Insulinoterapia – aula 3

Objetivos permite diagnosticar a ausência de insulina, já que a

mesma tem meia vida muito curta e é difícil a sua
1. Compreender o mecanismo de ação da insulina dosagem – se tiver peptídeo C nas condições ideias
2. Conhecer os critérios para diagnóstico da diabetes significa que também foi produzido a molécula de
3. Diferenciar diabetes tipo 1 e tipo 2 insulina, se não tem significa que o indivíduo pode estar
desenvolvendo um quadro de diabetes tipo I (indivíduo
4. Conhecer os objetivos da terapia de diabetes
não consegue secretar insulina na circulação)
5. Diferenciar as formulações de insulina quanto ao tempo
de ação Receptor de insulina
6. Conhecer as formas absorção da insulina
• O receptor de insulina é um tetrâmero, o que significa
7. Conhecer a posologia e esquema das insulinas
que tem 4 partes – possui 2 subunidades α e 2
8. Conhecer as reações adversas ao uso da insulina subunidades β
• As subunidades α ficam bem externas e constituem o
Insulina
local onde a molécula de insulina se liga
• A insulina tem como função manter a homeostasia da • As subunidades β ficam inseridas na membrana das
glicemia – hormônio hipoglicemiante células ligadas às subunidades α por pontes de dissulfeto
• Glicose: fonte obrigatória de energia para o cérebro. • No lado intracelular do receptor, há presença de tirosina
Outras células conseguem utilizar outras fontes. quinases que são enzimas de fosforilação
• Alimentação: calorias em excesso armazenadas sob a
forma de gordura ou glicogênio
→ Em alimentação rica em glicose, a insulina tenta
captar a glicose e usá-la como fonte de energia;
dentro da célula, a glicose é degradada
→ O excesso é armazenado sob a forma de gordura ou
glicogênio
• A glicose aumenta a liberação dos hormônios incretinas
(polipeptídio insulinotrópico dependente de glicose –
GIP; e o polipeptídio semelhante ao glucagon – GLP-1)
pelo intestino. Isso faz com que o fígado seja estimulado
a produzir insulina
• Hipoglicemia: insulina; glucagon; adrenalina;
glicocorticoides; GH → glicemia
• Quando há insulina presente no sangue, ela interage
→ A secreção de insulina é inibida e a de outros
com as subunidades α (2 moléculas de insulina podem
hormônios é estimulada na tentativa de aumentar
reagir com 1 único receptor) e imediatamente ativa-se as
a glicemia
subunidades β que ativam as tirosina quinases que irão
→ Apenas a insulina é hormônio hipoglicêmicos. Em
fosforilar os transportadores de glicose (GLUT) e os
contrapartida, existem vários tipos de hormônios
inserem na membrana da célula
hiperglicêmicos
• Na maior parte dos tecidos, a glicose precisa de um
• A insulina é um hormônio de origem proteica
transportador para entrar na célula que só irá aparecer
• Todo hormônio proteico é sintetizado no interior do
diante da ação da insulina
ribossomo na forma de pré-pró-hormônio. Essa
• O GLUT permite que a glicose entre na célula por
estrutura deve ser clivada em pró-insulina (pró-
processo de difusão facilitada
hormônio) no interior do RER. Por fim, essa estrutura é
• Uma forma de tentar evitar o excesso de ação da insulina
lançada no interior do CG e fica acondicionado no
é o processo de internalização, no qual todo o receptor
interior de vesículas contendo enzimas que farão a
juntamente com as moléculas de insulina entram na
última clivagem, formando o hormônio na forma ativa
célula, já que sem receptor a insulina não atravessa a
• A insulina é formada por duas cadeias de aminoácidos
membrana celular por ser um hormônio proteico – se o
(cadeia A e cadeia B) unidas por pontes de dissulfetos
receptor já foi estimulado, ele não pode ser estimulado
• Durante a forma de pró-hormônio, o peptídeo C servia
imediatamente após
como forma de ligação entre as cadeias A e B – pela ação
das enzimas presentes no CG ocorre a retirada do Transportadores de glicose
peptídeo C
• O peptídeo C e a insulina (cadeias A e B) ficam dentro das • GLUT 1: localizado na barreira hematoencefálica
vesículas do CG, mas o peptídeo C não apresenta • GLUT 3: presente no neurônio
nenhuma função ainda conhecida, mas importante pois
• GLUT 1 e GLUT 3 são independentes da ação da insulina,
uma vez que as células neurais usam apenas glicose
como fonte de energia, não podendo ficar dependente
da ação da insulina para fazer captação de glicose
• GLUT 2: localizado nas próprias células β do pâncreas e
no fígado
• GLUT 4: fica no músculo, principalmente o esquelético e
tecido adiposo
→ São locais importantes na ação da insulina
Modelo de liberação da insulina
• A insulina é produzida pela célula β pancreática e sua
liberação ocorre de acordo com a glicemia
• O aumento da glicemia faz com que a glicose seja
transportada para o interior da célula β através do
transportador presente na própria célula β pancreática
(GLUT 2)
• A glicose, ao entrar sofre quebra (glicólise) liberando
energia na forma de ATP
• Ao aumentar os níveis de ATP, ocorre fechamento dos
canais de potássio que são sensíveis ao ATP. Como todas
as células têm maior quantidade de potássio IC do que
EC, ao fechar os canais deixa de ocorrer efluxo, retendo
cargas positivas no interior da célula e gerando uma
despolarização
• Ao despolarizar a célula, ocorre abertura dos canais de
cálcio sensíveis à voltagem ocorrendo entrada de cálcio
nas células β pancreáticas desestabilizando as enzimas,
sofrendo exocitose liberando a insulina na circulação
• Uma vez que a insulina esteja presente na circulação, ela
se liga ao seu receptor, fazendo com que tenha inserção
de GLUT nas células para captar a glicose da circulação
Diabetes Mellitus (DM)
• Deficiência na secreção de insulina e diminuição da
resposta do tecido periférico à insulina (resistência à
insulina) ou ambos levam à DM
• Sintomas:
→ Hiperglicemia – ausência do hormônio
hipoglicemiante
→ Glicosúria – perda de glicose na urina; o excesso de
glicose na circulação ultrapassa a taxa máxima que
o rim possui de reabsorver essa glicose
→ Poliúria e desidratação – a glicose ao ser excretada
na urina faz efeito osmótico atraindo moléculas de
água, o que aumenta o número de micções além de
perder grande volume de água pela urina
→ Polidipsia – perda de grande volume de água na
urina reduz a concentração de água no organismo
causando sede excessiva
→ Cetose e desgaste proteico – principal fonte de
energia não é captada então as células começam a
utilizar gordura e proteína
Teste de tolerância oral a glicose
• Glicemia de jejum normal: 99mg/dL
• Indicações – a realização do teste de sobrecarga de 75g
é indicada quando
→ Glicose plasmática de jejum > 110 mg/dL e <
126mg/Dl
→ Glicose plasmática > 110 mg/dL na presença de dois
ou mais fatores de risco para DM em indivíduos
com 45 anos (indicado mesmo quando abaixo
desse valor, mas existe fatores de risco)
• Menor que 100 mg/dL é normal
→ Em gestante: até 95 mg/dL – ideal abaixo de 92
mg/dL
• Entre 100 e 126 mg/dL: intolerância à glicose em jejum
• Maior que 126 mg/dL: diabetes mellitus
Dosar hemoglobina glicada (A1C)
• O processo de “glicação” de proteínas envolve uma
ligação não enzimática e permanente com açúcares
redutores como a glicose – proteínas se ligam à glicose
• A manutenção do nível de A1C abaixo de 7% (6,5%) é
considerada como uma das principais metas no controle
da diabetes
• Importância de mensurar a hemoglobina glicada:
→ Acima de 7%, os riscos das doenças mais comuns
(retinopatia, nefropatia, neuropatia e
microalbuminúria) começam a aumentar muito.
Por isso, é importante sempre fazer o
acompanhamento do paciente, dosando a
hemoglobina glicada e mantendo até no máximo
de 7%
→ A cada 1% de redução na hemoglobina glicada o
paciente consegue reduzir:
➢ 37% de chance de doenças microvasculares
➢ 21% as chances de óbito
➢ 43% de amputação
Diabetes tipo 1 x Diabetes tipo II
• Diabetes tipo I:
→ Infância ou início da adolescência
→ Paciente não produz insulina – degradação das
células β pancreáticas (autoimune);
insulin0dependente
→ Geralmente magro – quadro de cetose e desgaste
proteico
• Diabetes tipo II:
→ Senil (acima de 40 anos de idade)
→ Geralmente usa hipoglicemiante oral, uma vez que
o problema não está na síntese de insulina; há uma
resistência na ação da insulina
→ Pode precisar de insulina, mas não é
insulinodependente
→ Geralmente obesos
Classes e agentes farmacológicos
• A insulina foi isolada pela primeira vez em 1921 e
utilizada em 1923
• Atualmente, tem-se a insulina recombinante humana,
feita com tecnologia de DNA recombinante
• Apenas por via parenteral (subcutânea, intramuscular ou
intravenosa) pois por via oral é facilmente degrada pelo
sistema digestório
• Existem vários tipos de insulina no mercado, pois
fisiologicamente existem dois momentos de liberação de
insulina:
→ Grande pico de insulina logo após refeições rias em
carboidratos
→ Necessário o mínimo de porte basal de insulina
durante o dia a fim de manter a glicemia
• Por isso, haverá combinações de tipos diferentes de
insulina, atendendo a necessidade de cada paciente
CLASSIFICAÇÃO DA INSULINA QUANTO AO TEMPO DE AÇÃO
• AÇÃO CURTA:
→ Insulina regular – insulina zíncica cristalina solúvel
→ Início do efeito: após 30 a 45 min
→ Pico: 2 a 3h (pico menor)
→ Duração total: 4 a 6h (duração um pouco maior)
→ Tenta captar uma grande quantidade de glicose
para o interior das células (pico) logo após as
refeições (administrar cerca de 30 a 45 min antes
da alimentação)
→ Estão na forma de moléculas de hexâmetros em
solução aquosa em pH neutro (6 moléculas de
insulina): dessa forma não conseguem se ligar ao
receptor. À medida que vão se transformando em
monômeros que conseguirão fazer efeito
→ Pode ser administrado por via venosa – útil na
cetoacidose diabética (caso de urgência)
→ Coloração transparente
→ Insulina liberada pelo SUS
Análogos da insulina de ação curta:
LISPRO, ASPARTE E GLULISINA – forma de atuação muito
parecida
• Fazem um pico mais intenso que a insulina regular
• Reposição prandial mais fisiológica do hormônio – se
assemelha à rápida liberação fisiológica de insulina para
captação da glicose após a alimentação
• Administração pouco antes da refeição – início de ação
muito rápido (5 a 10 min)
• Duração de ação: 3 a 4h (pouco tempo) – chance de se
ter hipoglicemia pós-prandial = pois há um pico intenso
com menor duração de efeito
• Não é liberada pelo SUS
• LISPRO
→ Sequência de dois resíduos de aminoácidos foram
invertidas na molécula da insulina – não prejudica a
ligação no receptor
→ Administrada em solução na forma de hexâmetros
– na circulação rapidamente dissocia-se, quase
instantaneamente, em monômeros após injeção SC
(rápido início de ação)
→ Vantagens: redução da prevalência de hipoglicemia
e melhora moderada da A1C (hemoglobina glicada)
• ASPARTE:
→ Substituição de aa da molécula fisiológica da
insulina – prolina substituída por ácido aspártico;
isso diminui a auto associação (formação de
hexâmetros)
→ Dissocia-se quase instantaneamente em
monômeros após injeção SC – rápido início de ação
→ Perfil semelhante ao da insulina lispro
• GLULISINA:
→ Substituição de dois aa da molécula fisiológica de
insulina (lisina substituída por ácido glutâmico e da
asparagina por lisina) – diminui a auto associação
(formação de hexâmetros)
→ Dissocia-se quase instantaneamente em
monômeros após injeção C
→ Perfil semelhante ao da insulina lispro e asparte em
relação ao tempo de ação
Insulina de ação intermediária e de ação longa
NPH (Suspensão de insulina isófana):
• Conjugada com zinco e protamina em tampão de fosfato
= aumenta o tempo de duração e influencia na coloração
• Apresenta ação intermediária
• Esbranquiçada
• Início de ação: 1 a 4h
• Duração: 10 a 16h = normalmente administrada 2x ao dia
• Não realiza pico, mas mantém os níveis de insulina
adequados ao longo do dia
• Quando em diabetes tipo 2: paciente administra 1x ao
dia antes de dormir, a fim de normalizar a glicemia de
jejum
• Em geral é administrada em conjunto com insulina de
ação rápida – insulina regular após as refeições
• Disponível pelo SUS
GLARGINA (insulina ultralonga sem pico):
• Início de ação: 1 a 4h
• Duração de efeito: 20 a 24h (uma única administração ao
dia)
• Modificação na molécula fisiológica da insulina
→ Adicionando 2 aa na cadeia beta
→ Substituição de um tipo de aa na cadeia alfa
→ Isso faz com que haja uma insulina com duração de
efeito muito maior
→ Proporciona uma melhor cobertura de insulina
durante 24h do que a NPH com menor risco de
causar hipoglicemia
• Duração de efeito é longa:
→ Solúvel somente em pH 4 (ácido)
→ Precipita no tecido subcutâneo em pH 7,4 – a
liberação de monômeros ocorre aos poucos
→ Dissolução lenta e baixos níveis contínuos de
insulina circulante
Insulina Detemir:
• Retirada do último AA da cadeia beta adicionando um
ácido graxo
• Ação longa
• Ao ser injetada no sangue, se liga à albumina fazendo
com que sua liberação seja gradativa = se torna
monômero e consegue interagir com seu receptor e
fazer efeito
• Chance reduzida de hipoglicemia
• Duração: 12 a 20h (depende da dose – normalmente feia
1x ao dia)
• Tempo de ação inferior ao da Glargina
Forma inalada
• Pó de insulina humana rDNA – comercializada para uso
pré-prandial e correção da glicemia em adultos com
diabetes 1 e 2
• Aprovada em 2006 pela FDA e em seguida
disponibilizada ao mercado
• Em outubro de 2007, a única preparação de insulina
inalável (Exubera) que se tinha no mercado nacional foi
retirada – começou a demonstrar uma certa irritação em
pacientes que já tinham algum problema respiratório
• Segurança pulmonar: não foi aprovada para crianças,
adultos com asma, bronquite, enfisema ou aqueles que
abandonaram o fumo há seis meses
• Estudos mostraram que menos de 30% atingiram o nível-
alvo de glicemia depois de 6 meses de tratamento
Insulinoterapia
• Mistura de insulinas (para que não haja necessidade de
fazer várias administrações durante o dia)
• Insulina de ação intermediária + ação rápida (regular +
NHP – fornecida pelo SUS): administrada 2x ao dia, antes
do desjejum e antes do jantar
• Semelhante a liberação de insulina fisiológica: insulina de
curta duração várias vezes ao dia juntamente com as
refeições + insulina de ação prolongada à noite (lispro,
asparte ou glulisina + Glargina)
• LOCAIS DE APLICAÇÃO DA INSULINA
→ Braços – parte externa e superior
→ Coxas – parte anterior e lateral
→ Região abdominal – pela manhã; mais rápida
absorção
→ Região glútea
→ Deve ser feita um revezamento do local de
aplicação a fim de evitar lipohipertrofia
→ Mais rápida absorção: abdômen > braço > nádega
> coxa
• Dispositivo para aplicar insulina:
→ Seringa – dada na unidade básica de saúde (precisa
fiar na geladeira)
→ Caneta (menos erro de dose) – consegue graduar a
quantidade de insulina; não precisa ficar em
ambiente om temperatura controlada; mais fácil
administração
→ Bomba de infusão de insulina –
➢ Libera insulina de ação muito curta;
➢ Liberação de pequena quantidade dessa
insulina ao longo de 24h;
➢ Infusão basal de insulina que representa de 40
a 60% da dose total de insulina com objetivo
 de suprimir a produção de glicose entre as
refeições e à noite
➢ Acionamento manual: bólus de refeição e
bólus de correção (grande quantidade de
insulina de uma só vez)
➢ Vantagem: sem várias injeções ao longo do
dia, apenas após 6 dias faz-se nova perfuração
➢ Desvantagem: aparelho com alto custo
➢ A insulina comumente usada em bombas de
infusão são análogos da insulina de ação curta

Monitoramento do tratamento de hiperglicemia

• Automonitorização da glicemia – glicosimetro (medida
casual da glicemia
• Monitoramento contínuo da glicose – aparelho que
monitora ao longo do dia a glicose

Efeitos colaterais da insulinoterapia

• Os efeitos não são intensos
• Se houver complicações a dose está incorreta (apenas
reposição)
• Pode ocorrer hipoglicemia
→ Atraso na refeição; consumo inadequado de
carboidratos, dose de insulina demasiado grande
→ Risco de perda da percepção hipoglicêmica – se
habitua aos sintomas e não percebe o início dos
sintomas, quando percebe, glicemia está muito
alterada
→ Tratamento: administração de glicose por via
intravenosa ou ingestão de alimento
• Efeitos da hipoglicemia no SNC
→ As consequências do excesso de insulina estão
direta e indiretamente relacionadas ao efeito da
hipoglicemia no SNC
→ Glicose é utilizada em quantidade apreciáveis pelo
cérebro
→ As reservas de carboidratos no tecido neural são
limitadas e as funções normais dependem de um
suprimento contínuo de glicose
→ A redução de glicose pode causar: letargia, coma,
convulsões, danos permanentes no cérebro e pode
até levar à morte