FUNDAO FACULDADE FEDERAL DE CINCIAS MDICAS DE PORTO ALEGRE DEPARTAMENTO DE GENTICA E EVOLUO DISCIPLINA DE GENTICA

SNDROME DE KLINEFELTER

ACADMICOS DA FFFCMPA: JANAINA MESALIRA GODINHO JOANA LCIA PEREIRA DA SILVA MELISSA MARCANZONI BORTOLOTTO RAFAEL SALANI MONITOR: PAULO AMARAL PROFESSORES RESPONSVEIS: ELISABETH C. CASTRO CLUDIO O. P. ALEXANDRE

PORTO ALEGRE, 25 DE SETEMBRO DE 2000.

INTRODUO:

As anormalidades cromossmicas podem ser numricas ou estruturais e envolver um ou mais cromossomos autossmicos, sexuais ou ambos. Sem dvida, o tipo mais comum de alteraes cromossmicas clinicamente significativas a aneuploidia, caracterizada por um nmero anormal de cromossomos devido presena ou ausncia de um exemplar e por estar sempre associada a mau desenvolvimento fsico, mental ou ambos.(1,2) Sabe-se que aneuploidias sexuais, como a Sndrome de Klinefelter, so clinicamente menos exuberantes que as autossmicas, visto que os cromossomos sexuais X extra dessa patologia apresentam zonas inativas, seguindo a hiptese de Lyon.(1) Desde 1942, as manifestaes de clnicas da Sndrome de Klinefelter so reconhecidas. No entanto, a existncia de um cromossomo X extranumerrio como fator etiolgico foi apenas elucidada a partir de 1949, com a descoberta do corpsculo de Barr. (3). A Sndrome de Klinefelter uma anormalidade cromossmica numrica altamente prevalente em indivduos do sexo masculino. Incide em cerca de 1 entre cada 500 a 1000 nativivos masculinos e em 1 entre cada 300 abortos espontneos, sendo que somente 40% dos conceptos afetados sobrevive ao perodo fetal. A prevalncia 5 a 20 vezes maior em pessoas com retardo mental. No h preferncia por grupos tnicos especficos.(3,4,5,6,7,8,9) Os achados clnicos so variveis, os sinais mais especficos encontrados so hipogonadismo, ginecomastias, azoospermia, evidncias de deficincia andrognica, estatura elevada, anormalidades de maturao fsica e disfuno cognitiva. O

desenvolvimento na infncia processa-se normalmente, pois as manifestaes iniciais tornam-se aparentes durante a puberdade, fase em que a diferenciao sexual secundria no ocorre adequadamente. (3,10) Muitos diagnsticos so obtidos quando um paciente realiza exames para a investigao de esterilidade, uma vez que a Sndrome de Klinefelter a doena gentica que mais ocasiona infertilidade masculina na nossa espcie, sendo responsvel por 3% de todos os casos. (9,11). O diagnstico da Sndrome de Klinefelter feito atravs da anlise do caritipo que revela a presena de um ou mais cromossomos X, sendo a forma mais freqente 47,XXY.

CARITIPO:

MECANISMOS DE OCORRNCIA:

Basicamente, dois mecanismos principais de ocorrncia da Sndrome de Klinefelter foram identificados:

No-disjuno Mosaicismo

NO-DISJUNO:

A no-disjuno consiste na no ocorrncia de segregao entre os cromossomos durante alguma etapa da diviso celular, seja ela mittica ou meitica. A forma clssica da Sndrome de Klinefelter resulta de uma ou mais no-disjunes do cromossoma X durante a gametognese de um dos pais ou de ambos. Corresponde a aproximadamente 90% dos casos, tendo a maioria deles o caritipo 47,XXY. Para a compreenso da no-disjuno essencial o entendimento do processo meitico normal: A meiose a diviso celular atravs da qual as clulas diplides da linhagem germinativa do origem a clulas haplides que iro se diferenciar em gametas. Esse processo envolve 2 etapas ( meiose I e meiose II) cada uma delas acompanhada de uma reduo do nmero de cromossomos, totalizando 23 no final em cada gameta (12). O primeiro passo o pareamento de todos os cromossomos replicados homlogos, aps, os pares de cromtides homlogas trocam material gentico entre si ( crossing-over). Os homlogos separam-se e so colocados em plos celulares opostos, a clula divide-se e est concluda a primeira meiose. Imediatamente aps, um novo

fuso formado em cada clula e as cromtides irms de cada homlogo so separadas migrando posteriormente para plos opostos celulares. Formam-se portanto, 4 clulas haplides diferentes entre si pela ocorrncia do crossing-over durante a meiose I. No entanto, apenas a espermatognese resulta na formao de 4 gametas, a ovocitognese vai formar apenas um gameta haplide e 3 corpsculos polares que contm material gentico, mas menos citoplasma e so eliminados(13). Observe na figura 1 a meiose ovulognese. normal e na figura 2 a espermatognese e a

Figura 1: Meiose Normal. A flecha a aponta o momento do pareamento entre os cromossomos homlogos.

Figura 2: Espermatognese e Ovulognese.

Para que essa separao cromossmica ocorra corretamente, existem mecanismos celulares de controle do processo. Um desses mecanismos o ponto de checagem do fuso (spindle checkpoint). Sabe-se que esse mecanismo est presente na mitose, na meiose sua ocorrncia ainda est sendo estudada. No comeo da meiose I ou II, um complexo especializado de protenas em cada cromtide ativa o cinetcoro, que liga-se aos microtbulos e regulam a migrao dos cromossomos dirigindo-se para os plos opostos do fuso. Nem todos os cinetcoros ligam-se aos microtbulos ao mesmo tempo, e alguns homlogos podem comear a mover-se em direo ao mesmo polo do fuso. O ponto de checagem do fuso (spindle checkpoint) atrasa a anfase no seu incio at que o cinetcoro livre ligue-se ao microtbulo e mova-se em direo ao polo oposto. Aps a anfase da meiose I, o processo ocorre normalmente com a segregao dos pares homlogos. Durante a meiose II, ocorrer a separao das cromtides irms, ento ambos os plos do fuso tero o mesmo nmero de cromossomos e depois da anfase II todos os quatro gametas herdaro o cromossomo complementar correto (13). Se o funcionamento do ponto de checagem estiver comprometido, a clula vai iniciar a anfase e comear a segregao cromossmica antes que todos os homlogos

pareados estejam devidamente conectados com ambos os plos do fuso, alguns gametas iro herdar duas cpias do cromossomo no segregado (trissomia do embrio) e outros no herdaro nenhuma cpia (monossomia do embrio).(13). Observe na figura 3 a no disjuno e o ponto de checagem do fuso (spindle checkpoint). Em um trabalho recente, Shonn et al, usaram uma nova tcnica para marcar os cinetcoros ligados s cromtides e observaram a sua distribuio, durante a meiose, em todos os quatro gametas na presena ou na ausncia de uma protena: MAD 2 um componente essencial do ponto de checagem do fuso na clula mittica, durante a meiose I nas clulas com e sem a protena.(14)

Figura 3: Mecanismo do Spindle Checkpoint.

Segundo as concluses do autor, a inativao do ponto de checagem do fuso por uma mutao da MAD 2 leva a um grande aumento da taxa de no-disjuno durante a meiose I, mas no aumenta significativamente a taxa de erro durante a meiose II. Uma possvel explicao para esse resultado diferente na meiose I e II, que durante a meiose II, as cromtides irms so conectadas diretamente a uma regio do cinetcoro, o que vai garantir a ligao com o microtbulo do polo correto(14). Alm da protena MAD 2, outros fatores esto relacionados com a segregao correta dos homlogos e sero comentados a seguir. Durante o processo da recombinao, os cromossomos homlogos esto colocados muito prximos, ligados no ponto de crossing-over. Essa ligao provoca uma tenso atrativa entre o cinetcoro e o microtbulo. Em insetos, a ausncia de tenso do cinetcoro pode ativar o ponto de checagem (spindle checkpoint) na meiose. No homem O cinetcoro tem muitos pontos de ligao com o microtbulo ento o efeito da tenso pode ser indireto causado por perda de alguns microtbulos e a ativao do ponto de checagem do fuso (spindle checkpoint) (14) Alm disso, dados recentes mostram que cromossomos mais longos esto mais sujeitos a sofrerem no-disjuno. Isso se deve ao fato de que durante a recombinao, o ponto de ligao entre os cromossomos est localizado longe do centrmero isso gera certa instabilidade da ligao entre os cinetcoros dos dois homlogos. Assim, o cinetcoro dos dois homlogos poder separar-se do microtbulo sendo maior a probabilidade de esses cromossomos migrarem juntos para o mesmo polo do fuso (13,14). Ou seja, a recombinao seria um fator de aumento da probabilidade de ocorrncia da no-disjuno.

Segundo Shonn et all, o ponto de checagem do fuso (spindle checkpoit) tem um papel crtico na segregao cromossmica meitica mas no to intenso na diviso mittica. Essa diferena pode decorrer do tipo de segregao entre os cromossomos na mitose e na meiose I. Na mitose, cromtides irms so foradas para o polo oposto por meio das foras de tenso nos cinetcoros. J na meiose I, os homlogos so ligados por stios de recombinao que podem ser longe seu cinetcoro criando uma ligao fraca entre o cinetcoro e o microtbulo (13,14). A concluso do trabalho foi que o mecanismo de checagem do fuso (spindle checkpoit ) importante para a segregao equilibrada dos cromossomos durante a meiose, e que a meiose I em humanos mais sensvel a esses defeitos do que a meiose II e a mitose (13). Portanto, apontada a relao entre a no-disjuno e a

recombinao cromossmica uma vez que essa processa-se apenas durante a meiose I e tem um curto espao de tempo para ocorrer. A importncia do ponto de checagem do fuso (spindle checkpoit)seria o fato de ele retardar o incio da anfase dando tempo para que os cromossomos recombinassem e se separassem corretamente (14). Esses dados so bastante importantes uma vez que na Sndrome de Klinefelter o estudo do cromossomo X extra, no estudo do Smith, usando probes de DNA mostra que 50% dos casos resultam de erros na meiose I paterna e 30% resultam de erros na meiose I materna, ou seja, 80% dos casos resultam de erros na meiose I (3). No entanto, a literatura ainda aponta os casos de erros maternos como mais prevalentes (1). Aqueles casos resultantes de erros na meiose II so principalmente maternos mas apenas existe correlao entre aumento da idade materna se o erro for na meiose I (1,15). No caso, a associao com a idade materna elevada seria devido a perda idade-dependente de algum fator necessrio para a segregao correta, justificando sua ocorrncia (14). Ainda no est confirmada a associao com idade paterna aumentada apesar de alguns

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autores apontarem uma incidncia maior de no-disjuno no esperma de homens acima dos 40 anos (16). Portanto, o erro na gametognese pode decorrer tanto do gameta materno quanto do gameta paterno, ao contrrio do que ocorre em outras aneuploidias principalmente as autossmicas nas quais a meiose I materna a grande causadora do erro (3, 16). Supese que a maior frequncia de no-disjuno em indivduos do sexo masculino em relao s outras aneuploidias deva-se a uma maior chance de no recombinao das regies pseudo autossmicas do cromossomo X eY (19). Por outro lado, a ocorrncia de caritipos aberrantes (48,XXXY e 49,XXXXY) esto relacionados mais fortemente com os erros meiticos sucessivos maternos nas fases I e II da meiose embora em alguns casos muito raros, possam decorrer de nodisjuno presente em um gameta da me e um gameta do pai que sofreram fecundao (16). Outros fatores tem sido considerados como predisponentes a no-disjuno. Um estudo de Fialkow (1967) observou que mes de crianas com Sndrome de Down apresentavam mais frequentemente doenas auto-imunes quando comparadas aos controles (mes de crianas normais). Os dados atuais no so totalmente conclusivos sobre a associao entre doenas auto-imunes ( da tireide e diabetes tipo I) e o aumento do risco de aneuploidia do cromossomo X (16).

O MOSAICISMO:

Indivduos com duas ou mais populaes celulares geneticamente diferentes so chamados mosaicos. Eles so relativamente comuns nas anormalidades numricas dos cromossomos sexuais e podem ocorrer tanto no estgio pr-natal quanto ps-natal (16).

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Observe na figura 4 o exemplo de mosaicismo.

Figura 4: Mosaicismo.

No caso da Sndrome de Klinefelter ocorre uma no-disjuno mittica, que tanto pode ocorrer em um zigoto 46XY como 47,XXY. O mais comum resultar em caritipo 46,XY/ 47,XXY (1) Sabe-se que os mosaicos resultantes de no-disjuno mittica no tem relao com a idade materna. Apenas 3% dos casos de Sndrome de Klinefelter so devidos a mosaicismo, mas fazer uma estimativa exata difcil pelo fato de que muitos mosaicos escapam do diagnstico, a menos que um grande nmero de clulas seja contado. Alm disso, casos com um pequeno nmero de clulas aberrantes e que correspondam a uma manifestao fenotpica pequena ou ausente, so detectados somente ocasionalmente, principalmente se o indivduo vai investigar infertilidade e visualiza-se clulas trissomicas na linhagem do tecido germinativo (16). No entanto os indivduos com Sndrome de Klinefelter em mosaico podem ser frteis. Se a linhagem celular germinativa no for atingida. Um fator desfavorvel s tentativas de tratamento da infertilidade em pacientes com Sndrome de Klinefelter que esses indivduos tem uma

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chance maior de

produzir gametas com uma aneuploidia, no apenas ligada aos

cromossomas sexuais (X e Y) mas tambm outras a aneuploidias autossmica (17,18,19).

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FISIOPATOLOGIA:

Na Sndrome de Klinefelter, o fator etiolgico fundamental consiste na presena de um cromossomo X extranumerrio, que forma uma cromatina densa, o corpsculo de Barr, dentro do ncleo das clulas somticas.(3,24) A variao das manifestaes sindrmicas ocorre pela possibilidade da adio de mais de um cromossomo X ao caritipo normal, alm da eventual apresentao de um cromossomo Y extranumerrio. Todos os cromossomos X adicionais sofrem um processo de inativao que se d de forma parcial, pois alguns genes so preservados e permanecem funcionantes. Dentre esses genes, destaca-se o XIST, responsvel pela expresso especificamente feminina em indivduos com caritipos normais. Em indivduos com aneuploidia do cromossomo X, a quantidade de transcrio de XIST diretamente proporcional ao nmero de cromossomos X inativados. (15) A gravidade de alteraes fenotpicas e de retardo mental so diretamente relacionados com o nmero de cromossomos X extranumerrios, ocorrendo maiores problemas no desenvolvimento somtico e cognitivo proporcionalmente ao nmero de cromossomos X adicionais. (1,10) A Sndrome de Klinefelter uma forma de falncia testicular primria, com nveis de gonadotrofina elevados, gerados pela perda de inibio por feedback da glndula pituitria. (3) Os pacientes apresentam testculos pequenos usualmente incapazes de produzir espematozides ou quantidades insuficientes de testosterona, resultando em infertilidade e femininizao.(36) Na sua forma clssica, azoospermia apresenta-se em 85% dos casos, mas ocorre em apenas 50% dos pacientes com mosaicismo, pois esses indivduos possuem espermatognese preservada em um dos testculos, havendo alguns espermatozides na ejaculao. A explicao para que isso

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ocorra considera a possibilidade de existirem clulas maduras preservadas nos tbulos testiculares, nos quais as clulas com o caritipo 46,XY so prevalentes. Entretanto, a presena da espermatognese pode ser considerada como um passo de transio na degenerao progressiva nos tbulos seminferos que ocorre aps a puberdade nos pacientes sindrmicos, em homologia aos casos clssicos. (11) Embora a funo testicular possa estar diminuda j na vida fetal, havendo menores nveis de testosterona no sangue do cordo umbilical de recm-nascidos com caritipo 47,XXY do que nos fetos normais, a funo pituitriagonadal ps-natal em pacientes com Sndrome de Klinefelter notavelmente normal at a puberdade. Estudos com meninos com cromossomos X extra no revelaram diferena em relao ao grupo controle quanto aos nveis de FSH, LH e testosterona ou quanto a resposta ao hormnio de liberao da gonadotrofina. Entre os 12 aos 14 anos, entretanto, se desenvolve marcada elevao de FSH e LH e um plat de testosterona em menos da metade da taxa normal nos meninos com Sndrome de Klinefelter. (3) A bipsia testicular em crianas com esse distrbio cromossmico revela apenas reduo no nmero de clulas germinativas. Aps o incio da puberdade, as mudanas patolgicas caractersticas como hialinizao e fibrose dos tbulos aparecem, gerando reduo do tamanho tubular, reduzindo os nveis de testosterona e ocorrendo azoospermia. Essa perda da funo dos tbulos seminferos e das clulas de Sertoli resulta em marcada diminuio dos nveis de inibina B, provavelmente o hormnio regulador dos nveis de FSH. Em homens normais, a secreo pulstil de LH estimula a sntese e a secreo de testosterona, que em parte inibe a secreo pituitria de LH e FSH. A presena de nveis sricos de LH apesar do nvel normal-baixo de testosterona indica que pacientes com Sndrome de Klinefelter possuem eixo hipotalmicopituitrio-gonadal alterado. (3,43)

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Veja na figua abaixo a representao esquemtica do eixo hipotalmicopituitrio-gonadal normal.

HIPOTLAMO
------ -----------------------------------------> <----------------------------------------- ---------------| | | | GnRH feedback | negativo | | | HIPFISE ANTERIOR | feedback | negativo | | | ----> LH | | | | ------------- CEL. LEYDIG

FSH CEL. SERTOLI

----- -- | < | |
----INIBINA

TESTOSTERONA

MATURAO ESPERMATOGNESE

Figura 5: Eixo hipotalmico-pituitrio-gonadal normal A patognese da ginecomastia permanece obscura. Os altos nveis sricos de estradiol parecem ser derivados do aumento da converso perifrica de testosterona para estradiol e de uma diminuio da taxa de depurao dessa substncia. As mudanas histolgicas vistas na ginecomastia dos pacientes sindrmicos so as nicas nas quais surge hiperplasia do tecido interductal, diferentemente da hiperplasia ductal que ocorre em outras causas de altos nveis de estrognio, como cirrose heptica.(3) Nessa doena gentica, comumente ocorrem distrbios cognitivos, psiquitricos e comportamentais, incluindo dificuldades na leitura, fala e aprendizado, desordem de personalidade, depresso reativa, comportamento criminoso e alcoolismo. No se sabe claramente se essas manifestaes so resultados primrios do desequilbrio cromossmico ou se esto relacionadas s deficincia de testosterona. (10,36)

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MANIFESTAES CLNICAS:

Quando as clulas de Leydig no funcionam adequadamente, ocorre puberdade precoce, nveis de testosterona so baixos e o desenvolvimento normal da puberdade no ocorre. Em muitos pacientes, com a Sndrome de Klinefelter clssica, os nveis de testosterona podem estar normais ou diminudos pela produo inadequada. (3,20) A maioria dos pacientes tem um bitipo distinto, com propores do corpo alteradas, onde h um aumento do comprimento entre as solas dos ps e o osso pubiano, originando um aspecto de corpo alongado. So tambm caractersticas as pernas anormalmente alongadas, pequenos testculos atrficos, geralmente associados a um pnis pequeno e falta de caractersticas sexuais masculinas secundrias, como voz grossa, barba e distribuio masculina de plos pubianos. O tamanho dos testculos est reduzido, geralmente com menos de 2 cm de comprimento , 1 cm de largura e 4ml de volume em adultos, comparado com os valores normais de 4cm, 2,5 cm e, pelo menos, 15ml, respectivamente. (20,21,22). Os cabelos do corpo, pbis, axilas e face so esparsos ou ausentes; h perda de desenvolvimento muscular, distribuio feminina do tecido adiposo, podendo ocorrer ginecomastia.(21,23,24) O Q.I mdio um pouco abaixo do normal, mas o retardo mental incomum.(3,24,25) Este padro tpico no visto em todos os casos, sendo o nico achado consistente, o hipogonadismo. Os nveis de gonadotrofinas plasmticas, especialmente o FSH, esto sempre aumentados e os nveis de testosterona esto variavelmente reduzidos. Os nveis de estradiol plasmtico esto elevados por um mecanismo ainda no conhecido. A proporo de estrognio e testosterona determina o grau de femininizao em determinados casos.(3,20,24,25,26)

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Os nveis totais de testosterona podem estar falsamente elevados como os nveis sricos de globulina de ligao hormonal esto aumentados na Sndrome de Klinefelter, e os nveis livres de testosterona, que podem ser o acesso mais preciso sobre a atividade andrognica na Sndrome de Klinefelter, esto diminudos.(20,26) H uma grande variabilidade na expresso clnica, relacionada com o tempo e a intensidade do dficit andrognico.(3,17,27) Os indivduos afetados por essa desordem apresentam-se com a

espermatognese severamente prejudicada, geralmente resultando em azoospermia. A freqncia de reduo nos cabelos pubianos e faciais varia. Alm disso, os testculos so tipicamente mais firmes que o normal, devido fibrose dos tbulos seminferos. (3,20,21,28). Indivduos com mosaico tm uma maior diversidade de achados, o que ocorre tambm nas caractersticas histolgicas das bipsias testiculares. (3,20) A configurao ssea dos pacientes com a Sndrome de Klinefelter consiste em braos aumentados, com excedente de 2 centmetros ou mais, a altura acima do normal, geralmente maior que 184 cm e, na maioria das vezes, atribuda a pernas anormalmente longas.(29,30) Esse comprimento aumentado da parte mais baixa do corpo, da plvis s solas est presente antes da puberdade e, por isso, no tem relao com o atraso do fechamento epifiseal, ligado deficincia de andrognios, sendo provavelmente

causado por uma alterao na taxa de crescimento desencadeada pela presena do cromossomo X adicional.(23,29,31) A hipotestosteronemia contribui para a configurao de propores corpreas anormais e tambm para perda da libido, assim como ocorre em outras situaes de deficincia andrognica presente antes da puberdade.(25,29)

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. Figura 6: pacientes com Sndrome de Klinefelter

SNDROMES ASSOCIADAS: Cncer: Carcinoma de mama raro em homens; sua incidncia na maioria das populaes menor que 1 caso por 100.000. No entanto, cerca de 20 vezes mais comum em pacientes com a Sndrome de Klinefelter (SK), que contribui para 4% de todos os casos. Quase todos os pacientes com a Sndrome de Klinefelter que tm cncer de mama desenvolveram ginecomastia, que apresenta-se como um fator de risco.(3) Tumores de clulas germinativas extragonadais tambm possuem uma freqncia aumentada na Sndrome de Klinefelter. O paciente geralmente se apresenta com idade entre 15 e 30 anos e j possui doena metasttica, freqentemente com envolvimento mediastinal. Os nveis elevados de gonadotropina na Sndrome de Klinefelter contribuem na origem desses tumores. Ainda que ocorram metstases extensas, esses tumores podem ser curados com quimioterapia.(3)

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DESORDENS AUTO-IMUNES:

A incidncia aumentada de desordens auto-imunes, como lpus eritematoso sistmico, artrite reumatide e Sndrome de Sjgren em pacientes com Sndrome de Klinefelter, comparada com outros indivduos masculinos, est ligada aos baixos nveis de testosterona e nveis aumentados de estrognio, uma vez que andrognios protegem e estrognios promovem auto-imunidade.(3) Uma outra hiptese aponta para

anormalidades nos linfcitos na Sndrome de Klinefelter.(32) A terapia de reposio de testosterona melhora todas anormalidades imunolgicas.(3,32)

DESORDENS INTELECTUAIS E PSIQUITRICAS: H alta prevalncia de indivduos com a Sndrome de Klinefelter em instituies mentais e penais, o que leva a crer que pacientes com a Sndrome de Klinefelter possuem alteraes mentais e tendncia para comportamento criminal.(3) Estudos tm desmentido essa considerao, mas eles tm demonstrado alta freqncia de dificuldades de aprendizado e pouco controle sobre os impulsos, achados que podem combinar com a taxa aumentada de encarceramento. (33) Embora muitos pacientes com a Sndrome de Klinefelter tenham inteligncia mdia ou superior, uma performance escolar pobre comum, com redues especficas no Q.I., desenvolvimento da fala e linguagem atrasadas, diminuio da memria a curto prazo e diminuio das habilidades de recuperao de dados. (3) Eles tambm podem ter alta incidncia de dislexia e dficit de ateno. As dificuldades intelectuais parecem derivar do cromossomo X extra, hiptese que fica sedimentada pelo fato de pacientes com variantes da Sndrome de Klinefelter, com maior nmero de cromossomos X extras (48,XXXY;49,XXXXY) terem maior incidncia de retardo mental. (3,34)

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Desordens psiquitricas, como neurose, psicose e depresso so comuns na Sndrome de Klinefelter. Em comparao com outros garotos de suas idades, adolescentes com Sndrome de Klinefelter consideram-se mais sensveis, introspectivos, apreensivos e inseguros.(3) A combinao de caractersticas fsicas femininas, coordenao motora pobre, e dificuldades na fala e memria provavelmente prejudica a obteno de auto-estima, aumenta a ansiedade e causa insegurana. A interao desses fatores torna difcil determinar a verdadeira influncia do cromossomo X extra ou da deficincia andrognica sobre o comportamento dos pacientes. A terapia de reposio de testosterona determina melhor desenvolvimento de caractersticas sexuais secundrias, alterando identificao sexual e comportamento, podendo ter efeito independente na induo de auto-estima. (3,25)

DESORDENS ENDCRINAS:

Diabete mellitus, embora mais comum em pacientes com Sndrome de Klinefelter em comparao com a populao geral, geralmente moderada. O hipotireoidismo tem uma relao ainda duvidosa.(3) Funo adrenal normal. (35)

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VARIANTES DA SNDROME:

Identifica-se o caritipo 47,XXY em 80% dos casos de Sndrome de Klinefelter (4,5,6,8), enquanto que os outros 20% constituem mosaicos (10-15%) ou variantes com cromossomos X ou Y adicionais ao caritipo, constituindo as polissomias (48,XXXY; 48,XXYY; 49,XXXYY;49,XXXXY) ( 4).

MOSAICISMO:

O mosaico mais comum o que possui os caritipos 47,XXY e 46,XY, mas j foram identificados outros (46,XY/48,XXXYe 47,XXY/48,XXXY) (7). Nos indivduos que apresentam mosaicismo, supe-se que a severidade da sndrome aumenta de acordo com a proporo de clulas anormais (37). Os fentipos so variveis (37), alguns tm desenvolvimento testicular normal (1). A variao depende do nmero de clulas anormais (37). Indivduos com mosaico apresentam uma diversidade de achados clnicos, especialmente nas caractersticas histolgicas de bipsias testiculares. Amostras de indivduos com gentipo 46,XY/47,XXY revelaram que 14 a 61% dos seus tbulos seminferos contm espermtides maduras, o que pode explicar os raros casos de fertilidade encontrados nestes pacientes (3). Estudos recentes em pacientes com mosaico revelaram que clulas germinativas com aberraes cromossmicas sexuais tambm so capazes de completar a meiose (7,39).

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VARIANTE 48,XXYY:

A variante 48,XXYY a mais comum dentre as formas de Sndrome de Klinefelter no clssicas. Atinge 1 em cada 50.000 nascimentos masculinos. Parece que a adio de um cromossomo Y extra est relacionada com problemas cognitivos e de conduta mais severos (38). Indivduos do sexo masculino com caritipo 48,XXYY geralmente apresentam estatura elevada, com membros inferiores alongados (4,38). As caractersticas faciais so variveis e os achados no sistema esqueltico no so relevantes (38). O hipogonadismo hipergonadotrfico similar ao de pacientes com caritipo 47,XXY: aumento nos nveis sricos dos hormnios folculo estimulante e luteinizante, diminuio dos nveis de testosterona, testculos pequenos e poucos pelos distribudos pelo corpo (4,38). Metade dos indivduos 48,XXYY possuem pnis pequenos (38). A histologia testicular similar a dos pacientes 47,XXY e inclui hialinizao dos tbulos seminferos, hiperplasia e fibrose das clulas intersticiais e ausncia de espermatognese (38). A terapia com testosterona similar descrita para pacientes com Sndrome de Klinefelter clssica (38). A presena de ginecomastia freqentemente relatada (4,38). Ocasionalmente, observa-se doena vascular perifrica (lceras nos membros inferiores e veias varicosas) (38). Alguns indivduos apresentam retardo mental leve (4,38). Retardo na fala freqentemente observado, com habilidade receptiva mais desenvolvida que a expressiva. Retardo no desenvolvimento motor e diminuio da coordenao so similares ao observado em meninos 47,XXY (38).

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Com relao ao comportamento, algumas vezes so tmidos e reservados, mas relatos de tendncias impulsiva e agressiva so mais tpicos. Presume-se que os distrbios de conduta so mais pronunciados do que em pacientes 47,XXY (38).

VARIANTE 48,XXXY

A adio de um cromossomo X a pacientes com Sndrome de Klinefelter resulta em caritipo 48,XXXY. Somente 50 casos foram relatados desde que Barret et al descreveram o primeiro em 1959 e somente dois casos foram citados pela literatura na dcada de 90 (38). Pacientes com 48,XXY possuem caractersticas fenotpicas similares as dos indivduos com o caritipo clssico (5,38), porm apresentadas so mais pronunciadas (38). A estatura pode ser normal ou alta (4,38). Entre as anormalidades faciais citamse hipertelorismo, lbios proeminentes e pregas epicnticas. Anormalidades esquelticas incluem clinodactilia, sinostose radioulnar e anormalidades na regio do cotovelo (4,38). Indivduos com caritipo 48,XXXY apresentam hipogonadismo

hipergonadotrfico (4) e histologia testicular similar a dos pacientes com caritipo 47,XXY e 48,XXYY (38). Um quarto dos pacientes apresenta hipoplasia peniana (38). Os indivduos so infrteis (38). Ginecomastia freqentemente relatada(4,38). Ocasionalmente, apresentam intolerncia a glicose, mas dados sobre a incidncia de diabetes neste grupo de indivduos no foram avaliados (38). A grande maioria apresenta pequeno ou moderado retardo mental (4,38), com um QI que varia de 20 a 76 (38). Retardo na fala comum, assim como um baixo desenvolvimento motor com subsequente falha na coordenao (4,38).

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O comportamento em geral imaturo (4,38), passivo e cooperativo (38). A agressividade observada em pacientes 48,XXYY raramente observada neste grupo de pacientes (38).

VARIANTE 49,XXXXY:

A mais severa das variantes da Sndrome de Klinefelter a 49,XXXXY. Este caritipo j foi relatado mais de 100 vezes desde a sua descoberta em 1960. A incidncia de 1 em cada 85.000 nascimentos masculinos. muito relatada na literatura, possivelmente devido severidade clnica da sua expresso fenotpica. Aspectos caractersticos desta variante incluem fcies grosseira, hipogenitalismo e retardo mental (38). A lista de achados clnicos de pacientes 49,XXXXY numerosa. O crnio usualmente microenceflico (38). Uma combinao de vrias anomalias contribui para um aspecto facial grosseiro, podendo evidenciar-se hipertelorismo, pregas epicnticas, fissura palpebral, aumento dos ossos nasais com nariz proeminente, malformao nas orelhas e prognatismo mandibular (4,38). Fissura palatina e/ou vula bfida so freqentemente observadas (4,5,38). O pescoo geralmente curto e amplo, enquanto que o trax estreito (4,38). Defeitos cardacos, mais freqentemente persistncia do ducto arterioso,esto presentes em 15 a 20% dos casos (4,38). Geralmente apresentam comprometimento do sistema esqueltico, como sinostoses radioulnar, geno valgo, geno varo, p cavo e clinodactilia do quinto dedo (4,38). A maioria apresenta estatura baixa (4,38,40).Podem apresentar hipotonia e hiperextensibilidade das articulaes (4,38). A genitlia destes pacientes hipoplsica (4,38,40) e criptorquidismo freqente em pacientes com hipogonadismo hipergonadotrfico (38).

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A grande maioria dos indivduos com caritipo 49,XXXXY apresenta retardo mental caracterstico (4,38,40). O QI desses pacientes geralmente situa-se em torno de 20 a 60 (38,40), mas j foram relatados alguns poucos casos com QI entre 67 e 72 (38). Severo retardo no desenvolvimento da linguagem freqentemente observado (4,38,40). Quanto ao comportamento, so descritos como tmidos e carentes, mas perodos de irritabilidade no so incomuns, e episdios de transtorno temperamental podem ocorrer. Apresentam uma baixa tolerncia a frustrao e podem reagir de forma agressiva a mnimas mudanas (38).

VARIANTE 49,XXXYY:

O caritipo com polissomia do cromossoma X e do Y foi descrito somente 5 vezes, incluindo um caso de diagnstico pr-natal. Os indivduos relatados tinham entre 3 e 42 anos de idade e apresentavam retardo mental que variava de moderado a severo (38). Caractersticas fsicas presentes nesse grupo de pacientes incluem estatura normal ou alta, alterao da morfologia facial, ginecomastia e hipogonadismo (4,38). O comportamento em geral passivo, mas ocasionalmente demonstram agressividade (38).

A adio de um cromossomo extra X ou Y ao caritipo masculino resulta em anormalidades fsicas e mentais (4,38). Em geral, h uma relao direta entre o nmero de cromossomos X extranumerrios e tais alteraes (3,4,5,38,40). O aumento no nmero de cromossomos X afeta o desenvolvimento somtico e cognitivo. Anormalidades esquelticas e cardiovasculares manifestam-se de forma mais severa na

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dependncia de cada cromossomo X que adicionado ao caritipo .O desenvolvimento gonadal particularmente suscetvel a adio de cromossomos X, resultando em digenesia dos tbulos seminferos e infertilidade. Hipoplasia e malformaes da genitlia tambm podem ser observadas. A capacidade mental diminui

proporcionalmente de acordo com o nmero de cromossomos X. Polani em 1970 estabeleceu uma reduo no QI em torno de 15 a 16 pontos para cada cromossomo X extranumerrios, porm esta concluso deve ser vista com cautela .Todas as reas de desenvolvimento, incluindo linguagem (expressiva e receptiva) e coordenao so afetadas pela presena de material cromossmico X adicional (4,38). A adio de um cromossomo Y ao caritipo usualmente resulta em dficits fsicos e mentais e tendncias agressivas. Tendo em vista que a maioria dos casos com cromossomo Y extra esto acompanhados de cromossomos X adicionais (48,XXYY; 49,XXXYY) difcil discernir se as caractersticas fenotpicas so decorrentes da presena de X ou Y. Mais dados so necessrios para determinar o efeito de cromossomos Y adicionais no crescimento desenvolvimento e comportamento (38).

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DIAGNSTICO :

Apesar de ser a mais comum doena cromossmica sexual, a maioria dos pacientes com caritipo 47,XXY permanecem no-diagnosticados, mesmo depois de adultos.(3,41,42) Alm disso, devido grande variedade de apresentaes clnicas e s poucas manifestaes na infncia, o diagnstico geralmente tardio, sendo feito infreqentemente antes da puberdade.(3,24) O conhecimento do diagnstico da Sndrome de Klinefelter importante no s para que se entenda e trate as manifestaes da doenas, mas tambm para que o paciente e o clnico fiquem alerta para a presena ou surgimento de condies associadas. (3)

DIAGNSTICO CITOGENTICO:

Pode ser realizado intra-tero atravs da cariotipagem cromossmica em amostra de lquido amnitico, obtida rotineiramente de mulheres grvidas com idade avanada, cujo resultado geralmente revela caritipo 47,XXY. (3) O diagnstico clnico confirmado pelos resultados da cariotipagem, que na maioria da vezes mostra o gentipo 47,XXY, embora infreqentemente cromossomos X adicionais possam estar presentes ou o indivduo pode apresentar mosaicismo

(47,XXY/46,XY). (24) Afim de reduzir o nmero de crianas com alteraes cromossmicas no diagnosticadas, seria aconselhvel incluir rastreamento de cromatina sexual ou anlise cromossmica em todos os meninos com criptorquidia, pois o caritipo XXY trs

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vezes maior nessas crianas do que na populao em geral. Tambm mereceriam ser analisados os caritipos de todos os meninos com micropnis ou ginecomastia. (41)

DIAGNSTICO CLNICO:

Realizado atravs da anamnese e exame fsico. Tamanho testicular menor que 4 ml, ginecomastia, taurodontismo, altura ps puberdade maior que 184cm, pernas e braos anormalmente longos, propores corporais eunucides, plos corporais e cabelos faciais esparsos, ginecomastia, reduo da libido (mas geralmente orientao sexual heterossexual), infertilidade e distrbios neuropsicolgicos so dicas clnicas importantes para o diagnstico. (2,3,24,42) Todos os meninos em idade escolar devem ter seus testculos palpados como parte de um exame fsico completo e aqueles com dificuldades escolares merecem ateno especial, pois na infncia, as apresentaes comuns incluem atraso na fala, dificuldade de aprendizado, crescimento geralmente rpido e obesidade

centrpeta.(3,24) O diagnstico de Sndrome de Klinefelter deve ser considerado em adultos que se queixam de hipogonadismo, ginecomastia , fadiga, fraqueza, infertilidade, disfuno ertil e osteoporose, mas deve-se realizar exames laboratoriais para excluir falncia testicular primria, hipogonadismo secundrio ou processo pituitrio. (3)

DIAGNSTICO LABORATORIAL:

So coletados exames para anlise hormonal e eventualmente necessita-se realizar bipsia para avaliao histolgica do tecido testicular.

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Os indivduos afetados apresentam severa disparidade (geralmente azoospermias)

na espermatognese

e vrios nveis de hipotestosteronemia (24), devido

inadequada sntese de testosterona pelas clulas de Leydig e disgnese do tbulo seminfero, resultando em infertilidade e virilizao tardia. (42) Os exames laboratoriais mostram baixa ou normal-baixa concentrao srica de testosterona e concentrao srica aumentada de gonadotrofina. As concentraes de FSH so maiores de LH. (24) A presena de testculos pequenos, baixos nveis de testosterona e altos nveis de FSH e LH so usualmente suficientes para fazer o diagnstico. (3) Ocasionalmente os exames hormonais podem estar normais, apesar de existirem fortes suspeitas clnicas de que a Sndrome de Klinefelter esteja presente. Procede-se ento a anlise do cartipo do sangue perifrico. Se o seu resultado for negativo, necessita-se descartar a possvel presena de mosaicismo e, nesse caso, indica-se a bipsia testicular que deve mostrar alteraes histolgicas nos tbulos seminferos, com hialinizao e fibrose. Embora cara e invasiva, a bipsia testicular tambm pode ser apropriada para pacientes que desejam saber se possuem clulas germinativas.(3)

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CONCLUSO:

A alta prevalncia observada na Sndrome de Klinefelter justifica a busca pela melhor compreenso dos mecanismos envolvidos na gnese desse distrbio, ainda hipotticos em muitos pontos. Pelo fato de a maioria dos casos serem subdiagnosticados, perde-se a oportunidade de intervir no desenvolvimento corporal e cognitivo mais precocemente, acarretando danos graves capacidade de convvio social do indivduo afetado, uma vez que as manifestaes clnicas evidenciam-se durante a puberdade. As informaes fornecidas aos pais atravs do aconselhamento gentico devem esclarec-los acerca das reais condies clnicas de seus filhos, afinal, os pacientes com Sndrome de Klinefelter, na sua grande maioria, podem viver normalmente. Mesmo os casos com manifestaes clnicas, se manejados precocemente e de forma adequada, podem ter boa qualidade de vida e convvio social satisfatrio.

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