Reviso de Literatura Vacina contra o HPV: Aspectos Prticos Artigo submetido em 25/10/10; aceito para publicao em 24/1/11

Vacina contra o HPV e a Preveno do Cncer do Colo do tero: Subsdios para a Prtica

HPV Vaccine and the Prevention of Cervical Uterus Cancer: Subsidies to the Practice Vacuna contra el HPV y la Prevencin de Cncer del Cuello Uterino: Subsidios para la Prctica

Alessandra Zanei Borsatto1, Maria Luiza Bernardo Vidal2, Renata Carla Nencetti Pereira Rocha3

Resumo Introduo: Trata-se de um estudo de reviso de literatura com abordagem descritiva. Objetivo: Descrever os aspectos relativos vacina quadrivalente, encontrados na literatura cientfica nacional e internacional, quanto sua descrio qumica, indicaes, esquema vacinal, apresentao e conservao, interao com outras vacinas, durao da proteo, proteo cruzada, segurana, contraindicaes, imunogenicidade, reaes adversas, eficcia e impacto epidemiolgico e econmico. Mtodo: Foi realizado um levantamento de produes nas bases de dados eletrnicas Lilacs e Medline, no perodo entre 2005 e 2009. Dos 70 documentos encontrados, 35 foram selecionados, pois agregavam informaes sobre os diversos aspectos tcnicos e prticos da vacina quadrivalente. De posse desses documentos, foi realizada leitura analtica com organizao por temas e sua apresentao. Resultados: Entre as informaes mais relevantes, se pode citar que est indicada para mulheres entre 9 e 26 anos, antes da iniciao sexual, sendo administrada em trs doses; possui eficcia comprovada contra os sorotipos nela presentes, sendo altamente imunognica e com garantia de proteo por cinco anos; segura, no havendo risco de infeco com a sua administrao e com efeitos adversos locais leves a moderados. Concluso: O trabalho demonstrou que h importantes lacunas do conhecimento sobre a vacina que ainda necessitam ser esclarecidas. Palavras-chave: Literatura de Reviso como Assunto; Preveno de Cncer de Colo Uterino; Vacinas contra Papillomavirus

Residncia em Enfermagem Oncolgica pelo Instituto Nacional de Cncer (INCA). Enfermeira do Hospital do Cncer IV/INCA. Rio de Janeiro (RJ), Brasil. E-mail: alessandraborsatto@gmail.com 2 Mestre em Cincia pelo INCA. Enfermeira da Educao Continuada do Hospital do Cncer II/INCA. Rio de Janeiro (RJ), Brasil. E-mail: mvidal@inca.gov.br 3 Residncia em Enfermagem Oncolgica pelo INCA. Enfermeira do Hospital do Cncer IV/INCA. Rio de Janeiro (RJ), Brasil. E-mail: rnencetti@yahoo.com.br Endereo para correspondncia: Alessandra Zanei Borsatto. Rua Uruguai, 380 - Bloco D apto. 807 Tijuca. Rio de Janeiro (RJ), Brasil. CEP: 20510-052.
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INTRODUO
O cncer do colo do tero um problema de sade pblica, principalmente nos pases mais pobres. Mundialmente, essa doena foi responsvel por aproximadamente 260 mil mortes em 2005, sendo 80% delas nos pases em desenvolvimento1. Cerca de 500 mil casos novos so diagnosticados anualmente no mundo, com disparidades importantes entre as naes. A incidncia duas vezes maior nos pases menos desenvolvidos, se comparada dos mais desenvolvidos. Essa diferena tambm verificada em relao sobrevida, j que, nos pases mais pobres, o diagnstico realizado na maioria das vezes em estdios avanados2. No Brasil, o segundo tipo de cncer mais comum entre as mulheres, perdendo apenas para o cncer de mama, com uma estimativa de 18.430 casos para 2011. Seu risco estimado de 18 casos a cada 100 mil mulheres2. Sabe-se que o vrus do papiloma humano (HPV), de transmisso sexual, est relacionado com o desenvolvimento de aproximadamente 98% dos casos dessa neoplasia. condio necessria, apesar de no suficiente para o seu surgimento3. Existem aproximadamente 200 tipos de HPV 4, podendo ser classificados como de alto, intermedirio e baixo risco para cncer cervical5. De todos eles, 40 podem afetar a mucosa genital, sendo que 15 possuem potencial oncognico5. Entre os sorotipos de alto risco, os 16 e 18 so responsveis por 70% de todos os cnceres cervicais e, entre os de baixo risco, os 6 e 11 so os que mais se relacionam com os condilomas genitais1. O cncer do colo do tero tem seu controle baseado na anlise microscpica de alteraes no esfregao cervical (exame de Papanicolaou), que permite detectar precocemente as leses precursoras ou o prprio cncer. Nos pases onde esse exame est disponvel para a maior parte da populao feminina, houve reduo da incidncia e mortalidade por essa doena3. No Brasil, os ltimos dados divulgados pelo Ministrio da Sade demonstram as disparidades de cobertura do exame de Papanicolaou entre as capitais do pas. As taxas variam de 69,3% a 95,6% entre as mulheres de 25 a 59 anos que realizaram a citologia onctica alguma vez na vida e nos ltimos trs anos6. Pensando em preveno, as vacinas profilticas contra o HPV trouxeram a possibilidade de aes em nvel primrio, j que at ento a preveno s ocorria em nvel secundrio. Trata-se de uma estratgia recente, utilizada em alguns pases a partir da aprovao, em junho de 2006, da vacina quadrivalente pelo Food and Drug Administration (FDA), rgo americano responsvel pela regulamentao de alimentos e drogas.

No Brasil, a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) aprovou a sua comercializao. Contudo, estudos de prevalncia dos sorotipos virais esto em andamento para avaliar a sua incorporao no Programa Nacional de Imunizaes2. Devido relevncia do tema, o objetivo desse estudo descrever os aspectos relativos vacina quadrivalente, encontrados na literatura cientfica nacional e internacional, quanto sua descrio qumica, indicaes, esquema vacinal, apresentao e conservao, interao com outras vacinas, durao da proteo, proteo cruzada, segurana, contraindicaes, imunogenicidade, reaes adversas, eficcia e impacto epidemiolgico e econmico.

MTODO
Trata-se de um estudo de reviso de literatura com abordagem descritiva, utilizando as bases de dados Medline (Literatura Internacional em Cincias da Sade) e Lilacs (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Cincias da Sade), com os seguintes descritores de assunto: cncer/neoplasia; vacina; HPV. Para cada um desses, foram selecionados os descritores padronizados que se relacionavam ao tema. Foram utilizados os operadores booleanos or entre os descritores padronizados e and entre os descritores de assunto. Inicialmente a pesquisa foi realizada na base de dados Lilacs e, a partir do DeCS (Descritores em Cincias da Sade), os termos foram traduzidos para posterior insero no PubMed que fez a busca na base Medline. O recorte temporal foi de cinco anos, recuperando documentos a partir de 2005, ano anterior aprovao da vacina nos Estados Unidos da Amrica. Publicaes anteriores possuem informaes j defasadas a respeito do tema que bastante recente. Foram encontrados 70 documentos disponveis na ntegra em meio eletrnico; e, aps leitura, 35 foram selecionados: dez na base Lilacs e 25 na Medline. Os critrios de incluso foram: trabalhos que versassem sobre a vacina quadrivalente nos idiomas portugus, ingls e espanhol. Foram excludos os artigos que no possussem informao relevante para atingir o objetivo deste artigo. Os 35 artigos selecionados foram alvo de leitura analtica com posterior organizao e apresentao por temas, limitando-se vacina profiltica quadrivalente, j aprovada para uso em seres humanos.

RESULTADOS E DISCUSSO

As vacinas contra o HPV podem ser profilticas, limitando a infeco pelo vrus e as doenas dele

Aspectos gerais

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decorrentes, sendo consideradas um instrumento de preveno primria ou teraputica, quando induzem a regresso de leses precursoras e a remisso do cncer7. As vacinas profilticas possuem estudos em fase mais avanada, sendo utilizadas em seres humanos. Atualmente esto disponveis dois tipos: a bivalente, Cervarix, que cobre os sorotipos virais 16 e 18 e a quadrivalente, Gardasil, que cobre os tipos 6, 11, 16 e 188. Para os outros sorotipos no existe profilaxia7. Ambas as vacinas so produzidas a partir da protena L1 do capsdeo viral por tecnologia de DNA recombinante9 resultando em vrus-like particles (VLP), partculas semelhantes aos vrus, mas que no possuem DNA e, portanto, no so infectantes10. So capazes de induzir a produo de anticorpos contra os tipos especficos de HPV contidos na vacina9. A vacina quadrivalente est licenciada pelo FDA e pela Agncia Europeia para a Avaliao de Produtos Medicinais (EMEA) desde 2006, sendo utilizada em mais de 80 pases11. A bivalente ainda no foi licenciada, estando em fase final de testes clnicos12.

- a vacinao pode ser realizada entre os 9 e 26 anos, mesmo com exame de Papanicolaou anormal, com verrugas genitais e teste de presena viral positivo, pois proteger contra os outros tipos de HPV presentes na vacina e que a paciente no tenha adquirido; - pode ser administrada em mulheres imunossuprimidas, pois elas possuem maior risco de adquirir a infeco. Contudo, no h evidencia de eficcia nesse grupo.

Esquema vacinal e administrao

A vacina quadrivalente preparada de maneira estril para injeo intramuscular de 0,5 ml no seguinte esquema: ms 0; 2; 6. Esse o esquema vacinal padro, porm j esto definidos os intervalos mnimos. Entre a primeira e segunda dose, o intervalo mnimo de um ms; entre a segunda e terceira, trs meses. Em caso de administrao de dose menor do que a recomendada, a dose correta deve ser readministrada10. Caso a vacinao seja interrompida, o esquema no deve ser reiniciado. Se a srie for interrompida aps a primeira dose, a segunda deve ser administrada assim que possvel e o intervalo entre a segunda e terceira doses pode ser reduzido para trs meses. Se apenas a terceira dose estiver atrasada, deve ser administrada assim que possvel10. Foi testada para administrao no msculo deltoide e vasto lateral15. Nesses stios, a vacina alcana os vasos linfticos locais, ocorrendo produo de anticorpos neutralizantes em grande quantidade7. A eficcia de absoro em outros msculos no foi determinada15 e, portanto, no devem ser utilizados na administrao. Recomenda-se a observao durante 15 minutos aps a administrao por risco de sncope, principalmente em adolescentes e adultos jovens8.

A vacina quadrivalente contm VLPs da protena L1 dos HPVs 6, 11, 16 e 1812. O gene que codifica a protena L1 de cada tipo expresso na levedura Saccharomyces cerevisiae. O produto proteico uma partcula no infecciosa, o VLP, que idntica em forma e tamanho ao vrus e adsorvida no adjuvante sulfato de hidroxifosfato. Cada 0,5 ml da vacina contm 20g da protena HPV6L1, 40 g da protena HPV11L1, 20 g da protena HPV18L1 e 20 g HPV16L1, entre outros adjuvantes como sdio, cloreto de L-histidina, polisorbato 80, borato de sdio e gua para injeo. O produto no contm conservantes ou antibiticos, e as embalagens so livres de ltex13.

Descrio qumica

A vacina quadrivalente foi aprovada pelo FDA para mulheres entre 9 e 26 anos4, recomendando que a vacinao ocorra entre os 11 e 12 anos, podendo ser ampliada entre 9 e 26 anos, idealmente antes da primeira relao sexual12. Essa recomendao baseia-se nos seguintes dados: a vacina administrada em meninas jovens mostrou 100% de eficcia sem nenhum evento adverso srio reportado14; nessa faixa etria, os mais altos nveis de anticorpos foram encontrados aps a vacinao; meninas que no tenham sido infectadas por nenhum dos quatro sorotipos presentes na vacina tero maiores benefcios; h alta probabilidade da aquisio da infeco pelo HPV logo aps o primeiro contato sexual14. A Sociedade de Ginecologia Oncolgica dos Estados Unidos recomenda ainda5:

Indicaes

Apresentao e conservao
A vacina quadrivalente uma suspenso branca, turva e lquida, podendo ser apresentada na forma de frasco de dose nica com 0,5 ml ou j na seringa tipo Luer Lock com o mesmo volume. Deve ser refrigerada entre 2 e 8 C, no podendo ser congelada. Deve ser homogeneizada antes da administrao15.

Administrao simultnea com outras vacinas

A vacinao simultnea com a vacina contra hepatite B pode ser realizada, desde que stios e seringas diferentes sejam utilizadas10, pois no h diferena na resposta imune para nenhum dos imunobiolgicos1. J no caso das vacinas contra difteria, ttano, coqueluche e antimeningoccica, a administrao concomitante no deve ser realizada at que os estudos sejam concludos1.

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Durao da proteo
A durao da imunidade aps a vacinao e a titulao mnima de anticorpos protetores para evitar a doena ainda no esto claras10. Aps a terceira dose, os ttulos de anticorpos caem por dois anos at atingir um plat, apesar de a quantidade de anticorpos produzidos por estmulo vacinal ser maior do que por infeco natural16. Estudos s confirmaram proteo por cinco anos. Um seguimento de 15 anos nos sujeitos vacinados na Europa ir prover informaes essenciais sobre a durabilidade da proteo16.

Proteo cruzada
Inicialmente a vacina protege contra os tipos de HPV nela presentes. Contudo, pode haver proteo cruzada pela similaridade gentica entre alguns sorotipos3. A vacina quadrivalente parece proporcionar proteo cruzada parcial (em torno de 59%) contra os sorotipos 31 e 4517. Apesar de esses dados ainda no estarem confirmados, tambm h indcios de proteo cruzada contra os tipos 33, 52 e 58. Os ensaios de fase III em curso sugerem uma proteo parcial contra dez sorotipos no includos na vacina, inclusive os j mencionados18.

Segurana
As unidades produzidas por engenharia gentica, os VLPs, so unidades proteicas, sem material gentico e, portanto, no infecciosas. Possuem perfil de segurana similar a outras vacinas como ttano ou hepatite B18. A recombinao gentica considerada uma tcnica que envolve altos padres de segurana, e os estudos clnicos de fases II e III comprovaram esse dado9. A porcentagem de segurana prxima aos 100% na preveno de leses pr-cancerosas do colo do tero, vulva e vagina e para os condilomas genitais4.

Contraindicaes
A hipersensibilidade aos componentes da vacina, principalmente ao Saccharomyces cerevisiae , uma contraindicao vacinao11, apesar de o risco de reao anafiltica nessas pessoas ser pequeno10. H um risco terico de reao alrgica vacina em pessoas com alergia ao fungo, contudo no foram documentadas reaes adversas aps a vacinao dessas pessoas19. O uso em gestantes ainda est contraindicado, apesar de no haver indcios de teratogenicidade9; porm, caso a mulher engravide aps o incio da srie de vacinao, a concluso do esquema deve ser adiada at o trmino da gestao. Caso uma dose tenha sido administrada durante a gravidez, nenhuma interveno necessria19.

A vacina contra o HPV gera uma resposta imunolgica especfica de memria baseada em anticorpos neutralizantes contra as protenas do capsdeo viral4. A persistncia dos nveis de anticorpos a longo prazo ainda no est clara assim como o nvel necessrio para prevenir a infeco ou a doena. A durao real da proteo conferida s ser confirmada quando a vacina for utilizada por vrios anos18. Estudos clnicos fases II e III randomizados, duplocegos e controlados por placebo, em homens e mulheres entre 9 e 15 anos, e mulheres entre 16 e 26 anos, no expostos aos subtipos de HPV presentes na vacina10, demonstraram que a vacina altamente imunognica, induzindo a produo de anticorpos gentipos-especficos em quantidade dez vezes maior do que a encontrada em infeco naturalmente adquirida num prazo de dois anos12. Nos ensaios, um ms aps a terceira dose da vacina, quase 100% das mulheres entre 15 e 26 anos tiveram detectados no sangue anticorpos para cada sorotipo presente no imunobiolgico. Esses estudos tambm demonstraram que a vacina quadrivalente induz melhor resposta em crianas entre 9 e 15 anos, quando comparadas a adultos jovens (16 a 23 anos)12. Nas mulheres entre 9 e 15 anos, a vacina altamente imunognica. Duas doses de Gardasil em indivduos nessa faixa etria produziu ttulos de anticorpos equivalentes a trs doses em mulheres entre 16 e 26 anos. Contudo, a sustentabilidade dessa resposta no foi avaliada20. Essas taxas de anticorpos foram detectadas aps a vacinao independente do sexo, raa, pas de origem, hbito tabagstico, ndice de massa corporal20, uso de contraceptivo oral ou administrao concomitante com a vacina contra a hepatite B1. O nvel mnimo de anticorpos necessrios para proteger o indivduo de uma infeco naturalmente adquirida ainda no um dado conhecido. Essa informao fundamental para a comparao com o nvel de anticorpos produzidos por induo vacinal21. Estudos de fase III esto em curso para determinar a durao dos nveis de anticorpos e a sua proteo1, e seus dados parciais sugerem a necessidade de revacinao aps cinco anos, estimulando a memria imunolgica21. Os efeitos da infeco pelo HIV, malnutrio grave ou infeco por malria ou helmintos sobre a resposta imune ainda no foram estudados1. Tambm no est claro se a vacina quadrivalente ir impedir a infeco e suas consequncias nos homens21.

Bases imunolgicas e imunogenicidade

Os eventos adversos decorrentes da vacinao podem ser classificados em locais ou sistmicos. Na maioria dos

Eventos adversos

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indivduos, houve uma boa tolerncia e os efeitos adversos mais relatados foram os locais18. Esses eventos foram 6% a 8% mais frequentes do que os produzidos pelo placebo20, e a maioria deles (94%) foi de intensidade leve ou moderada. Os mais comuns foram: reao no local de aplicao com dor, edema e eritema4. Em relao aos efeitos sistmicos, no houve diferena na frequncia entre os que receberam a vacina ou o placebo20. Os mais observados foram febre, nusea, diarreia, vmito, tontura, mialgia, dor de dente, infeco de trato respiratrio, indisposio, artalgia, insnia e congesto nasal15, todos de intensidade leve ou moderada. bitos, Sndrome de Guillain-Barr, formao de cogulos sanguneos e outros sintomas graves ocorreram durante o estudo22, mas no houve nenhuma relao direta com a vacina19. Durante o estudo, 2.832 mulheres (1.396 que receberam a vacina e 1.436 que receberam placebo) reportaram gravidez. A proporo de gestaes com efeitos indesejveis foi comparvel em ambos os grupos14.

Estudos duplo-cegos, randomizados e placebo-controle com mulheres tm sido conduzidos em diversos pases da Europa, Amrica do Norte e do Sul, sia e Austrlia. A eficcia foi estudada considerando a infeco pelo HPV e as doenas consequentes, mais especificamente neoplasia intraepitelial cervical (NIC), neoplasia intraepitelial vulvar (NIV), neoplasia intraepitelial vaginal (NIVa) e condilomas genitais18. Ensaios clnicos de fase III, utilizando como parmetro o cncer cervical, no so viveis, pois o tempo desde a aquisio da infeco at o desenvolvimento da doena longo. Alm disso, no poderiam ser aceitos eticamente, j que as leses precursoras so tratveis14. O estudo FUTURE I (Female United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease Study Group) um estudo de fase III, randomizado, vacina-placebo, duplo cego com 5.455 mulheres entre 16 e 24 anos5. Um total de 2.723 mulheres foram randomizadas para receber trs doses da vacina quadrivalente e 2.732 para receber placebo21. Nesse estudo, a vacina foi 100% efetiva na preveno de leses intraepiteliais vaginais, vulvares e perianais e verrugas genitais associadas aos tipos presentes na vacina. Tambm se mostrou 100% efetiva na preveno de NIC 1, 2 e 3 e adenocarcinoma in situ. Demonstrou que a vacina altamente efetiva na preveno dessas leses associadas ao HPV tipos 6, 11, 16 e 18, em mulheres sorologicamente negativas para esses sorotipos. No h interferncia entre os quatro tipos presentes na vacina, j que a eficcia foi de 100% para cada tipo especfico5, 21. O estudo FUTURE II, de fase III, utilizando tambm trs doses da vacina quadrivalente, randomizou de forma duplo-cego, vacina-placebo, 12.167 mulheres entre 15 e 26 anos que no apresentavam evidncia de infeco viral

Eficcia

pelos sorotipos 16 e 18. O estudo demonstrou eficcia vacinal de 98% na reduo da incidncia de NIC 2 e 3, e adenocarcinoma in situ. Nas pacientes com infeco viral prvia pelos subtipos 16 e 18, a vacina demonstrou uma eficcia de 44%. Quando a infeco viral prvia no era somente pelos sorotipos 16 e 18, a eficcia contra NIC 2 e 3 caiu para 17%5,16. Esses dados esto confirmados para um seguimento de cinco anos e ainda necessitam ser estudados a longo prazo4. A eficcia da vacina profiltica foi alta nas quatro regies geogrficas e em todas as etnias e grupos raciais17, inclusive no Brasil, que foi includo nos estudos de fase II e III1, independente de coinfeco por outros patgenos sexualmente transmissveis19. Cabe ressaltar que as vacinas so profilticas e no teraputicas, no possuindo ao em caso de infeco preexistente ou doena j instalada17. Entre as mulheres j infectadas com um ou mais tipos presentes na vacina, a eficcia limitou-se na preveno da doena relacionada aos outros sorotipos14. Pequenas variaes no regime recomendado no afetaram a eficcia. A nica obrigatoriedade foi a administrao de trs doses de vacina no prazo de um ano. Em mulheres com mais de 2613 ou menos de 9 anos19 e em homens, a eficcia ainda no foi avaliada, e estudos so necessrios nessas populaes14. Por isso, a vacina no deve ser administrada nesses grupos. A e f i c c i a t a m b m n o f o i a va l i a d a e m imunocomprometidos por doenas ou medicaes e, apesar de no ser infecciosa, a resposta imunolgica nesse grupo poder ser menor do que em imunocompetentes19. No que se refere preveno de condilomas da genitlia masculina, cncer de pnis e de cabea e pescoo, tambm no existem dados que demonstrem a sua eficcia14.

Segundo os dados do estudo FUTURE II, a vacinao no alterou o curso da infeco j instalada, mas protegeu contra infeces por estirpes de HPV que o indivduo ainda no tivesse sido exposto16. Sendo assim, pode ser possvel erradicar os tipos virais mais oncognicos e, consequentemente, poder ocorrer um desequilbrio entre os sorotipos, potencializando a ao dos menos frequentes4. A eficcia total em termos de sade pblica ainda no est bem estabelecida, j que a vacina no substitui os programas de rastreamento. Nos pases onde est implementada, a vacinao ainda no forneceu dados de reduo de incidncia e mortalidade pelo cncer do colo do tero. Apesar disso, a vacina parece ser uma alternativa promissora para a reduo da morbi-mortalidade pelo cncer cervical23. Modelos desenvolvidos para avaliar o impacto da vacina sugerem que a vacinao de mulheres com at 12

Impacto epidemiolgico

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anos de idade reduza o risco de cncer cervical em 20% a 66%. Contudo, essa doena rara em mulheres jovens, e um maior benefcio da vacina no foi observado em mulheres com idade entre 30 e 50 anos24. Cobertura vacinal de 70% em adolescentes entre 9 e 12 anos reduziria a incidncia por cncer entre 34% e 55%. O rastreamento por exame Papanicolaou e teste de DNA por duas ou trs vezes de 70% da populao entre 35 e 45 anos parece ser menos efetivo do que a vacinao1. Os benefcios clnicos da vacinao, comparados com o rastreamento isolado, devem ser avaliados, levando-se em considerao a efetividade dos programas de rastreamento de cada pas24. Esquema vacinal limitado aos indivduos entre 9 e 14 anos de idade necessitar de mais de 20 anos para reduzir as taxas da doena. Para as leses precursoras de alto e baixo grau, esse impacto seria um pouco mais precoce. Esses estudos demonstram que o impacto epidemiolgico s ser percebido a longo prazo23. Ainda so necessrios ensaios clnicos que determinem a prevalncia dos tipos virais em diferentes populaes vacinadas e no vacinadas para serem includos na anlise do impacto epidemiolgico4.

A poltica de vacinao deve ser determinada em cada pas e levar em considerao a dimenso da doena, a estrutura dos sistemas de sade, a capacidade de iniciar e manter um programa de vacinao, a acessibilidade e a relao custo-efetividade comparativamente ao rastreamento25. Indubitavelmente, o impacto da vacinao parece ser maior nos pases em desenvolvimento, onde o rastreamento ainda no est bem organizado e as taxas de mortalidade por cncer cervical so altas. Contudo, o custo do imunobiolgico pode dificultar o acesso desses pases vacina24. Nos Estados Unidos da Amrica, cada dose da vacina quadrivalente custa aproximadamente 120 dlares11. Na Unio Europeia, 96 euros. Esses valores no incluem outros custos associados prtica da vacinao11. No Brasil, os valores variam com a taxa de cmbio, tendo os valores internacionais como base, j que so importadas. Os custos e benefcios da vacinao necessitam ser estimados e comparados com outras potenciais intervenes. Muitos pases desenvolvidos obtiveram grandes redues nas mortes por cncer cervical como resultado dos programas de rastreamento pelo exame Papanicolaou. Nesses pases, a expectativa dos benefcios com a introduo da vacina inclui a reduo da morbidade e dos custos associados com o seguimento de pacientes com leses cervicais, tratamento de NIC 2 e 3, adenocarcinoma in situ e cncer. A situao bastante diferente nos pases onde o rastreamento no realizado ou de forma limitada. Nesses locais, a potencial reduo
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Impacto econmico

das mortes por cncer cervical parece ser o maior benefcio da vacinao1. Uma anlise das opes de controle do cncer cervical no Brasil, pas onde o rastreamento ainda deficiente e a cobertura limitada, constatou que ao preo de 100 dlares por dose, a vacina no parece ser eficaz em termos de custos, quando comparados com o rastreio por exame Papanicolaou trs vezes na vida. Para os pases mais pobres, com um produto interno bruto menor que 1.000 dlares per capita, o custo por dose pode precisar ser to baixo quanto 1 ou 2 dlares para fazer a vacinao ser custoefetiva25. O GAVI Alliance (Aliana Global para Vacinas e Imunizao), parceria de governos nacionais, Organizao Mundial da Sade, Banco Mundial, entre outros, oferece assistncia tcnica e apoio financeiro para implementao de vacinas em pases com renda nacional inferior a 1.000 dlares per capita. Assim, com subsdios da GAVI, a vacina contra HPV pode chegar aos pases mais pobres25. Os benefcios, em cada pas, dependem da incidncia, mortalidade e custos do tratamento atribudos ao HPV em cada um deles. Esses dados devem ser comparados com a capacidade protetora das vacinas, eficcia, cobertura necessria e durao da imunidade1. No Brasil, o impacto da vacinao na perspectiva do controle do cncer cervical depende da proporo de casos da doena atribuveis aos HPVs 16 e 18 e da cobertura alcanvel1. Estudos para determinar a prevalncia desses sorotipos esto em andamento. A vacinao contra o HPV possui o potencial de impactar a morbi-mortalidade associada s infeces por esse vrus. Entretanto, algumas questes ainda precisam ser respondidas para que a vacinao possa ser implementada de maneira custo-efetiva24.

Populao-alvo
A populao-alvo para vacinao so as adolescentes do sexo feminino nas seguintes situaes19: - entre 9 e 13 anos de idade: a vacinao nesse grupo etrio altamente recomendada antes do incio das relaes sexuais, pois a eficcia bastante elevada; - entre 14 e 26 anos: beneficiadas parcialmente mesmo se j sexualmente ativas, pois provavelmente no esto infectadas para os quatro tipos contidos na vacina. - entre 14 e 26 anos que tiveram anormalidades nos exames anteriores de Papanicolaou, incluindo o cncer cervical, ou tiveram verrugas genitais ou infeco pelo HPV diagnosticada: tambm podem se beneficiar parcialmente pelo mesmo motivo anteriormente exposto; no entanto, devem ser aconselhadas de que no existem dados que sugerem que a vacina ter qualquer efeito teraputico sobre as leses cervicais.

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CONCLUSO
O estudo permitiu a construo de uma ampla reviso acerca do tema a que se props, utilizando a literatura eletrnica disponvel sobre o assunto, prevalecendo os estudos internacionais. Com base nos estudos de eficcia e segurana, vrios pases j aprovaram a vacinao com a vacina quadrivalente. No Brasil, o acesso se d atravs de meios prprios, j que o Sistema nico de Sade (SUS) ainda no a disponibilizou para a populao e estudos de prevalncia dos tipos virais esto em andamento. O levantamento realizado demonstrou que importantes avanos j foram alcanados, porm ainda existem lacunas do conhecimento que necessitam ser esclarecidas antes que a vacina quadrivalente seja utilizada em larga escala, especialmente nos pases em desenvolvimento. Declarao de Conflito de Interesses: Nada a Declarar.

9. Bayas JM, Costas L, Muoz A. Cervical cancer vaccination indications, efficacy and side effects. Ginecol Oncol 2008; 110 (3 suppl 2):11-4. 10. Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, Lawson HW, Chesson H, Unger ER. Quadrivalent human papillomavirus vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Imunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2007; 56 (RR-2): 1-24. 11. Marti MGL, Irigoyen M, Arbeter A. Nueva vacuna contra el HPV. Arch Argent Pediatr 2007; 105(3):260-1. 12. Irazabal LC. Vacuna contra el vrus del papiloma humano (VPH)? Cul ser su impacto en Venezuela? Revista de la Facultad Ciencias de la Salud 2007; 11(2):3-6. 13. Herbert J, Coffin J. Reducing patient risk for human papillomavirus infection and cervical cancer. J Am Osteopath Assoc 2008; 108(2):65-70. 14. Barr E, Tamms G. Quadrivalent human papillomavirus vaccine. Clin Infect Dis 2007; 45 (5): 609-17. 15. M cLemore, MR. Gardasil: introducing the new human papillomavirus vaccine. Clin J Oncol Nurs 2006; 10 (5): 559-60. 16. The Future II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical cancer. N Engl Med 2007; 356 (19):1915-27. 17. Stanley M. HPV vaccines: are they the answer? Br Med Bull 2008; 88:5974. 18. Lepique AP, Rabachini T, Villa LL. HPV vaccination: the begining of the end of cervical cncer? A Review. Mem Inst Oswaldo Cruz 2009; 104(1):1-10. 19. A n A d v i s o r y C o m m i t t e e . S t a t e m e n t o n humanpapillomavirus vaccine. Canada Comunicable Disease Report 2007; 33(2):1-32. 20. Dawar M, Deeks S, Dobson S. Human papillomavirus vaccines launch a new era in cervical cancer prevention. CMAJ 2007; 177(5): 456-61. 21. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, Perez G, Harper DM, Leodolter CM, et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med 2007; 356(19): 1928-43. 22. Kuehn BM. CDC Panel Recommends vaccine for Smokers; Reviews HPV Safety Data. JAMA 2008; 300 (23): 2713-4. 23. Azevedo e Silva G. Cervical cancer control and HPV vaccine in Latin America. Rev Bras Epidemiol 2008; 11 (3):514-5. 24. Nicolaidou E, Katsambas AD. The burden of human papillomavirus infections and the expected impact of the new vaccines. Expert Rev Vaccines 2007; 6 (4):475-7. 25. Agosti JM, Goldie SJ. Introducing HPV vaccine in developing countries key challenges and issues. N Engl J Med 2007; 316(19):1908-10.

REFERNCIAS
1. World Health Organization. Human papillomavirus and HPV vaccines: technical information for policy-makers and health professionals [monograph on the Internet]. Geneva (Switzerland): WHO; 2007. [cited 2009 set 15]. Avaiable from: URL: http://whqlibdoc.who.int/ hq/2007/WHO_IVB_07.05_eng.pdf 2. Instituto Nacional de Cncer (Brasil). Estimativas 2010: incidncia de cncer no Brasil. Rio de Janeiro: INCA; 2009. 3. Linhares AC, Villa LL. Vaccines against rotavirus and human papillomavirus (HPV). J Pediatr 2006; 82 (3): S25-S34. 4. Tejeda MDD, Velasco MS, Gmez-Pastrana Nieto F. Cncer de cuello uterino: estado actual de las vacunas frente al vrus del papiloma humano (VPH). Oncologa 2007; 30 (2): 42-59. [citado em 2009 nov 18]. Disponvel em: http://scielo.isciii.es/scielo. php?pid=S0378-48352007000200002&script=sci_arttext 5. Yazigi RI, Rodrigues TA. Vacuna contra el vrus del papiloma humano (VPH). Rev Med Clin Condes 2007 18(4):400-6. 6. Brasil. Ministrio da Sade. Vigitel 2009. [citado em 23 jan 2011]. Disponvel em: http://portal.saude.gov.br/ portal/arquivos/pdf/prevencao_cancer_16_8_10.pdf 7. Derchain SFM, Sarian LOZ. Vacinas profilticas para o HPV. Rev Bras Ginecol Obstet 2007; 29 (6): 281-4. 8. Nadal LRM, Nadal SR. Indicaes da vacina contra o papilomavirus humano. Revista brasileira de coloproctologia 2008; 28 (1):124-6.

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Borsatto AZ, Vidal MLB, Rocha RCNP

Abstract Introduction: This research is a descriptive bibliographical review. Objective: To describe the aspects related to the quadrivalent vaccine, found in both national and international scientific literature, as for its chemical description, indications, vaccination scheme, presentation and conservation, interaction with other vaccines, duration of protection, cross protection, safety, contraindications, immunogenicity, adverse reactions, efficacy and epidemiological and economics impact. Method: A search of studies was carried out in the Lilacs and Medline electronic data bases in the period between 2005 and 2009. Out of the 70 documents found, 35 were selected once they aggregated information about the several technical and practical aspects of the quadrivalent vaccine. With these documents in hands, an analytical reading was done and the papers organized by themes and their presentation. Results: Among the more relevant information it can be mentioned that it is indicated to women between 9 and 26 years old, before sexual initiation, being administered in three doses; it has confirmed efficacy against the serotypes present in it, being highly immunogenic and with protection guarantee for 5 years; it is safe, without any risk of infection with its administration and with mild to moderate local adverse effects. Conclusion: This study showed that there are important knowledge gaps about this vaccine that still need to be explained. Key words: Review Literature as Topic; Cervix Neoplasms Prevention; Papillomavirus Vaccines Resumen Introduccin: Esta investigacin es una revisin de literatura, de abordaje descriptivo. Objetivo: Describir los aspectos relacionados a la vacuna cuadrivalente, encontrados en la literatura cientfica nacional e internacional, cuanto a su descripcin qumica, indicaciones, esquema de vacunas, presentacin y conservacin, interaccin con otras vacunas, duracin de la proteccin, proteccin cruzada, seguridad, contraindicaciones, inmunogenicidad, reacciones adversas, eficacia e impacto epidemiolgico y econmico. Mtodo: Se realiz un levantamiento de producciones en las bases de datos electrnicas Lilacs y Medline en el perodo de 2005 a 2009. De los 70 documentos encontrados, 35 fueron seleccionados pues agregaban informaciones sobre los diversos aspectos tcnicos y prcticos de la vacuna cuadrivalente. De pose de esos documentos, se realiz la lectura analtica con organizacin por temas y su presentacin. Resultados: Las informaciones ms relevantes son las de que la vacuna est indicada para mujeres entre 9 y 26 aos, antes de la iniciacin sexual, y debe ministrarse en 3 dosis; se comprueba su eficacia contra los suero tipos existentes en ella, siendo altamente inmunognica y con garanta de proteccin por 5 aos; es segura, no existiendo riesgo de infeccin con su administracin y con efectos adversos locales leves a moderados. Conclusin: El trabajo demostr que existen importantes vacos del conocimiento sobre la vacuna que an necesitan ser esclarecidos. Palabras clave: Literatura de Revisin como Asunto; Prevencin de Cncer de Cuello Uterino; Vacunas contra Papillomavirus

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