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Revista Eletrnica de Farmcia Vol 2(2), 38-44, 2005.

ISSN 1808-0804

ANLISE MICROBIOLGICA DE MATRIAS PRIMAS E FORMULAES FARMACUTICAS MAGISTRAIS


Microbiological analysis of raw materials and pharmaceutical formulations Flvia R. O. Andrade1; Aline A. Souza1; Maria do Carmo B. Arantes1; Jos R. de Paula1; Maria T. F. Bara1*
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Laboratrio de Controle de Qualidade de Medicamentos, Faculdade de Farmcia, Universidade Federal de Gois. Praa Universitria s/n. 74605-220. Goinia-GO, Brasil.

Autor para correspondncia. e-mail: mbara@farmacia.ufg.br Recebido em 05/02/2005 - Aceito em 16/11/2005

RESUMO: De acordo com as Boas Prticas em Farmcia, os produtos farmacuticos devem possuir qualidade compatvel com especificaes determinadas por cdigos oficiais, visando assegurar seu uso. A qualidade microbiolgica da matria-prima empregada nas formulaes de medicamentos e cosmticos fator primordial para se alcanar eficincia e segurana. Neste trabalho, realizou-se a contagem de bactrias heterotrficas e pesquisa de Escherichia coli, coliformes totais e fecais em amostras de gua destilada, deionizada e obtidas por osmose reversa. Realizou-se tambm a contagem de microrganismos aerbios viveis totais (bactrias e fungos), a pesquisa de bactrias patognicas e de coliformes totais em amostras de matrias-primas vegetais e produtos naturais; e em formulaes-bases de cremes, loes e gis. O mtodo aplicado e as especificaes foram baseados em Farmacopias ou nos dados da Organizao Mundial de Sade. Os resultados obtidos evidenciaram que 86,3% das amostras analisadas se encontravam em conformidade com os padres estabelecidos. A qualidade microbiolgica da gua deionizada demonstrou que esta constitui um problema a ser solucionado nas farmcias com manipulao, sendo verificado que 65% das amostras estavam com limites de carga microbiana acima das especificaes. Na anlise das formulaes bsicas de produtos magistrais semi-acabados verificou-se que 97,17% estavam de acordo com limites estabelecidos. Em relao s matrias-primas vegetais e demais produtos naturais, 3,51 % e 10,5%, respectivamente, estavam em desacordo com as especificaes. Os dados obtidos mostraram que as Boas Prticas de Manipulao em Farmcias contriburam para a melhoria da qualidade microbiolgica de produtos farmacuticos magistrais, entretanto, verificou-se um ponto crtico a ser solucionado, que a qualidade da gua purificada por deionizao. PALAVRAS - CHAVE: controle de qualidade microbiolgico; gua deionizada; matria-prima vegetal; produtos farmacuticos semi-acabados. ABSTRACT: In agreement with Good Manufacturing Practice, pharmaceutical products must have a quality according to specifications set by official compendia assuring their use. The microbiological quality of raw material employed in pharmaceutical and cosmetic formulations is very important to achieve efficacy and safety. In this work it was done the heterotrophic bacteria count, the total viable aerobic count, yeasts and moulds count, detection of pathogenic bacteria in samples of purified water, plant raw materials, natural products and in formula base of creams, lotions and gels. The applied methods and the specifications were based on Pharmacopeas or World Health Organization.The results showed that 86.3% of analysed samples were according to the parameters. The microbiological quality of deionizated water demonstrated a problem to pharmacies and it was verified that 65% of them were above the specifications. It was found that 97.17% of the formulations were with microbial counts in the permited limit. The plant raw materials and natural products showed values of 3.51% and 10.5%, respectively in disagreement with the specifications. The obtained data demonstrated that the Good Manufacturing Practice applied to

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pharmacies contribute to microbiological quality of the pharmaceutical products, however, critical points must be solved, as the quality of the deionizated water used must be improved.

KEYWORDS: microbiological quality control; pharmaceutical products; vegetable raw material; deionizated water. INTRODUO
O uso seguro e eficaz de medicamentos e cosmticos envolve anlises fsico-qumicas e microbiolgicas de matrias-primas e do produto acabado, como etapa preliminar para alcanar um padro de qualidade necessrio aos mesmos. A Farmcia Magistral representa um importante segmento do mercado farmacutico brasileiro. A Anvisa (BRASIL, 2000), por meio da Resoluo 33/2000, instituiu as Boas Prticas de Fabricao em Farmcia, buscando estabelecer rgidos parmetros de qualidade em todas as etapas de fabricao de um produto manipulado de forma magistral. Em conformidade com a legislao, as farmcias tm implantado ou terceirizado ensaios fsico-qumicos e microbiolgicos. Em relao ao controle de qualidade microbiolgico de produtos no estreis, nos quais admite-se a presena de carga microbiana limitada, o objetivo imediato desta anlise comprovar a ausncia de microrganismos patognicos e determinar o nmero de microrganismos viveis, em funo da utilizao do produto, por exemplo para uso tpico ou oral. Deve-se ressaltar que carga microbiana elevada pode comprometer a estabilidade do produto, conseqentemente, pode haver perda da eficcia teraputica, por degradao do princpio ativo ou por alterao de parmetro fsico fundamental para a sua atividade, como o pH. Alm disso, alteraes das propriedades fsicoqumicas tambm podem afetar a ao teraputica, comprometendo a biodisponibilidade do produto e a aceitao do mesmo pelo consumidor. Variaes de pH podem resultar em faixas de colorao distintas do corante ou em precipitaes; produo de gases, provocando odor desagradvel; ao enzimtica promovendo degradao de tensoativos (lipases) ou macromolculas (celulases), levando quebra de emulses ou alteraes da viscosidade de gis (PINTO et al., 2000). O controle de qualidade microbiolgico de matrias-primas, medicamentos e cosmticos tem sido abordado em diversos trabalhos (DE LA ROSA et al, 1995; JIMENEZ, 2001; SCHWARB et al., 2001; CORREA e MIRANDA, 2002; FREGONEZI-NERY et al., 2002; AMARAL e VILELA, 2003; ROCHA et al, 2004; ZARONI et al, 2004). A qualidade de matrias-primas farmacuticas, como lactose, amido, talco, goma arbica e adragante, gelatina e celulose foi investigada por DE LA ROSA et al. (1995), que demonstraram a presena de bactrias dos gneros Enterobacter, Serratia e Proteus em diversos excipientes analisados. As gomas foram os produtos com maiores nveis de contaminao bacteriana e fngica. A qualidade microbiolgica de produtos para uso tpico foi demonstrada por SCHWARB et al., 2001, que relataram a necessidade de maiores estudos sobre conservantes para estas formulaes, para prevenir a contaminao por agentes causadores de micoses, como Paecilomyces lilacinus. FREGONEZI-NERY et al. (2002) verificaram que por meio da anlise sensorial de formulaes de albendazol, na forma de suspenso, pode-se inferir sobre a qualidade deste medicamento, uma vez que alteraes na aparncia, odor e sabor da mesma foram observadas, embora o contedo de albendazol tenha permanecido inalterado. Uma matria-prima que merece especial ateno devido ao amplo uso em formulaes farmacuticas e cosmticas a gua, a qual tambm utilizada em diferentes tipos de limpeza e operaes unitrias nas farmcias (PINTO et al, 2000). Pode receber tratamento de purificao distinto conforme a aplicao que se deseja, sendo os mtodos mais utilizados, destilao e deionizao. Deionizao tem sido muito usado, principalmente frente economia nos gastos com gua e energia em relao destilao. A pureza da gua est relacionada ausncia de patgenos e a uma carga mnima de microrganismos no patognicos, estabelecidos pela UNITED STATES PHARMACOPEIA (2000); BRITISH PHARMACOPOEA (2000); AMERICAN PUBLIC HEALTH ASSOCIATION (1995). Estudos realizados por CORREA e MIRANDA (2002) e DINIZ (2000), demonstraram a necessidade de um rigoroso controle de qualidade microbiolgico da gua para evitar contaminao microbiana nos produtos acabados. Na anlise microbiolgica da gua para fins farmacuticos, tm-se como limites de aceitao em termos de contagem padro em placas de bactrias heterotrficas, no mais que 102 UFC /mL (UNITED STATES PHARMACOPEIA, 2000), coliformes totais: <1,1 NMP / 100 mL e ausncia de coliformes termotolerantes (AMERICAN PUBLIC HEALTH ASSOCIATION, 1995); ausncia de E. coli, P. aeruginosa e de S. aureus (BRITISH PHARMACOPOEA, 2000). Plantas medicinais e produtos naturais so componentes ativos ou adjuvantes farmacotcnicos de diversas formas farmacuticas magistrais. A determinao da carga microbiana em plantas medicinais e matrias-primas vegetais um parmetro que contribui para a segurana e qualidade de fitoterpicos (BRASIL, 2004). Estudos realizados por SANTOS et al. (1995); KNEIFEL et al. (2002) e ROCHA et al. (2004) investigaram e constataram uma considervel contaminao microbiana em plantas medicinais. A contaminao de plantas medicinais por Escherichia coli e fungos aflatoxignicos tem sido relatada na literatura (VEIGA JUNIOR e PINTO, 2005). Aes preventivas tm

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sido citadas visando diminuir a contaminao microbiana de plantas, por meio de processos de qualificao de fornecedores de matrias-primas, onde procedimentos de boas prticas agrcolas, especialmente relacionadas aos processos de colheita, secagem e armazenamento recebem destaque (DALLAGNOL, 2001). Na anlise de medicamentos contendo matrias-primas vegetais, baseados no tipo de uso das mesmas, os limites permitidos para carga microbiana so (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 1998): a) Para aquelas matrias-primas que sero submetidas a tratamento que pode conduzir a uma reduo do nmero de microrganismos antes do uso, como por exemplo, com gua fervente: microrganismos aerbios viveis (totais): 107 bactrias aerbias e 105 fungos / g ou / mL; E. coli: 102 / g ou mL. b) Outras preparaes vegetais: microrganismos aerbios viveis (totais): 105 bactrias aerbias e 104 fungos/ g ou / mL; enterobactrias e outras bactrias gram-negativas: 103 / g ou / mL; ausncia de E. coli e de Salmonella. Em relao aos demais produtos naturais, como produtos de origem marinha (algas e ostra), produtos nobioativos de origem vegetal (amido) e produtos de origem animal (gelatina e lactose), as especificaes estabelecidas determinam que medicamentos para administrao por via oral contendo matrias-primas de origem natural tenham como limite de aceitao, em termos de microrganismos aerbios viveis totais, no mais que 104 bactrias aerbias e no mais que 102 fungos / g ou mL; ausncia de Salmonella, de E. coli e de S. aureus (FARMACOPIA BRASILEIRA, 1988). A anlise microbiolgica de preparaes cosmticas para uso tpico, amplamente elaboradas nas farmcias magistrais, visa assegurar o uso destes produtos. Uma formulao magistral pode veicular microrganismos indesejveis provenientes da gua empregada, de outras matrias-primas presentes na mesma, dos manipuladores, do ambiente, da embalagem, dentre outros. Cosmticos tm como limites de aceitao, em termos de microrganismos aerbios viveis totais, no mais que 103 UFC / g ou mL, sendo o limite mximo de 5 x 103 UFC/g ou ml; ausncia de P. aeruginosa, S. aureus e coliformes totais e fecais (BRASIL, 1999). Diante do exposto, o objetivo deste trabalho foi determinar o nmero de UFC / g ou mL (unidades formadoras de colnias) em matrias-primas e produtos semi-acabados em amostras enviadas por farmcias ao Laboratrio de Controle de Qualidade Microbiolgico da Faculdade de Farmcia da UFG. A investigao da qualidade dos produtos analisados visou contribuir para a melhoria da qualidade dos mesmos.

MTODOS
Amostras analisadas: Neste trabalho foram analisadas 135 matrias-primas, incluindo gua e 106 formulaes farmacuticas (produtos semi-acabados), totalizando-se 241 amostras. Foram analisadas amostras de gua destilada (20), gua deionizada (37), gua obtida por osmose reversa (02), matrias-primas vegetais (57, sendo: cscara sagrada p: 08; castanha da ndia p: 13; extrato seco de ginkgo biloba: 10; guaran em p: 08; garcinia: 03; extrato seco de hiprico: 01; espinheira santa p: 02; boldo p: 01; artemsia p: 01; maracuj p: 01; sene p: 02; Citrus aurantium : 03; pata de vaca p: 01; alcachofra: 01; centela: 01; hamamelis p: 01); e produtos naturais (19, sendo: clcio de ostra: 03; espirulina: 03; fucus: 07; clorela: 01; amido de milho: 02; gelatina: 01; lactose: 02). Tambm foram analisadas formulaes bases de cremes (lanette: 23; polowax: 14; croda: 04; paramul: 04; cold cream: 01; fotoprotetor: 12), loo lanette (10) e de gis (carbopol: 21; natrosol: 14; gis para uso em exames clnicos tipo ultrasson: 03). As amostras foram enviadas por Farmcias com Manipulao de Goinia-GO e regio, no perodo de fevereiro de 2002 a abril de 2005.Todas as amostras estavam dentro do prazo de validade e as amostras foram coletadas conforme instrues adequadas e em frascos esterilizados. Para execuo das anlises microbiolgicas, coletaram-se 200 mL da gua proveniente da sada do equipamento. Contagem de microrganismos aerbios viveis totais em matrias-primas vegetais, produtos naturais e formulaes farmacuticas (produtos semi-acabados): Foram pesados 10g de cada amostra, que foram diludas em 90ml de caldo casena-soja (Merck) ou caldo casena lecitina peptona polissorbato, respectivamente para matrias-primas vegetais ou formulaes farmacuticas. Aps homogeneizao, foram realizadas diluies decimais sucessivas, sendo semeados em profundidade 1,0 mL de cada diluio para meio de cultura agar casena-soja (MercK) e agar Sabouraud dextrose (Difco) (FARMACOPIA BRASILEIRA, 1988). As placas foram incubadas a 37C / 3 dias (bactrias) e 25C / 7 dias (fungos). Aps a incubao, realizou-se a contagem de colnias (UFC/g). As amostras que apresentaram crescimento foram submetidas a ensaios para pesquisa de patgenos (Escherichia coli, coliformes totais e fecais), conforme descrito na FARMACOPIA BRASILEIRA, 1988.

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Contagem de bactrias heterotrficas viveis: A contagem de bactrias heterotrficas em amostras de gua foi realizada transferindo 10mL de gua a ser analisada para 10 tubos de cultivo (19 x 1 cm) contendo 10mL de caldo lactosado duplo (MercK), com tubo de Durham. Transferiu-se 1,0 mL da gua para placas de petri em duplicada, sendo acrescentados 20mL de meio de cultura agar Casena-soja (MercK). Em seguida, os tubos e as placas foram incubados a 37C por 48 h, para ento, realizar-se a contagem de colnias (UFC/mL) (UNITED STATES PHARMACOPEIA, 2000). As amostras que apresentaram crescimento bacteriano foram submetidas a ensaios presuntivos para presena de coliformes totais, nos quais transferiram-se, com o auxilio de ala de platina, alquotas do meio caldo lactosado para meio de cultura caldo verde brilhante (MercK) e incubou-se a 37C por 24 h. Os tubos que apresentaram formao de gs foram submetidos ao teste confirmativo para a presena de coliformes termotolerantes (fecais). Para tanto, alquotas provenientes do meio caldo verde brilhante, que apresentaram crescimento, foram transferidas, com o auxilio de ala de platina para tubos de cultivo de 19 x 1 cm contendo caldo Escherichia coli (Merck). O meio de cultura foi incubado em banho-maria 44C, por 24 h e os tubos que apresentaram desenvolvimento de gs confirmaram a presena de coliformes termotolerantes (AMERICAN PUBLIC HEALTH ASSOCIATION, 1995). As amostras que apresentaram contagem de bactrias heterotrficas acima dos limites permitidos foram investigadas quanto presena de P. aeruginosa e de S. aureus (BRITISH PHARMACOPOEA, 2000).

RESULTADOS E DISCUSSO
Os resultados obtidos neste trabalho evidenciaram que das 241 amostras analisadas, 86,3% encontravam em conformidade com os padres estabelecidos. Em relao anlise microbiolgica da gua para fins farmacuticos, verificou-se que das 59 amostras analisadas, 44% estavam em desacordo com as especificaes farmacopicas (Grficos 1 e 2). Dentre as amostras reprovadas, detectou-se problemas em duas amostras de gua destilada e 24 amostras de gua deionizada, cujos valores da contagem padro de bactrias heterotrficas variaram de 1,2 a 2,3 x 103 UFC/g . Pode-se verificar que das 37 amostras de gua deionizada, 65% estavam acima dos limites permitidos. Bastonetes gram-positivos nofermentadores de lactose foram encontrados na maioria das amostras reprovadas. Foi detectada a presena de 01 amostra de gua deionizada contaminada com E. coli. A qualidade microbiolgica da gua deionizada demonstrou que esta etapa do processo de produo constitui um problema a ser solucionado nas farmcias com manipulao. A saturao da resina do deionizador, a manuteno inadequada do equipamento e da caixa d` gua podem maximizar os problemas detectados. Um dos principais fatores associados alterao da qualidade da gua e a reduo da eficincia dos processos de tratamento a proliferao de microorganismos. Independente do processo utilizado, o desenvolvimento de biofilmes pode ocorrer, dependendo da qualidade da gua de alimentao e do regime de operao do sistema de tratamento (RIEDEWALD, 1997; PINTO et al., 2000).Outro fator que deve ser avaliado quanto preveno da contaminao microbiana o armazenamento da gua purificada, uma vez que esta altamente susceptvel ao desenvolvimento de microorganismos. Desta forma, quanto maior for o perodo de armazenamento, maior a possibilidade de ocorrer contaminao. De acordo com a RDC 33 (BRASIL, 2000), o perodo mximo de armazenagem da gua purificada de 24 horas. Modelos de deionizadores, com lmpadas de radiao ultra-violeta acopladas resina trocadora de ons tm sido usados visando uma ao germicida. A avaliao peridica da qualidade da gua produzida pelas farmcias e a correta manuteno dos purificadores pode contribuir para a se alcanar os padres de qualidade estabelecidos. Dentre as matrias-primas vegetais analisadas, cuja maioria destinada fabricao de cpsulas, os resultados obtidos neste estudo demonstraram que das 57 amostras analisadas, somente 3,51% estavam em desacordo com as especificaes farmacopicas (Grficos 1 e 2). Dentre as amostras reprovadas, detectou-se problemas em uma amostra de garcnia e uma de citrus, cujos valores da contagem de aerbios viveis totais em meio de cultura gar Casoy foram de 9,6 x 102 UFC/g e 3,1 x 102 UFC/g, respectivamente. Na anlise da garcnia, detectou-se a presena de bastonetes gram-positivos. Em relao aos dados encontrados nas anlises das matriasprimas vegetais, os resultados permitem sugerir uma melhoria na qualidade microbiolgica de plantas medicinais empregadas na produo de fitoterpicos, quando comparado com trabalhos de ROCHA et al (2004), que demonstraram uma baixa qualidade de amostras de sene e boldo. Tambm com trabalhos de ZARONI et al. (2004), que demonstram que 79% de amostras de plantas cultivadas no atendiam aos parmetros da OMS para contagem total de aerbios viveis e SANTOS et al. (1995), que detectaram a presena de bactrias patognicas como P. aeruginosa e S. aureus em 37,2% das amostras de plantas analisadas. Nveis elevados de aflatoxinas foram detectados em plantas medicinais por KNEIFEL et al. (2002). Processos de reduo da carga microbiana, por meio de radiao gama (Co60) tm sido descritos para amostras de plantas medicinais, o que pode est contribuindo para a melhoria de sua qualidade microbiolgica (DALLAGNOL, 2001).

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Medicamentos para administrao por via oral contendo matrias-primas de origem natural tambm foram investigados neste estudo. Os resultados obtidos demonstraram que dos 19 produtos analisadas, 10,5% estavam em desacordo com a especificao farmacopica (Grficos 1 e 2). Das amostras reprovadas nas anlises, detectou-se problemas em duas amostras de clcio de ostra, cujos valores da contagem de aerbios viveis totais foram 1,2 x 105 e 3 x 105 UFC/g. Foram encontrados bastonetes gram-positivos em uma das amostras de clcio de ostra. A qualidade microbiolgica de lactose, amido, talco, goma arbica e adragante, gelatina e celulose foi investigada por DE LA ROSA et al. (1995), que verificaram a presena de bactrias patognicas como Enterobacter, Serratia e Proteus nas gomas. Na anlise dos produtos semi-acabados, ou seja, formulaes-bases de cremes, loes e gis verificou-se que das 106 formulaes analisadas, somente 2,83% estavam em desacordo com as especificaes, portanto, 97,17% das amostras foram aprovadas nesta anlise farmacutica (Grficos 1e 2). Dentre as amostras reprovadas, detectou-se problemas em trs amostras de gis, sendo um base de carbopol, um de natrosol e um gel manipulado para uso em ultrassonografias, no sendo especificado sua composio. Bastonetes gram-positivos nofermentadores de lactose foram encontrados nestas amostras, os quais podem estar relacionados contaminao ambiental ou serem provenientes de materiais, da gua utilizada ou de pessoal no paramentado. A qualidade microbiolgica de produtos para uso tpico foi investigada por SCHWARB et al., 2001, que detectaram a contaminao por agentes causadores de micoses, como Paecilomyces lilacinus.

100
porcentagem

80 60 40 20 0
gua purificada matriasprimas vegetais de acordo produtos naturais produtos semiacabados

em desacordo

Grfico 1. Avaliao da qualidade microbiolgica de matrias-primas e produtos magistrais semi-acabados.

10,5 3,51 2,83 44 gua purificada Formulaes bsicas Matrias-primas vegetais Produtos naturais

Grfico 2. Porcentagem de matrias-primas e produtos farmacuticas semi-acabadas em desacordo com as especificaes estabelecidas para as anlises microbiolgicas.

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Esta avaliao microbiolgica apresentou uma grande relevncia no sentido de indicar parmetros de qualidade de produtos farmacuticos elaborados por farmcias magistrais. Por meio das anlises microbiolgicas, aliadas s anlises fsico-qumicas, pode-se contribuir para garantir a eficcia e segurana de produtos farmacuticos.

CONCLUSES
Os dados obtidos mostraram que as Boas Prticas em Farmcia, institudas pela RDC 33/ 2000 (BRASIL, 2000) certamente contriburam muito para a qualidade de formas farmacuticas magistrais. Entretanto, um ponto crtico a ser solucionado, a melhoria da qualidade microbiolgica da gua purificada por deionizao usada nas farmcias. Pode-se sugerir, como medida preventiva deste problema a sanitizao e manuteno adequada do equipamento, o uso de gua de boa qualidade antes da entrada do deionizador, o uso de gua recm purificada, o uso de equipamentos contendo lmpadas germicidas, ligadas intermitentemente e a avaliao peridica da qualidade microbiolgica da gua.

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