rs de tng ingle como ADMIE (A = Sorin: D = dstbuio; M = meta Tete ep 46} B= liao 4 AspecTOs GERAIS 08 Apo OS FARMADOS PROPRIEDADES FiSICO-QUIMICAS E ATIVIDADE BIOLOGICA ‘Camo mencionado, as propriedades fisico-quimicas de determinados grupamen- tos funcionais sao de fundamental importancia na fase farmacodindinica da agio dos farmacos. etapa de reconhecimento molecular, uma vez quea afinidade de um férmaco pelo seu biarreceptor é dependente do somatério das forcas de interagdo dos grupamentos farmacoféricos com sitios complementares da bio- ‘macromolécula, ‘Adicionalmente, a fase farmacocinética, que engloba os processos de absorgio, distribuigdo, metabolizacao e excrecdo," repercutindo diretamente na biodispo- nibildade ¢ no tempo de meia-vida de farmaco nz biofase, também pode ser drasticamente afetada pela variagdo das propriedades fisico-quimicas de um fir ‘maco. AS principais propriedades fisico-quimicas de uma micromolécula capazes dealterar seu perfil farmacoterapeutico s40 0 coeliciente de partigao, que expressa 2 lipofilicidade relativa da molécula, e o coeficiente de ionizagao, expresso pelo pKa, que traduz o grau de contribuigao relativa das espécies neutra e iouizada. Considerando que a grande maioria dos férmacos disponiveis € absorvida passivamente, tendo de transpor a bicamada lipfdica que constitui o ambiente hidrofbico das membranas biol6gicas (Figura 1.29), destaca-se a importancia das propriedades fisico-quimicas, isto 6, lipofllicidade e pKa, para que o f&rmaco atinja concentragées plasméticas capazes de reproduzir o efeita bial6gico evi- denciado em experimentos it vivo. membrana cellar bicomeda ipiaica cabeca = 3 3 = = — 53 “cabeca" interior “cabecat hidrotieaidrofSbico Nroflca cauda hidretobieaLIPOFILICIDADE (Log P) A lipoflicidade € definida pelo coeficiente de partigéo de uma substineia entre uma fase aquosa e uma fase organica, 0 conceito atualmente aceito para coe te de partigio (P) pode ser definido pela racio entre a concentracao da substincia na fase organica (Gorg) € sua concentragio na fase aquosa (Ciag) em um sistema de dois compartimentos sob condigdes de equilbrio, como ilustrado na Figura 1.30. 0s farmacos que apresentam maior coeficiente de partigdo, ou seja, tém maior afinidade pela fase organi- ca, tendem a ultrapassar com maior failidade as bio- membranas hidrofsbicas, apresentando melhor perfil de biodisponibilidade, que pode refletir em um melhor perfil farmacol6gico. A Tabela 1.2 ilustra como a intro- ddugao de grupos funcionais polares (R = OH) altera 0 coeficiente de partigio e, conseqilentemente, a absorgio gastrintestinal dos farmacos cardiotOnicus digitoxina (131) e digoxina (1.32). H digtoxina (1.31) Fe OH aigoxina (1.32) uinica wemenal 44 fase oraanica Doterminagae do ‘coefciente de particae (P) ‘dg um solsto. Firmaco ‘rein de prtigio Absorgi> Tempe de Pena, / Meo cTeaaN strintestinal (4) nani Digitoxing (1.91) 96.5 100 14a Digosine (1.523 as 70-05 384 AspecTOs GERAIS 08 Apo OS FARMADOS © coeficiemte de partigao (P) é wadicionalmente determinado pelo método de shake flak, empregando n-octanol como Fase organica devido a sua semelhan- @ estrutural com os fosfolipideos de membrana. Os valores do logaritimo do coeficiente de partigéo (log P) sao normalmente correlacionados com a atividade biol6gica, descrevendo em geral um modelo parabélico bilinear’ (Figura 1.31), que indica haver lipofilicidade Stima, capaz de expressar requisitos farmacocinéticos ¢ farmacodin’micos ideais, cujo incremento leva a pro- sgressiva reducao da atividade biol6gica. GURA 1.19 Mocelo bilinear usada para deseraver as correlagaes fenure @ ativcade biakigica 2 lipofiicdade de uma ‘serie de farmacos congéneres ‘Além da demonstracéo das correlagoes entre a ati- vidade biol6gica e pardmetros fisico-quimicos (p. ex.. lipofilicidade), os estudos de Hansch e colaboradores demonstraram que log P é uma propriedade aditiva e possui um consideravel cardter constitutive, Por analo- sla 8 equagio de Hammett (1935) utilizando derivados benzénicos substituidos, eles definiram a constante hidrofébica do substituinte, x, (equagde 1.1): Hx = Log (Px / Pa) eq.t @, entdo, 0 coeficiente de particio (Log P,) de um derivado funcionalizado com uum substituinte X apresentando pode ser calculado empregando-se a cquacao 12: Log Py = Log Py + my eq.t.2 acrescenmtando o valor da contuibuigao da constante hidrofObica do substituinte X tabulada (vide Anexos) 20 logaritmo do coeficiemte de partigéo do derivado indo substitufdo (Log P,)." Podemos exemplificar 0 emprego desta equacio no célculo do logaritmo do corficiente de partigao do analgésico paracetamol (1.33) a partir de valoresexpeti ‘mentalmente obtidos para o fenol (1.34), a acetanilida (1.35} e obenzeno (1.36), como ilustra a Figura 1.32, Deve-se destacar que, em face do carater aditivo do parametro lipofilicidade em derivados congéneres, qualquer das rotas utilizadas 1a predigdo do Log P do paracetamol (1.33) levaa valores bem préximos daquele obtido experimentalmente. isto ¢, 0.46. ‘A limitagao do emprego deste método de predigéo do coeficiente de particao std relacionado & impossibilidade de extrapolagao dos valores da contribuigao hidrofobica de radicais monovalemtes (p. ex., -CH3) para radicais divalentes (p. eX, -CH2-) ou trivalentes. Nesses casos, os valores preditos empregendo as constantes 7, sae normalmente menores do que os valores experimentais cor respondentes, fato que pode ser contoraado pelo emprego das constantes frag- mentais de Nys ¢ Reker.”uimica wemiena, 43 Uso da equagéo de Hersch na precigao do Log co paracetamol (1.33) an QO 4 wy Oo 4 ° fonol (1.34) acetarilida (1.35), benzene (1.35) log pH = 148 (Exp) log pH = 1,18 (Exp) og pH = 2,13 (Exp.) (ectanol-sgua) {ecetanol-sgua) {octanobégua} ‘+x NHCOCH, +20H +n NHCOCH, (97) 0.07) fo97) Log Peale) = 049 20H (or) oH Leg Paleale) = 0.48, Lop Pilcale) = 040 w T log P,= 0.48 Exp.) loctanobagual pKa A maior parte dos farmacos sao dcidos ou bases fracas. Na biofase, farmacos de natureza écida (HA) podem perder o préton, levando & formacio da espécie ani6nica correspondente (A“), enquanto farmacos de natureza bisica (B) podem. ser protonados, levando a formagao da espécie catidnica (BH' ), como ilustra a Figura 1.33. ‘A constante de ionizacao de um farmaco é capaz de expressar, dependendo de sua natureza quimica ¢ do pH do meio, a contribuigao percentual relativa das cespécies ionizadas (A~ ou BH") endo-ionizadas correspondentes (HA ou B) (Figu- ‘Adicionalmente, essa propriedade fisico-quimica é de fundamental importan- ciana lase ‘armacodinamica, devido a lormagao de especies ionizadas que podem interagir complememtarmente com resfduos de aminoicidos do sitio ativo da biomacromolécula receptora por ligagae teragées do tipo fon-dipoto.4 AspecTOs GERAIS 08 Apo OS FARMADOS Grau de ionizagéo @ 3 absorgan passive de feidos ou bases fracas. Aequaciio de Henderson-Hasselbach para a io da equagio 1.3®: WA + 10 <* A+ 10° ea1.8 onde aconstante de ionizagao Ka pode ser expressa pela relaczo das concentragbes das espécies ionizadas sobre as espécies nao-ionizadas, como ilustra a equaca0 Mt (H.0°} [A] ta THAI “wn emo, se considerermos que: pRa=-Logka © pH= Log [H,0"] cts 018 podemos tansformar a equagio 1.4 na equagdo 1.7: . (1 —Log Ka = -Log [H,O*]- Log ——— 9.1.7, onde Lespécte fonizada) pka HH Log PETS Tespécie ndo-ionizada] por fim, podemos atribuir fragéo lonizada o termo a, de forma que em termos, percentuais a fragéo nao-ionizada corresponderia & 100 ~ 0, chegando entao a ‘equagio para calculo do percentual de ionizacao de dcidos, descrita a seguir:100 izagio (a) = 100 1 + antilog (pH— pKa) Similarmente. a equacio de Henderson-Hasselbach para o célculo do grau de ionizagéo de bases pode ser desenvolvida como demonstrado, produrindo a expressao final: . 100 % de ionizasao (x ——_ 1 + antilog (pKa ~ pit) Sabendo-se que os principais compartimentos bioldgicos tém pH definidos (p-ex,, mucosa gastrica, pH ~ 1, mucosa intestinal, pH ~ 5 e plasma, pH ~ 7,4), as equagées de Henclerson-Hasselbach podem ser empregadas na previsio do compoctamento farmacocinético de substancias tetapeuticamente titels, Isto € absorgio, éstribuigdo e excrecao, podendo em alguns casos permitir a obtengao de farmacos com propriedades fisico-quimicas otimizadas, como é 0 caso do antiinflamatério nio-esterdide piroxicam (1.37). © piroxicam (1.37) é um férmaco de natureza dcida devide a presenga de fungdo enélica e a estabilizagdo da base conjugada correspondente (1.38) por ligagao de hidrogenio intramolecular (Figura 1.34). A absorgio do piroxicam (137) se dino waw gastrintestinal, sob a forma ndo-ionizada, sendo, portanto, ‘modulada pelo coeficiente de partigio (P), que determina as concentracoes plas- iéticas fetivas, aleangadas duas horas ap6s a administragio oral deste férmaco. ‘Uma vez absorvido, o piroxicam (1.37) se ioniza fortemente no pH sanguinen € cerca de 99.3% & distribuido complexodo com proteinas plasméticas, como a albumina, No tecido inflamado, existe uma intensa atividade metabsilica, contro- Jaca pela ayao de proteases que acarretam em reducio significativa do pH (~5), condigies nas quais mais de 95% do férmiaco se encontra na forma ndo-ionizada, poxdenddo ser adequadamente absorvido (Figura 1.34). Aadequagio das propriedades fisico-quimicas de (1.37),aliadaa sua afinidade pelo biorreceptor, permite que baixas doses do farmaco - 20 mgidia ~ sejam necessirias para alcancar 0 efeito terapéutico desejado. Entrctanto, em alguns casos, as diferencas de Ka nao so capazes de explicardiferencas no perfil farma- coterapéutico de determinados férmacos, como 60 caso dos antagonistas seletivos dereceptores f,metoptoll (1.39) € atenolol (140), quals, apesar de apresenta- xem valores de pKa similares, tém coeficientes de par fungao da variagao dos substituintes da cadeia lateral (-CH,OCH, vs. CONH) (Figura 1.35). Apesar de esses anti-hipertensivos da classe das ariloxipropano- laminas apresentarem propriedades farmacodinimicas similares, suas propricda- des na fase farmacecinética sio distintas,implicando a possibilidade de empreso alinico diferenciad. 0 metoprolol (1.39) ¢ um B-blequeadorlipossolivel (Log P 1,88), metabolizado por efeito de primeira passagem,” cujo uso cinico écontra- indicado para pacientes com cisturbios no sistema nervoso central, devido 4 tendéncia de atravessar a barreira hematoencefslica uimica wenena, 45 1 ie a segue neste capt, 8 fdaASPECTOS GERAIS OA AGAD DOS FARMACDS proxtcam (1.37) ow 2 SS N aN, <" Son PS (octenoltampao pH 14) Z Ss a Nv S 10 — Nye + nk i N. NN, Foo 8) 8 ‘4 do oizag l= 100 - 100 00005 % rmucose gist T+ antog 6 do tenia 1= 100 - 100 nav ‘cosa inestia! Tr ontiog 82-62) ‘4 do ionzagio a) = 100 100 28% plasma Tr entiog 74-83), 100 a 47% tecidointlamado 14 antilog (60 -6.3) Grav de tonizagée do piroxicam (1.37) em compertimertos bioldgicos: eopecttcas, © atenolol (1.40) 6 um B-bloqueador hidrossolivel (Log P = 0,16), cujo uso clinico € contra-indicado para pacientes com distirbios renais, devido ao estresse provocado pela excrecao renal do férmaco na forma nao-modificada. FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DOS FARMACOS: © metabolismo dos férmacos compreende os processos enzimaticamente eatali sadlos capazes de produzir modificacbes estruturais no farmaco. Neste contexto, a classificacao de Williams, de 1959, para as fases do metabolismo ¢ ilustrativa.= Esse autor denominou biotransformaggo a primeira fase do metabelismo (fase 1) de um farmaco na biofase, englobando reagbes de oxidagao, redugao hidrélise. A fase 2 do metabolismo compreende a etapa de conjugagao, envolvendo reagies de glicuronidacao, sulfatacao, conjugacao com glicina, acilagao, metilacao e a formagio de aductos com glutatiao, Raramenteuma substincia orgénica, férmaco ou nao, sobrevive a agio catalt- tica dos diversos sistemas enzimaticos presentes nas células dos organismos vivos. Considerando-se que o arsenal terapéutico atual compreende uma ex- pressiva maioria de substancias organicas, pode-se antecipar que dificilmenteoH, oH, ‘CH, Yo we metoprovortT39) etenolot 0) pka= 9,7 ok Log P= 1,88 Log P= 0.16 (ectenokéaue) (octeno-éaueb um medicamento, sintético ou nao, de natureza organica, resistiré a ago das cenrimas da biofase.* ‘Um férmaco tem sua utlidade terapéutica medida em fungio da agio benéfica que exerce sobre um dado sistema biol6gico. Esta, por sua vez, depende da quanti- dade do farmaco administrado capaz de atingit, na concentracéo necessaria, 0 sitio de agdo desejado. Portanto, o estudo do metabolismo dos farmacos se torna, cessencial para 6 completo conhecimento de fatores farmacocinéticos relevantes 20 seu uso adequado e seguro, Em termos experimentais, o estudo do metabolis- mo de farmacos exige o emprego de técnicas analiticas sensiveise eficazes,aliadas a procedimentos de extragio eficientes e quantitativos, de infimas quantidades de substancias de fluids biol6gicos, de maneira a permitir a elucidagao inequivo- ca da estrutura quimica dos metabélitos de um Girmaco, indusive quanto a definigao de centros estereogenicos, quando presentes. Estes metabolites, para serem adequadamente isolados e terem suas estruturas clucidadas, precisam, ser teoricamente previstos, em termos estruturais, antecipando informagGes sobre a propriedades fisico-quimicas, de maneira a permitir a racionalizagao da escolha do método de isolamento quali e quantitativamente adequado. Por outro lado, o conhecimento prévio das proviveis mudancas estraturais que um determinado {faérmaco pode sofrerna biofase permite que se antecipem dados sobre sua provavel, estabilidade ante o método de isolamento escolhido, garantindo sua eficiéncia fem termos quantitativos. Nessa ética, o conhecimento das bases tedricas das etapas de biotransfomacao e canjugasao, fase 1 e 2, que compreendem o meta- bolismo dos férmacos, em termos moleculares, torna-se essencial. AS transformagbes enzimaticamente promovidas na estrutura quimica dos Fétmacos podem acarretar profunday alteragbes nia resposta bivl6y que modificagées moleculares, ainda que singelas, podem alterar significativa- mente farmac6foro, dificultando sua interacao com o biorreceptor original ou, ainda, favorecendo novas interagdes com outras biomacromoléculas, correspon- deado a novos € distintos efeitos biol6gicos, algumas vezes responsdveis pelos auimica weniena, 47 Perfl comparative das ropriedades nsico- quimieas do metoaroll (@,931 do azenaiol (any,4. ASpECTOS GERAIS 08 ApAO OS FARMADOS efeitos deletérios de um farmaco, Nesse sentido, a Organizagdo Mundial de Sade (OMS) recomenda que os estudos do metabolismo dos férmacos sejam parte obrigatoriamente integrante dos programas de avaliagio pré-clinica e clinica de quaisquer novos medicamentos. Em termosestruturais, os férmacos, em sua grande maioria, podem ser consi- derados como micromoléculas orgénicas, ipossohiveis, polifuncionalizadas. Essas caracteristicas contribuem para que apresentem diferentes sitios reativos ante asimimeras enzimas da biofase. Como conseqiténcia dessa reatividade, um deter minado farmaco produz, nao raramente, distintos metabélitos, visto a diferenca nna cinética relativa das diferentes enzimas envolvidas em seu metabolismo, O esiudo molecular do metabolismo dos férmacos permite que se antecipe, & luz das diferengas de reatividade quimica dos distintos sitios metabolicamente labeis, uum nivel de hierarquizagio na formagao destes diferentes metabélitos, prevendo: se, antecipadamente, aqueles majoritérios. Por outto lado, o conhecimento das bases moleculares do metabolismo dos férmacos permite que se introduzam, de ‘modo racional, determinadas modificagdes estruturais de maneira a aprimorar sua biodisponibilidade ou eficdcia (pré-farmacos).**