Catabolismo de Ácidos Graxos

A oxidação de ácidos graxos de cadeia longa a acetil-CoA

serve como via fornecedora de energia central em muitos organismos e tecidos

- fornece cerca de 80% da demanda energética no coração e fígado de
mamíferos
- fornece mais de 40% dos requerimentos de energia diário

elétrons removidos de ácidos graxos durante oxidação passam pela cadeia

respiratória, promovendo síntese de ATP

acetil-CoA produzido de ácidos graxos pode ser completamente oxidado a CO2

no ciclo do ácido cítrico

beta oxidação

beta oxidação = oxidação do grupo acil graxo no carbono 3, ou carbono beta

- ocorre depois da ativação do grupo carboxila no carbono 1 por ligação com a
coenzima A

Princípios chave

metabólitos de origens diversas afunelam em algumas vias centrais

evolução seleciona mecanismos químicos que tornam reações uteis mais

energeticamente favoráveis, e esses mesmos mecanismos são utilizados por
mais de uma via

mecanismos alostéricos e regulação pós-transicional coordenam processos

metabólicos dentro de uma célula. Hormônios e fatores de crescimento
coordenam atividades metabólicas em tecidos e órgãos

quando um processo tem falta de um componente crítico, uma enzima, um

cofator ou agente regulador, o resultado da perda de homeostase pode causar
doenças em uma variedade de severidades

o fígado tem papel único no metabolismo corporal

Digestão, mobilização e transporte de gorduras

Fontes de combustível de ácidos graxos

células podem obter combustível de ácidos graxo de:

- gorduras consumidas na dieta

Catabolismo de Ácidos Graxos 1

 - gorduras armazenadas em células como gotículas de lípideos
- gorduras sintetizadas em um órgão para transporta a outro
- gorduras obtidas de autofagia (apoptose)

Gorduras da dieta são absorvidas no intestino delgado

Formação de quilomicrons

apolipoproteínas = proteínas na sua forma livre de lipídeos que se ligam a

lipídeos para formar lipoproteínas
- ligam a triacilglicerois, fosfolipideos, colesterol e colesterol éster para
transporte entre órgãos

quilomicrons = partículas consistindo de triacilglicerois, colesterol e

apolipoproteínas

Partículas de lipoproteína

partículas de lipoproteína = agregados esféricos de apolipoproteinas e

lipideos
- organizados com lipideos hidrofóbicos no centro e cadeia lateral hidrofilica de
proteínas e cabeça de lipideos na superfície
- densidade variada dependendo na combinação de lipideos e proteínas →
quilomicrons, VLDL, LDL, HDL e VHDL

Catabolismo de Ácidos Graxos 2

 Apolipoproteína B-48 e Apolipoproteína C-II

apoB-48 = proteína primária dos quilomicrons

apoC-II = proteína coletada no sangue por quilomicrons de partículas de HDL

Lipase lipoproteica

enzima extracelular nos capilares de músculos e tecido adiposo que hidrolisa

triacilglicerois em ácidos graxos livres e monoacilglicerois
- ativada por apoC-II

Armazenamento de ácidos graxo em excesso

ácidos graxos são convertidos em triacilglicerol no fígado (triglicerídeos, mesma

coisa)

triacilglicerois são empacotados com apolipoproteínas específicas em VLDLs

VLDLs são secretado e transportados no sangue para tecidos adiposos

triacilglicerois são removidos e armazenados em gotículas de lipídeos dentro do

adipócito no tecido adiposo

Hormônios ativam a mobilização de triglicerídeos armazenados

gotículas de lipídeos = organelas armazenadas em adipócitos e células

sintetizadoras de esteróides que contém lipídeos neutros
- possui um núcleo de triglicerídeos e ésteres de esterois envolvido por uma
monocamada fosfolipídica

perilipinas = família de proteínas que cobrem a superfície de gotículas de

lipídeos para limitar o acesso a elas
- previne mobilização lipídica prematura

Mobilização de triglicerídeos armazenados no tecido adiposo

mobilização ocorre quando hormônios - glucagon e epinefrina - sinalizam a

necessidade de energia metabólica, mesmo sinal que mobiliza glicogênio.
(cascata de sinalização)

PKA ativa mudanças que abrem a gotícula de lipídeo a ação de três lipases
citosólicas

Catabolismo de Ácidos Graxos 3

 Albumina humana sérica

ácidos graxos livres = ácidos graxos liberados por lipases

albumina sérica = proteína no sangue que se liga não covalentemente e

transporta ácidos graxos livres para tecidos alvo
- cerca de metade da proteína total do plasma

Entrada de glicerol na via glicolítica

grande parte da energia biodisponível de triglicerídeos reside nos três ácidos

graxos de cadeia longa

glicerol-cinase = fosforila glicerol para formar glicerol-3-fosfato

gliceraldeído-3-fosfato pode entrar na glicólise

Catabolismo de Ácidos Graxos 4

 Ácidos graxos são ativados e transportador para a mitocôndria

ácidos graxos pequenos (<12 carbonos) se difundem livremente pelas

membranas mitocondriais

lançadeira de carnitina = transporta ácidos graxos de cadeia longa (+14

carbonos) através da membrana mitocondrial
- requer ativação a um acil-CoA graxo e ligação a carnitina

Catabolismo de Ácidos Graxos 5

 Acil-CoA graxo sintetase

isoenzima presente na membrana mitocôndrial externa que ativa o ácido graxo

por conversão em tioésteres acil-CoA graxo

Formação de acil-CoA graxo

acil-CoA graxo = contém ligação tioéster entre o grupo carboxila do ácido

graxo e o grupo tiol da coenzima A
- composto altamente energético
- formação é mais favorável pela hidrólise de DUAS ligações de ATP

Catabolismo de Ácidos Graxos 6

 Reação global para formação de acil-CoA graxo

envolve três passos

- a formação em 2 passos do deriva acil-CoA graxo
- a hidrólise do pirofosfato criado

reação global é:

Carnitina

composto que transporta acil-CoA graxo destinado para oxidação mitocondrial

através da membrana mitocondrial interna

Ligação da carnitina ao acil-CoA graxo

Catabolismo de Ácidos Graxos 7

 carnitina acil-transferase 1, CAT1 (carnitina palmitoiltransferase 1, CPT1) =
catalisa a transesterificação para, transitoriamente, ligar um acil-CoA graxo ao
grupo hidroxila da carnitina para formar acil-carnitina graxo

O cotransportador acil-carnitina/carnitina

permite o transporte passivo de ésteres de acil-carnitina graxo

- move uma carnitina para o espaço intermembrana enquanto um acil-carnitina
graxo move para a matriz

repeti a imagem mesmo

Carnitina acil-transferase 2 (CAT2)

transfere o grupo acil graxo da carnitina para uma coenzima A para regenerar
acil-coa graxo e carnitina livre
- localizada na face interna da membrana mitocondrial interna

Duas “reservas” de coenzima A

uma no citosol e outra na mitocôndria

coenzima A na matriz mitocondrial é usada majoritariamente na degradação

oxidativa do piruvato, ácidos graxos e alguns aminoácidos

coenzima A no citosol é usada na biossíntese de ácidos graxos

A lançadeira de carnitina é um ponto de controle majoritário

entrada mediada por carnitina é o passo limitante para a oxidação de ácidos

graxos na mitocôndria

carnitina acil-transferase 1 é inibida por malonil-CoA, o primeiro intermediário na

síntese de ácidos graxos
- previne a síntese e degradação simultânea de ácidos graxos

Catabolismo de Ácidos Graxos 8

 Oxidação de ácidos graxos

Etapa 1 da oxidação de ácidos graxos

etapa 1: beta-oxidação
- ácidos graxos sofrem remoção oxidativa de duas unidades de carbono
sucessivamente na forma de acetil-CoA

Etapa 2 da oxidação de ácidos graxos

etapa 2: oxidação dos grupos acetil-CoA a CO2 no ciclo do ácido cítrico

- ocorre na matriz mitocondrial
- gera NADH, FADH2 e um GTP

Catabolismo de Ácidos Graxos 9

 Etapa 3 da oxidação de ácidos graxos

etapa 3: cadeia transportadora de elétrons e fosforilação oxidativa

- gera ATP a partir de NADH e FADH2

A beta oxidação de ácidos graxos saturados tem quatro passos básicos

acil-CoA-desidrogenase = flavoproteína com FAD fortemente ligado que

catalisa a desidrogenação do acil-CoA graxo para formar trans-delta2-enoil-CoA

Catabolismo de Ácidos Graxos 10

 Isoenzimas da acil-CoA desidrogenase

isoenzimas são específicas para cada comprimento de cadeia de acil-graxo

- VLCAD (matriz mitocondrial): 12-18 carbonos
- MCAD (matriz): 4-14 carbonos
- SCAD (matriz): 4-8 carbonos

Elétrons de acil-CoA graxo entram na cadeia respiratória mitocondrial

flavoproteína de transferência de elétrons (ETF) = carregador de elétrons

que acepta elétrons do FADH2

ETF:ubiquinona oxidoredutase = flavoproteína que acepta elétrons da ETF

- passa elétrons pela ubiquinona até a cadeia respiratória mitocondrial

A oxidação catalisada pela acil-CoA desidrogenase é análoga a

desidrogenação do succinato

em ambas as reações:
- a enzima é ligada a membrana interna
- uma ligação dupla é introduzida num ácido carboxílico entre os carbonos alfa e
beta
- FAD é o aceptor de elétrons
- elétrons da reação ultimamente entram na cadeia respiratória e passam para o
O2

Hidratação do trans-delta2-enoil-CoA

enoil-CoA-hidratase = catalisa a adição de água a ligação dupla do trans-

delta2-enoil-CoA para formar L-beta-hidroxiacil-CoA (3-hidroxiacil-CoA)
- formalmente análogo a reação da fumarase no ciclo do ácido cítrico

Catabolismo de Ácidos Graxos 11

 Desidratação do L-beta-hidroxiacil-CoA

beta-hidroxiacil-CoA-desidrogenase = catalisa a desidrogenação do L-beta-

hidroxiacil-CoA para formar beta-cetoacil-CoA
- enzima é específica para o estereoisomero L (estereoespecífica)
- próximamente análoga a reação da malato-desidrogenase no ciclo do ácido
cítrico

Elétrons do NADH entram na cadeia respiratória

NADH-desidrogenase (complexo I) = carregador de elétrons da cadeia

respiratória
- acepta os elétrons do NADH formado na reação da beta-hidroxiacil-CoA-
desidrogenase

Clivagem do beta-cetoacil-CoA

acil-CoA-acetil-transferase (tiolase) = catalisa a reação do beta-cetoacil-CoA

com coenzima A livre para formar acetil-Coa e um acil-CoA graxo com dois
carbonos a menos
- reverso da condensação de Claisen (condensação de Claisen = éster + éster
ou éster + cetona/ácido carboxílico)

Catabolismo de Ácidos Graxos 12

 Proteína trifuncional (TFP)

complexo multienzimático associado com a membrana mitocondrial interna que

catalisa as etapas 2-4 da beta-oxidação para cadeias de acil graxo com mais de
12 carbonos
- permite canalização de substrato eficiente

TFP é um hetero-octâmero com 4 subunidades alfa e 4 subunidades beta

- subunidades alfa contém atividade de enoil-CoA hidratase e beta-hidroxiacil-
CoA desidrogenase
- subunidades beta contém atividade de tiolase

Lógica química da sequência da beta-oxidação

as primeiras 3 reações convertem a ligação simples e estável entre grupos

metileno a uma ligação C-C muito menos estável

a função cetona no carbono beta C-3 transforma ele num grupo ótimo para
sofrer ataque nucleofílico

o terminal -CH2-CO-S-CoA é um ótimo grupo de saída, facilitando a quebra da

ligação alfa-beta

Sequência de reações conservada (semelhança entre mecanismos para

diferentes vias)

Catabolismo de Ácidos Graxos 13

 Os quatro passos da beta-oxidação são repetidos para formar acetil-CoA e
ATP

o acil-CoA graxo encurtado reentra na beta-oxidação para remoção de outro

acetil-CoA e repetidamente

A reação global para uma passagem através da etapa 1 da beta-oxidação

cada passagem remove:

- uma molécula de acetil-CoA
- dois pares de elétrons
- 4 prótons (H+)

Catabolismo de Ácidos Graxos 14

 a reação global (começando com palmitoil-CoA) é:

Reação global para a etapa 1 da beta-oxidação

a reação global (começando com palmitoil-CoA) é:

FADH2 e NADH doam elétrons para a cadeia respiratória

cada FADH2 doa um par de elétrons para ETF

- gera 1,5 moléculas de ATP

cada NADH doa um par de elétrons para a NADH-desidrogenase mitocondrial

- gera 2,5 moléculas de ATP

no total, 4 ATP são formados para cada passagem pela beta-oxidação

Reação global para a etapa 1 da beta-oxidação incluindo transferência de

elétrons e fosforilação oxidativa

a reação global é:

Acetil-CoA pode ser oxidado no ciclo do ácido cítrico

acetil-CoA produzido pela oxidação de ácidos graxos pode ser oxidado a CO2 e
água pelo ciclo do ácido cítrico

a equação global para a segunda e terceira etapa da oxidação de ácidos graxos

(na oxidação do palmitoil-CoA) é:

A reação global para a oxidação completa do Palmitoil-CoA a CO2 e água

a reação global é:

Catabolismo de Ácidos Graxos 15

 Produção de ATP durante a oxidação completa do Palmitoil-CoA

Oxidação de ácidos graxos insaturados requer duas reações adicionais

enoil-CoA hidratase não consegue catalisar a adição de H2O a uma ligação

dupla cis

oxidação de ácidos graxos insaturados requer duas enzimas adicionais

- enoil-CoA-isomerase (converte ligação dupla cis em trans)
- 2,4-dienoil-CoA-redutase (reduz ligação dupla cis)

Oxidação de um ácido graxo monoinsaturado

oxidação de um ácido graxo monoinsaturado requer uma enoil-CoA isomerase

delta3,delta2-enoil-CoA-isomerase = isomeriza cis-delta3-enoil-CoA ao trans-

delta2-enoil-CoA

Catabolismo de Ácidos Graxos 16

 Oxidação de um ácido graxo poliinsaturado

requer tanto uma enoil-CoA-isomerase e uma 2,4-dienoil-CoA-redutase para

transformar o intermediário cis-delta3,cis-delta6 em um que possa entrar na
beta-oxidação

Oxidação do Linoleoil-CoA (delta9,12)

Catabolismo de Ácidos Graxos 17

 Oxidação completa de ácidos graxos de cadeia ímpar requer três reações
adicionais

propionato (CH3-CH2-COO-) = composto de três carbonos formados por gado

e outros ruminantes durante fermentação de carboidratos

ácidos graxos de cadeia ímpar são oxidados pela beta-oxidação produzindo

acetil-CoA e uma molécula de propionil-CoA

Oxidação de propionil-CoA - passo 1

propionil-CoA carboxilase = catalisa a carboxilação de propionil-CoA para

formar d-metilmalonil-CoA
- requer biotina como cofator

Catabolismo de Ácidos Graxos 18

 Oxidação de propionil-CoA - passo 2

metilmalonil-CoA-epimerase = catalisa a epimerização de d-metilmalonil-CoA

ao seu estereoisomero L

Oxidação do propionil-CoA - passo 3

metilmalonil-CoA-mutase = catalisa o rearranjo intramolecular de L-

metilmalonil-CoA para formar succinil-CoA (que pode entrar o ciclo do ácido
cítrico)
- requer 5’-deoxiadenosilcobalamina, ou coenzima B12, como coenzima.

Catabolismo de Ácidos Graxos 19

 Deficiências na propionil-CoA carboxilase

ocorrem em cerca de 1 a cada 100.000 bebês

acidemia propiónica = acidificação severa do sangue e urina resultando do

acúmulo de propionil-CoA na mitocondria sendo liberado como propionato para
o sangue
- use a lançadeira de carnitina

Fatores de transcrição ativam a síntese de proteínas para o catabolismo de

lipídeos

família de receptores nucleares PPAR = fatores de transcrição que afetam

diversos processos metabólicos em resposta a uma variedade de ligantes tipo
acido graxo

PPARalfa estimula a síntese de enzimas necessárias na beta-oxidação quando

ocorre aumenta na demanda de energia do catabolismo de gorduras

Defeitos genéticos nas acil-CoA graxo desidrogenases causam doenças

sérias

acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD) = isoenzima da acil-CoA-

desidrogenase que age em ácidos graxos de 4-14 carbonos

indivíduos com dois alelos mutantes da MCAD não conseguem oxidar ácidos
graxos de 6-12 carbonos
- sintomas incluem, fígado gorduroso, alto nível de ácido octanoico sanguíneo,
coma e morte

Peroxissomos também realizam beta-oxidação

peroxissomos = organelas encontradas em plantas e animais

beta-oxidação em peroxissomos tem quatro passos

- desidrogenação
- adição de água a ligação dupla resultante

Catabolismo de Ácidos Graxos 20

 - oxidação de beta-hidroxiacil-CoA a uma cetona
- clivagem tiolítica por coenzima A

Diferenças entre as vias da mitocôndria e do peroxissomo

em peroxissomos, a flavoproteína acil-CoA oxidase que introduz a ligação

dupla, passa elétrons diretamente para O2, produzindo H2O2
- a enzima catalase cliva H2O2 a H2O e O2

o sistema peroxissomal é muito mais ativo em ácidos graxos de cadeia muito

longa e ácidos graxos de cadeia ramificada

Defeitos genéticos na oxidação peroxissomal

síndrome de Zellwger = caracterizada por uma inabilidade de fazer

peroxissomos
- indivíduos tem a carência de todo metabolismo relacionado a peroxissomos

adrenoleucodistrofia ligada ao X (XALD) = caracterizada pela inabilidade do

peroxissomo de oxidar ácidos graxos de cadeia muito longa

Catabolismo de Ácidos Graxos 21

 - pela falta de um transportador funcional na membrana peroxissomal

Corpos cetônicos

corpos cetônicos = acetona, acetoacetato, e d-beta-hidroxibutirato

- formados a partir de acetil-CoA no fígado

acetona é exalada

acetoacetato e d-beta-hidroxibutirato são transportados para tecidos

extrahepáticos e convertidos em acetil-CoA para serem oxidados no ciclo do
ácido cítrico

Corpos cetônicos, formados no fígado, são exportados a outros órgãos como

combustível

tiolase = catalisa a condensação enzimática de duas moléculas de acetil-CoA

para formar acetoacetatil-CoA
- reversão do último passo da beta-oxidação

As reações da HMG-CoA sintase e HMG-CoA liase

Catabolismo de Ácidos Graxos 22

 HMG-CoA sintase = catalisa a condensação de acetoacetil-CoA com acetil-CoA
para formar beta-hidroxi-b-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)

HMG-CoA liase = catalisa a clivagem do HMG-CoA a acetoacetato livre e acetil-

CoA

A descarboxilação e redução do acetoacetato

acetoacetato descarboxilaze = catalisa a descarboxilação de acetoacetato a

acetona

d-beta-hidroxibutirato-desidrogenase = catalisa a redução reversível de

acetoacetato a d-beta-hidroxibutirato

d-beta-hidroxibutirato como combustível

Catabolismo de Ácidos Graxos 23

 d-beta-hidroxibutirato-desidrogenase = catalisa a oxidação de d-beta-
hidroxibutirato a acetoacetato em tecidos extrahepáticos

beta-cetoacil-CoA-transferase = catalisa a ativação de acetoacetato

acetil-CoA entra no ciclo do ácido cítrico

Corpos cetônicos são utilizados como combustível em todos os tecidos

exceto no fígado

o fígado não possui beta-cetoacil-CoA-transferase

o fígado é um produtor de corpos cetônicos, não consumidor

Corpos cetônicos são produzidos em excesso na diabetes e durante jejum

prolongado

o acúmulo de acetil-CoA acelera a formação de corpos cetônicos

- tecidos extrahepáticos não tem capacidade de produzir todos eles

Catabolismo de Ácidos Graxos 24

 Acidose, cetose e cetoacidose

acidose = redução do pH do sangue

- pode ser causado por aumento nos níveis de acetoacetato, e d-beta-
hidroxibutirato

cetose = alto nível de corpos cetônicos no sangue e urina

cetoacidose = condição onde acidose e cetose são combinados

Indivíduos com diabetes descontrolade tem alto nível de acetona

acetoacetato descarboxilase = catalisa a descarboxilação de acetoacetato a

acetona

indivíduos com diabetes descontrolada produzem grandes quantidades de

acetoacetato

acetona formada pela descaborxilação de acetoacetato é volátil

- confere odor característico ao hálito

Catabolismo de Ácidos Graxos 25