Quim. Nova, Vol. 28, No.

5, 783-787, 2005 DETERMINAO TURBIDIMTRICA DE DIPIRONA EM FLUXO UTILIZANDO UM REATOR CONTENDO CLORETO DE PRATA IMOBILIZADO EM RESINA POLISTER Luiz H. Marcolino-Jr., Viviane Gomes Bonifcio e Orlando Fatibello-Filho* Departamento de Qumica, Centro de Cincias Exatas e de Tecnologia, Universidade Federal de So Carlos, CP 676, 13560-970 So Carlos - SP Marcos F. S. Teixeira Universidade Estadual Paulista, Unidade So Vicente, 11330-900 So Vicente - SP Recebido em 6/5/04; aceito em 11/2/05; publicado na web em 30/6/05

FLOW INJECTION TURBIDIMETRIC DETERMINATION OF DIPYRONE USING A SOLID-PHASE REACTOR CONTAINING SILVER CHLORIDE IMMOBILIZED IN A POLYESTER RESIN. A simple flow injection procedure was developed for determining dipyrone (1-phenyl-2,3-dimethyl-4-methylaminomethano-5-pyrazolone sodium, metamizol, analgin) in pharmaceutical formulations. The determination is based on the reduction of Ag+ ions to Ag0 by dipyrone. A colloidal suspension of Ag0 produced was transported by carrier solution (0.01 mol L-1 NaOH) and turbidimetrically detected at 425 nm. The analytical curve for dipyrone was linear in the range from 5.0 x 10-4 to 2.5 x 10-3 mol L-1 with a correlation coefficient of 0.9990. The detection limit was 1.3 x 10-4 mol L-1 (3B/slope). The relative standard deviation for ten successive measurements was 1.8% and an analytical frequency of 45 h-1 was obtained. The recovery values from three samples ranged from 96.0 to 102%. Keywords: dipyrone; flow injection turbidimetry; solid-phase reactor.

INTRODUO A dipirona (sal de sdio do 1-fenil2,3dimetil-4-metilaminometanossulfonato5pirazolona) um p cristalino branco, solvel em gua e lcool, que apresenta atividades analgsicas e antipirticas1. Essa droga rapidamente absorvida aps administrao oral e amplamente metabolizada. Quimicamente, a dipirona um derivado 5-pirazolnico com a presena de um grupo metanossulfnico na estrutura (Figura 1). comercializada principalmente na forma sdica (soluo oral, injetvel e comprimidos) sendo que 80% das vendas so feitas sem prescrio mdica. Existem no pas cerca de 125 produtos base de dipirona, sendo 71 em associao a outras substncias.
CH2SO3-Na+ N N N

Figura 1. Estrutura molecular da dipirona

Diversos procedimentos so descritos na literatura para determinao de dipirona. Vassileva-Alexandrova e Shishmanov2 propuseram um procedimento para determinao de dipirona baseado na reao desse frmaco com o reagente cloreto de neotetrazlio, produzindo um composto amarelo solvel em meio de etanol-HCl. O mtodo mostrou-se bastante seletivo e preciso na determinao de dipirona em produtos farmacuticos, em amostras contendo de 1,0 a 5,0 g mL-1 do frmaco.
*e-mail: bello@dq.ufscar.br

Sakiara et al.3 desenvolveram um mtodo baseado na oxidao seletiva da dipirona na presena de cido sulfrico, promovendo a formao de formaldedo, que reage com o cido cromotrpico produzindo um composto violeta, monitorado espectrofotometricamente em 575 nm. O procedimento apresentou uma resposta linear no intervalo de concentrao de dipirona de 0,57 a 5,7 mg L-1 (1,6 x 10-6 a 1,6 x 10-5 mol L-1) mostrando-se preciso e seletivo na determinao de dipirona em produtos farmacuticos. Bautista et al.4 determinaram a dipirona indiretamente, utilizando um reator em fase slida contendo PbO2 acoplado a um sistema de anlise por injeo em fluxo. O mtodo baseado na reao do frmaco no reator, promovendo simultaneamente a oxidao da dipirona e a liberao de ons Pb(II). Estes ons agem como catalizadores na reao entre vermelho de pirogalol e perssulfato de potssio, resultando na diminuio da colorao da soluo. A diminuio da absorbncia foi monitorada em 520 nm e a freqncia analtica obtida foi de 72 determinaes por hora. Com esse procedimento, foi possvel determinar dipirona no intervalo de concentrao de 5,7 x 10-6 a 4,6 x 10-5 mol L-1. A determinao espectrofotomtrica proposta por Qureshi et al.5 baseia-se na reduo de ons Fe(III) por ao da dipirona e subseqente complexao dos ons Fe(II) com 1,10fenantrolina, que produz um complexo vermelho, monitorado em 500 nm. Esse mesmo grupo de pesquisadores desenvolveu outro procedimento onde a dipirona foi oxidada por uma soluo de iodato de potssio em meio cido, produzindo um composto de colorao amarela, monitorado espectrofotometricamente em 460 nm6. Vrios outros mtodos so descritos na literatura para determinao de dipirona por deteco espectrofotomtrica 7-11 , fluorimtrica12, eletroqumica13-15, por quimiluminescncia16-18 e HPLC19-23. Entretanto, alguns desses procedimentos so de alto custo, enquanto outros so trabalhosos e/ou requerem profissionais com boa capacitao, pois muitos destes procedimentos envolvem diversas etapas analticas.

Artigo

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Marcolino-Jr. et al.

Quim. Nova

O emprego de reagentes em fase slida (RFS) acoplados a sistemas de anlise por injeo em fluxo tem sido amplamente explorado atualmente. Os RFS tm sido usados para diferentes propsitos, incluindo pr-concentrao, converso de amostras, imobilizao de enzimas e produo in situ de reagentes instveis24. Neste trabalho, um reator em fase slida contendo AgCl foi inserido em um sistema de anlise por injeo em fluxo de linha nica, para atuar como fonte de ons Ag+, e aplicado na determinao de dipirona. O procedimento est baseado na propriedade redutora da dipirona. Os ons Ag+ contidos no reator so reduzidos pela dipirona a Ag0 que , ento, detectada turbidimetricamente em 425 nm. A concentrao de dipirona injetada no sistema proporcional quantidade de Ag0 gerada. PARTE EXPERIMENTAL Equipamentos Um diagrama esquemtico do sistema em fluxo mostrado na Figura 2. Para propulso das solues de referncia, amostras e soluo transportadora foi utilizada uma bomba peristltica Ismatec de 12 canais, modelo 7618-50 com tubos de propulso de Tygon de diferentes dimetros internos; tubos de polietileno de 0,8 mm de dimetro interno e conectores de acrlico. As solues de referncia ou amostras foram injetadas utilizando um injetor-comutador manual duplo construdo em acrlico25. Todas as medidas espectrofotomtricas foram obtidas utilizando-se um espectrofotmetro de feixe simples Femto, modelo 435 equipado com uma clula espectrofotomtrica com caminho tico de 1,00 cm, acoplado a um registrador Cole Parmer modelo 1202-000.
A T RFS B E D

desionizada. Diluies posteriores foram realizadas at a obteno de uma concentrao final terica de 1,0 x 10-3 mol L-1 de dipirona. Mtodo comparativo Os resultados obtidos pelo mtodo proposto foram comparados com aqueles obtidos pelo mtodo oficial da farmacopia brasileira26 que consiste na titulao iodimtrica de dipirona, baseada na oxidao do grupo metanossulfnico a sulfato em meio cido, de acordo com a reao:
CH2SO3N N N N O CHSO42N

I3- + H2O

3I- + 3H+

Cada 1,0 mL da soluo de iodo 0,05 mol L-1 corresponde a 16,67 mg de dipirona sdica. Preparao e imobilizao do AgCl (S) O cloreto de prata foi preparado tratando-se 5,920 g de AgNO3 em soluo com 2,040 g de NaCl aquoso. O slido branco de AgCl obtido foi lavado com gua desionizada e seco em ambiente escuro, temperatura ambiente por 2 dias. Diversas propores ponderais de resina polister e cloreto de prata foram misturadas em frascos de polietileno. Aps homogeneizao manual, 0,5 mL do catalisador (perxido de metiletilcetona) foram adicionados. A mistura foi deixada temperatura ambiente por 3-4 h. O slido rgido obtido foi quebrado com martelo e um moinho multiuso Tecnal (mod. TE 631/1) foi utilizado para obter partculas de menor granulometria. A seleo do tamanho das partculas foi realizada usando-se peneiras com granulometria apropriada. Cerca de 350 mg das partculas de polister com granulometria entre 100-350 m contendo AgCl foram introduzidas, por aspirao com uma seringa, dentro de tubos de polietileno (d.i. 2,0 mm e vrios comprimentos) com uma das extremidades vedada com l de vidro para prevenir a sada das partculas da coluna. Sistema de anlise por injeo em fluxo

Figura 2. Diagrama esquemtico do sistema de anlise por injeo em fluxo para determinao turbidimtrica de dipirona. T, soluo transportadora (NaOH 0,01 mol L-1) com vazo de 2,0 mL min-1; A, solues de referncia ou amostra (ala de amostragem = 375 L); RFS, reator em fase slida contendo AgCl (8,5 cm x 2,0 mm d.i.); B, bobina reacional (50 cm); E, espectrofotmetro (425 nm); D, descarte

Reagentes e solues Dipirona sdica (Boheringer Ingelheim), NaOH (Merck), resina polister (Resapol T-208, Resana) e perxido de metiletilcetona (Iber, Ramires & Cia) foram utilizados neste trabalho. Foram preparadas vrias solues de NaOH em diferentes concentraes, dissolvendo-se massas adequadas dessa base em gua desionizada. A soluo estoque de dipirona 10 mmol L-1 foi preparada diariamente dissolvendo-se 0,1757 g de dipirona em 50 mL de gua desionizada. Solues contendo entre 5,0 x 10-4 e 2,5 x 10-3 mol L-1 de dipirona foram preparadas por diluio da soluo estoque em gua desionizada. Determinao de dipirona em amostras comerciais Estudos preliminares Amostras contendo dipirona foram adquiridas no comrcio e analisadas pelo mtodo proposto. Alquotas de 700 L das solues foram transferidas para bales volumtricos de 100 mL e diludas para o volume com gua Diversas solues foram avaliadas como soluo transportadora para verificar seu efeito sobre o sinal analtico. Nestes experimentos, a vazo da soluo transportadora foi de 3,0 mL min-1, O diagrama esquemtico do sistema de anlise por injeo em fluxo utilizado est representado na Figura 2. Alquotas de 375 L (solues de referncia ou amostras) foram injetadas na soluo transportadora (NaOH 0,01 mol L -1) utilizando-se um injetor comutador-manual. Solues de dipirona com concentraes variando entre 5,0 x 10-4 e 2,5 x 10-3 mol L-1, quando injetadas na soluo transportadora, passam pelo reator em fase slida reduzindo os ons Ag+ a uma suspenso coloidal de prata metlica (Ag0), que liberada pela reao e monitorada turbidimetricamente em 425 nm (Esquema 1). RESULTADOS E DISCUSSO

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CH2SO3Na N N N N H N

Determinao Turbidimtrica de Dipirona

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Ag+

+ H2O

NaHSO4

+ CH2O

Ago

Esquema 1.

Absorbncia

volume de amostragem de 250 L, percurso analtico de 50 cm e um reator em fase slida (7,0 cm x 2,0 mm d.i.; tamanho de partcula 100-350 m contendo AgCl imobilizado em resina polister na proporo 1:1). Solues como borato de sdio 1,0 x 10-4 mol L-1, tampo borato 0,10 mol L-1 (pH 8,0 e 9,0), tampo carbonato 0,10 mol L-1 (pH 8,0; 9,0 e 10) e solues de NaOH (1,0 x 10-4 ; 1,0 x 10-3 ; 1,0 x 10-2 e 1,0 x 10-1 mol L-1) foram testadas e avaliadas quanto repetibilidade, reprodutibilidade, estabilidade da linha base e tempo de limpeza do sistema FIA. Os melhores resultados em termos de sensibilidade e repetibilidade dos sinais de absorbncia foram encontrados utilizando-se soluo de NaOH 0,01 mol L-1 como soluo transportadora. Em solues tamponadas, os sinais de absorbncia foram em torno de 70% menores apesar de se ter obtido maior estabilidade da linha base e menor tempo de limpeza. Em virtude dos melhores resultados em termos de magnitude do sinal analtico serem obtidos em meio bsico, investigou-se a possibilidade da formao de AgOH, ou mesmo Ag2O, no reator e estes reagirem com a dipirona. Para avaliar este efeito, foram testados reatores compostos por AgOH e Ag2O no sistema em fluxo proposto, para uma soluo de dipirona 1,0 x 103 mol L-1. Tanto para AgOH como para Ag2O, os sinais de absorbncia decresceram cerca de 40% em comparao queles quando usado um reator com AgCl nas mesmas condies. Em anlises turbidimtricas, a adio de colides protetores ou sufactantes muitas vezes requerida com a finalidade de se obter uma eficiente nucleao uniforme, melhorando a reprodutibilidade das medidas 27 . O efeito dos surfactantes polietilenoglicol e etilenoglicol, alm do EDTA, para uma concentrao de dipirona de 1,0 x 10-3 mol L-1 foi avaliado sobre o sinal analtico. O uso destas solues no surtiu qualquer diferena nas medidas de absorbncia, independente da concentrao adotada. Em virtude desses resultados, optou-se por no utilizar nenhum outro reagente no sistema proposto. Estudo dos parmetros do reator em fase slida Os principais fatores que afetam o desempenho do reator em fase slida como composio em massa entre o AgCl e a resina de polister, dimetro interno, comprimento do reator e tamanho das partculas foram avaliados. Com o objetivo de minimizar os efeitos de compactao do reator ao longo do tempo, submeteu-se o mesmo a uma passagem contnua da soluo transportadora por volta de 15 min antes das injees. Em termos prticos, o sinal analtico estabilizou-se aps as primeiras 20-30 injees das solues de dipirona. Trs diferentes composies em massa entre AgCl e a resina de polister, 12,5; 25,0 e 50,0% (m/m) foram investigadas para verificar o efeito do aumento da concentrao de ons Ag+ na determinao de dipirona. Observou-se um aumento da sensibilidade com o aumento da concentrao de ons Ag+ incorporada resina. Como a composio ponderal de 50,0% (m/m) resultou na mxima carga de AgCl(s) que pode ser agregada matriz polimrica de polister, essa foi adotada em todo o trabalho. O tamanho das partculas introduzidas no reator em fase slida

tambm afeta sua eficincia. Considerando os resultados obtidos nos trabalhos anteriores do grupo28-31, duas faixas de tamanhos de partculas foram investigadas neste trabalho (100-350 e 350-500 m). A faixa de 100-350 m resultou em uma melhor sensibilidade, provavelmente devido maior superfcie de contato das partculas contendo o reagente imobilizado com a zona de amostra injetada. Alm disso, esse tamanho de partcula no apresenta dificuldades operacionais para empacotamento dos reatores ou problemas de presso hidrodinmica. O efeito do dimetro interno da coluna (1,0; 1,5; 2,0 e 3,0 mm) foi tambm avaliado em colunas preparadas com o mesmo comprimento (7,0 cm) e tamanho de partcula (100-350 m). Colunas com 2,0 mm de dimetro interno resultaram em uma melhor sensibilidade e estabilidade da linha base. Colunas com menores dimetros internos apresentaram uma maior presso hidrodinmica, dificultando assim o fluxo das solues. Por outro lado, as colunas com 3,0 cm de dimetro interno apresentaram baixa reprodutibilidade do sinal analtico devido, provavelmente, maior disperso da zona de amostra. Alm disso, mais fcil reproduzir a preparao de colunas com 2,0 mm de dimetro interno. Sendo assim, o dimetro interno de 2,0 mm foi escolhido. O tempo de reao entre a zona de amostra e o AgCl imobilizado no reator em fase slida depende de dois fatores: vazo da soluo transportadora e comprimento do reator em fase slida. A influncia do comprimento do reator foi avaliada na faixa de 3,0 a 14 cm com uma vazo da soluo transportadora de 3,0 mL min-1 (Figura 3). A magnitude de absorbncia aumentou gradualmente, no entanto, reatores com comprimentos superiores a 8,5 cm no tiveram um aumento significativo do sinal, tendo ainda como agravante o aumento do desvio padro entre as medidas e um tempo maior de limpeza devido, principalmente, a um aumento acentuado da presso hidrodinmica no sistema. Desta maneira, reatores de 8,5 cm e 2,0 mm (d.i.) empacotados com AgCl imobilizado em resina polister na proporo de 50,0% (m/m) com tamanho de partculas na faixa de 100-350 m foram ento utilizados no restante do trabalho.
0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 2

10

12

14

Comprimento / cm
Figura 3. Efeito do comprimento do reator em fase slida sobre o sinal analtico para uma concentrao de dipirona 1,0 mmol L-1 (n = 5), soluo transportadora NaOH 0,01 mol L-1 a uma vazo de 2,0 mL min-1, ala de amostragem de 375 mL e bobina helicoidal de 50 cm

Aps a seleo dos parmetros ideais com relao ao reator em fase slida, manteve-se o mesmo reator durante as demais etapas de desenvolvimento do sistema para avaliar seu tempo de vida til. Durante um perodo de 6 dias, foram realizadas cerca de 500 injees de dipirona no intervalo de concentrao de 2,5 x 10-4 a 2,0 x

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Absorbncia

10-3 mol L-1 e obtidas curvas analticas peridicas. Comparando-se as inclinaes destas curvas, observou-se uma queda nos sinais de absorbncia por volta de 30% da resposta inicial aps cerca de 500 injees. Isso ocorre principalmente devido formao de Ag2O no reator que atua como um agente passivador, diminuindo muito a eficincia da reao. Na prtica, o melhor a obteno de uma curva analtica em mdia, por volta de 100-300 injees. Estudo dos parmetros do sistema em fluxo O volume da amostra foi avaliado variando-se o comprimento da ala de amostragem entre 12,5 e 100 cm (62,5 e 500 L) (Figura 4). A magnitude da absorbncia aumentou gradativamente at 375 L, permanecendo constante em volumes superiores. Isso se deve ao fato do volume da amostra ser superior ao volume do reator, no havendo assim uma interao efetiva entre slido e soluo. Desse modo, a quantidade de dipirona contida na ala de amostragem de 375 L a quantidade mxima para que haja uma reao efetiva para as dimenses do reator escolhido. Sendo assim, selecionou-se um volume de 375 L de amostra para o restante do trabalho por apresentar, tambm, uma boa repetibilidade dos sinais.
0,10

0,10 0,09 0,08 0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 1 2 3 4

-1

Vazo / mL min

Figura 5. Efeito da vazo da soluo transportadora sobre o sinal analtico para uma concentrao de dipirona 1,0 mmol L-1, a 25C (n = 5).

0,08

0,06

0,04

0,02 0 100 200 300 400 500

Volume de Amostragem / L
Figura 4. Efeito do volume da amostra sobre o sinal analtico para uma concentrao de dipirona 1,0 mmol L-1, a 25 C (n = 5)

Nesses experimentos foram utilizadas solues de referncia de 1,0 x 10-3 mol L-1 de dipirona com cada um dos possveis interferentes (sorbitol, cloreto de sdio, sacarina, glicerina, sacarose, lactose, EDTA e bissulfito de sdio) em concentraes de 1,0 x 10-3 e 1,0 x 10-2 mol L-1. Nenhuma das substncias investigadas causou qualquer interferncia na determinao de dipirona com exceo do bissulfito de sdio, que causou uma interferncia positiva da ordem de 3,0 e 13% quando presente em concentraes igual ou 10 vezes superior de dipirona, respectivamente. Como nos produtos farmacuticos o teor de bissulfito de sdio bem menor que o teor de dipirona, amostras contendo este composto associado puderam ser analisadas sem maiores problemas. A Tabela 1 apresenta os resultados dos testes de adio e recuperao do analito, em trs concentraes diferentes de dipirona adicionadas a trs amostras de formulaes farmacuticas e os resultados comparados com aqueles obtidos com as amostras no adicionadas do padro. Os valores percentuais de recuperao variaram entre 96,0 e 102% sugerindo, assim, ausncia de interferncia da matriz no procedimento proposto. Curva analtica e aplicaes O mtodo proposto foi aplicado para determinao de dipirona em produtos farmacuticos. Solues de referncia de dipirona e solues das amostras foram injetadas no sistema FIA apresentado na Figura 2. Os resultados obtidos esto apresentados na Tabela 2. A curva analtica foi linear no intervalo de concentrao de dipirona entre 5,0 x 10-4 e 2,5 x 10-3 mol L-1 (A = 0,011 + 68,6 C; r = 0,9990, onde A a absorbncia e C, a concentrao de dipirona em mol L-1) com um limite de deteco de 1,3 x 10-4 mol L-1 (3B/inclinao). O desvio padro relativo de 10 determinaes sucessivas de dipirona 1,0 x 10-3 mol L-1 foi de 1,8% e a freqncia de amostragem alcanada foi de 45 determinaes por hora. Os resultados obtidos empregando-se o mtodo proposto esto em boa concordncia com aqueles obtidos pelo procedimento oficial da farmacopia brasileira26 confirmando, assim, uma boa preciso do procedimento FIA desenvolvido.

A Figura 5 mostra o efeito da vazo da soluo transportadora variando de 1,0 a 5,1 mL min-1 sobre o sinal analtico. Os sinais de absorbncia foram decrescendo significativamente como o aumento da vazo devido, principalmente, ao menor tempo de contato entre a zona de amostra e o reator contendo AgCl(s). A vazo de 2,0 mL min-1 foi escolhida como tima, por apresentar uma boa combinao entre sensibilidade e freqncia de amostragem e, tambm, estabilidade da linha base. A influncia da bobina helicoidal sobre o sinal analtico foi estudada na faixa de 50 a 200 cm. Os valores de absorbncia decresceram com o aumento do comprimento, provavelmente devido disperso do produto formado na reao com o reator em fase slida. Sendo assim, optou-se por usar um tamanho mnimo (50 cm) como bobina helicoidal neste trabalho. Estudo de interferentes em potencial e teste de recuperao O efeito de interferentes em potencial na determinao de dipirona em formulaes farmacuticas foi avaliado para excipientes normalmente presentes em amostras comerciais.

Absorbncia

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Determinao Turbidimtrica de Dipirona

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Tabela 1. Estudo de adio e recuperao de dipirona adicionada a formulaes farmacuticas empregando o sistema em fluxo com deteco turbidimtrica Dipirona* / x 10-3 mol L-1 Amostra A Adicionado 0,50 1,00 1,50 0,50 1,00 1,50 0,50 1,00 1,50 Recuperado 0,51 0,98 1,46 0,49 0,97 1,48 0,50 0,97 1,44 0,02 0,02 0,03 0,01 0,02 0,02 0,01 0,03 0,02 Recuperao/% 102 98,0 97,3 98,0 97,0 98,7 100 97,0 96,0

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*n=5 Tabela 2. Determinao de dipirona em produtos farmacuticos empregando-se o sistema FIA turbidimtrico proposto e o mtodo iodimtrico Amostras A B C D Referncia 471 7 505 3 466 6 469 5 Proposto 478 3 478 3 459 2 482 2 Er/% + 1,5 - 5,3 - 1,5 + 2,8

valores em mg mL-1; Er = Proposto vs Referncia CONCLUSES O sistema FIA de linha nica utilizando um reator contendo AgCl imobilizado em resina polister mostrou ser uma metodologia simples, rpida e com boa preciso na anlise de dipirona em produtos farmacuticos, alm de dispensar qualquer pr-tratamento das amostras, inclusive aquelas contendo corantes. AGRADECIMENTOS FAPESP, CAPES e ao CNPq, pelo suporte financeiro e Boheringer Ingelheim do Brasil pela dipirona sdica cedida, bem como ao CNPq pela bolsa de mestrado de V. G. Bonifcio e FAPESP pelas bolsas de mestrado de L. H. Marcolino Jr. (Proc. no. 00/14988-8) e de ps-doutorado de M. F. S. Teixeira (Proc no. 00/ 02997-2).