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Regulao da Angiognese pelo

Remodelamento da MEC

Aluno: Deivid Augusto da Silva


Orientador: Gregory Thomas Kitten
Dpto. Morfologia - ICB - UFMG
Conceito
a formao de novos vasos sanguneos a partir
de vasos pr-existentes.

ANDREASEN E ANDREASEN, 1994


Angiognese x Vasculognese

Frontiers in Bioscience, 2003


Angiognese - Ocorrncia
Fisiologicamente:
Crescimento
Cicatrizao

Processos Patolgicos:
Crescimento tumoral
Metstase
Artrite
Fisiolgico
x
Rede vascular
nascente
Patolgico

Nature Medicine, 2003


Viso geral da Angiognese
Fator de crescimento endotelial
vascular ( VEGF )
um dos principais fatores estimulantes da angiognese.
produzido por clulas tumorais, fibroblastos, entre outras.

Induz a desestabilizao das junes das EC, permitindo


interao entre protenas plasmticas ( Fibrinognio,
Fibronectina, Vitronectina... ) com o espao perivascular

Estimula proliferao e migrao de clulas endoteliais

Essa interao permite a formao de um micro ambiente


favorvel ao processo de angiognese
Modificaes na MEC
Fatores de crescimento estimulam liberao de proteases
pelas EC, clulas estromais ou tumorais, que digerem a MEC

Uma classe bem estudada das proteases so as


metaloproteinases (MMPs)

No atuam simplesmente removendo a MEC, mas fornecem


um meio migratrio favorvel migrao e sobrevivncia
celular

Ocorrem alteraes na produo e secreo de componentes


da MEC pelas EC, formando um MEC provisria
Modificaes nas integrinas
endoteliais
A formao da MEC provisria fornece ligantes para
integrinas ( V3 e 51 )

A expresso 51 rapidamente aumentada

O maior aumento ocorre com a V3 que geralmente


no expresso em clulas quiescentes

Essas interaes so importantes porque pode-se


criar anticorpos especficos para bloquear essa
ligao
Variao na expresso de
integrinas vasculares
Regulao da Angiognese por modificaes
na MEC e expresso de integrinas
Estimuladores Endgenos
VEGF ( Fator de crescimento endotelial vascular )

FGF ( Fator de crescimento de fibroblasto )

PDGF ( Fator de crescimento derivado de plaqueta)

Condies de hipxia ( Estimula expresso de protenas e


oncogenes angiognicos, Ras, e supressores de tumor, p53 )
Inibidores endgenos
Endostatina
Fragmento de 20 kDa derivado da COOH terminal do NC1 do
Colgeno XVIII

Em modelos animais, suprime angiognese e bloqueia


crescimento tumoral

Interfere com a transduo de sinal induzido por FGF-2 e


VEGF

Interage e aumenta expresso de integrina 51 nas clulas


endoteliais, inibindo sua migrao

Inibe a ativao de vrias metaloproteinases da MEC


Inibidores e Integrinas
Estrutura tpica da molcula de Colgeno

Gly
Y

Estrutura Molecular do Col XVIII


FZ TSP

NC11

Endostatina
Possveis aplicaes
Nvel srico de endostatina: 40 a 100 ng/mL

Concentrao com efeito antiagiognico: 0,20 a 20 mg/mL

O conhecimento dos mecanismos e participantes da


angiognese importante para tentar bloquear o processo

Tumores slidos no podem crescer alm de 2 a 3 mm sem


formao de novos vasos pra seu suprimento.
Inibio da Angiognese
Obrigado
Pela
Ateno!