e2j + 2 2 + e2j
Assim, um estimador bayesiano de j, dado pela média a posteriori, é
2^ 2
b j + ej M
j Bayes = 2 :
ej + 2
Notar que, se 2 = 0; o estimador bayesiano de j é igual a M para todos os

estudos que compõem a metanálise, levando a uma situação em que os estudos
são necessariamente homogêneos.
Assumiremos uma distribuição normal a priori para M ; ou seja ( M )

N a; b2 ; com a e b conhecidos. Sendo a distribuição a posteriori para M
proporcional a L( M ; 2 ) ( M ), temos
2 3 " #
XJ 2 2
1 (y j M ) ( M a)
M j a; b;
2 2
; e ; y / exp 4 5 exp
2 j=1 2 + e2 2b2
j
2 0 12 3
0 1 P
J yj a
6 J B + 2C 7
6 1 X 2 + e2 b C 7
1 1 B j=1
/ exp 6 C 7;
@ AB M j
6 2 2+e 2 b 2 @ P
J 1 1 A 7
4 j=1 j 5
2 + e2 b2
j=1 j
onde e 2 = (e21 ; :::; e2J ), ou seja, para um 2 …xo,

0 J 1
P yj a
B j=1 2 + e2 + b2 1 C
B j C
M j a; b;
2
; e 2; y N B J ; J C: (6.4)
@P 1 1 P 1 1 A
2 + e2 b2 j=1 2 + e2 b2
j=1 j j
O estimador bayesiano de M é então dado pela média a posteriori
P
J yj a
+ 2
j=1
2 + e2j b
bBayes = :
P
J 1 1
2 + e2 b2
j=1 j
Notar quando b tende ao in…nito, o estimador bayesiano bBayes torna-se

igual ao estimador de máxima verossimilhança (5.7). E ainda, se 2 = 0; bBayes
torna-se igual ao estimador bayesiano (6.2) obtido do modelo de efeitos …xos.
2 2
Se assumirmos uma distribuição a priori gama inversa (GI) para ;
GI (c; d) ; c e d conhecidos, temos
2 2 (c+1) d
/ exp 2
:
2
A distribuição condicional a posteriori para para um M …xo é
2 2 2
j y; ; M / f (y j ) j M;
8 2 39
J
< XJ 2
d 5=
(c+1) j M
/ 2 2 2
exp 4 + 2
: 2 2 ;
j=1
ou seja,
0 1
J 2
J X j M
2
j c; d; y; ; M GI @c + ; + dA : (6.5)
2 j=1 2
Assim, as distribuições condicionais para o algoritmo de amostradores de

Gibbs (Casella e George, 1992) são dadas por (6.4), (6.3) e (6.5).
2 2
Se assumirmos uma distribuição a priori uniforme para ; U nif orme
(c; d) ; c e d conhecidos, temos
2 1 2
= I(c;d) :
d c
2
A distribuição condicional a posteriori para para um M …xo é
2
j y; ; M / f (y j ) j M; 2 2
8 2 39
J
< XJ 2 = 1
j M
/ 2 2
exp 4 5 2
I(c;d) 2
:
: 2 2 ; d c
j=1
Notar que, assumindo c = 0 e d ! 1; temos

0 1
J 2
J X j M
2
j c; d; y; ; M GI @ 1; A:
2 j=1
2
Exemplo 6.1 Considerar os dados da Tabela 5.1, referentes à metanálise de

Linde et al. (2005). Vamos desconsiderar os estudos de Halama e Osterheider,
que apresentam valores de d0 .ou d1 iguais a zero.
Tabela 6.1. Estimativas dos parâmetros dos

modelos bayesianos de efeito …xo e aleatórios
2
Modelo M (IC 95%)* (IC 95%)*
Efeito …xo 0,707 (0,54; 0,87)
* intervalos de credibilidade 95%
A Tabela 6.1 apresenta estimativas bayesianas para os parâmetros dos mo-

delos de efeito …xo e efeitos aleatórios. Notamos que estas estimativas são pró-
ximas àquelas obtidas pelos modelos frequentistas, cujos resutados são exibidos
na Tabela 5.2. Nesta análise bayesiana, foram geradas a partir do algoritmo
de amostradores de Gibbs 105.000 amostras para cada parâmetro de interesse
em saltos tamanho 10 para a obtenção de observações independentes, sendo as
5.000 amostras descartadas para evitar algum efeito dos valores iniciais (burn-in
samples). Foi considerada uma distribuição a priori não informativa normal com
média 0 e variância bastante grande para M , e gama inversa para 2 com ambos
hiperparâmetros iguais a 0; 001. Os modelos Bayesianos foram implementados
no programa WinBUGS (Lunn et al., 2000).
Conduzimos uma rápida análise da sensibilidade do modelo bayesiano de

efeitos aleatórios à especi…cação da distribuição a priori para 2 . Considerando
a priori 2 U nif orme(0; 10), temos o odds ratio estimado em 2,81 e 2 esti-
mado em 0,536 com intervalo de credibilidade 95% dado por (0,19;1,13). Con-
siderando a priori 2 U nif orme(0; 50), o odds ratio é estimado em 2,82 e
2
estimado em 0,534 com intervalo de credibilidade 95% dado por (0,19;1,14).
Considerando a priori 2 GI(3; 1) (ver motivação em Smith et al., 1995),
temos o odds ratio estimado em 2,84 e 2 estimado em 0,541 com intervalo de
credibilidade 95% dado por (0,24;1,06). Observamos então que as estimativas
Bayesianas de e M e de 2 possuem baixa sensibilidade à especi…cação de 2 em
relação a estes ajustes
A seguir, listamos os programas WinBUGS para os modelos bayesianos de

efeitos …xos e aleatórios, considerando os dados de Linde et al. (2005).
# Programa WinBUGS para o modelo de efeitos fixos
model{
for (i in 1: N)
{
y[i] dnorm(teta,omega[i])
omega[i] <- 1/sigma[i]
}
teta dnorm(0,.001)
}
list(sigma = c(0.19127, 0.23157, 0.17447, 0.84110, 0.14905,
0.11703, 0.07119, 0.04324, 0.06536, 0.12341, 0.12060,
0.18251, 0.51391, 0.45887, 0.54762, 0.51250, 0.44012,
0.14366, 0.41234, 0.33704, 0.18190, 0.15051),
y =c(1.91774,
0.78412, 0.68310, 0.78412, 1.97110, 0.45583, -0.30706,
0.41695, -0.05053, 0.27906, 0.70775, 0.84648, 2.74377,
3.27421, 2.35138, 1.38629, 1.04797,-0.06669, 1.62746,
2.01490, 1.41388, 1.17272), N=22)
# Programa WinBUGS para o modelo de efeitos aleatórios
model {
for (j in 1: J)
{
lnor[ j ] dnorm ( teta [ j ], a [ j ])
teta [ j ] dnorm ( mu, prec.sigma)
a[ j ] <- 1/varor[ j ]
}
mu dnorm (0,0.001)
prec.sigma dgamma(0.001,0.001)
sigma2 <- 1/prec.sigma
or <- exp(mu)
}
list(varor = c(0.19127, 0.23157, 0.17447, 0.84110, 0.14905,
0.11703, 0.07119, 0.04324, 0.06536, 0.12341, 0.12060,
0.18251, 0.51391, 0.45887, 0.54762, 0.51250, 0.44012,
0.14366, 0.41234, 0.33704, 0.18190, 0.15051), lnor =
c(1.91774, 0.78412, 0.68310, 0.78412, 1.97110, 0.45583,
-0.30706, 0.41695, -0.05053, 0.27906, 0.70775, 0.84648,
2.74377, 3.27421, 2.35138, 1.38629, 1.04797,-0.06669,
1.62746, 2.01490, 1.41388, 1.17272), J=22)
list(mu=1, prec.sigma=1, teta=c(0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0,
0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0))
Exemplo 6.2 Considerando os dados do Exemplo 3.6, relativos à metanálise

apresentada por Lustosa et al. (2008), apresentados na Tabela 3.8, adaptamos
o modelo bayesiano para a estimação de diferenças entre médias. Os resultados
são exibidos na Tabela 6.2, considerando distribuições a priori não informati-
vas para os parâmetros. Observar que os resultados encontrados são próximos
àqueles obtidos do modelo frequentista (Tabela 5.3).
Tabela 6.2. Estimativas bayesianas dos parâmetros

dos modelos de efeito …xo e aleatórios, referentes
aos dados da Tabela 3.8.
2
Modelo M (IC 95%)* (IC 95%)*
Efeito …xo 4,718 (3,794; 5,641)
* intervalos de credibilidade 95%
Capítulo 7
O viés de publicação
O viés de publicação é o efeito que uma espécie de favorecimento às pesquisas

com resultados positivos exece sobre os resultados de uma metanálise. Em
outras palavras, trabalhos cientí…cos cujos resultados con…rmem as expectati-
vas dos pesquisadores ou dos patrocinadores do estudo teriam maior chance
de sucesso em ter seus resultados publicados (Caramelli, 2006). Se os estudos
sem resultados positivos não são publicados nos periódicos, estarão ausentes das
metanálises, que estimarão então medidas metanalíticas evidenciando resultados
inadequadamente mais otimistas de uma intervenção.
Ferramentas usuais na detecção do viés de publicação são o grá…co do funil

(Egger et al., 1997) e os testes de Begg (Begg e Mazumdar, 1994) e de Egger
(Egger et al., 1997).
7.1 Grá…co do funil

O grá…co do funil (funnel plot) é uma ferramenta simples e bastante utilizada
para a detecção de viés de publicação (Egger et al., 1997; Terrin et al. 2005).
Tem esse nome pela disposição dos pontos que representam os estudos de uma
metanálise em um grá…co de dispersão tem a aparência de um funil invertido, nas
situações onde o viés de publicação é ausente. O grá…co do funil traz no eixo das
abscissas as medidas de efeito estimadas para cada um dos estudos que compõem
a metanálise na escala logarítmica, e no eixo das ordenadas o respectivo peso de
cada estudo ou o tamanho amostral (Leandro, 2005). Quando o grá…co exibe
uma disposição assimétrica de pontos, há evidências de que o viés de publicação
está presente na metanálise (Egger et al., 1997).
A Figura 7.1 mostra grá…cos do funil para os dados da metanálise de Costa

e Krauss-Silva (2004) sobre o efeito da antibioticopro…laxia na histerectomia
abdominal (Exemplo 4.3) e da metanálise de Linde et. al. (2005) sobre a e…cácia
do …toterápico Hypericum perforatum no tratamento do transtorno depressivo
em adultos (Exemplo 5.1).
69
70 CAPÍTULO 7. O VIÉS DE PUBLICAÇÃO
Figura 7.1. À esquerda, grá…co do funil para a metanálise de

Costa e Krauss-Silva (2004), e à direita, para a metanálise de
Linde et. al. (2005).
Observa-se que os grá…cos do funil para os dados da metanálises de Costa

e Krauss-Silva (2004) e de Linde et al. (2005) não mostram uma disposição
simétrica dos pontos, o que sugere que algum efeito do viés de publicação esteja
presente nos dois trabalhos.
Egger et al. (1997) apontam que a heterogeneidade entre os estudos e outros

tipos de vieses também podem ser responsáveis por uma assimetria na disposição
dos pontos no grá…co do funil.
7.2 Teste de Begg

O grá…co do funil pode oferecer um processo bastante subjetivo de avaliação do
viés de publicação, dado que diferentes observadores podem obter conclusões
distintas. Begg e Mazumdar (1994) buscaram um diagnóstico mais formal para
o viés de publicação, com base no coe…ciente de correlação de postos de Kendall
(1938) calculado entre as medidas de tamanho de efeito de tratamento e suas
variâncias. Sejam (bj ; e2j ); j = 1; 2; :::; J; as estimativas de tamanho de efeito de
tratamento e as suas respectivas variâncias conhecidas. Em um primeiro passo,
as medidas bj são padronizadas como
bj bM
b = ;
j
ej
onde
J b
P j
j=1 e2j
bM =
PJ 1
2
j=1 e j
7.2. TESTE DE BEGG 71
é a medida metanalítica estimada e

2 1
ej = e2j
P
J 1
j=1 e2j
é a variância de bj bM . O passo seguinte envolve o cálculo do coe…ciente

de correlação de Kendall entre bj e as respectivas variâncias e2j . Coe…cientes
signi…cativos evidenciam a presença do viés de publicação. Sejam b ; e2 e j j
b ; e2 pares de observações. Se J i > j; temos J(J 1)=2 possíveis pares.
i i
Em um dado par, se bj bi tem o mesmo sinal que e2j

e2i , dizemos que este
par é concordante, caso contrário, dizemos que ele é discordante. Na ausência
de empates (ties), P é o número de pares concordantes, e Q é o número de pares
discordantes, tal que P + Q = J(J 1)=2. O coe…ciente de correlação K de
postos de Kendall é estimado por
P Q
bK = rK = 2 :
J(J 1)
Observamos que 1 rK 1, sendo que rK = 1 quando todos os pares são

concordantes e rK = 1 quando todos os pares são discordantes.
Na ausência de empates, Begg e Mazumdar (1994) utilizam a expressão
P Q
K=r
J(J 1)(2J + 5)
18
como uma estatística de teste. Considerando verdadeira a hipótese nula H0 :
K = 0, K segue assintoticamente uma distribuição normal padrão. Em caso
de empates, correções devem ser aplicadas a esta estatística.
Exemplo 7.1 Dekker et al (2006) publicaram uma metanálise com o obje-

tivo primário de investigar o efeito do uso pro…lático dos fatores de estimu-
lação hematopoiéticos de colônias após transplante de células tronco alogêni-
cas e autólogas em reduzir infecções. Resultados de J = 10 ensaios controla-
dos incluídos nesta metanálise são descritos na Tabela 7.1, onde a variância
e2j = vd d é dada pelo método de Woolf.
ar(ln OR)
Tabela 7.1. Resultados dos estudos da metanálise de Dekker et al. (2006).

Tratamento Controle
Estudo d1 n1 d0 n0 d
OR d
ln OR e2j
Nemunaitis 1991 11 65 19 63 0,47 -0,7513 0,1477
De Witte 1992 13 29 15 28 0,70 -0,3507 0,1580
Gorin 1992 16 41 22 47 0,73 -0,3185 0,1080
Linch 1993 17 23 22 25 0,39 -0,9510 0,2709
Gisselbrecht 1994 142 152 136 146 1,04 0,0432 0,0144
Spitzer 1994 2 19 1 18 2,00 0,6931 1,5
Nemunaitis 1995 34 53 51 56 0,18 -1,7405 0,1964
Trigg 2000 10 17 10 18 1,14 0,1335 0,1821
Przepiorka 2001 10 21 10 21 1,00 0 0,2
Schmitz 2004 66 98 86 94 0,19 -1,6510 0,1205
O teste de Begg pode ser facilmente obtido no programa R, onde a função

cor.test() estima o coe…ciente de correlação de Kendall. Sejam as linhas a
seguir.
d1 <- c(11,13,16,17,142,2,34,10,10,66)
n1 <- c(65,29,41,23,152,19,53,17,21,98)
d0 <- c(19,15,22,22,136,1,51,10,10,86)
n0 <- c(63,28,47,25,146,18,56,18,21,94)
OR <- d1*(n0-d0)/(d0*(n1-d1))
theta <- log(OR)
var <- 1/d1+1/(n0-d0)+1/d0+1/(n1-d1)
w <- 1/var
thetaM <- sum(theta*w)/sum(w)
sigma2K <- var-1/sum(w)
thetaK <-(theta-thetaM)/sqrt(sigma2K)
cor.test(thetaK,var,method="kendall")
O coe…ciente de correlação de Kendall é estimado em rK = 0; 24; com p valor

de 0; 38, evidenciando ausência de viés de publicação.
Os dados da metanálise de Costa e Krauss-Silva (2004) sobre o efeito da

antibioticopro…laxia na histerectomia abdominal (exemplo 4.3) apresentam um
coe…ciente de correlação de Kendall estimado em rK = 0; 39 (p = 0; 03), en-
quanto os dados da metanálise de Linde et. al. (2005) sobre a e…cácia do
…toterápico Hypericum perforatum no tratamento do transtorno depressivo em
adultos (Exemplo 5.1) apresentam um coe…ciente estimado em rK = 0; 47
(p < 0; 01), sugerindo algum efeito do viés de publicação sobre os resultados
de ambas metanálises.
7.3. TESTE DE EGGER 73
7.3 Teste de Egger

Sejam (bj ; e2j ); j = 1; 2; :::; J; as estimativas de tamanho de efeito de tratamento
e as suas respectivas variâncias conhecidas. Em um primeiro passo, as medidas
bj são padronizadas como
b
b = qj :
j
e2j
Sendo
1 1
sj 1 = q e wj = ;
e2j e2j
um modelo de regressão linear baseado na expressão
b = + sj 1
j
com pesos wj é ajustado. Um desvio signi…cativo de b do valor 0 é interpretado

como uma evidência da assimetria em um grá…co do funil e, consequentemente,
um idicador da presença do viés de publicação. O teste de Egger pode ser facil-
mente obtido no programa R, substituindo as duas últimas linhas da sequência
de comandos apresentadas para o teste de Begg (Seção 7.2) por:
thetaK <- theta/sqrt(var)

sinv <- 1/sqrt(var)
summary(lm(thetaK ~sinv, weights = w))
Considerando os dados do Exemplo (7.1), as estimativas de e são apre-

sentadas na Tabela 7.2.
Tabela 7.2. Ajuste do modelo de regressão com pesos wj .

Parâmetro Estimativa Erro padrão t valor p valor
1,683 2,619 0,643 0,538
-1,515 1,272 -1,191 0,268
Observa-se um p valor de 0,538 para a signi…cância do parâmetro , o que

evidencia a ausência do viés de publicação.
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Suleimy Cristina Mazin Edson Zangiacomi Martinez

Universidade de São Paulo

3 Medidas de efeito em metanálises 17

5 Modelos de regressão em metanálises 45

6 Métodos bayesianos em metanálise 57

Pro…ssionais da saúde, pesquisadores e outros responsáveis por políticas de

Suleimy Cristina Mazin suleimy@gmail.com

Perante o número cada vez maior de informações disponíveis nas especí…cas

A revisão sistemática difere da revisão narrativa, técnica que busca respon-

Em uma revisão sistemática, os resultados dos diversos estudos podem ser

“combináveis”pelo especialista. Villar et al.(2001) entendem a metanálise como

As metanálise são sujeitas a vários tipos de vieses. Dentre os mais im-

mostraram efeitos bené…cos (Dickersin et al., 1987; Easterbrook et al., 1991;

Embora muitas áreas do conhecimento utilizem técnicas de metanálise, no

Basicamente, os estudos médicos são classi…cados em dois grandes grupos: os

Ensaios clínicos (clinical trials): a unidade de análise é o indiví-

Ensaios de comunidade (community trials): quem recebe a inter-

Os ensaios clínicos são experimentos, nos quais o pesquisador intencional-

2.1 Ensaios clínicos controlados

Os ensaios clínicos que envolvem o uso de drogas geralmente alocam pa-

Os ensaios clínicos controlados utilizam basicamente os seguintes tipos de

Ensaios com grupo de controles históricos (historical control

Passado Presente Futuro

Figura 2.1. Esquema de um ensaio com grupo de controles históricos

Ensaios com grupos de controle concorrentes (concurrent con-

com a doença Tratamento B Resposta

Figura 2.2. Esquema de um ensaio com grupos concorrentes

Ensaios cruzados (cross-over ): No ensaio cruzado, cada indivíduo é

metido ao tratamento sob investigação, e depois, em um segundo período,

Os resultados dos ensaios clínicos cruzados são expostos ao risco do cha-

sob investigação sob investigação

tratamento padrão tratamento padrão

Figura 2.3. Esquema de um ensaio com grupos cruzados

Nos ensaios clínicos cruzados que consideram mais de dois tratamentos, é

destas quatro sequências:

Ao usarmos este delineamento, notamos que: (a) cada sequência envolve

2.2 Ensaios clínicos aleatorizados

Aleatorização simples (simple randomization): Se o estudo envolve,

distribuição de Bernoulli com probabilidade 0; 5 para cada indivíduo, usar

Aleatorização restrita (restricted randomization): A aleatorização

Assim, em nossa relação de indivíduos ao estudo, o primeiro recebe o

O primeiro indivíduo de nossa listagem é então alocado ao tratamento B,

Aleatorização em blocos (block randomization): A aleatorização em

AABB ABAB ABBA BBAA BABA BAAB

Considerando n = 20, lançamos o dado n=k = 20=4 = 5 vezes. Se obtemos,

a sequência assim produzida é ABBABBAAABABABABABBA. Um

impacto de sua inclusão em um grupo ou outro sobre o "balanço" entre

Na chamada alocação quase-aleatória, o mecanismo utilizado para a alocação

Se um estudo é aletorizado, cada participante deve possuir uma probabil-

Estudo cego: Ou o paciente, ou o pesquisador ou os assessores (normal-

Estudo duplo-cego: Tanto o paciente quanto o pesquisador desconhe-

Estudo triplo-cego: O paciente, o investigador e todos aqueles respon-

No entanto, estes conceitos são ambíguos. Devereaux et al. (2001) conduzi-

importante que o pesquisador, ao conduzir um ensaio clínico, descreva o que foi

Um ensaio clínico aberto (open clinical trial ) é um ensaio onde não há a

2.4 Metanálises de ensaios clínicos

Um grande salto para a utilização da metanálise no campo dos ensaios clíni-

Cochrane (1989) elogiava as revisões sistemáticas de ensaios clínicos alea-

A inclusão de um ensaio clínico em uma metanálise deve ser julgada de

O sistema de Maastricht foi proposto por pesquisadores da Universidade

al., 1998b). Os ensaios clínicos são avaliados quanto à apresentação e descrição

O Sistema Delphi busca avaliar três dimensões da qualidade: validade in-

Tabela 1.1. Itens do critério de Maastricht (traduzidos livremente)