NDICE 1. INTRODUO 2.

BIOFRMACOS BIOSSIMILARES: CONCEITOS BSICOS O processo de produo de biofrmacos e produtos qumicos Imunogenecidade Importncia dos biofrmacos e seu impacto na sade humana 3. A INDSTRIA DA BIOTECNOLOGIA MOTOR DE INOVAO NA SADE Estrutura da indstria da biotecnologia na rea da sade Desenvolvimento, crescimento e inovao Comercializao de biofrmacos Para um medicamento personalizado 4. POR UM MARCO REGULATRIO QUE PROTEJA A SADE DOS PACIENTES EUROPA: Posio da Agncia Europia para a Evoluo de Produtos Mdicos (EMEA) ESTADOS UNIDOS: Posio da Food and Drug Administration (FDA) AMRICA LATINA: Aprovao de Biossimilares sem um Marco Regulatrio Especfico Casos a. Controvrsia sobre insulina no Chile b. Qualidade e segurana do Interferon para tratar esclerose mltipla 5. SOBRE BIOSALUD 6. RECURSOS ADICIONAIS 7. GLOSSRIO DE TERMOS 8. REFERNCIAS

Pgina 2 3 5 6 9 12 12 13 14 15 16 16 16 17

19 20 21 22 24 27

1. INTRODUO A inovao a base do progresso no setor da sade. Por isso, a indstria farmacutica investe milhes de dlares cada ano na pesquisa de novos medicamentos.1 Em 2005, o investimento anual nos Estados Unidos, em pesquisa e desenvolvimento na indstria farmacutica, atingiu 51,3 bilhes de dlares2, dos quais 18,5 bilhes3 corresponderam ao desenvolvimento de biofrmacos.4 Estima-se que aproximadamente 50% dos medicamentos que se encontram atualmente em desenvolvimento so produtos biolgicos ou derivados de processos biotecnolgicos.5 O desenvolvimento de biofrmacos permitiu encontrar opes de tratamento para algumas das doenas mais complexas e de grande incidncia como a esclerose mltipla, o mal de Alzheimer, os tumores cerebrais, a leucemia linfoctica crnica, o cncer, entre muitas outras. Espera-se que a cincia mdica continue desenvolvendo novas terapias mais focalizadas.
Mais de 350 medicamentos biolgicos esto sendo provados para o tratamento de mais de 150 doenas. 1

A indstria da biotecnologia se converteu na fonte mais importante de novos medicamentos, mas tambm em um setor estratgico do ponto de vista social e econmico. Atualmente motor de crescimento e gerador de conhecimento e emprego. O tema dos biofrmacos e biossimilares complexo e relativamente novo, mas tambm fascinante. Por isso, este guia visa descobrir e esclarecer alguns dos desafios, oportunidades e tendncias desta nova ferramenta da medicina moderna e a indstria que desenvolve e comercializa os produtos resultantes. A informao que encontrar neste guia um primeiro passo para a compreenso das complexidades e desafios. uma ferramenta para a pesquisa jornalstica sobre o tema e uma fonte de referncias bibliogrficas. O guia inclui informao sobre: A complexidade dos biofrmacos e biossimilares em comparao com os medicamentos de origem qumica; A importncia e impacto dos biofrmacos na sade dos seres humanos; Tendncias da indstria biofarmacutica; Resumo de alguns dos produtos biofrmacos aprovados e os que esto em desenvolvimento; Compndio do marco legal sobre biofrmacos e biossimilares na Europa, nos Estados Unidos e na Amrica Latina; Dois recentes casos ocorridos na Amrica Latina, indicativos da necessidade de desenvolver uma normativa especfica para a aprovao de produtos biolgicos seguros, de qualidade e eficientes; Recursos adicionais de informao para assistir na explorao deste tema, incluindo um glossrio de termos, organizaes internacionais e sites de Internet onde acessar a temas mais especficos; Uma lista de referncias bibliogrficas que apiam a informao neste guia.

The European Association for Bio-Industries (Associao Europia das Bioindstrias). BioImpact Biotechnology for patients. Novembro de 2004. 2 Burril & Co. http://www.burrillandco.com/burrill/pr_1141780182 3 Burril & Co. http://www.burrillandco.com/burrill/pr_1144776165 4 Segundo um relatrio da Burril & Co. publicado em 2005. 5 Communication From The Commission to the Council, The European Parliament, The Economic and Social Committee and the Committee of the Regions, A Stronger European-Based Pharmaceutical Industry For The Benefit Of The Patient A Call For Action. 2003.

Biofrmacos: produto farmacutico de origem biolgica feito a partir de uma protena e/ou um cido nuclico. Biosimilar: termo usado na Europa para se referir ao biofrmaco noinovador. Tambm so chamados de Follow-On Protein Product. Protena: molcula composta de uma ou mais cadeias de aminocidos sintetizados por uma clula, seguindo seu cdigo gentico. cido nuclico: cadeia de nucleotdeos. DNA (cido desoxirribonuclico) cido nuclico principal constituinte dos genes. Hemofilia: transtorno hemorrgico hereditrio. Trombose: afeco em que se apresenta um cogulo sangneo em uma veia profunda. Embolia: perda das funes cerebrais devido falta de irrigao sangnea para certas reas do crebro. Colite ulcerosa: doena inflamatria crnica e episdica do intestino grosso e o reto.

2. BIOFRMACOS BIOSSIMILARES: CONCEITOS BSICOS A importncia de comprender a cincia dos biofrmacos e biossimilares As companhias farmacuticas desenvolvem produtos cujos componentes ativos so obtidos por snteses qumicas e outros sintetizados por organismos vivos, que na sua maioria so protenas. Os medicamentos biolgicos ou biofrmacos so substncias teraputicas homlogas ou que interagem com as protenas humanas. Sua estrutura molecular extremamente complexa e, alm disso, o componente ativo heterogneo. Estas molculas so difceis de caracterizar e de replicar.6 Os biofrmacos so elaborados utilizando matria-prima procedente de duas origens: Componente ativo de origem biolgica: extrado de microorganismos, rgos e tecidos de origem vegetal ou animal, clulas ou fluidos de origem humana ou animal. Componente ativo de origem biotecnolgica: em geral, so protenas obtidas a partir de clulas modificadas geneticamente para produzi-las.7
A palavra biotecnologia foi usada inicialmente em 1919 pelo engenheiro hngaro Karl Ereky. Em 1992, foi estabelecida a definio padro no marco da Conveno sobre Diversidade Biolgica: qualquer aplicao tecnolgica que usa sistemas biolgicos, organismos vivos ou seus derivados, para criar ou modificar produtos e processos para usos especficos. Esta definio foi mais tarde ratificada por 168 pases e aceita pela FAO e a OMS.

Os biofrmacos mais importantes so: Fatores sangneos como o Fator VIII e IX: utilizados como fator de coagulao para a hemofilia tipo A e B. Agentes tromboembolticos ativadores dos tecidos plasminognios: utilizados para condies associadas trombose e embolias. Hormnios: como a insulina (utilizada para a diabete), o hormnio do crescimento e as gonadotropinas. Fatores de crescimento hematopoiticos como a eritropoietina: so fatores relacionados com a produo de glbulos vermelhos utilizados no tratamento das anemias causadas por falha renal crnica ou pela quimioterapia para o cncer. Interferones -, -, -: so protenas naturais produzidas pelas clulas do sistema imunolgico em resposta ameaa de agentes como vrus, bactrias, parasitas e tumores. So utilizados para tratar condies como a esclerose mltipla, cncer sistmico, hepatite C e leucemia. Produtos baseados em interleukina: utilizados para tratar a doena de Crohn e a colite ulcerosa. Vacinas: para a preveno de vrias doenas. Anticorpos monoclonais: so anticorpos idnticos porque so produzidos por um tipo especfico de clulas imunes, todos a partir de uma clula me nica (monoclonal). So utilizados para tratar uma ampla variedade de doenas. Outros produtos: como enzimas teraputicas e fatores de necrosamento de tumores, utilizados para as doenas autoimunes como a artrite reumatoidea, a doena de Crohn e muitos outros.

Federacin Latinoamericana de la Industria Farmacutica (Federao Latino-americana da Indstria Farmacutica). Biofrmacos. Maro de 2006. P. 6 7 Federacin Latinoamericana de la Industria Farmacutica. Biofrmacos. Maro de 2006. P. 5

A complexidade molecular uma das diferenas entre os biofrmacos e os medicamentos qumicos convencionais. As molculas de um biofrmaco so muito mais pesadas, tm uma estrutura espacial mais complexa e so mais diversas que as molculas pequenas que compem os medicamentos tradicionais. Uma molcula de um biofrmaco uma protena conformada por uma cadeia de centenas de aminocidos com uma estrutura tridimensional que afetar sua atividade. A infografia 1 apresente um claro exemplo da diferena na complexidade molecular de um biofrmaco, como o interferon beta, e a de um medicamento qumico, como a aspirina. Infografia 1: Ilustrao comparativa de uma molcula biolgica e qumica

No possvel caracterizar completamente esta estrutura, usando a forma tradicional dos biofrmacos da mesma maneira que feita com os medicamentos qumicos, a qual analisa os componentes de forma individual8. Tambm se torna difcil elaborar cpias dos biofrmacos, j que a estrutura desse processo essencialmente irreprodutvel. Depois de demonstrar a bioequivalncia, no necessrio realizar novamente os estudos de segurana e eficcia.9

8 9

The European Association for Bio-Industries (EuropaBio), Biological and Biosimilar Medicines. Janeiro de 2005. http://es.wikipedia.org/wiki/Medicamentos_gen%C3%A9ricos

Aminocidos: molculas orgnicas componentes das protenas. Genricos: cpia de um medicamento que introduzida depois que uma patente expira e que cumpre com as normas de bioequivalncia e biodisponibilidade GMP: refere-se s boas prticas de manufatura.

Tabela 1: Peso molecular comparativo de um produto biolgico e qumico Produto qumico Prozac Paxil Claritin Zocor Peso molecular (Daltons) 166 375 383 419 Produto biolgico Intron-A ReoPro Enbrel Rituxan Peso molecular (Daltons) 19.625 47.615 75.000 145.000

Fonte: EuropaBio.com

Ao invs disso, as cpias dos biofrmacos inovadores, so aceitas pela Agncia Europia de Avaliao de Produtos Mdicos (EMEA, na sigla em ingls) que, em maro de 2006, aprovou os primeiros requerimentos para alguns tipos. Em todos os casos necessrio realizar ensaios clnicos com o produto cpia para poder demonstrar a similaridade com os biofrmacos originais. As demais agncias de referncia, como os membros da Conferncia Internacional de Harmonizao (ICH, na sigla em ingls) nem sequer os aceitam dessa forma e aprovam os biofrmacos inovadores unicamente.

O processo de produo de biofrmacos e produtos qumicos Tambm h grandes diferenas no processo de produo, avaliao e monitoramento de ambos os tipos de medicamentos. A produo de biofrmacos requer uma validao mais estrita e permanente avaliao do produto ao longo do processo de manufatura, j que h muito mais parmetros que a afetam e por ser muito mais complexa. Enquanto estima-se que so realizados de 40 a 50 testes crticos de um produto qumico, um produto biolgico testado 250 vezes ou mais durante o processo de manufatura para garantir a eficcia do medicamento. 10 O primeiro passo para desenvolver um medicamento biolgico consiste em modificar geneticamente uma clula ou microorganismo para introduzir uma seqncia de cdigo gentico que produza a protena escolhida. A clula ou microorganismo conservado e rplicas dele sero cultivadas durante o processo de manufatura. Feito a partir de certas condies de crescimento, inicia-se a colheita da protena, junto de todas as outras protenas celulares e materiais de resduos, que remanescentes do meio de cultivo, etc. Depois, esse extrato passa para a etapa de purificao, que implica vrios passos que utilizam uma diversidade de processos at atingir o componente ativo para o qual cada fabricante define os testes que garantem sua pureza. Por ltimo, fabricado o medicamento estabilizado e formulado com o qual so realizados os ensaios clnicos para o tratamento teraputico. Para obter a indicao teraputica desejada, importante garantir que o produto seja resultante de um processo validado e amplamente controlado ao longo de todos esses passos. 11 Ao ser produzidos por organismos vivos, os produtos biolgicos so inerentemente variveis. Por isso, qualquer mudana no processo de manufatura, por menor que seja, mudam-se os parmetros de fabricao, equipamentos, ingredientes, etc. Alm disso, h mudanas no produto que podem no ser detectveis pela tecnologia analtica atual. Toda mudana no processo deve ser novamente avaliada pelas autoridades por meio de um complexo processo de comparabilidade com o processo anterior e que sempre deve considerar novos ensaios clnicos suplementares.

10 11

EuropaBio. Biological and Biosimilar Medicines. Janeiro 2005. P.2. EuropaBio. Biological and Biosimilar Medicines. Janeiro 2005. P.2.

Bioequivalncia: similaridade das propriedades biolgicas de um medicamento. Farmacocintica: Comportamento dos frmacos no organismo, especialmente os ndices de absoro, a seqncia de nveis mximos e o metabolismo. Farmacodinmica: estudo dos efeitos bioqumicos, fisiolgicos e mecanismos de ao de um medicamento. Imunogenicidade a capacidade de gerar uma resposta imune, como por exemplo, a produo de um anticorpo determinado. Antgeno: substncia que induz a formao de anticorpos, devido a ao que o sistema imune a reconhece como uma ameaa. Anticorpos: tipo de protenas produzidas pelo sistema imune em resposta presena de substncias estranhas potencialmente nocivas.

Para garantir a consistncia nas caractersticas dos produtos finais, e os perfis de segurana e eficcia, a fonte do material, os processos de manufatura, a formulao e as condies de armazenagem devem ser cuidadosamente seguidas e controladas, cumprindo as estritas exigncias de boas prticas de manufatura (GMP) especficas para os produtos biotecnolgico que incluem12: Produo do princpio ativo por biotecnologia; Isolao e purificao do princpio ativo; Desenvolvimento e validao do processo de elaborao com consistncia em todas suas etapas; Anlise do produto final; Comprovao da eficcia e segurana do medicamento atravs da realizao de ensaios clnicos13.

Geralmente as companhias desenvolvem padres e ensaios especficos para cada medicamento biolgico. Por isso, de se esperar que os processos de manufatura variem dependendo do fabricante do produto. Daqui possvel deduzir que no pode existir um biofrmaco com o mesmo perfil de segurana, qualidade e eficcia quando produzido por duas companhias diferentes. Os especialistas sustentam que, at que exista a tecnologia que possa analisar a atividade biolgica de um biofrmaco em sua totalidade, incorreto chamar a suas cpias de biogenricos. Para um medicamento de sntese qumica, composto de uma pequena molcula, pode ser suficiente um ensaio de bioequivalncia que envolva um nmero pequeno de pessoas para demonstrar equivalncia deste ao produto original. Entretanto, para demonstrar a bioequivalncia de um biosimilar a um biofrmaco, precisa-se muito mais do que isso. Para estabelecer com um nvel de certeza razovel, que as diferenas entre os processos de produo e as diferenas entre o produto original e o similar, no afetaro a segurana, qualidade e/ou eficcia do produto para os pacientes, no suficiente apenas ter a experincia na elaborao do referido produto. Tambm se requerem controles estritos durante o processo de manufatura, ensaios de toxicidade, farmacocintica in vivo e farmacodinmica e, fundamentalmente, ensaios de imunogenicidade (resposta adversa do organismo a substncias estranhas), alm dos outros ensaios clnicos de segurana e eficcia necessrios em cada caso.

12

Federacin Latinoamericana de la Industria Farmacutica (Federao Latino-americana da Indstria Farmacutica). Biofrmacos. Maro de 2006. P.7 13 Federacin Latinoamericana de la Industria Farmacutica. Biofrmacos. Maro de 2006. P.10.

Imunogenicidade
Glicosilao: processo pelo qual as protenas se unem covalentemente a oligossacardeos. Excipientes: substncias auxiliares que ajudam a que o princpio ativo de um medicamento se formule de maneira estvel, eficaz e segura para o paciente. Biofrmaco de referncia: biofrmaco original.

A imunogenicidade representa a preocupao de segurana mais importante relacionada com os biofrmacos e biossimilares. Dito o conceito, entende-se como o processo mediante o qual o corpo humano gera uma resposta introduo de uma protena estranha. Tipicamente, produz anticorpos que se ligam s protenas estranhas, inativando-as e formando um complexo antgeno-anticorpo, que podem levar a srias complicaes e efeitos adversos. Assume-se que, em ausncia de provas clnicas em humanos e a tecnologia adequada para predizer pequenas mudanas na conformao da estrutura de uma protena, impossvel caracterizar a imunogenicidade.fn Tabela 2: Fatores que podem afetar a imunogenicidade Tipo de fatores que podem afetar a imunogenicidade Produto Detalhe Seqncia de aminocidos Glicosilao Pureza (material celular padro) Excipientes Estabilidade

Substncia ativa ou formulao

Populaes

Indicaes
Fonte: FIFARMA. Janeiro de 2006.

- Dose e via de administrao - Via de administrao (subcutnea, intravenosa) - Dose, intervalo de dose - Sistema imune do hspede - Armazenagem - A imunogenicidade pode variar nas diferentes populaes e segundo a condio imunolgica dos pacientes - A imunogenicidade pode variar para as diferentes indicaes teraputicas

Em conseqncia, apesar de que a cincia e a tecnologia terem realizado grandes avanos, ainda no se conta com a tecnologia adequada que possa predizer a atividade biolgica em sua totalidade. Portanto, no se pode assumir que um biosimilar ter o mesmo perfil de segurana e eficcia do que o biofrmaco de referncia. A alterao de um s aminocido, um radical, um enlace, uma frao da macromolcula, etc., tem o potencial de afetar significativamente a funo, a farmacocintica, a farmacodinmica, a imunogenicidade e atividade dos produtos de origem biolgica/biotecnolgica.14 A seguir (tabela 3) so apresentados vrios estudos de casos que consideram a composio, manufatura e controle de biofrmacos.

14

Federacin Latinoamericana de la Industria Farmacutica. Biofrmacos. Maro de 2006. P. 9 e 10.

Tabela 3: Casos e conseqncias como resultado de mudanas no processo de manufatura Casos Dependncia de expresso no meio de cultivo de clulas. Os controles em processo podem ser mais apropriados que a anlise da substncia medicamentosa para detectar componentes que so difceis de medir a nveis muito baixos. Efeito dos tempos de espera sobre a gerao de impurezas relacionadas com o produto. A ampla experincia no desenvolvimento do processo na escala-piloto pode ser til para apoiar os dados limitados da escala comercial no momento de solicitar uma autorizao para comercializao. Exemplo relacionado com as condies do cultivo de clulas. Concluso Dentro da mesma linha celular produtora, a expresso especfica de uma protena recombinante pode variar de acordo com os materiais-chave no meio do cultivo das clulas. Os critrios no processo podem formar parte da definio dos atributos do produto e podem ser usados para garantir a consistncia do produto. Diferenas finas em um processo, como um passo de espera durante a realizao de um processo, podem afetar sutilmente os atributos do produto. Sem uma grande quantidade de dados sobre o desenvolvimento do processo, freqentemente difcil determinar os critrios de consistncia em um nmero limitado de lotes fabricados na escala comercial desejada. Mudanas nas condies do cultivo de clulas podem afetar significativamente os nveis de espcies ou impurezas relacionadas com o produto, como tambm, caractersticas da protena da perspectiva do processamento ps-traduo. Sem um amplo conhecimento das depuraes obtidas com o novo processo de purificao, o produtor no estar em posio de tirar concluses sobre a relao entre o biosimilar proposto e o produto de referncia. Atributos do produto, tais como protena residual da clula-hspede, freqentemente dependem do procedimento analtico. Por isso, as comparaes s so vlidas se for aplicada a mesma metodologia aos dois grupos de amostras. As especificaes do biosimilar proposto e o produto de referncia podem no ser as mesmas.

Exemplo relacionado com as impurezas medidas em diferentes etapas da purificao. Desafios analticos Exemplo relacionado com ensaios e procedimentos usados para determinar protenas residuais da clula-hspede na substncia medicamentosa. Exemplo relacionado com dados apresentados para justificar especificaes.
Fonte: Dr. Chris Holloway, ERA Consulting Group.

Destes exemplos se pode concluir que: H exemplos prticos, alguns deles foram apresentados aqui, para demonstrar que pode haver problemas reais, diversos e complexos associados com os produtos de biotecnologia e biolgicos complexos; Ditos problemas, geralmente, no podem ser identificados ou resolvidos apoiando-se unicamente em consideraes de composio, manufatura e controle (especialmente em ausncia de testes em processo como parte de um exerccio de comparabilidade, em conformidade com a normativa ICH Q5E da agncia de regulao europia); Requerem-se ensaios clnicos para estabelecer a eficcia e segurana de todos os produtos farmacuticos biolgicos, inclusive se afirmam ser similares da perspectiva da composio, manufatura e controle. 8

Com os guias que esto surgindo na Comunidade Europia, o tema abordado de forma prtica, mas cautelosa, para o desenvolvimento de produtos farmacuticos biolgicos similares.15

O papel da Organizao Mundial da Sade (OMS) e outras agncias de regulao internacionais (FDA, e EMEA) fundamental para criar e estabelecer padres e Conferncia Internacional de Harmonizao (ICH) mecanismos cientficos que A fins de 2003, a Agncia Europia para a Avaliao de Produtos Mdicos (EMEA, na sigla em ingls) concebeu alguns garantam a segurana, eficcia e direcionamentos que estabelecem consideraes para a qualidade dos medicamentos comparabilidade de produtos biolgicos/biotecnolgicos fabricados biolgicos que so produzidos por por um produtor que faz mudanas em seu prprio produto e autoridades nacionais, fabricantes e processo: ICH Q5E. Estes salientam a importncia de estabelecer acadmicos em nvel mundial. Mas uma correlao entre qualidade, segurana e eficcia ao comparar tambm para orientar a uma molcula obtida por dois processos diferentes e a necessidade regulamentao em nvel nacional e de contar sempre com os ensaios clnicos e pr-clnicos para regional com o objetivo de entender que os biofrmacos e biossimilares no podem ser copiados. Se alguma autoridade deseja considerar os biossimilares, deve entender que um processo extremamente complexo que principalmente deve proteger a sade dos pacientes. Importncia dos biofrmacos e seu impacto na sade humana O uso da biotecnologia tem um grande impacto no tratamento e no diagnstico de doenas. Os medicamentos biolgicos atualmente aprovados para sua comercializao so utilizados para o tratamento ou preveno de condies, como mal de Alzheimer, apnia do sono, artrite reumatoidea, ataques cardacos, cncer de mama, cncer renal, dermatite atpica, diabete, doena do Crohn, esclerose mltipla, fibrose cstica, hemofilia, hepatite, enfarte cerebral ou apoplexia, insuficincia cardaca, lepra, leucemia, leucemia linfoctica crnica, linfomas, lupus e tumores cerebrais.

15

Federacin Latinoamericana de la Industria Farmacutica. Biofrmacos. Maro de 2006. P.8 e 9.

Infografia 2: Impacto dos biofrmacos na qualidade de vida dos seres humanos

10

O uso da biotecnologia na rea da sade no compreende unicamente a produo de biofrmacos e materiais de diagnstico, mas tambm a engenharia de produtos celulares e de tecidos e, a aplicao destes na pesquisa de novos medicamentos. Atualmente, a biotecnologia j est oferecendo grandes vantagens para milhes de pacientes no mundo: Mais de 250 milhes de pacientes foram beneficiados com o uso de biofrmacos para o tratamento de enfartes, esclerose mltipla, cncer de mama, fibrose qustica e leucemia. Atualmente, mais de 350 medicamentos elaborados com o uso da biotecnologia esto Pela primeira vez na histria possvel o sendo provados para o tratamento de mais de desenvolvimento e manufatura de terapias 150 doenas entre as que se encontram: para doenas de origem gentica. cncer, doenas infecciosas e desordens auto A biotecnologia teve um impacto positivo imunes. na produo de vacinas seguras e eficientes para as doenas infecciosas. A biotecnologia proporciona alternativas recombinantes para protenas derivadas do sangue ou de tecidos.16 No caso especfico dos biofrmacos, a biotecnologia permitiu que a produo destes medicamentos seja segura, eficaz e no tenha conseqncias negativas no meio ambiente. A biotecnologia permite que organismos vivos como micrbios e clulas animais que contm informao gentica especfica sejam utilizados na produo de derivados ou compostos naturais, como medicamentos baseados em protenas, interferones, antibiticos, vacinas e vitaminas. 17 Por outra parte, a biotecnologia oferece um maior controle sobre o processo de manufatura dos biofrmacos, o que resulta na diminuio de riscos de contaminao atravs de patognicos infecciosos. Tambm permite a produo de medicamentos a grandes escalas e a elaborao de medicamentos especficos para determinadas doenas pouco freqentes.18 Em concluso, os biofrmacos permitem tratamentos eficientes para doenas crnicas e pouco freqentes que no tinham terapias ou no eram suficientemente bem-sucedidas ou efetivas para todo tipo de pacientes. Em segundo lugar, os biofrmacos oferecem medicamentos recombinantes mais seguros como o caso do Fator VIII para a hemofilia. Em terceiro lugar, os biofrmacos reduzem os efeitos secundrios e melhoram as terapias existentes no tratamento de doenas como o cncer ou a diabete. Por ltimo, a biotecnologia permite a produo a grande escala de biofrmacos como o caso das vacinas da Hepatite B, hormnios do crescimento e Fator VIII.19

16 17

The European Association for Bio-Industries (EuropaBio). Healthcare Manifesto. Setembro de 2005. The European Association for Bio-Industries (EuropaBio), Biotechnology: Bringing a New Dimension to Medicine and Healthcare. Janeiro de 2005. 18 Emerging Pharmaceuticals Enterprises, Creating New Biotechnological Solutions to Healthcare Challenges, Maio de 2004. 19 The European Association for Bio-Industries (EuropaBio), BioImpact: Biotechnology for Patients, Fevereiro de 2005.

11

3. A INDSTRIA DA BIOTECNOLOGIA MOTOR DE INOVAO NA SADE O descobrimento das tecnologias recombinantes de DNA e anticorpos monoclonais nos anos 70 marcou o nascimento da indstria da biotecnologia. Os usos e aplicaes da biotecnologia so variados e vo alm da sade humana e animal, o que inclui a setores como proteo ambiental e agricultura. Ainda assim, como demonstra o grfico 2, o setor da sade continua sendo, tanto na Europa quanto nos Estados Unidos, o mais extenso. Grfico 2: Diviso dos usos e aplicaes da biotecnologia por setor, nos EUA e na Europa

Fonte: Biotechnology in Europe: 2005 comparative study. EuropaBio.

Companhias biotecnolgias europias por setor Service= Servios Agbio = Agbio Environment= Meio ambiente Healthcare= Sade Companhias biotecnolgias norte-americanas por setor Agbio = Agbio Environment= Meio ambiente Healthcare= Sade Estrutura da indstria da biotecnologia na rea da sade A indstria da biotecnologia no setor da sade consiste em trs grupos: aqueles dedicados exclusivamente pesquisa e desenvolvimento de produtos biotecnolgicos, s companhias farmacuticas tradicionais que comercializam os biofrmacos e um grupo especializado de empresas que servem aos dois grupos anteriores, fornecendo as plataformas tecnolgicas que podem acelerar o processo de descobrimento, pesquisa ou mecanismos dos medicamentos. Nos ltimos tempos, estas divises foram mais difusas devido a diferentes fatores financeiros e estratgicos. A necessidade de acesso a capital e investidores por parte das pequenas e mdias empresas biotecnolgicas (custa aproximadamente 900 milhes de dlares e 10 anos de pesquisa, levar um produto ao mercado), e de novos medicamentos e tecnologias para as grandes farmacuticas; levaram ao desenvolvimento de alianas estratgicas entre ambas as partes.20 Geralmente, os acordos se assinam nas primeiras etapas de pesquisa que consistem em um intercmbio de capital por direitos sobre os futuros lucros do produto. Mas, quanto mais cedo no processo de desenvolvimento estabelecida a aliana, mais desvantajoso pode ser o acordo para a companhia de biotecnologia j que a companhia farmacutica corre mais riscos em termos de capital investido e xito do projeto. Por isso, quase metade dos acordos so renegociados ou cancelados antes da
20

The Biopharmaceutical Industry: overview, prospects and competitiveness challenges. P.4.

12

finalizao do projeto. Ultimamente, as companhias biotecnolgicas procuram scias depois de provado o conceito na fase II.21 Espera-se que em 2006, a indstria biotecnolgica gerar 35 bilhes de dlares em transaes financeiras, dos quais 25 bilhes de dlares viro do mercado pblico de investimentos e 10 bilhes de dlares de alianas estratgicas.22 Desenvolvimento, crescimento e inovao Desde seu comeo nos anos 70 at a atualidade, a indstria dos biofrmacos passou por uma etapa de crescimento e desenvolvimento convertendo-se rapidamente em um setor estratgico em nvel financeiro e social em vrios pases e regies do mundo. Embora o fracasso de muitos projetos gerou significativas perdas pelos altos custos das pesquisas, o desenvolvimento de biofrmacos e tecnologias continua tendo um grande atrativo em termos de lucros mas, por sobre tudo, como fonte de inovao. Cada ano so investidos trilhes de dlares na pesquisa de novos medicamentos,estimando-se que quase 50% dos medicamentos em desenvolvimento so produtos biotecnolgicos.23 Por isso, a biotecnologia se converteu na fonte mais importante de novos medicamentos na indstria farmacutica. Em 2003 existiam 324 medicamentos biotecnolgicos em desenvolvimento, incluindo 154 remdios para o cncer, 43 para as doenas infecciosas, 26 para as doenas autoimunes e 17 para o AIDS e condies relacionadas (ver grfico 3). Grfico 3
Biofrmacos em desenvolvimento por tipo de produto
Outros Vacinas Sinalizao 3 Receptores recombinantes solveis 2 Protenas recombinantes humanas Anticorpos monoclonais Interlukinas 10 Interferones 10 Terapias imunolgicas 10 Fatores de crescimento 7 Terapia gentica Terapia de substituio enzimtica 5 Colnias de fatores estimuladores 2 Terapia celular 11 Antisensores 14 Inibidores de angiogenesis 4

34 90 23 76

23

20

40

60

80

100

* Alguns medicamentos esto includos em vrias categorias. Fonte: Phrma 2004 survey

21
22

The Biopharmaceutical Industry: overview, prospects and competitiveness challenges. P.11. Burril & CO. 23 Communication From The Commission to the Council, The European Parliament, The Economic and Social Committee and the Committee of the Regions, A Stronger European-Based Pharmaceutical Industry For The Benefit Of The Patient A Call For Action. 2003.

13

Grfico 4:
Biofrmacos em desenvolvimento por categoria teraputica*
Outros Transplantes Doenas da pele Desordens respiratrias Desordens neurolgicas Doenas infecciosas Desordens de crescimento Desordens genticas Condies visuais Desordens digestivas Diabete e relacionadas Doenas cardiovasculares Cncer e relacionadas Autoimunes AIDS e relacionadas

17 3 7 14 16 43 3 9 * 5 11 10 19 154 26 17 0 50 100 150 200

* Alguns medicamentos esto includos em vrias categorias. Fonte: Pharma 2004 survey

Comercializao de biofrmacos O primeiro medicamento desenvolvido via engenharia gentica foi a insulina24, a qual foi aprovada para a comercializao nos Estados Unidos em 1982. A primeira vacina recombinante contra a Hepatite B e a primeira terapia de anticorpo monoclonal contra a rejeio de transplante de fgado, foram lanadas em 1986. O primeiro e nico oligonucleotdeo foi aprovado em 1998.25 Em 2004, a FDA tinha outorgado sua aprovao para a comercializao de 100 produtos biolgicos.26 Atualmente, estima-se que 1/5 do total de remdios que saem ao mercado a cada ano so derivados de processos biotecnolgicos.27 Cerca de 300 milhes de pacientes no mundo j so beneficiados com estes novos medicamentos j que so utilizados no tratamento de doenas crnicas e estranhas como a hepatite C (interferon alfa), cncer renal (interleukina), hemofilia (Factor VIII), diabete (insulina humana), deficincia do crescimento (hormnios de crescimento), esclerose mltipla (interferon beta) e doena do Crohn. No futuro, a biotecnologia trar maiores adiantamentos em pesquisa mdica conseguindo desenvolver tratamentos em reas inexploradas de doenas como o AIDS, cncer, asma, mal de Parkinson e Alzheimer, bem como solues alternas para tratamentos existentes.

24 Em 1982, Eli Lilly obteve a aprovao do primeiro produto farmacutico de protena recombinante nos Estados Unidos: a insulina recombinante humana, Humulin. 25 The Biopharmaceutical Industry: overview, prospects and competitiveness challenges. P.4. 26 The Biopharmaceutical Industry: overview, prospects and competitiveness challenges. P.4. 27 Emerging Biopharmaceutical Enterprises and European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations, Creating New Biotechnological Solutions to Healthcare Challenges. Maio de 2004.

14

Para um medicamento personalizado O estilo de vida, os alimentos que comemos, onde vivemos e trabalhamos so alguns fatores que podem afetar as reaes que temos aos medicamentos. Outro fator importante so nossos genes. No ltimo tempo, a cincia tem aprofundado a pesquisa sobre farmacogenmica, isto , o estudo da relao entre o mapa gentico de cada pessoa e a reao de seu organismo aos medicamentos. [1] A farmacogenmica visa incrementar a segurana e eficcia dos medicamentos explorando a relao entre o genoma (DNA) e seus produtos, o RNA e as protenas; e a resposta aos frmacos.[.28 Do mesmo modo, os cientistas esto realizando ensaios sobre a dose adequada dos medicamentos para cada indivduo. Os genes determinam a composio de todas as protenas do corpo, e medida que os frmacos entram no corpo, estes interagem com muitas dessas protenas. Variaes pequenas, mas normais, nos genes podem produzir protenas que funcionem de diferente maneira dependendo do organismo de cada pessoa.29 O descobrimento das diferenas da composio gentica das pessoas ajudar a mdicos a receitar o medicamento apropriado na dose correta para cada pessoa, permitindo que os remdios sejam mais efetivos e causem menos efeitos adversos. Uma vantagem deste tipo de pesquisa ser uma maior compreenso dos genes que causam ou contribuem para doenas tais como o cncer, as doenas cardacas, a diabete, a depresso, e asma. Estes ensaios tambm ajudaro os cientistas a averiguar novas e melhores maneiras de desenvolver os remdios do futuro.

28

Prof. Albert Sasson. Genomics, and drug discovery and improvement. biotechnologies: current achievements and prospects social acceptance of biotechnology-derived products. 29 Emilien, G., Ponchon, M. et. al. Impact of genomics on drug discovery and clinical medicine. Q J Med 2000; 93:391423. P.1.

15

4. POR UM MARCO REGULATRIO QUE PROTEJA A SADE DOS PACIENTES Atualmente, na Amrica Latina, no existe um marco regulatrio que diferencie biofrmacos e reconhea que no possvel aprovar cpias deles. Nos pases onde h regulamentaes, em geral, so muito recentes e ainda h muitos produtos no mercado que so um risco para a sade dos pacientes. Por isso, especialistas sustentam que importante que esta situao seja reconhecida e que as medidas necessrias sejam adotadas. A seguir se oferece um resumo da situao de regulao na Europa, nos Estados Unidos e na Amrica Latina. Deste modo, apresentam-se dois casos recentemente expostos opinio pblica sobre a aprovao de produtos biossimilares e suas conseqncias na sade de pacientes chilenos, mexicanos e costarriquenhos. EUROPA: Posio da Agncia Europia para a Avaliao de Produtos Mdicos (EMEA) Em 2003, a Unio Europia modificou a definio de genrico para especificar mais claramente que os produtos biolgicos no fazem parte da classificao para medicamentos genricos, explicando que, portanto, sempre devem apresentar ensaios clnicos e pre-clnicos e clnicos prprios. Por outro lado, recentemente instituiu uma norma legal para a aprovao de biossimilares que estabelece que uma vez que a patente e a exclusividade dos dados do produto original expirem, podem-se apresentar cpias. No entanto, elas precisam da realizao de testes para comprovar sua segurana, qualidade e eficcia. Esta entidade de regulao regional analisa cada caso de forma independente tanto para as mudanas no processo de manufatura de biofrmacos existentes quanto para a produo de medicamentos biossimilares A EMEA decide quais so os ensaios qumicos preclnicos e clnicos necessrios com base nas regulamentaes por tipo de molcula.30 Em 2005, a EMEA emitiu uma srie de esboos no marco da lei estabelecida pela Unio Europia que estabelecem os padres cientficos para assistir aos laboratrios no processo de aprovao de biossimilares. Tais como, o Esboo EMEA/CHMP/437/04 que indica que os princpios gerais dos biossimilares requerem informao adicional clnica e no-clnica para sua aprovao. Quer dizer, que requer de um processo de aprovao complexo diferente ao j estabelecido para os frmacos genricos tradicionais. Por outra parte, a EMEA tambm aprovou recentemente quatro anexos clnicos/no-clnicos para tipos especficos de produtos (insulina humana recombinante, fator estimulador de colnias de granulcitos (G-CSF), eritropoietina e hormnio do crescimento) com o objetivo de procurar uma definio quanto os dados necessrios para a aprovao desses tipos de biossimilares. ESTADOS UNIDOS Nos Estados Unidos, as autoridades estudam o assunto de forma extensiva. Tm realizado vrios seminrios convocando a comunidade cientfica, mas consideram que ainda no esto dadas as garantias para contar com um processo abreviado para o produto no-inovador e no tm regulamentao nem sequer em minuta. Na Food, Drug & Cosmetic Act (Lei de Alimentos, Medicamentos e Cosmticos), a FDA inclui, por razes histricas, uns poucos produtos biotecnolgicos, como a insulina e os hormnios de crescimento. Em 1984, incluiu-se nesta lei a possibilidade de desenvolver procedimentos abreviados
30

The European Association for Bio-Industries (EuropaBio), Biological and Biosimilar Medicines, Janeiro de 2005.

16

(medicamentos genricos), mas, atualmente ainda no se determinou se os biossimilares podem ser regulados sob estas mesmas normas.31 O resto dos medicamentos biotecnolgicos como os interferons, monoclonais e citoquinina so regulados pela Public Health Service Act (Lei de Servio de Sade Pblica). No existe procedimento abreviado para os biolgicos.32 O FDA no tem aprovado uma regulamentao porque considera que o perfil de segurana e eficcia das cpias dos biofrmacos representam um desafio que eles no podem garantir posto que: Os mtodos analticos atuais no podem predizer com exatido as propriedades biolgicas dos biossimilares; O sistema imune pode detectar alteraes nos produtos biossimilares que no so detectadas pelos mtodos analticos; A imunogenicidade dos biofrmacos pode ter efeitos negativos sobre a eficcia do medicamento e conseqncias clnicas no paciente. 33 A ICH, na norma ICH Q5E, regula somente as variaes que pode fazer um fabricante sobre seu processo, mas no quando outro fabricante.34 ICH (agncias de regulao da Unio Europia, dos EUA e do Japo) AMRICA LATINA: Aprovao de Biossimilares sem um marco regulatrio especfico A seguir, se oferecem uma viso geral a respeito do marco regulatrio e aprovao de produtos biossimilares em alguns pases latino-americanos. Em geral, nos ltimos anos as autoridades em alguns pases tm limitado a aprovao de biolgicos e biotecnolgicos sem ensaios prprios de segurana e eficcia usando as normas para aprovao de cpias ou de genricos. Porm, todos os pases tm vrios produtos que foram autorizados aplicando as leis para produtos sintetizados quimicamente. Argentina Hoje, ainda so aprovados produtos sem nenhum ensaio clnico, pois os biofrmacos no esto diferenciados na legislao. Contudo, a Administrao Nacional de Medicamentos, Alimentos e Tecnologia Mdica (ANMAT) tem reconhecido publicamente em vrias ocasies que esta situao deve ser corrigida. Brasil A Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) tem uma regulamentao especfica para os produtos genricos desde 2003 (Resol. RDC 135, maio de 2003).35 Esta resoluo estabelece que os produtos biolgicos derivados do plasma ou sangue humanos, e os produtos biotecnolgicos, com exceo dos antibiticos e fungicidas, no sero admitidos para o cadastro genrico. A ANVISA tambm tem desde 2002 uma regulamentao especfica para produtos biolgicos (RDC 80) que foi atualizada em outubro de 2005 (RDC 315).

31

ERA Consulting Group, Similar Biological Medicinal Products: Regulatory Background in the United States and Europe. 32 ERA Consulting Group, Similar Biological Medicinal Products: Regulatory Background in the United States and Europe. 33 Federacin Latinoamericana de la Industria Farmacutica, Biofrmacos. Maro de 2006. P. 16 34 ERA Consulting Group, Similar Biological Medicinal Products: Regulatory Background in the United States and Europe. 35 http//www.anvisa.gov.br/legis/resol/2003/rdc/135_03rdc.htm

17

Chile Em 2005, o governo do Chile aprovou uma norma que define critrios para estabelecer a equivalncia teraputica a produtos farmacuticos no Chile onde reconhecida e pblica a necessidade de estabelecer um projeto de lei especfico para os biofrmacos.36 Todavia, no passado foram aprovados alguns produtos como o interferon, eritropoietina e insulinas sem requerer ensaios clnicos que estabeleam a eficcia e segurana desses produtos. A recente importao e aprovao para a venda de uma insulina manufaturada na ndia causou uma polmica entre pacientes e especialistas. Este recente episdio demonstrou a necessidade de contar com uma normativa que tome as precaues necessrias sobre os medicamentos biolgicos para garantir a segurana, qualidade e efetividade dos medicamentos. (Ver caso de insulina na pg. 20) Colmbia O Instituto Nacional de Vigilancia Mdica (INVIMA, Instituto Nacional de Vigilncia Mdica) colombiano no contempla em suas normativas, requisitos para o cadastramento de cpias de biofrmacos. Porm, a Comisso Revisora compreende os riscos que esto em jogo e j faz uns anos que no permite a aprovao de produtos sem seus prprios ensaios clnicos. Mesmo assim, como em outros casos no passado, foram aprovados produtos cpias da eritropoietina, imunoglobulina, heparina, somatropina e insulina. No caso das vacinas, estas so regulamentadas pelas normativas estabelecidas pela Organizao Mundial da Sade.37 Costa Rica Os regulamentos estabelecidos pelo Ministrio da Sade da Costa Rica no contemplam uma normativa especfica para o cadastramento das cpias dos biofrmacos. S estabelece regulaes para o controle dos medicamentos genricos de origem qumica.38 Em outros pases da Amrica Latina, as autoridades sanitrias avaliam os biofrmacos de igual forma que avaliam os medicamentos de origem qumica. Guatemala No Regulamento para o Controle Sanitrio dos Medicamentos e Produtos Afins se estabelece uma srie de requerimentos especficos como provas de equivalncia teraputica, de potncia e inocuidade para medicamentos de alto risco que devem ser efetuadas aos medicamentos biolgicos. 39 Mxico No Mxico, no so excludos os biofrmacos da regulamentao que determina os requerimentos para o cadastramento de genricos.40 Consciente do risco associado situao, foi formado um grupo de trabalho com a participao da indstria farmacutica mexicana e das autoridades sanitrias para estabelecer uma normativa para dar o tratamento adequado. Contudo, na ausncia de uma legislao, as autoridades mexicanas tm cadastrado muitas cpias de biofrmacos. Venezuela Desde 2001, o INHRR tem determinado os requisitos para o cadastramento de produtos biolgicos. Requerem ensaios pre-clnicos e clnicos para o cadastramento de todos os produtos. Os requisitos foram atualizados em 2005, detalhando os mesmos para diferentes tipos de produto, os quais esto definidos neste documento como todo medicamento obtido mediante processos biotecnolgicos e que

36 37

Ibid. P. 24 Ibid. P. 23 38 Ministrio da Sade da Costa Rica: Gaceta Oficial No. 28466-S. Fevereiro 2000 39 Ministrio da Sade da Guatemala. Reglamento para el Control Sanitario de los Medicamentos y Productos Afines. 40 Secretaria da Sade do Governo Mexicano. NORMA Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-1998.

18

requerem para sua venda o Registro Sanitrio correspondente.41 A normativa define dois tipos de produtos biolgicos: recombinantes e anticorpos monoclonais. Esta regulamentao define tambm os processos de fabricao e o controle de qualidade destes medicamentos.

41

Comisin Legislativa Nacional. Ley de Medicamentos. Gaceta Oficial N 37.006. Quinta-feira, 3 de agosto de 2000. Captulo I De la Definicin y Clasificacin de los Medicamentos.

19

CASO 1: CONTROVRSIA SOBRE INSULINA NO CHILE O que a insulina recombinante? A insulina recombinante humana foi o primeiro biofrmaco aprovado para uso humano (1982). Esta insulina fabricada a partir de tcnicas de engenharia genrica que permitiram reduzir de forma significativa os problemas associados impureza da substncia. A tcnica de produo da insulina recombinante baseada na insero de DNA humano em uma clula hspede (E. coli, por exemplo). As clulas crescem e se reproduzem normalmente, e graas ao cdigo de DNA inserido no hspede, produzem insulina humana.

Insulina: Hormnio secretado no pncreas que participa da regulao da absoro de glicose.

O caso chileno No ano passado o Ministrio da Sade do Chile, atravs da Central Nacional de Abastecimiento (Cenabast, Central Nacional de Abastecimento), comprou uma insulina de origem ndia denominada Wosulin do Laboratrio Pentafarma42 com o propsito de abastecer os hospitais pblicos de insulina para os pacientes que so atendidos atravs do plano governamental de cobertura de sade conhecido como AUGE/GES. A Wosulin foi aprovada pelo Instituto de Salud Pblica (ISP, Instituto da Sade Pblica ), entidade encarregada de autorizar os medicamentos no Chile, partindo da premissa que era um produto similar a outras insulinas recombinantes que j tinham sido aprovadas. O ISP no exigiu a Pentafarma que apresentasse os ensaios correspondentes para provar que o Wosulin um medicamento similar a outras insulinas do mesmo tipo. Tentou-se introduzir esta insulina nos mercados como o Brasil, o Mxico, a Costa Rica e a Argentina, mas no conseguiram a aprovao do registro sanitrio por motivos de qualidade, efetividade e/ou segurana. Dvidas sobre a Wosulin Segundo Juan Carlos Prieto, professor do Programa de Farmacologia da Faculdade de Medicina da Universidade do Chile, "esse produto (Wosulin) foi catalogado como um frmaco similar e os produtos similares no so analisados na Comisso de Medicamentos Novos a qual pertencem vrios acadmicos de diferentes universidades". O acadmico disse que a insulina elaborada pelo laboratrio indiano Wockhardt foi analisada por uma comisso interna do ISP, na qual no participam acadmicos externos. Segundo Prieto, os profissionais do ISP analisam preferentemente os detalhes legais, porque a norma diz que se forem produtos similares basta que tragam os certificados de qualidade do pas de origem do produto. Porm, uma comisso da Sociedad Chilena de Endocrinologa y Metabolismo (Soched, Sociedade Chilena de Endocrinologia e Metabolismo), fez uma reviso dos ensaios apresentados pela Pentafarma ao IPS e concluiu que os antecedentes que apiam s insulinas Wosulin, no entregam suficientes elementos de julgamento para nos pronunciar em relao eficcia e segurana. Parece indispensvel a realizao de estudos cientficos protocolizados e controlados em distintos tipos de diabete e grupos etrios antes de recomendar seu uso no Chile. Os especialistas da Soched indicam no relatrio que a investigao clnica foi efetuada s em diabticos tipo 2 adultos, em ensaios sem grupo controle, durante curtos perodos de observao, em centros mdicos da ndia, e seus resultados no foram publicados por revistas especializadas reconhecidas. Os mdicos chilenos observam que alm disso, destaca-se a ausncia de ensaios feitos em crianas e adolescentes diabticos tipo 1, quem so os mais expostos no tempo ao uso de insulina. Estes ensaios carecem do rigor cientfico necessrio para obter concluses vlidas.
42

A Wosulin manufaturada pelo laboratrio indiano Workhardt. Pentafarma o distribuidor de dita insulina no Chile.

20

CASO 2: QUALIDADE E SEGURANA DO INTERFERON PARA TRATAR ESCLEROSE MLTIPLA O que o Interferon beta-1b? O Interferon beta (Interferon beta 1a e Interferon beta-1b) usado para o tratamento e controle de uma desordem neurolgica conhecida como esclerose mltipla (EM). Embora no se conhea verdadeiramente seu mecanismo de ao, o interferon beta inibe a produo de citoquinas Th1 e a ativao de moncitos, ambos os elementos envoltos na resposta imunolgica do organismo. O Interferon beta-1b o primeiro tratamento cuja eficcia foi comprovada clinicamente nas etapas Remetente-Recidivante (R-R) e Secundria (S-P) da EM. o primeiro interferon aprovado autorizado para ambas as etapas da doena.
Interferon beta1b: verso sinttica de substncias naturais produzidas pelo corpo, que ajudam reduzir a inflamao causada pela esclerose mltipla.

a cpia do Interferon um biosimilar? Em 2005, foi solicitada a aprovao do cadastro de uma cpia do Interferon beta-1b na Guatemala, Costa Rica e Panam produzida no Mxico pelo Laboratorio Probiomed. As autoridades da Costa Rica negaram o cadastramento do produto baseado no fato de que no tinha suficiente evidncia clnicas sobre sua eficcia e segurana. Por outro lado, as autoridades guatemaltecas e panamenhas, que inicialmente tinham aprovado este biofrmaco, tiveram que submeter a reviso de uma junta especializada a deciso original, em resposta preocupao de muitos pacientes com EM. Um medicamento ser considerado similar a outro produto se tiver a mesma composio qualitativa e quantitativa em termos dos princpios ativos (substncias ativas) e a forma farmacutica for a mesma, e quando necessrio se demonstre a bioequivalncia ao primeiro produto mediante ensaios de biodisponibilidade apropriados. No caso do Interferon beta-1b produzido pelo Probiomed no se teriam cumprido estas condies com o fim de demonstrar sua similaridade com o produto de referncia conhecido como Betaferon. O Dr. Vctor Rivera, neurologista e professor titular do Baylor College of Medique, escreveu em um editorial na revista mexicana de Neurologia que produtos biolgicos como o Interferon beta-1b requer de um sofisticado controle na qualidade de produo, j que a natureza biolgica dos produtos pudesse induzir potencialmente uma grande variabilidade de dose a dose, de unidade a unidade43. Segundo o Dr. Rivera a disponibilidade de uma citoquinina genrica (leia-se Interferon) na farmacopia para EM embora se proponha como opo atrativa, no realista. A assero que a molcula similar s originalmente desenvolvidas no tem validade biolgica44. Em uma comunicao dirigida a uma das associaes de pacientes do Panam, o Dr. Rivera45observou dois elementos que geram dvidas sobre a cpia do Interferon beta-1b: 1) A falta de ensaios clnicos que comprovem seu perfil de segurana no txica e sua efetividade, de acordo com as estipulaes modernas; e 2) A importncia de manter uma fabricao constante, comprovada em qualidade de produo e massiva para manter a demanda se acaso o Probiomed for tomar a responsabilidade de oferecer a venda do interferon no mercado, competindo com os outros produtos j existentes e j validados nesses aspectos.

43 44

Rivera, V. Esclerosis mltiple: evidencias, genricos y similares. Rev Mex Neuroci 2004; 5 (4) Rivera, V. Esclerosis mltiple: evidencias, genricos y similares. Rev Mex Neuroci 2004; 5 (4) 45 Comunicao do Dr. Rivera ao Sr. Manuel Rodrguez da Asociacin de Pacientes con Esclerosis Mltiple de Panam (Associao de Pacientes com Esclerose Mltipla do Panam)

21

5. SOBRE BIOSALUD A BioSalud uma plataforma de informao sobre os biofrmacos e biossimilares e seu impacto na sade pblica. A BioSalud apia idias, vises e iniciativas que ajudem a facilitar o dilogo entre todos os setores da sociedade interessados nas conseqncias que os avanos da biotecnologia tm para a sade humana. Os biofrmacos ou medicamentos biolgicos so aqueles produzidos a partir de sistemas vivos como protenas ou cidos nuclicos (DNA e RNA) por meio da biotecnologia. Tm uma estrutura molecular extensa, complexa e inerentemente heterognea. Os biossimilares so cpias de um biofrmaco feitas depois de que a patente do original expirou, e que demonstram ter uma eficcia similar e o mesmo perfil de segurana no paciente. Devido complexidade dos biofrmacos, produo e armazenagem dos biossimilares, no possvel prognosticar sua atividade teraputica sem ensaios clnicos realizados realizados com cpia. Se isto no comprovado, o paciente est exposto a efeitos desconhecidos que podem chegar a ser muito srios. A excluso das cpias dos biofrmacos na regulamentao dos processos de aprovao de medicamentos genricos resulta de vital importncia para proteger a sade dos pacientes. A BioSalud conta com o apoio de vrias empresas biotecnolgicas, farmacuticas e de associaes da indstria de medicamentos de vrios pases latino-americanos.

22

6. RECURSOS ADICIONAIS Institutos e agncias nacionais e regionais latino-americanas Asociacin Mexicana de Industria de Investigacin Farmacutica, AMIIF (Associao Mexicana de Indstria de Investigao Farmacutica): www.amiif.org.mx Federacin Latinoamericana de la. Industria Farmacutica, FIFARMA: www.fifarma.org Associao da Indstria Farmacutica de Pesquisa, INTERFARMA: www.interfarma.org.br Cmara Argentina de Especialidades Medicinales, CAEME (Cmara Argentina de Especialidades Medicinais): www.caeme.org.ar Instituto de Salud Pblica de Chile (ISP): www.ispch.cl Secretara de Salud de Mxico (SSA, Secretaria da Sade de Mxico): www.salud.gob.mx Federacin Centroamericana de Laboratorios Farmacuticos, FEDEFARMA (Federao Centroamericana de Laboratrios Farmacuticos): www.fedefarma.org Asociacin de Fabricantes de Productos Farmacuticos AFIDRO (Associao de Fabricantes de Produtos Farmacuticos): www.afidro.com Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos o Alimentos, INVIMA: www.invima.gov.co Cmara Venezolana del Medicamento, CAVEME (Cmara Venezuelana do Medicamento): www.caveme.org Ministerio de Salud de Costa Rica: http://www.netsalud.sa.cr/ms/ Ministerio de Salud de Venezuela: http://www.msds.gov.ve/msds/index.php Entidades internacionais World Health Organization (Organizao Mundial da Sade): www.who.int Conferencia Internacional sobre Harmonizacin: www.ich.org Asociacin de Informacin de Drogas (DIA, Associao de Informao de Drogas): www.diahome.org Instituto Internacional de Vacunas (IVI, Instituto Internacional de Vacinas): www.ivi.org Alianza Global para Vacunas e Inmunizacin (GAVI, Aliana Global para Vacinas e Imunizao): www.gavi.org Federacin Internacional de Asociaciones de Fabricantes Farmacuticos (IFPMA, Federao Internacional de Associaes de Fabricantes Farmacuticos): www.ifpma.org The European Association for Bio-Industries. http://www.europabio.org/ America's Pharmaceutical Research Companies (Companhias de Pesquisa Farmacutica da Amrica): www.phrma.org Emerging Biopharmaceutical Companies (Companhias Biofarmacuticas Emergentes). http://www.ebe-efpia.org International Association for Biologicals (Associao Internacional de Biolgicos): http://www.iabs.org/ Institutos e agncias nacionais e regionais Food and Drug Administration (FDA), USA: www.fda.gov Centers for Biological Evaluation and Research (CBER, Centros de Avaliao e Pesquisa Biolgicas), EUA: http://www.fda.gov/Cber/ Health Protection Branch (HPB, Diviso de Proteo Sade), Sade do Canad, Canad: http://www.hlth.gov.bc.ca/protect/index.html Centers for Disease Control (CDC, Centros de Controle de Doenas), EUA: http://www.cdc.gov/ National Institutes for Health (NIH, Institutos Nacionais de Sude), EUA: http://www.cdc.gov/ Pasteur Institut (Instituto Pasteur), Frana: http://www.pasteur.fr/externe

23

Agncias europias Unio Europia: http://ec.europa.eu/ European Medicines Evaluation Agency (EMEA): http://www.emea.eu.int/ European Union Drug Regulatory Authority Network (Eudranet, Rede de Autoridades de Regulao de Medicamentos da Unio Europia): http://www.eudra.org Agence Francaise de Securite Sanitaire des Produits de Sante (Agncia Francesa de Segurana Sanitria de Produtos para a Sade), Frana : http://agmed.sante.gouv.fr/ Paul-Ehrlich-Institut (PEI, Instituto Paul-Ehrlich), Alemanha: http://www.pei.de/ National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC, Instituto Nacional de Padres e Controle Biolgicos), RU: http://www.nibsc.ac.uk/ Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA, Agncia de Regulao de Medicamentos e Produtos para a Sade), RU: http://www.mhra.gov.uk European Pharmacopoeia (Farmacopeia Europia): http://www.pheur.org US Pharmacopeia USP (Farmacopeia dos EUA): http://www.usp.org/ International Organization for Standardization (ISO, Organizao Internacional de Padronizao): http://www.iso.org European Department for the Quality of Medicines (EDQM, Departamento Europeu para a Qualidade dos Medicamentos): http://www.pheur.org Sites de Internet da OMS Blood Safety and Clinical Technology (Segurana do Sangue e Tecnologia Clnica): http://w3.whosea.org/bct/ Essential Drugs and Traditional Medecine (Medicamentos Essenciais e Medicina Tradicional): http://w3.whosea.org Health Technology and Pharmaceuticals (Tecnologia da Sade e Farmacuticos): http://www.who.int/technology International Conference of Drug Regulatory Authorities (ICDRA, Conferncia Internacional de Autoridades de Regulao de Medicamentos): http://www.icdra.org/ Quality Assurance and Safety of Medicines (Controle de Qualidade e Segurana dos Medicamentos): http://www.who.int/medicines/about/qsm_strategy/en/ Immunization safety (Segurana da imunizao): http://www.who.int/immunization_safety/es/index.html Initiative for Vaccine Research (Iniciativa para a Pesquisa de Vacinas): http://www.who.int/vaccine_research/en/ Global Alliance for Vaccines and Immunization (Aliana Global para Vacinas e Imunizao): http://www.gavialliance.org/ Pharmaceutical products (Produtos farmacuticos): http://www.who.int/topics/pharmaceutical_products/es/index.html Transplantation (Transplantes): http://www.who.int/topics/transplantation/es/index.html Laboratrios internacionais e centros de colaborao da OMS National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC): http://www.nibsc.ac.uk/ National Institute of Infectious Diseases (NIID, Instituto Nacional de Doenas Infecciosas): http://www.nni.nikkei.co.jp/FR/AWG/recs/JPGover0033713.html

24

7. GLOSSRIO DE TERMOS cidos nuclicos: cadeia de nucleotdeos, molculas orgnicas componentes dos cidos nuclicos. Cada nucleotdeo est formado pela unio de uma molcula de acar (ribose) ou desoxirribose, um cido fosfrico e uma base nitrogenada (purinas ou pirimidinas). DNA (cido desoxirribonuclico): cido nuclico principal constituinte dos genes. Participa de uma maneira crucial na sntese de protenas celulares atravs de uma especificao na sua seqncia de aminocidos por meio do RNA. Aminocidos: molculas orgnicas componentes das protenas. Cada aminocido est formado por um grupo amino, um grupo cido e um resto molecular peculiar para cada tipo de aminocido. H 20 diferentes aminocidos nas protenas dos seres vivos como lisina, alanina, leucina. RNA (cido ribonuclico): cido nuclico que participa da sntese de protenas no citoplasma celular. Anticorpos: tipo de protenas produzidas pelo sistema imune em resposta presena de substncias estranhas potencialmente nocivas. Antgeno: substncia que induz a formao de anticorpos, devido a que o sistema imune a reconhece como uma ameaa. Bactrias: seres vivos unicelulares sem diviso interna. Biodisponibilidade: extenso com a qual um medicamento alcana seu espectro de ao ou a um fluido biolgico (o sangue), do qual pode acessar o medicamento a seu raio de ao. Na prtica, definida como a quantidade de frmaco que chega de forma ativa ao sangue e a velocidade com que acessa a este quando administrada mesma dose e sob idnticas condies experimentais. Bioequivalncia: dois produtos farmacuticos so considerados bioequivalentes se, alm de ser equivalentes farmacuticos, os ingredientes ativos de ambos tm uma mesma biodisponibilidade depois da administrao da mesma dose em idnticas condies. Biofrmaco: produto farmacutico de origem biolgica que consiste de uma protena e/ou um cido nuclico.46 Biotecnologia: uso de microorganismos ou substncias biolgicas na realizao de processos industriais ou de produtos especficos para a criao de medicamentos, hormnios sintticos e alimentos. 47 Biosimilar: termo usado na Europa para se referir ao biofrmaco no inovador. Tambm so chamados de Follow-On Protein Product. 48 Colite ulcerosa: doena inflamatria crnica e episdica do intestino grosso e o reto. Comparabilidade: termo que se refere igualdade em identidade, fora, qualidade, pureza e eficcia de um medicamento depois de mudanas no seu processo de produo.49
46 47 48

Federacin Latinoamericana de Industria Farmacutica. Biofarmacos. Marzo 2006

www.yahoo.education.com http://www.europabio.org/documents/QA-biosimilar.doc 49 http://www.fda.gov/cder/guidance/5427dft.pdf#search='Comparability%20Protocols'

25

Cromossomos: componentes nucleares formados por cidos nuclicos altamente comprimidos e protenas. So facilmente visveis durante a diviso celular e seu nmero fixo para cada espcie vivente. Embolia: perda das funes cerebrais devido falta de irrigao sangnea para certas reas do crebro. Farmacovigilncia: todas quelas atividades de segurana e controle destinadas a reduzir os riscos da populao ao submeter-se a um tratamento teraputico. Tem carter eminentemente preventivo. Farmacocintica: comportamento dos frmacos no organismo, especialmente quanto aos ndices de absoro, de obteno de nveis mximos e o metabolismo. Farmacodinmica: estudo dos efeitos bioqumicos, fisiolgicos e mecanismos de ao de um medicamento. Gene: unidade descritiva hereditria, na gentica, dos cidos nuclicos que corresponde a um segmento de DNA. Genricos: cpia idntica ao medicamento de referncia, que leva o nome do princpio ativo. A mesma dose, segurana, potncia, efeito desejado, maneira de us-la e resultados finais, sem possuir o mesmo nome da marca.50 GMP: sistema de qualidade estabelecido pela FDA para regular o desenho, a manufatura, a embalagem, os rtulos, o armazenamento e o servio de equipes e produtos mdicos que sejam destinados para a comercializao nos Estados Unidos. 51 Hemoderivados: os hemoderivados so produtos obtidos por extrao e purificao atravs do processamento industrial do plasma humano e incluem, entre outros, albumina, imunoglobulinas e fatores da coagulao. 52 Hemofilia: transtorno hemorrgico hereditrio. Homologao de um medicamento: processo em que comprovada a igualdade em composio e eficcia de um produto original e sua cpia.53 Imunogenicidade processo em que o corpo humano gera uma resposta introduo de uma substncia estranha. O organismo responde a uma substncia estranha produzindo anticorpos que se ligam a esta substncia, inativando-as. 54 Insulina: Hormnio secretado no pncreas que participa da regulao da absoro de glicose. Lbil: adjetivo que significa: frgil, caduco e fraco.55 Metabolismo celular: conjunto dos processos de transformaes qumicas dos componentes celulares que ocorrem permanentemente no interior de uma clula.
50 51

Medlineplus.com / http://www.fda.gov/cder/consumerinfo/generics_q&aSpanish.htm http://www.fda.gov/cdrh/devadvice/32.html 52 / Instituto Venezolano de Investigaciones Cientficas (Instituto Venezuelano de Pesquisas Cientficas). 53 Real Academia de la Lengua (Real Academia da Lngua). http://buscon.rae.es/diccionario/drae.htm 54 Federacin Latinoamericana de Industria Farmacutica. Biofarmacos. Maro de 2006 55 Real Academia de la Lengua. http://buscon.rae.es/diccionario/drae.htm

26

Microorganismos: organismo de tamanho microscpico ou submicroscpico que inclui bactrias, fungos, vrus e protozorios. Mitose: processo de diviso celular que leva reproduo de uma clula. Nucleotdeos: molculas orgnicas componentes dos cidos nuclicos. Cada nucleotdeo est formado pela unio de uma molcula de acar (ribose) ou desoxirribose, um cido fosfrico e uma base nitrogenada (purinas ou pirimidinas). Protena: molcula composta de uma ou mais cadeias de aminocidos sintetizados por uma clula seguindo seu cdigo gentico.56 Trombose: afeco em que se apresenta um cogulo sangneo em uma veia profunda.

56

http://www.medterms.com/script/main/art.asp?articlekey=6554

27

8. REFERNCIAS 1. Anvisa Website: http//www.anvisa.gov.br/legis/resol/2003/rdc/135_03rdc.htm. 2. Burril & Co. http://www.burrillandco.com/burrill/pr_1141780182. 3. Comisin Legislativa Nacional. Ley de Medicamentos. Gaceta Oficial N37.006. Jueves 3 de Agosto de 2000. Captulino I De la Definicin y Clasificacin de los Medicamentos. 4. Communication From The Commission to the Council, The European Parliament, The Economic and Social Committee and the Committee of the Regions, A Stronger European-Based. Pharmaceutical Industry For The Benefit Of The Patient A Call For Action. 2003. 5. Pharmaceutical Industry For The Benefit Of The Patient A Call For Action. 2003. 6. Comunicacin del Dr. Rivera al Sr. Manuel Rodrguez de la Asociacin de Pacientes con Esclerosis Mltiple de Panam. 7. Humberto Maturana. El rbol del Conocimiento. Editorial Universitaria. 2006. 8. Emerging Biopharmaceutical Enterprises and European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations, Creating New Biotechnological Solutions to Healthcare Challenges. Mayo de 2004. 9. Emerging Pharmaceuticals Enterprises, Creating New Biotechnological Solutions to Healthcare Challenges, May 2004. 10. Emilien, G., Ponchon, M. et. al. Impact of genomics on drug discovery and clinical medicine. Q J Med 2000; 93:391-423. 11. ERA Consulting Group. Similar Biological Medicinal Products: Regulatory Background in the United States and Europe. 12. Federacin Latinoamericana de Industria Farmacutica. Biofarmacos. Marzo 2006. 13. http://www.europabio.org/documents/QA-biosimilar.doc. 14. http://www.fda.gov/cdrh/devadvice/32.html. 15. http://www.quimbiotec.com/?mod=hemoder.htm / Instituto Venezolano de Investigaciones Cientficas. 16. 17. Medlineplus.com / http://www.fda.gov/cder/consumerinfo/generics_q&aSpanish.htm. 18. Ministerio de Salud de Costa Rica. Gaceta Oficial No. 28466-S. Febrero 2000. 19. Ministerio de Salud de Guatemala. Reglamento para el Control Sanitario de los Medicamentos y Productos Afines. 20. Real Academia de la Lengua. http://buscon.rae.es/diccionario/drae.htm. 21. Rivera, V. Esclerosis mltiple: evidencias, genricos y similares. Rev Mex Neuroci 2004; 5 (4). 22. Secretaria de Salud del Gobierno Mexicano. NORMA Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-1998. 23. The Biopharmaceutical Industry: overview, prospects and competitiveness challenges. 24. The European Association for Bio-Industries (EuropaBio), BioImpact: Biotechnology for Patients, February 2005. 25. The European Association for Bio-Industries (EuropaBio), Biological and Biosimilar Medicines, January 2005. 26. The European Association for Bio-Industries (EuropaBio), Biotechnology: Bringing a New Dimension to Medicine and Healthcare. Enero de 2005. 27. The European Association for Bio-Industries (EuropaBio). Healthcare Manifesto. Septiembre de 2005. 28. The European Association for Bio-Industries. BioImpact Biotechnology for patients. Noviembre de 2004.

28