O USO DE CELECOXIBE NOS PROCESSOS INFLAMATRIOS

Nilson Jos Ribeiro, Erlon S. Cmera. RESUMO

Dentre os antiinflamatrios do grupo dos Coxibes, prescritos atualmente no Brasil, o Celecoxibe (Celebra) e o Etoricoxibe (Arcoxia), entraram no mercado a partir de 1999 como alternativas promissoras diante aos problemas gastrintestinais causados pelo Aines clssicos sangramentos gstrico-duodenal, gastrites, e lceras. Dado ao fato que os antiinflamatrios no-corticides ou no-esterides os chamados AINEs serem catalogados como os medicamentos lderes em prescries em todo o mundo nas patologias de causas inflamatrias; o grupo dos Coxibes, por serem altamente seletivos da COX 2 evidenciavam preenchimento de um largo espao na sade, uma vez que possuindo potencial antiinflamatrio e analgsico equivalente ao dos demais Aines existentes, viriam no entanto, sem provocar os efeitos colaterais mais comuns daqueles (distrbios gstricos). Porm, toda expectativa em torno dessa nova classe de frmacos foi reduzida com o estudo VIGOR (Vioxx Gastrintestinal Outcomes Research), seguidos de vrios outros subsequentes que apontaram um novo olhar sobre este grupo de Aines. O estudo VIGOR demonstrou elevao do risco de eventos adversos cardiovasculares; especialmente, infarto agudo do miocrdio (IAM), acidente vascular cerebral (AVC) e possiveis complicaes renais em pacientes em que orgo j se encontrava debilitado. Ento, sob esses novos pareceres ocorreu em 2004 a retirada do mercado o rofecoxibe, logo aps valdecoxibe (apresentao oral) e por ltimo o lumiracoxibe.

4[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl) pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide

http://pt.wikipedia.org/wiki/Celecoxib Palavras-Chaves: Inflamao, COX 2 seletivo, celecoxibes.

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Graduando do curso de Farmcia da Faculdade Pitgoras Campus Betim 2011. Professor da Faculdade Pitgoras Campus Betim, orientador da disciplina de Farmacologia II.

1. INTRODUO A inflamao constitui um mecanismo de defesa local, exclusivo de tecidos mesenquimais lesados. Pode ser definida, segundo Goodman (2006), como sendo uma resposta local do tecido vascularizado agredido, caracterizada por alteraes do sistema vascular, dos componentes lquidos e celulares, bem como por adaptaes do tecido conjuntivo vizinho. A inflamao desencadeada pela liberao de mediadores qumicos originados nas clulas migratrias (neutrfilos e macrfagos) nos tecidos lesados. Ela pode ser uma resposta protetora e normal quando causada por agentes microbiolgicos, por substncias qumicas ou por trauma fsico, portanto, benfica. Entretanto, pode ser tambm provocada impropriamente por um agente incuo ou por doena auto-imune, como ocorre nas doenas reumticas, sendo progressiva e crnica. Ressalta-se ainda, de acordo com Kummer e Coelho (2002), que o processo inflamatrio a resposta organizada precoce diante de uma leso tissular ou infeco, envolvendo uma ao coordenada entre o sistema imunolgico e o tecido lesionado.
A inflamao desencadeada pela liberao de mediadores qumicos originados nas clulas migratrias e nos tecidos lesados. A inflamao pode ser uma resposta protetora e normal quando causada por agentes microbiolgicos, por substncias qumicas ou por trauma fsico podendo ser benfica. Entretanto, a inflamao pode ser tambm provocada impropriamente por um agente incuo ou por doena auto-imune, como ocorre na Artrite Reumatide, sendo lesiva ou deletria (OLIVEIRA, 2011, p. 1).

Conforme Penildon (2002), no tratamento da inflamao, o mecanismo que difere os coxibes dos demais frmacos existentes que com a mesma potncia analgsica e antiinflamatria dos AINEs anteriores, no desencadearia efeitos adversos gastrintestinais frequentes contabilizados nos outros (dispepsias, sangramento e at perfuraes gstricas). Os Coxibes de modo geral atuantes no bloqueio da enzima cicloxigenase-2 (COX-2), que catalisa a reao do cido araquidnico, (cido graxo presente nas membranas celulares), levando formao de prostaglandinas pr-inflamatrias, preservando a COX-1, ou seja, agem na isoforma

da COX responsvel pela inflamao ( COX-2- indutiva) no interferindo com a COX protetora do estmago (COX-1- constitutiva). 2. OBJETIVOS 2.1 Objetivo Geral Coletar informaes em estudos e artigos cientficos sobre a viabilidade do uso de Celecoxibe (inibidor seletivo COX-2) no tratamento inflamatrio.

2.2 Objetivo Especfico

Avaliar o risco benefcio do uso de Celecoxibe como analgsico, antipirtico e antiinflamatrio em oposto aos Aines clssicos.

3. METODOLOGIA Trata-se de uma pesquisa exploratria e descritiva, embasada em reviso de literatura. Realizou-se levantamento bibliogrfico, com o intuito de buscar acervo sobre o assunto em questo na biblioteca da Faculdade Pitgoras, para tanto foram utilizados livros, juntamente com alguns artigos cientficos publicados em enciclopdias eletrnicas e no prprio site da ANVISA.

4. JUSTIFICATIVA Segundo Chahade et al (2008), o controle da dor e da inflamao o objetivo dos mais primrios na origem do homem. Ao se demonstrar a ao antipirtica da salicilina desde 1829, por Leraux, um longo caminho de pesquisa foi desencadeado e, em 1899, o cido acetilsaliclico foi introduzido, na Medicina, por Dresser, com o nome de aspirina, que se perpetuou com o passar dos anos. Desta forma, este estudo justifica-se na importncia de se compreender a ao do Celecoxibe nos processos inflamatrios com o intuito de promover informaes

pertinentes sua composio, dosagem, ao medicamentosa e adversa comparativo a outros frmacos. 5. FUNDAMENTAO TERICA

em

Segundo Kummer e Coelho (2002), os compostos antiinflamatrios no esterides (AINES), esto entre os frmacos mais utilizados, pois apresentam um extenso leque de indicaes teraputicas, a saber, analgesia, antiinflamao, antipiresse, e profilaxia nas doenas cardiovasculares. analgsica. Para Oliveira (2011) os AINES, apesar de apresentarem um especto seguro, podem ocasionar uma variedade de efeitos adversos que vo desde uma simples dispepsia, hemorragia e at a morte por uma lcera perfurada. Portanto, recomenda-se o uso criterioso e bem avaliado, afim de que se possa proporcionar mais benefcios do que riscos ao paciente. A criao dessa nova classe de medicamentos (Coxibes) baseou-se, assim, na idia de que COX-1 seria uma enzima constitutiva e COX-2 uma enzima induzida em situaes patolgicas. Essa classificao demonstrou-se, no entanto, ser uma simplificao perigosa da realidade. Diversos estudos que foram desenvolvidos, desde a introduo dos inibidores especficos de COX-2 no mercado, em 1999, relacionaram seu potencial antiinflamatrio sua segurana gastrintestinal e, a partir da, surgiram novos dados que evidenciaram um potencial da subclasse em elevar o risco de eventos adversos cardiovasculares (ARAUJO et al, 2005). A ao analgsica, antipirtica e antiinflamatria do Celecoxibe. Eles so considerados importantes instrumentos no tratamento da dor ps-operatria, pois possui satisfatria eficcia

MECANISMO DE AO

O mecanismo de ao do celecoxibe via inibio da sntese das prostaglandinas, principalmente pela inibio da enzima ciclooxigenase 2 (COX-2). Em concentraes teraputicas em humanos, celecoxibe no inibe a ciclooxigenase 1 (COX-1). A COX2 induzida em resposta a estmulos inflamatrios. Isto leva sntese e ao acmulo de prostanides inflamatrios, em particular a prostaglandina PGE2, causando inflamao, edema e dor. O celecoxibe age como um agente antiinflamatrio, analgsico e antipirtico em modelos animais pelo bloqueio da produo de prostanides inflamatrios via inibio da COX-2. Em modelos animais de tumores de colo, celecoxibe reduziu a incidncia e a multiplicidade dos tumores. Estudos in vivo e ex vivo mostram que celecoxibe tem afinidade muito baixa pela enzima ciclooxigenase (COX-1) de expresso constitutiva. Conseqentemente, em doses teraputicas, celecoxibe no tem efeito sobre prostanides sintetizados pela ativao da COX-1, no interferindo, portanto, nos processos fisiolgicos relacionados COX-1 nos tecidos, particularmente no estmago, intestino e plaquetas (BRASIL, 2007). INDICAES Celecoxibe indicado para o tratamento sintomtico inflamatrio; alvio dos sinais e sintomas da espondilite anquilosante (doena inflamatria crnica que atinge as articulaes da coluna e grandes articulaes, como dos quadris e ombros reduzindo a sua mobilidade); alvio da dor aguda, principalmente no ps-operatrio de cirurgia ortopdica, ou dental, e em afeces msculo-esquelticas como, por exemplo, entorse do tornozelo e dor nas costas; alvio dos sintomas de dismenorria primria (clica menstrual). (BRASIL, 2007). Celecoxib (Celebra) , tambm, indicado na reduo do nmero de plipos adenomatosos colorretais em poliposes adenomatosas familiares (PAF - doena hereditria em que h o surgimento de plipos no intestino grosso, formando pequenos dedosou verrugas na parede do rgo invadindo a sua luz; em grande nmero, pelo menos 100 podendo chegar a milhares) como um adjunto aos cuidados usuais, como, por exemplo, vigilncia endoscpica e cirurgia (BRASIL, 2007).

PROPRIEDADES FARMACOCINTICAS Quanto a absoro, a farmacocintica do celecoxibe foi avaliada em

aproximadamente 1.500 indivduos. Quando administrado em condies de jejum, o celecoxibe bem absorvido atingindo concentraes plasmticas mximas aps aproximadamente 2-3 horas. A biodisponibilidade oral das cpsulas cerca de 99% em relao administrao em suspenso (forma farmacutica oral de disponibilidade ideal). Em condies de jejum, tanto os nveis plasmticos mximos (Cmx) como as reas sob a curva (AUC) so quase proporcionais dose de at 200mg duas vezes ao dia; em doses mais altas, ocorrem aumentos menos proporcionais na Cmx e AUC. No que se refere distribuio, a taxa de ligao a protenas plasmticas, que independente da concentrao, de cerca de 97% em concentraes plasmticas teraputicas e o celecoxibe no se liga preferencialmente aos eritrcitos no sangue. Os efeitos dos alimentos junto administrao com alimentos (refeio rica em gorduras) retarda a absoro do celecoxibe resultando em um Tmx de cerca de 4 horas e aumenta a biodisponibilidade em cerca de 20%. Em voluntrios adultos saudveis, a exposio sistmica global (AUC) de celecoxibe foi equivalente quando este foi administrado como cpsulas intactas ou cpsulas abertas cujo contedo foi misturada a suco de ma. No houve alteraes significantes no Cmax, Tmax ou T1/2 aps a administrao do contedo das cpsulas abertas misturadas a suco de ma. O metabolismo de celecoxibe mediado principalmente pela via citocromo P450 2C9. Foram identificados 3 metablitos, inativos como os inibidores da COX-1 e COX-2, no plasma humano por exemplo, lcool primrio, o cido carboxlico correspondente e seu glicurondeo conjugado. A atividade do citocromo P450 2C9 reduzida em indivduos com polimorfismo gentico que levam atividade reduzida da enzima, tais como aquelas homozigticas para o polimorfismo CYP2C9*3. Em um estudo farmacocintico de celecoxibe 200 mg administrado uma vez ao dia em voluntrios sadios, genotipados como CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ou CYP2C9*3/*3, a mdia de Cmx e AUC0-24 de celecoxibe no 7 dia foram de aproximadamente 4

vezes e 7 vezes, respectivamente, em indivduos genotipados como CYP2C9*3/*3 comparados aos outros gentipos. Em trs estudos diferentes de dose nica, envolvendo um total de 5 indivduos genotipados como CYP2C9*3/*3, AUC0-24 aumentada com dose nica em aproximadamente trs *3/*3 0,3-1,0% entre os diferentes grupos tnicos. O celecoxibe deve ser administrado com cautela em pacientes com deficincia ou suspeita de deficincia de metabolizadores CYP2C9 baseados no histrico prvio/experincia com outros substratos CYP2C9. Considerar o incio de tratamento com a metade da menor dose recomendada. A excreo do celecoxibe ocorre predominantemente por metabolismo heptico, com pequena concentrao (< 1%) da dose excretada inalterada na urina. Aps mltiplas doses, a meiavida de eliminao de 8 a 12 horas e o clearance de aproximadamente 500 mL/min. Com administraes mltiplas, as condies do estado de equilbrio so atingidas at o 5 dia. A variao dos parmetros farmacocinticos (AUC, Cmx e meia-vida) entre indivduos da ordem de 30%. O volume mdio de distribuio de aproximadamente 500 litros por 70 kg em indivduos jovens adultos saudveis, indicando extensa distribuio em todos os tecidos. Estudos pr-clnicos indicam que o celecoxibe atravessa a barreira hematoenceflica (BRASIL, 2007) EFEITOS ADVERSOS De acordo com Araujo et al (2005), devido ao seletiva sobre a cicloxigenase-2, a incidncia de efeitos gastrintestinais inferior a 20% dos casos, entretanto, os coxibes no so mais eficazes como antiinflamatrio e analgsico do que os AINEs convencionais, e, no tem ao plaquetria, portanto, no podem substituir a aspirina na preveno de doena coronariana, pois, no reduzem a produo endgena do tromboxano A2, que o principal produto da enzima COX-1 plaquetria, causando a agregao plaquetria, vasoconstrio e proliferao vascular. vezes comparado aos metabolizadores normais. estimado que a freqncia do gentipo homozigoto

Para Penildon (2002), os AINEs inibidores seletivos da enzima cicloxigenase 2 inibem apenas essa enzima, portanto, no tendo ao inibidora da Cicloxigenase 1, aumentando as aes dos tromboxanos, o que pode causar alteraes vasculares predispondo Hipertenso arterial, Angina Pectoris, infarto agudo do miocrdio, AVC (AVE), e, bito. Em consonncia com o autor anteriormente citado, Franco et al (2006), ressalta os efeitos colaterais apresentados pelos antiinflamatrios.
Porm, embora os antiinflamatrios apresentem alta efetividade, o seu uso est associado com numerosos efeitos colaterais, incluindo ulcerao gastrointestinal, inibio da agregao plaquetria e alteraes no fluxo renal (FRANCO et al, 2006, p. 76).

No ano de 2004, o fabricante do Rofecoxib (Vioxx) retirou do mercado este medicamento devido incidncia de efeitos adversos tromboemblicos graves (infarto agudo do miocrdio, e, AVC isqumico), e, estudos recentes (CLASS/VIGOR) mencionam que a COX-2 a principal geradora da prostaciclina (uma das prostaglandinas) no endotlio que inibe a agregao plaquetria, causa a vasodilatao, e, inibe a proliferao de clulas do msculo liso vascular (in vitro). Assim, a inibio da sntese da prostaciclina (provocada pelos inibidores da COX-2) pode levar ao aumento da presso arterial, e, acelerao da aterognese (devido a ao do tromboxano que tem a produo estimulada na enzima COX-1 e que no inibida pelo coxibe), sendo recomendada cautela com o uso dos demais frmacos deste grupo (Penildon, 2002).
Prostaglandinas so importantes moduladores fisiolgicos do tnus vascular e equilbrio hdrico em rins de mamferos, incluindo modulao da hemodinmica glomerular, reabsoro tubular de sdio e gua e regulao da secreo de renina (KUMMER E COELHO, 2002, p. 501).

Sistema Gastrointestinal No que se refere s funes fisiolgicas da COX-2, as prostaglandinas sintetizadas pela COX-2 causam efeito cicatrizante da mucosa gstrica e produo de fludos e cloretos que impedem a penetrao de bactrias para a corrente sangnea. No entanto, possveis riscos associados aos coxibes podem ocorrer como, a perda da atividade cicatrizante em pacientes que j apresentam lceras e diminuio da

atividade protetora contra a invaso de microorganismo para a corrente sangnea, como por exemplo, a Helicobacter pylori. Segundo Franco et al (2006), entre os efeitos colaterais gastrointestinais destacamse as ulceraes e sangramento, pois so os mais freqentes observando quando os AINEs convencionais so utilizados. Sistema Cardiovascular Quanto s funes fisiolgicas da COX-2 as prostaciclinas sintetizadas pela COX-2 acometem ao vasodilatadora e inibio da agregao plaquetria, ocorrendo possveis riscos associados aos coxibes. Entre eles, a perda da ao saudvel da prostaciclina que neutraliza os efeitos danosos do tromboxano fatores pr-trombticos). Sistema Renal O sistema renal tem as funes fisiolgicas da COX-2 alteradas devido a manuteno da taxa de filtrao glomerular (TFG) constante atravs do feedback tubuloglomerular e manuteno da viabilidade celular. Os possveis riscos associados aos coxibes so: alteraes da TFG e induo da apoptose. Contudo, segundo Kummer e Coelho (2002), na presena de AINES no organismo e consequentemente a inibio de prostaglandinas, o mecanismo protetor pode vir a falhar ocasionando isquemia e dano renal irreversvel.
Determinados pacientes encontram-se em maior dependncia das prostaglandinas renais vasodilatadoras para o adequado funcionamento deste rgo, por exemplo: idosos, indivduos com insuficincia cardaca, doenas renais prvias, diabticos, cirrticos, hipovolmicos. So pacientes nos quais o uso de AINES implica maior incidncia e gravidade dos efeitos colaterais renais (KUMMER E COELHO, 2002, p.501).

A2 (aumento de

Remodelao ssea

As Funes fisiolgicas da COX-2 possui importante participao na consolidao de fraturas e remodelao ssea. Quanto aos possveis riscos associados aos coxibes esto: retardo na consolidao de fraturas e na remodelao ssea. INTERAES MEDICAMENTOSAS (Gerais) O metabolismo celecoxibe mediado, predominantemente, pelo citocromo P450 (CYP)2C9 no fgado. Pacientes com deficincia ou suspeita de deficincia de metabolizadores CYP2C9, baseados no histrico prvio/experincia com outros substratos CYP2C9, devem utilizar Celebra (celecoxibe) com cautela, uma vez que podem apresentar nveis plasmticos altos anormais devido reduo do clearance metablico. Portanto, deve-se considerar o incio do tratamento com metade da menor dose recomendada. Estudos in vitro indicam que o celecoxibe, embora no seja um substrato, tambm um inibidor do CYP2D6. Sendo assim, existe um potencial para interao medicamentosa in vivo com frmacos metabolizados pelo CYP2D6. (BRASIL, 2007) CONSIDERAES FINAIS

BIBLIOGRAFIA ARAUJO, Leila Fernandes; SOEIRO, Alexandre de Matos; FERNANDES, Juliano de Lara; SERRAN JNIOR, Carlos Vicente. Eventos cardiovasculares: um efeito de classe dos inibidores de COX-2 So Paulo: Arquivo Brasileiro de Cardiologia vol.85 n3 sept 2005 . http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0066 782X2005001600016< . Acesso em 2 out. 2011. BRASIL, Ministrio da Sade. Bulrio Eletrnico. ANVISA Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Braslia: ANVISA, 2008. Disponvel em: < http: //www4.anvisa.gov.br/base/visadoc/BM/BM[26062-1-0].PDF> . Acesso em: 2 out. 2011. CHAHADE, Wiliam Habib; GIORGI, Rina Dalva Neubarth; SZAJUBOK, Jos Carlos Mansur. Antiinflamatrios no hormonais. So Paulo: Einstein. 2008. http://apps.einstein.br/revista/arquivos/PDF/918-Einstein%20Suplepdf< Acesso em 2 out 2011. FRANCO, Gilson Cesar Nobre; MORETTI, Douglas; CAVALCANTE, Paulo Fernando Cruz; LOPES, Luciane Cruz. Uma anlise crtica sobre a viabilidade do uso dos inibidores seletivos de CO X-2 em odontologia. So Paulo: Revista de Odontologia da Universidade Cidade de So Paulo 2006 jan-abr; 18(1)75-81 http://www.cidadesp.edu.br/old/revista_odontologia/pdf/1_janeiro_abril_2006/analise _critica.pdf<. Acesso em 2 out 2011. GOODMAN & GILMAN. As bases farmacolgicas da teraputica. 11 ed. Rio Janeiro: Guanabara Koogan, 2011. p. 976-978. KUMMER, Carmen Luize; COELHO, Tereza Cristina R. B. Antiinflamatrios No Esterides Inibidores da Ciclooxigenase-2 (COX-2): Aspectos Atuais Revista Brasileira de Anestesiologia, Vol. 52, N 4, Julho - Agosto, 2002 . Disponvel on-line: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-70942002000400014 Acesso 02 out 2011. OLIVEIRA, Antonio Souza de. Frmacos anti-inflamatrios. Disponvel on line: <www.easo.com.br> Acesso 02 out 2011. PENILDON, Silva. Farmacologia. 7 Edio. Editora Guanabara Koogam, 2002. 1398 pginas (463-465).

FACULDADE PITGORAS CAMPUS BETIM

NILSON JOS RIBEIRO

O USO DE CELECOXIBE (CELEBRA) NOS PROCESSOS INFLAMATRIOS

BETIM 2011