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HIPERADRENOCORTICISMO EM CES REVISO DE LITERATURA Luiz Henrique Gil BOLFER1 , Eli Cristina Martins DA SILVA1, Cssia Maria Enes Santos LANZA 1, Leticia FANUCCI1, Marcelo MEYER1, Amanda SOTELO1, Roseli Borges TEIXEIRA 2. 1 INTRODUO O hiperadrenocorticismo (HAC) ou Doena de Cushing manifesta sinais clnicos e anormalidades bioqumicas resultantes da exposio crnica ao excesso de glicocorticides. O HAC pode surgir espontaneamente - hipofisrio e adrenocorticotrfico, ou ainda pela administrao excessiva de glicocorticides iatrognico (FELDMAN, 1999, NICHOLS, 1998) . 2 ANATOMO-FISIOLOGIA O glicocorticide endgeno produzido pelas glndulas adrenais. As glndulas localizam-se cranialmente aos rins, sendo que seu tamanho varia de acordo com a espcie e a raa. Histologicamente apresenta uma poro cortical e outra medular. O tecido medular adrenal relativamente homogneo e possui clulas secretoras de epinefrina e noraepinefrina. O tecido cortical est disposto em trs camadas: zona glomerulosa, zona fasciculada e zona reticular (NELSON, 2001, CHASTAIN, 1997). A zona glomerulosa responsvel pela produo de mineralocorticosterides aldosterona e desoxicorticosterona, sendo o primeiro o principal representante. A zona fasciculada e reticular secretam glicocorticides que tem como principal representante o cortisol; e pequena quantidade de andrgenos como estrgenos e progesterona. Para a biosntese dos esterides adrenais o colesterol subst ncia fundamental (PETERSON, 1998, CHASTAIN, 1997). Este substrato bsico sofre a ao de enzimas intramitocondriais sendo transformado em cortisol, andrgenos ou aldosterona. O produto final depender da poro glandular, zona e ainda da enzima atuante.

1. Alunos do Curso de Medicina Veterinria da Universidade Tuiuti do Paran 2. Professora Mestre do Curso de Medicina veterinria da Universidade Tuiuti do Paran

A enzima 17 hidroxiprogesterona origina estrgenos, a 17 hidroxicorticide mineralocorticide e glicocorticide, enquanto a 17 hidroxipregnenolona outros esterides. A biosntese dos produtos adrenais estimulada pelo eixo hipotalmicohipofisrio-adrenal atravs de um mecanismo de feedback negativo. O hipotlamo libera corticotropina que atua na hipfise, fazendo com que a mesma libere hormnio adrenocorticotrfico (ACTH) que age sobre as adrenais. Aps o estmulo pelo ACTH, a adrenal inicia a produo de seus esterides (FELDMAN, 1999, NICHOLS, 1998). O aumento de cortisol (acima de 1g/dl) na circulao sangnea faz o hipotlamo inibir a liberao de corticotropina. Desta maneira o hipotlamo interrompe a sntese de esterides adrenais, que voltam a ser produzidos somente quando o nvel sangneo de cortisol for inferior a 1g/dl. Como dito anteriormente, o cortisol o principal representante dos glicocorticides, e tem por funo os seguintes efeitos biolgicos: promove a gliconeognese heptica atravs do catabolismo lipdico e proteico, favorece secreo de cido gstrico e fluxo sangneo em nvel de mucosa, potencializa o efeito de catecolaminas (efeito adrenrgico), inibe a resposta inflamatria, estimula o apetite, inibe a liberao de gonadotrofinas, promove psiquismo normal e estimula a produo de melancitos (PETERSON, 1998, CHASTAIN, 1997). Por sua vez a aldosterona, o principal representante dos mineralocorticides, tem por funo: reteno de sdio, excreo de potssio e vasoconstrico. 3 HIPERADRENOCORTICISMO O HAC hipofisrio representa aproximadamente 80% dos casos de HAC em ces. A presena de tumores ou a hiperplasia da hipfise leva secreo excessiva de ACTH. Tal evento ocasiona a hiperplasia adrenocortical bilateral e excesso da secreo de cortisol. O efeito de feedback do eixo hipotalmico-hipofisrio-adrenal desaparece, e apesar do aumento do cortisol srico a secreo de ACTH permanece dentro da normalidade (PETERSON, 1998, CHASTAIN, 1997). O HAC de origem adrenal est relacionado com a presena de tumor (carcinoma/adenoma), que raras vezes bilateral. O tumor adrenocortical induz a produo excessiva de cortisol que inibe a produo de corticotropina no hipotlamo, inibindo a produo de ACTH na adenohipfise. Na ausncia do ACTH a glndula adrenal normal cessa a produo de cortisol e por desuso ocorre hipoplasia e atrofia da mesma.

No entanto, mesmo na ausncia do ACTH, a adrenal com tumor continua a liberar cortisol desordenadamente. H tambm o HAC iatrognico, que resultado da administrao excessiva de glicocorticide. Neste caso ocorre hipoplasia bilateral uma vez que as glndulas adrenais esto em desuso, pois o cortisol exgeno inibe a produo de ACTH (FELDMAN, 1999, NICHOLS, 1998). 4 DIAGNSTICO O HAC geralmente acomete ces de meia idade a idosos, contudo o HAC hipofisrio pode ocorrer em ces jovens. As raas predispostas so: Poodle, Dachshund, Beagle, Boxer e Boston Terrier, porm outras podem ser acometidas. Apesar de no apresentar predisposio sexual o HAC de origem adrenal mais comum em fmeas (70% de ocorrncia). Os sinais mais comuns de HAC so: poliria, polidipsia que podem ser indicativos de diabete melito secundrio, polifagia devido ao aumento do catabolismo proteico e lipdico, respirao ofegante ocasionado pela fraqueza da musculatura abdominal, alopecia, hiperpigmentao da pele, lcera gstrica em razo do aumento da secreo de cido clordrico e pancreatite gerada pelo aumento da produo de enzimas gstricas e insulina, alm de atrofia testicular e infertilidade na fmea (FELDMAN, 1999, NICHOLS, 1998). Alm da observao do histrico e dos sinais clnicos, exames como hemograma, perfil renal, perfil heptico e urinlise devem ser solicitados. No hemograma observado leucograma de estresse e hiperglicemia, no perfil renal a creatinina aumentada e uria diminuda podero estar presentes, sendo que o mesmo ocorre com a ALT e AST no perfil heptico. Na urinlise, glicosria e proteinria esto presentes. A dosagem de ACTH e cortisol so importantes e tambm devero ser realizadas (NELSON, 2001, CHASTAIN, 1997). Na radiografia abdominal pode-se evidenciar hepatomegalia, distenso vesical, metstases abdominais e

mineralizao dos tumores da adrenal. Na radiografia torcica poder estar presente calcificao de traquia e brnquios, metstases pulmonares, cardiomegalia direita e tromboembolismo pulmonar. No exame de ultrassonografia o tamanho e forma das adrenais podero ser analisados. A tomografia computadorizada e a ressonncia magntica revelam tumores adenohipofisrios maiores de 1cm, sendo os exames mais precisos para imagem das adrenais.

5 TESTES DIAGNSTICOS Teste de supresso com baixa dose de Dexametasona utilizado para confirmar o HAC. O paciente deve estar livre de cortisona por pelo menos 60 dias. Aps a dosagem de cortisol srico administrado dexametasona ao paciente, na dose de 0.015 mg/kg IV ou IM. Aps quatro horas da aplicao, o cortisol estar maior que 1 g/dl, permanecendo assim at oito horas aps a administrao de dexametasona nos ces normais (SCHIMMER, 1996). No HAC hipofisrio, 25% dos pacientes costumam diminuir a concentrao do cortisol abaixo do nvel normal nas primeiras quatro horas e tornam-se ento maiores que o normal at completar oito horas da administrao. Teste de supresso com alta dose de Dexametasona usado para diferenciar de ACTH HAC hipofisrio de adrenocorticotrfico. o HAC Teste de do

concentrao

endgeno

diferencia

hipofisrio

adrenocorticotrfico (SCHIMMER, 1996). 6 TRATAMENTO Atualmente o frmaco de escolha para o tratamento de HAC espontneo o Mitotano (Lisodren), que provoca necrose seletiva das zonas do crtex adrenal (SCHIMMER, 1996). Hiperadrenocorticismo hipofisrio Induo: - Mitotano (Lisodren) 30-50 mg/kg/dia SID PO, por 7 a 10 dias com alimento. - Prednisolona 0,15 - 0,25mg/Kg/dia - Diante de efeitos colaterais (anorexia) suspender o mitotano, mantendo somente o glicocorticide at que o paciente estabilize. - Teste de ACTH no dcimo dia e dosagem de cortisol. Manuteno: - Mitotano (Lisodren ) 50 mg/Kg semanalmente em 2 a 3 doses - Recidiva - retorna a fase de induo - Teste com ACTH a cada 3 meses

Hiperadrenocorticismo Adrenal O tratamento medicamentoso indicado caso o tratamento cirrgico no seja possvel ou em caso de doena residual aps adrenalectomia (SCHIMMER, 1996).

Induo: - Mitotano (Lisodren ) 50-75 mg/Kg/dia. - Prednisona 0,2 mg/Kg/dia. Manuteno: - Mitotano (Lisodren) 75-100mg/Kg semanalmente e mantm prednisona na mesma dose da fase de induo. - Na presena de efeitos colaterais, descontinuar o mitotano e baixar a dose em 25 a 50%. - Monitorar com teste de estmulo de ACTH. 7 TRATAMENTOS ALTERNATIVOS Cetoconazol um anti-fngico oral imidazlico. Este medicamento atua sobre as enzimas intramitocondriais, impedindo a biotransformao do colesterol, inteferindo assim, na sntese de hormnios esterides. L-deprenil (Anipril) indicado somente para os casos de HAC hipofisrio, pois atua inibindo o excesso de ACTH produzido pela adenohipfise. Este frmaco vem sendo utilizado amplamente devido a sua segurana e eficincia. Trilostano - inibe a enzima 3 HSD e consequentemente a esteroidognese. Seu uso restrito a pacientes com HAC hipofisrio. O medicamento tem se mostrado seguro efetivo e livre de efeitos colaterais. 8 CONCLUSO O HAC hipofisrio representa aproximadamente 80% dos casos de HAC em ces. O HAC de origem adrenal est relacionado com a presena de tumor (carcinoma/ adenoma) adrenocortical, que raras vezes bilateral. H tambm o HAC iatrognico, que resultado da administrao excessiva de glicocorticide. Geralmente acomete ces de meia idade a idosos, contudo no HAC hipofisrio pode ocorrer em ces jovens. Os sinais mais comuns em hiperadrenocorticismo so: poliria, polidipsia, polifagia, respirao ofegante, fraqueza da musculatura abdominal, alopecia, hiperpigmentao da pele, lcera gstrica e pancreatite. A dosagem de ACTH e cortisol so bastante importantes e tambm devero ser realizadas. Os testes realizados para confirmar o HAC so: teste da supresso com baixa dose de Dexametasona e teste da supresso com alta dose de Dexametasona. Atualmente o frmaco de escolha para o tratamento de HAC

espontneo o Mitotano (Lisodren), ele provoca necrose seletiva das zonas do crtex adrenal. O tratamento para o HAC adrenocortitrfico indicado caso o tratamento cirrgico no seja possvel ou em caso de doena residual aps adrenalectomia. 9 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS FELDMAN, E.C. Hiperadrenocorticismo. In: ETTINGER, J.S., FELDMAN, E.C. Tratado de medicina interna veterinria. Manole, So Paulo, SP, 1997, pg. 2123 NELSON, W.W. Hiperadrenocorticismo em ces. In: NELSON, R.W., COUTO, C.G. Medicina interna de pequenos animais. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, RJ, 2001. pg. 610. PETERSON, M.E. Distrbios endcrinos e metablicos. In: BIRCHARD, S.S., SHERDING, R.G. Clnica de pequenos animais. Roca, So Paulo, Sp, 1998, pg. 247. NICHOLS, R., PETERSON, M.E., MULLER, H.S. Glndulas adrenais. In: In: BIRCHARD, S.S., SHERDING, R.G. Clnica de pequenos animais. Roca, So Paulo, Sp, 1998, pg. 270. CHASTAIN, C.B. O sistema endcrino e metablico. In: HOSKINS, J.D. Pediatria veterinria. Inter-livros, Rio de Janeiro, RJ, 1997, pg. 393. CHASTAIN, C.B. O sistema endcrino e metablico. In: GOLDSTON, R.T., HOSKINS, J.D. Geriatria e gerontologia co e gato. Roca, So Paulo, SP, 1997, pg.335. SCHIMMER, B.P., PARKER, K.L. Inibidores da sntese e das aes dos hormnios adrenocorticais. In: HARDMAN, J.G., LIMBIRD, L.E. Bases farmacolgicas da terapia, 9ed, McGRAW-Hill, Mxico, 1996, pg. 1082.