Revista Hipertensao

Aes fisiolgicas da aldosterona Diagnstico e tratamento do hiperaldosteronismo primrio Caso clnico Discusso de caso: hiperaldosteronismo primrio Presso arterial
rial e risco cardiovascular A evidncia definitiva Atualizao na preveno das doenas cardiovasculares O papel da monitorizao ambulatorial da presso arterial na avaliao de pacientes com hiperaldosteronismo primrio Anlise crtica do estudo ALLHAT: utilidade clnica questionvel Gentica molecular e hipertenso arterial Novos paradigmas, antigos problemas
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VOLUME 6
o
N 2
2003
REVISTA DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE HIPERTENSO

http://www.sbh.org.br
EDITORIAL
EDITORIAL
Antigas novidades (cada vez mais modernas): aldosterona e controle da presso arterial
O papel da aldosterona no desenvolvimento da hipertenso arterial e das leses de rgos-alvo vem sendo mais destacado nos ltimos anos. Desde a descrio feita por Conn, em 1955, imaginava-se que o hiperaldosteronismo primrio fosse uma causa rara de hipertenso arterial, sendo responsvel por menos de 2% dos quadros hipertensivos. Entretanto, mais recentemente, tem-se destacado que a contribuio da aldosterona na gnese da hipertenso arterial pode atingir cerca de 10% dos casos. No corao, a ao da aldosterona produz hipertrofia dos micitos e deposio intersticial e perivascular de fibrose. Dessa forma, o presente nmero da revista HIPERTENSO enfoca as aes fisiolgicas da aldosterona, o diagnstico e tratamento do hiperaldosteronismo primrio e um interessante caso clnico bastante ilustrativo das dificuldades de se fazer o diagnstico preciso dessa afeco. Alm disso, com a recente publicao do estudo ALLHAT, existem (mais ou menos) controvrsias quanto ao tratamento da hipertenso arterial. Acreditamos que o tratamento do hipertenso tem o objetivo de diminuir a mortalidade e a incidncia de eventos mrbidos e que esse objetivo s poder ser atingido com o uso da associao de vrios frmacos anti-hipertensivos, conforme mostram os resultados de todos os mais recentes estudos controlados. No Brasil, o conhecimento da doena e seu tratamento apresentam nmeros pfios. Devemos trabalhar para que um nmero cada vez maior de brasileiros receba tratamento adequado para hipertenso arterial (independentemente da droga inicial), pois, como salienta o Prof. Kohlmann, no houve diferena de mortalidade entre os grupos do estudo ALLHAT, e o que realmente parece importar o valor da presso arterial atingido. Por isso tudo, a recente publicao das IV Diretrizes Brasileiras de Hipertenso Arterial (disponvel na ntegra em nossa homepage, www.sbh.org.br) est cada vez mais atual, sendo importante a sua implantao e utilizao com o objetivo de atingir o estrito controle dos nveis de presso arterial na populao brasileira.
Dr. Dante Marcelo Artigas Giorgi Editor Convidado
Volume 6 / Nmero 2 / 2003
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NDICE
NDICE
Aes fisiolgicas da aldosterona ............................................................. 46 Diagnstico e tratamento do hiperaldosteronismo primrio .................................................................... 50
Caso clnico Discusso de caso: hiperaldosteronismo primrio .................................................................... 55
Presso arterial e risco cardiovascular A evidncia definitiva ............................................................................... 58
Atualizao na preveno das doenas cardiovasculares ........................................................................... 61
O papel da monitorizao ambulatorial da presso arterial na avaliao de pacientes com hiperaldosteronismo primrio ............................................ 66
HIPERTENSO
Revista da Sociedade Brasileira de Hipertenso
EDITORA DRA. MARIA HELENA C. DE CARVALHO EDITORES SETORIAIS MDULOS TEMTICOS
Anlise crtica do estudo ALLHAT: utilidade clnica questionvel .................................................................... 69
Gentica molecular e hipertenso arterial Novos paradigmas, antigos problemas ....................................................... 72
DR. EDUARDO MOACYR KRIEGER DR. ARTUR BELTRAME RIBEIRO CASO CLNICO DR. DANTE MARCELO A. GIORGI
Referncia em resumo ............................................................................... 78
EPIDEMIOLOGIA/PESQUISA CLNICA DR. FLVIO D. FUCHS DR. PAULO CSAR B. VEIGA JARDIM
Agenda 2003/2004 .................................................................................... 82

FATORES DE RISCO DR. ARMNIO C. GUIMARES AVALIAO DA PRESSO ARTERIAL EXPEDIENTE Produo Grfica e Editorial - BG Cultural Rua Ministro Nelson Hungria, 239 - Conjunto 5 - 05690-050 - So Paulo - SP Telefax: (11) 3758-1787 / 3758-2197. E-mail: bg@uol.com.br. Mdico / Jornalista Responsvel: Benemar Guimares - CRMSP 11243 / MTb 8668. Assessoria Editorial: Marco Barbato, Eliane R. Palumbo. Reviso: Mrcio Barbosa. DRA. ANGELA MARIA G. PIERIN DR. FERNANDO NOBRE DR. WILLE OIGMAN TERAPUTICA DR. OSVALDO KOHLMANN JR. BIOLOGIA MOLECULAR DR. JOS EDUARDO KRIEGER DR. AGOSTINHO TAVARES DR. ROBSON AUGUSTO SOUZA SANTOS PESQUISA BIBLIOGRFICA CARMELINA DE FACIO
As matrias e os conceitos aqui apresentados no expressam necessariamente a opinio da Boehringer Ingelheim do Brasil Qumica e Farmacutica Ltda.
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HIPERTENSO
SBH
Sociedade Brasileira de Hipertenso
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MDULO TEMTICO Aes fisiolgicas

da aldosterona
Autor: Clovis de Carvalho Frimm
Mdico Assistente Emergncias Clnicas, LIM-51 HC-FMUSP
Resumo
A aldosterona produzida pelas glndulas supra-renais e localmente em diferentes tecidos. Ela participa da regulao da presso arterial, do volume sangneo circulante e tambm do remodelamento cardaco e vascular. Receptores de mineralocorticides conferem especificidade aldosterona, cuja ao no-genmica comea a ser investigada.
Marcia Kiyomi Koike

Biologista Emergncias Clnicas, LIM-51 HC-FMUSP
Introduo
Seis classes diferentes de hormnios esterides so conhecidas: os mineralocorticides, os progestagnios, os andrognios, os estrognios, os glicocorticides e os derivados da vitamina D. A principal, se no nica, fonte de produo sistmica, tanto de mineralocorticides quanto de glicocorticides, so as glndulas supra-renais. Atualmente, sistemas teciduais com capacidade integral de produo de esterides vm sendo associados a aes autcrinas e parcrinas. O hormnio adrenocorticotrpico (ACTH), produzido na hipfise, o estmulo principal para a secreo de glicocorticides sistmicos. Os nveis de cortisol circulante, por sua vez, exercem retroalimentao negativa sobre trs estruturas do sistema nervoso central: o hipocampo, o hipotlamo e a pituitria, inibindo a produo de ACTH. A sntese de glicocorticides e de mineralocorticides realizada a partir do colesterol no crtex das supra-renais. O ACTH regula a enzima P450, 11-hidroxilase (11-OHase), responsvel pela formao de cortisona a partir de deoxicorticisterona (DOC). J a produo de aldosterona a partir de DOC catalisada pela enzima P450, aldosteronasintase, sob regulao da angiotensina II e dos nveis plasmticos de potssio, com menor influncia do ACTH. A aldosterona regula o transporte de ons sdio e potssio em tecidos epiteliais, principalmente rins, clon, glndulas sudorparas e salivares. A ao da aldosterona permite a conservao de sdio, e, com ele, de gua, com eliminao de potssio. A reabsoro de sdio d-se pela ativao de canais de sdio na membrana epitelial apical e da bomba de sdio na membrana baso-lateral de clulas do tbulo contornado distal e do ducto coletor cortical renal1. Em seres humanos, a aldosterona afeta a regulao neural da presso arterial, o apetite por sal, a regulao do volume sangneo circulante, a atividade simptica, e participa da regulao do eixo hipotalmico-hipofisrio-adrenal2. Tambm foi descrita sua participao no aprendizado e na memria3.
Endereo para correspondncia: LIM51, Faculdade de Medicina da USP Av. Dr. Arnaldo, 455 sala 3.134 01246-903 So Paulo SP Tel.: (11) 3064-8756 Fax: (11) 3066-7170
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HIPERTENSO
Produo extra-adrenal de mineralocorticides

A existncia de sistemas locais para a produo de aldosterona e de corticosterona j foi demonstrada no corao, onde as principais enzimas envolvidas esto presentes, tais como a aldo-sintase (CYP 11B2) e a 11-hidroxilase (CYP 11B1), evidenciadas por RT-PCR nos trios e ventrculos de ratos normais4. No crebro tambm parece existir um sistema gerador de aldosterona fisiologicamente relevante. Por RT-PCR, foi demonstrada a presena da enzima aldosterona-sintase no hipotlamo, no hipocampo, nas amgdalas e no cerebelo de ratos5.
uma ligao preferencial de mineralocorticides com os MRs: hipotlamo anterior, hipocampo, pituitria anterior e alguns ncleos mesenceflicos12. Os dados atualmente disponveis indicam que os MRs participam da mediao da ao tnica dos glicocorticides para a manuteno da homeostasia, enquanto os GRs so responsveis pela resposta hemodinmica para restaurao da homeostasia.
Ao no-genmica da aldosterona
Est se tornando claro que o modelo genmico clssico no cobre adequadamente todos os aspectos da ao esteride. J foi demonstrada no passado a ativao da bomba de troca sdio-prton em eritrcitos de cachorro, evidenciando uma ao no-genmica da aldosterona13. Tais aes foram reproduzidas posteriormente em leuccitos mononucleares humanos, clulas musculares lisas e em cardiomicitos de ratos14. H ativao de sistemas de sinalizao intracelulares com produo de inositol-1,4,3-trifosfato (IP3) e de diacilglicerol (DAG)15,16, que liberam Ca2+ dos estoques intracelulares. Tanto inibidores da tirosina-quinase quanto da fosfolipase C so capazes de bloquear os efeitos rpidos da aldosterona sobre a concentrao de Ca2+ intracelular17. Por outro lado, inibidores especficos dos MRs e inibidores da transcrio ou da sntese protica no bloqueiam tais aes. Em seres humanos, o aumento da presso arterial e da resistncia vascular perifrica observado apenas cinco minutos aps a infuso de aldosterona18. Essa ao rpida e seus efeitos farmacolgicos particulares extrapolam o conceito clssico de ao genmica dos esterides. Assim, um sistema integrativo exercido por dois mecanismos distintos atualmente reconhecido para os mineralocorticides: 1) ligao a receptores de membrana (a serem identificados), seguida de sinalizao intracelular (ao nogenmica); 2) ligao a receptores intracelulares com a modulao da transcrio gentica.
Os receptores dos mineralocorticides

A partir de 1983 passaram a ser identificados receptores especficos dos mineralocorticides (MRs) no corao, nos rins e intestinos de ratos, com afinidade comparvel tanto para aldosterona quanto para corticosterona6. Eles pertencem a uma superfamlia constituda por receptores de esterides, de hormnios tireoidianos e de retinides, e operam como fatores de transcrio nuclear, aps ligao com seus mediadores. O MR humano corresponde a uma protena, j clonada e seqenciada, constituda por 984 aminocidos7. Dada a competio entre a aldosterona e os glicocorticides pelo mesmo receptor, a ocupao dos MRs depende principalmente da enzima 11-hidroxiesteride dehidrogenase (11-HSD) tipo 2, presente nas clulas epiteliais e responsvel pela converso do cortisol e da corticosterona em 11ceto cortisona e 11-dehidrocorticosterona, que no tm atividade sobre os MRs8. A estrutura da aldosterona apresenta um grupo aldedo nico no carbono 18, em lugar de um grupo metlico, tornando-a imune 11-HSD tipo 2, o que confere especificidade da ao dessa enzima sobre os glicocorticides. Tambm contribui para maior ligao da aldosterona com os MRs e menor biodisponibilidade dos glicorticides, que, em mais de 90%, circulam ligados albumina e a outras protenas plasmticas. Mais ainda, a curva de dissociao entre os MRs e a aldosterona , pelo menos, cinco vezes menor do que aquela observada entre os MRs e o cortisol9. A ligao da aldosterona ao MR promove dissociao de protenas chaperonas, o que ativa o receptor e expe os sinais de localizao nuclear. No ncleo, o MR liga-se a seqncias especficas de DNA e, dessa forma, exerce regulao sobre a expresso de gentica10. Enquanto a 11-HSD tipo 2 tem ao fisiologicamente relevante no corao, sua atividade e quantidade no parecem ser significativas no crebro5, de tal modo que aqui a capacidade de ligao da aldosterona aos MRs comparvel do cortisol. No sistema nervoso central, a prevalncia de receptores de glicocorticides (GRs) bem maior do que a de MRs11. De qualquer forma, em certas reas do tecido nervoso observa-se
Efeitos da aldosterona sobre o corao

Em modelos experimentais de hiperaldosteronismo primrio e secundrio, foram observadas hipertrofia de micitos e deposio intersticial e perivascular de fibrose19,20. O aparecimento da fibrose em ambos os ventrculos consonante com a suposio de que a resposta fibrognica cardaca independe de fatores hemodinmicos. Ela pode ser evitada por doses subhipotensivas de espironolactona21. Os mecanismos pelos quais a aldosterona produz fibrose ainda no esto esclarecidos. Comprovou-se que, apesar da eleVolume 6 / Nmero 2 / 2003
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vao de angiotensina II no ser um fator decisivo19, o receptor AT1 pode representar um alvo adicional da ao para a aldosterona, o que sugere uma potenciao das propriedades fibrognicas da angiotensina II pela aldosterona22. Ao lado de sua ao direta sobre a sntese de colgeno em fibroblastos cardacos23, a aldosterona promove tambm necrose de micitos24. No remodelamento cardaco aps o infarto, a elevao de angiotensina II cardaca associa-se a um aumento local de aldosterona4. Em contraste com o sistema cardaco, o sistema esteriodognico adrenal no est ativado. A aldosterona local estimula a transcrio dos receptores AT1, resultando em aumento de sua densidade cardaca25. Nesse modelo, a elevao do mRNA para a enzima aldosterona-sintase e o aumento da produo de aldosterona e de angiotensina II no miocrdio remoto ao infarto so inibidos pelo losartan, mas no pela espironolactona26. J a deposio de fibrose prevenida por ambos. Em seres humanos foi descrita uma correlao significativa entre os nveis plasmticos de aldosterona e a hipertrofia miocrdica, independentemente da presso arterial27. Em pacientes hipertensos, a combinao de espironolactona reduziu mais a hipertrofia do que o uso isolado de um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ECA)28. Na insuficincia cardaca, a associao de espironolactona aos inibidores da ECA reduz o volume e a massa do ventrculo esquerdo e melhora a funo ventricular29. No estudo CONSENSUS, observou-se que as curvas de sobrevivncia tornam-se indistingveis entre placebo e enalapril, quatro meses apenas aps o incio da terapia30. No SOLVD, os efeitos benficos sobre a reduo da mortalidade diminuram progressivamente com a continuidade do tratamento31. O desenvolvimento de resistncia aos inibidores da ECA pode ser resultado de um escape na gerao de angiotensina II, por meio da ao de outras enzimas, como a -quimase32. Outros mecanismos aventados so a estimulao da sntese de aldosterona pela elevao do potssio plasmtico e a presena de retroalimentao positiva sobre a ECA vascular com elevao local de angiotensina II33. Porm, o aumento da aldosterona, e no da angiotensina II, parece ser determinante para a resistncia aos inibidores da ECA. Tal mecanismo sugerido pela ausncia de benefcio adicional da combinao de um
bloqueador AT1 com os inibidores da ECA34. Por outro lado, no estudo RALES, a adio da espironolactona acrescentou mais 30% reduo da mortalidade35. H evidncias clnicas que sugerem que os efeitos benficos da espironolactona na insuficincia cardaca correspondem inibio da fibrognese. A sobrevivncia nitidamente maior nos doentes em que o tratamento com espironolactona associa-se a uma reduo dos nveis circulantes da poro Nterminal do percursor de procolgeno III36, indicando menor incorporao de colgeno tecidual. Conjectura-se ainda a participao da variabilidade da freqncia cardaca37, da reduo de arritmias cardacas38 e da menor prevalncia de hipocalemia39.
Efeitos da aldosterona sobre outros rgos

No crebro, a aldosterona pode exercer um papel fisiopatolgico importante sobre a isquemia, por meio do remodelamento vascular. Doses sub-hipotensivas de espironolactona so capazes de prevenir o advento de acidente vascular cerebral de ratos hipertensos suscetveis ao infarto (SHRSP)40. O tamanho do infarto por ocluso experimental da artria cerebral mdia pode ser reduzido pela espironolactona41. No sistema vascular, a aldosterona exibe efeitos nocivos sobre o endotlio, reduzindo a produo local de xido ntrico42. Em SHRSPs, o bloqueio da aldosterona reduz as leses vasculares e glomerulares da microangiopatia trombtica43. A aldosterona parece tambm exercer uma ao deletria sobre a fibrinlise. In vitro, foi demonstrado o aumento do inibidor do fator ativador do plasminognio, PAI-144. Em pacientes hipertensos, os nveis de aldosterona correlacionam-se negativamente com a complacncia vascular45. A injria tecidual promovida pela aldosterona pode resultar no apenas de sua ao sobre o endotlio, mas tambm do aumento do influxo de sdio nas clulas musculares lisas, da hipertrofia dessas clulas, da gerao de radicais livres, da inibio da recaptura de noradrenalina, da hiper-regulao dos receptores da angiotensina II e da estimulao da sntese de TGF-146.
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MDULO TEMTICO Diagnstico e tratamento do

Autores: Catarina Brasil dAlva
Mdica Ps-graduanda da Disciplina de Endocrinologia da FMUSP
hiperaldosteronismo primrio
ram uma maior freqncia de hiperaldosteronismo idioptico, igualando ou superando a freqncia dos adenomas5,6. O hiperaldosteronismo glicocorticide-supressvel uma doena autossmica dominante causada pela formao de uma quimera gnica constituda pela regio promotora do gene da 11-hidroxilase (CYP 11B1) e pela seqncia codificadora do gene da aldosteronasintetase (CYP 11B2) 10. A fuso desses dois genes homlogos causa expresso ectpica da aldosterona-sintetase na zona fasciculada do crtex adrenal que est sob a regulao do ACTH11.
Alexander Augusto de Lima Jorge

Mdico Pesquisador da Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento e do Laboratrio de Hormnios e Gentica Molecular, LIM-42 da Disciplina de Endocrinologia da FMUSP
Apresentao clnica e laboratorial

Os achados clnicos do hiperaldosteronismo primrio so inespecficos. Alguns pacientes podem ser completamente assintomticos, manifestando, inclusive, nveis pressricos normais6,12. Muitos pacientes apresentam hipertenso moderada ou severa freqentemente resistente ao tratamento. Sintomas como poliria, noctria, fraqueza muscular, cimbras, parestesias ou paralisia muscular flcida intermitente podem ser decorrentes da hipocalemia. Astenia, embora inespecfica, uma queixa freqente9. Tendo em vista os sintomas pouco especficos, grande parte dos casos de hiperaldosteronismo primrio diagnosticada vrios anos aps o incio dos sintomas (mdia de seis anos em nossa experincia). Os pacientes com adenoma produtor de aldosterona costumam apresentar as formas mais graves de hiperaldosteronismo, com hipocalemia e hipertenso arterial mais pronunciadas13,14.
Berenice Bilharinho de Mendona*

Professora Associada da Faculdade de Medicina da USP
Introduo
O hiperaldosteronismo primrio caracterizado por excesso de produo de aldosterona de forma renina-independente, resultando em reteno de sdio predominantemente pelos tbulos renais, expanso do lquido extracelular e supresso da produo de renina pelo aparelho justaglomerular renal. Esse processo causa elevao da presso arterial, hipocalemia e alcalose metablica, com seus conseqentes sinais e sintomas1. A importncia do diagnstico se deve ao fato de que o hiperaldosteronismo primrio representa uma forma potencialmente curvel de hipertenso arterial. Desde a descrio inicial por Conn em 19552, a prevalncia de hiperaldosteronismo primrio tem sido estimada em 0,5% a 2% dos pacientes hipertensos3,4. Entretanto, estudos recentes que utilizaram a relao aldosterona (A) / atividade de renina plasmtica (ARP) como exame de triagem mostraram aumento da prevalncia para valores de 5% a 12% em populaes de pacientes hipertensos58. A excessiva produo de aldosterona pode ter vrias causas (tabela 1), sendo as principais o adenoma produtor de aldosterona e o hiperaldosteronismo idioptico. O adenoma produtor de aldosterona sempre foi considerado a causa mais freqente de hiperaldosteronismo primrio (75% dos casos)9; entretanto, as mesmas casusticas que mostraram o aumento da prevalncia do hiperaldosteronismo primrio em pacientes hipertensos relata*Endereo para correspondncia: Hospital das Clnicas, FMUSP Av. Dr. Enas Carvalho de Aguiar, 155 Bloco 6 2o andar PAMB 05403-000 So Paulo SP Fax: (11) 3083-0626 E-mail: beremen@usp.br
TABELA
1
CARACTERSTICAS
Hiperplasia adrenal bilateral macro ou micronodular Hiperplasia adrenal unilateral Raro, geralmente associado a produo hormonal mista Raro, tecido adrenal ectpico perirrenal ou em ovrio
CLASSIFICAO DO HIPERALDOSTERONISMO PRIMRIO

ESPORDICO
Hiperaldosteronismo idioptico Hiperplasia adrenal primria Carcinoma adrenal produtor de aldosterona Tumor extra-adrenal produtor de aldosterona
Adenoma produtor de aldosterona Geralmente < 2 cm, benigno, cor amarelada
ESPORDICO
Tipo I: glicocorticide-supressvel Tipo II
CARACTERSTICAS
Doena autossmica dominante decorrente da fuso dos genes CYP 11B1 e CYP 11B2 Ocorrncia familiar de adenoma produtor de aldosterona ou de hiperaldosteronismo idioptico, ou de ambos
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HIPERTENSO
Os achados laboratoriais sugestivos, embora no-obrigatrios para o diagnstico, so hipocalemia espontnea ou induzida por diurticos (K+ srico < 3,5 mEq/L), caliurese inapropriada na vigncia de hipocalemia (K+ urinrio > 30 mEq/24h) e alcalose metablica. Porm, 7% a 38% dos pacientes com hiperaldosteronismo primrio apresentam nveis normais de K+ srico15. Achados eletrocardiogrficos sugestivos de hipocalemia (ondas U, alargamento do QT e achatamento da onda T) podem ser encontrados, assim como intolerncia glicose e Diabetes insipidus nefrognico (poliria com baixa osmolalidade)9.
TABELA
2
EFEITO
da renina e aldosterona (hiperaldosteronismo secundrio) da renina (falso-negativo) da renina (falso-positivo) da renina e da aldosterona da aldosterona da aldosterona
MEDICAES ANTI-HIPERTENSIVAS E SEUS EFEITOS NO EIXO RENINA-ALDOSTERONA

MEDICAO
Diurticos: furosemida ou tiazdicos Espironolactona Betabloqueadores Inibidores da ECA Antagonistas ATII ACC (diidropiridnicos)
Diagnstico
Diante da suspeita clnica de hiperaldosteronismo primrio, devem ser solicitados exames de triagem, confirmao diagnstica e diferenciao etiolgica.
Exames de triagem
Determinao da relao A/ARP
o mtodo de rastreamento de maior sensibilidade para identificar pacientes com hiperaldosteronismo primrio. Preferencialmente, a amostra de sangue dever ser colhida pela manh, sem uso de medicaes que interfiram no eixo reninaangiotensina-aldosterona. Se o paciente estiver usando medicao anti-hipertensiva, a mesma dever, idealmente, ser suspensa por duas a quatro semanas antes da avaliao. Nos casos de hipertenso arterial severa, medicamentos como prazosina, guanetidina, hidralazina ou antagonistas de canais de clcio podero ser mantidos, pois no interferem na relao A/ARP de forma significativa. O encontro de uma relao A/ARP elevada na vigncia de anti-hipertensivos que diminuem a aldosterona (ACC diidropiridnicos, IECA, antagonistas do receptor ATII) ou elevam a ARP (diurticos tiazdicos) altamente sugestiva de hiperaldosteronismo primrio. Estudos recentes sugerem que a relao A/ARP poderia ser feita com manuteno de medicamentos anti-hipertensivos, sem prejuzo da acurcia diagnstica de hiperaldosteronismo primrio1,16. Entretanto os betabloqueadores e a espironolactona devem ser suspensos, pois podem alterar o resultado da relao A/ARP: os betabloqueadores causando resultados falso-positivos e a espironolactona, falso-negativos17. Uma relao A/ARP > 25 (a aldosterona expressa em ng/dL e a ARP em ng/mL/h), com nvel de aldosterona 12 ng/dL, sugere o diagnstico de hiperaldosteronismo primrio, porm necessita de testes confirmatrios subseqentes18. Nos casos tpicos com hipocalemia, caliurese inadequadamente elevada, aldosterona srica elevada e relao A/ARP > 40, o diagnstico est estabelecido sem necessidade de testes adicionais15.
direta da renina por ensaio imunorradiomtrico est atualmente disponvel. No entanto, a correlao entre os valores de renina e ARP no est preservada quando a ARP tende a nveis suprimidos, indicando que os resultados da relao A/ARP no podem ser extrapolados para a relao A/renina21.
Potssio srico
O achado de hipocalemia espontnea (K+ srico < 3,5 mEq/L) com concomitante excreo urinria de potssio inapropriadamente alta (> 30 mEq/24h) em um paciente hipertenso sugere a presena de hiperaldosteronismo primrio. Porm, a ausncia de hipocalemia no afasta o diagnstico (at 38% dos pacientes com hiperaldosteronismo primrio podem apresentar nveis normais de K+ srico)15.
Exames para confirmao diagnstica

A autonomia da secreo de aldosterona deve ser confirmada atravs da ausncia da sua supresso por manobras que bloqueiem o eixo renina-angiotensina-aldosterona. O hiperaldosteronismo primrio, independentemente do subtipo, cursa com ausncia de supresso da aldosterona durante esses testes.
Sobrecarga salina
considerado o melhor teste para diferenciar hiperaldosteronismo primrio da hipertenso arterial essencial (HAS). Entretanto, 7% dos pacientes com hiperaldosteronismo apresentam supresso da aldosterona aps a sobrecarga salina15. Pode ser realizado atravs da infuso de 2 L de soluo salina a 0,9% (ou 25 mL/kg peso) em um perodo de quatro horas com coleta de sangue para dosagem de aldosterona antes e no final da infuso. Valores de aldosterona maiores que 8,5 ng/dL no final da infuso confirmam o diagnstico de hiperaldosteronismo primrio9. A sobrecarga de sdio tambm pode ser feita por via oral atravs do acrscimo de 2 a 3 g de NaCl em cada refeio durante trs dias. No terceiro dia, uma dosagem de aldosterona urinria maior que 14 g/24h, em vigncia de sdio urinrio superior a 200 mEq/24h, confirma o hiperaldosteronismo primrio15. realizado pela administrao oral de 9-fludrocortisona (Florinefe) na dose de 100 g a cada seis horas durante
Atividade da renina plasmtica

Embora esteja suprimida em praticamente 100% dos pacientes com hiperaldosteronismo primrio, tambm est suprimida em 20% a 30% dos pacientes com hipertenso arterial essencial19,20, e por isso no deve ser usada isoladamente no rastreamento do hiperaldosteronismo primrio. A dosagem
Teste de supresso com 9-fludrocortisona
51
FIGURA
aldosterona no responde ao estmulo postural j que, de maneira geral, suas clulas no possuem receptores para ATII (incremento de aldosterona < 30%)20. Os adenomas podem aumentar a secreo de aldosterona em resposta variao circadiana do ACTH, sendo necessria a mensurao do cortisol srico para a correta interpretao do teste. Se houver aumento do cortisol, subtrai-se seu incremento percentual daquele da aldosterona e, se ainda assim houver elevao da aldosterona > 30%, considera-se o teste positivo, o que sugere a presena de hiperaldosteronismo idioptico. Entretanto, aproximadamente 20% dos pacientes com adenoma produtor de aldosterona so responsivos angiotensina II. Dessa forma, a aplicao do teste postural na avaliao de pacientes com hiperaldosteronismo primrio discutvel18.
quatro dias, seguida de coleta de aldosterona urinria no 4o dia ou de aldosterona srica no 5o dia1,6. O teste considerado confirmatrio de hiperaldosteronismo primrio quando a aldosterona srica mantm-se acima de 5 ng/dL ou a aldosterona urinria acima de 14 g/24h. Os testes confirmatrios podem ocasionar aumento dos nveis pressricos e piora da hipocalemia, sendo indicada a correo prvia da hipocalemia com manuteno da reposio de K+ durante o teste de sobrecarga salina. A correo da hipocalemia geralmente feita por via oral, exceto nos casos de hipocalemia grave associada a arritmias cardacas. Grandes quantidades de potssio (75 a 300 mEq/dia) so geralmente necessrias. Ressaltamos que as medicaes disponveis em drgeas ou xaropes contm pequena quantidade de K+, geralmente 610 mEq, obrigando a utilizar grande nmero de drgeas. Portanto, a hipocalemia mais facilmente corrigida com o uso oral de ampolas de KCL, que contm 25 mEq/10 mL. Em casos de hipertenso grave, devem ser mantidos os anti-hipertensivos que menos interferem no eixo renina-aldosterona, tais como prazosina e guanetidina, assim como a clonidina e os antagonistas dos canais de clcio.
Imagem adrenal
A tomografia computadorizada (TC) de adrenais o mtodo de imagem de primeira escolha na avaliao de pacientes com hiperaldosteronismo primrio, tendo sensibilidade de 70% a 90% na deteco de adenomas15. Entretanto, apenas 60% dos adenomas < 1 cm de dimetro so detectados pela TC, e a utilizao da ressonncia magntica no melhora tal sensibilidade15. Por outro lado, o achado de um ndulo adrenal unilateral ou de ndulos bilaterais no garante o diagnstico de adenoma produtor de aldosterona, j que ndulos adrenais muitas vezes no-funcionantes so descobertos casualmente (incidentalomas) em 10% da populao. No hiperaldosteronismo idioptico, as adrenais se apresentam normais ou bilateralmente aumentadas de tamanho.
Cintilografia adrenal com iodo-colesterol
A cintilografia com 6-I-iodometil-19-norcolesterol raramente permite a visualizao de adenomas menores que 1,5 cm, tornando esse mtodo de pouco auxlio na investigao de hiperaldosteronismo (j que grande parte dos adenomas < 1 cm)22.
Teste de supresso com dexametasona

Consiste na administrao de dexametasona 0,5 mg por via oral de 6 em 6 horas durante quatro dias, com dosagem de aldosterona e cortisol s 8h da manh do 5o dia. A supresso da aldosterona para valores inferiores a 4 ng/dL classicamente interpretada como diagnstico de hiperaldosteronismo primrio glicocorticide-supressvel11. Entretanto, estudos que envolveram maior nmero de pacientes compararam os resultados desse teste com o estudo gentico e mostraram supresso da aldosterona para valores < 4 ng/dL em 8 de 27 pacientes6 e para valores < 2 ng/dL em 6 de 60 pacientes com hiperaldosteronismo primrio, sem presena da quimera gnica (decorrente de adenoma produtor de aldosterona, um caso, e hiperaldosteronismo idioptico, cinco casos)23.
Diferenciao dos subtipos de hiperaldosteronismo primrio

Aps a confirmao do diagnstico de hiperaldosteronismo primrio, necessrio fazer a distino entre os diversos subtipos, j que cada etiologia requer um tratamento especfico.
Teste postural
Foi um dos primeiros testes usados na diferenciao entre adenoma produtor de aldosterona e hiperaldosteronismo idioptico. Baseia-se no fato de que, apesar de autnoma, a secreo de aldosterona no hiperaldosteronismo idioptico se mantm responsiva a pequenas elevaes plasmticas de angiotensina II, havendo incremento de trs a quatro vezes do valor basal de aldosterona no final do teste20. Amostras de sangue para dosagem de aldosterona e cortisol devem ser colhidas em posio supina (ao acordar ou aps uma hora de repouso no laboratrio) e aps perodo de duas a quatro horas em posio ortosttica deambulando. O adenoma produtor de
Dosagem dos esterides 18-hidroxicortisol e 18oxocortisol

Esses esterides so produto da ao da aldosteronasintetase sobre o cortisol, e podem ser medidos no plasma ou na urina. Esto elevados nos casos de adenoma produtor de aldosterona e de hiperaldosteronismo primrio glicocortici-
52
HIPERTENSO
FIGURA
za pulstil da secreo do ACTH. Pode-se tambm fazer o cateterismo sob infuso contnua de cortrosina (250 g em cinco horas). Para a correta interpretao, calcula-se a relao aldosterona/ cortisol (A/F) para cada amostra (aldosterona normalizada) com o objetivo de corrigir possveis diluies do sangue venoso adrenal e evitar erros na avaliao da origem da secreo de aldosterona26. O diagnstico de secreo unilateral baseia-se no achado de uma relao A/F entre os lados dominante e no-dominante 4 e, alm disso, o lado no-dominante deve apresentar valor A/F menor ou igual ao da veia cava inferior, j que essa adrenal est suprimida24. Outros autores utilizam como critrio de lateralizao uma relao A/F entre os lados dominante e no-dominante 213, 327 e 528. O diagnstico de secreo bilateral (hiperaldosteronismo idioptico) feito diante de valores A/F superiores aos da veia cava inferior em ambos os lados. Para confirmar a seletividade da cateterizao das veias adrenais utilizada a relao dos nveis de cortisol na veia adrenal/cortisol na veia cava inferior (Fadrenal/Fcava). Valores de Fadrenal/Fcava entre 2 e 5 tm sido utilizados para confirmar a seletividade do cateterismo29,30. Estudo recente demonstrou que mesmo utilizando uma relao Fadrenal/Fcava 1,1 foi possvel obter uma acurcia de 80% no diagnstico de adenoma13. A constatao de secreo unilateral de aldosterona aponta para os diagnsticos de adenoma ou hiperplasia unilateral produtores de aldosterona (ambos os diagnsticos com indicao cirrgica), enquanto a presena de secreo bilateral faz o diagnstico de hiperaldosteronismo idioptico.
de-supressvel, sendo apontados por alguns autores como o melhor parmetro bioqumico para diagnstico do hiperaldosteronismo primrio glicocorticide-supressvel6,24.
Tratamento
O tratamento apropriado do hiperaldosteronismo primrio depende da correta identificao dos subtipos e tem como objetivo evitar a morbidade e mortalidade associadas hipertenso arterial e hipocalemia. Pacientes portadores de adenomas produtores de aldosterona ou hiperplasia adrenal unilateral so melhor tratados com adrenalectomia unilateral (ou resseco isolada do ndulo), o que pode ser feito por via laparoscpica31,32. Aps a cirurgia, observa-se cura ou melhora da hipertenso arterial na maioria dos pacientes. No perodo ps-operatrio, h um risco aumentado de hipoaldosteronismo com elevao dos nveis de potssio, o que pode durar algumas semanas e impe aumento do tempo de internao hospitalar. O uso de espironolactona no pr-operatrio evita o hipoaldosteronismo ps-cirrgico por permitir a normalizao dos nveis de renina e a conseqente liberao da secreo de aldosterona pela adrenal normal que se encontra suprimida. Com esse objetivo, recomenda-se o preparo pr-operatrio de todos os pacientes com 50 a 400 mg/dia de espironolactona por tempo varivel at que haja normalizao da renina plasmtica, o que geralmente ocorre de 20 a 30 dias aps o incio da medicao na dose adequada. O hiperaldosteronismo idioptico deve ser tratado clinicamente, j que o efeito da adrenalectomia uni ou bilateral sobre a presso arterial desapontador. A espironolactona, antagonista do receptor de aldosterona, tem sido amplamente utilizada no tratamento do hiperaldosteronismo primrio em doses que variam de 50 a 400 mg/dia, com controle efetivo da
Pesquisa da presena de quimera entre o genes da 11-hidroxilase e da aldosterona-sintetase

o exame de escolha para o diagnstico do hiperaldosteronismo primrio glicocorticide-supressvel, com 100% de sensibilidade e especificidade25. Esse exame, porm, ainda no est disponvel em nosso meio.
Cateterismo de veias adrenais com coleta simultnea de sangue para dosagem de aldosterona e cortisol
Tem como objetivo identificar a origem da secreo de aldosterona, sendo considerado o exame de maior acurcia na diferenciao dos diferentes subtipos de hiperaldosteronismo primrio. Est indicado sempre que os exames de imagem adrenal forem inconclusivos ou discordantes da suspeita clnica e dos testes bioqumicos. Trata-se de um mtodo invasivo e sujeito a dificuldades tcnicas, principalmente em relao ao cateterismo da veia adrenal direita, exigindo um radiologista experiente para sua execuo. A veia adrenal direita drena diretamente na veia cava inferior, em regio prxima drenagem da veia renal, cujo fluxo pode dificultar a coleta de sangue seletivo da adrenal. A introduo dos cateteres feita atravs das veias femorais e so colhidas amostras de sangue das veias adrenais direita e esquerda e da veia cava inferior (VCI) simultaneamente para dosagem de aldosterona e cortisol. A necessidade de coleta simultnea deve-se nature-
53
hipocalemia e da presso arterial, principalmente em associao com outras medicaes anti-hipertensivas. Entretanto, alguns pacientes apresentam efeitos colaterais que limitam o seu uso, tais como ginecomastia, fadiga, impotncia sexual e sintomas disppticos. A amilorida e o triantereno, que bloqueiam o canal de sdio no nfron distal, so alternativas adequadas para o controle da hipocalemia em substituio espironolactona, mas geralmente necessria a associao com outros anti-hipertensivos para o controle da presso arterial. Um novo e mais seletivo antagonista do receptor de mineralocorticide, eplerenone, est em desenvolvimento33. Essa droga um anlogo da espironolactona que possui menor afinidade pelos receptores de progesterona e de andrgenos, causando menos efeitos colaterais. Weinberger et al. mostraram diminuio dos
nveis pressricos com o uso da eplerenone em monoterapia (400 mg/dia) por um perodo de oito semanas34. O hiperaldosteronismo glicocorticide-supressvel pode ser tratado com dexametasona na menor dose (0,25 a 0,75 mg) suficiente para suprimir o eixo hipotlamo-hipfise-adrenal; supresso que pode ser confirmada pelos nveis sricos de cortisol < 2 g/dL. Nas crianas, deve-se dar preferncia aos glicocorticides de curta durao, como o acetato de cortisona (18 mg/m2 de superfcie corprea), com o objetivo de se evitarem os efeitos adversos do excesso de glicocorticide. Tratamento com espironolactona e outros medicamentos anti-hipertensivos pode ser utilizado nessa forma de hiperaldosteronismo, caso haja efeitos colaterais indesejveis dos glicocorticides15.
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HIPERTENSO
C
Comentrios: Luiz A. Bortolotto* Dante M. A. Giorgi
ASO LNICO
Discusso de caso: hiperaldosteronismo primrio
Apresentao
LSC, sexo masculino, 22 anos, pardo, natural de Vitria da Conquista, BA, foi encaminhado ao Ambulatrio de Hipertenso Arterial do Instituto do Corao do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (InCor/HC-FMUSP) para avaliao de hipertenso arterial (HA) de difcil controle, diagnosticada havia trs anos. Paciente refere que desde os 15 anos de idade apresentava cefalia episdica, associada a cimbras freqentes nos membros inferiores, alm de fraqueza e dores musculares. H trs anos apresentou quadro de perda da conscincia, que durou alguns segundos, enquanto praticava atividade fsica. Nessa ocasio foi diagnosticada HA e cardiomegalia, sendo ento encaminhado para So Paulo. Na ocasio da admisso hospitalar, estava usando atenolol 50 mg/dia, metildopa 500 mg 3x/dia, enalapril 20 mg 2x/dia, amlodipina 10 mg/dia e hidroclorotiazida 25 mg/dia. Apresentava, como antecedentes familiares, avs hipertensos e, como antecedente pessoal, histria de hematria na infncia.
Exame fsico especfico: neurolgico: sem alteraes ao exame fsico, fundo de olho: grau I de KeithWagener, pescoo: sem estase jugular, sopros carotdeos ou bcio, aparelho respiratrio: murmrio vesicular presente em ambos os campos pulmonares, sem rudos adventcios; aparelho cardiovascular: ictus palpvel no 5o espao intercostal esquerdo, a 2 cm da linha axilar mdia, ritmo cardaco regular em 2T, bulhas rtmicas e normofonticas, sem sopros ou estalidos, PA = 140/100 (MSD) e 142/102 (MSE) em decbito dorsal; 132/98 (MSD e MSE) na posio ortosttica, FC = 80 bpm, pulsos presentes e simtricos em pescoo e membros superiores e inferiores;
Jusciano Marcio Bruno Vidal

Mdico Residente em Cardiologia
Mdico Assistente-Doutor da Unidade de Hipertenso do Instituto do Corao do Hospital das Clnicas da FMUSP
Mdico Assistente-Doutor da Unidade de Hipertenso do Instituto do Corao do Hospital das Clnicas da FMUSP
Ao exame admissional:
Exame fsico geral: *Endereo para correspondncia: Unidade de Hipertenso InCor Av. Dr. Enas Carvalho de Aguiar, 44 05403-000 So Paulo SP Tel.: (11) 3069-5084 E-mail: hipluiz@incor.usp.br peso: 70 kg, altura: 1,77 m, IMC: 22,3 kg/m2, bom estado geral, eutrfico, corado, hidratado;
abdome: plano, flcido, indolor, sem sopros, massas ou megalias palpveis;
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membros: sem edemas ou sinais de trombose venosa profunda.
cido vanilmandlico e metanefrinas normais, excluindo feocromocitoma, atividade de renina plasmtica: < 0,1 ng/mL/h, aldosterona plasmtica: 50,2 ng/dL,
atividade de renina plasmtica: 5,3 ng/mL/h, aldosterona plasmtica: < 2,5 ng/dL.
Exames complementares:
ECG: sinais de sobrecarga ventricular esquerda importante; radiografia de trax: aumento da rea cardaca (VE); laboratrio: uria = 52 mg/dL, creatinina = 1,2 mg/dL, glicose = 86 mg/dL, sdio = 139 mEq/L, potssio = 3,2 mEq/L, TSH = 2,6, cido rico = 6,0 mg/dL, clearance creat. = 106ml/min, urina I = normal;
Aps a introduo da dexametasona, o paciente referiu melhora dos sintomas, bem como houve uma melhora dos nveis de presso arterial.
Com o diagnstico funcional de hiperaldosteronismo primrio, foram realizados procedimentos para avaliar a etiologia: tomografia computadorizada com cortes finos de supra-renais no se evidenciaram imagens nodulares ou aumento de tamanho das glndulas; teste de espironolactona tratamento com espironolactona 100 mg/dia, sem modificao dos nveis de potssio srico ou da presso arterial.
Discusso
Trata-se de um paciente com diagnstico de hipertenso arterial de difcil controle (em uso de mais de trs classes de agentes anti-hipertensivos) antes dos 20 anos de idade, com repercusso de rgo-alvo (HVE importante). Nesse caso faz-se necessria a investigao de hipertenso arterial secundria, forma que abrange cerca de 10% dos hipertensos. Dentre as vrias formas de hipertenso secundria, as mais freqentes so a doena renovascular e a nefropatia primria, excludas no caso do paciente devido ausncia de estenose de artrias renais angiorressonncia e aos nveis de uria e creatinina normais e de sedimento urinrio tambm normal. Excluiuse tambm feocromocitoma por causa das dosagens de metanefrinas e cido vanilmandlico normais. Na continuidade da investigao foram solicitadas aldosterona plasmtica e atividade da renina plasmtica (ARP) para rastreamento diagnstico de hiperaldosteronismo primrio (HAP), patologia que apresenta prevalncia de 1% a 3,5% entre hipertensos, e segundo alguns autores pode atingir 10%. O diagnstico de HAP firmado quando o paciente apresenta nveis de ARP suprimidos (em geral < 0,1 ng/ml/ h), aldosterona elevada (> 12 ng/dL) e uma relaoALDO/ARP maior que 25. No presente caso, em todas as dosagens de repouso o paciente apresentava ARP abaixo de 1 ng/ml/h e aldosterona plasmtica acima de 30 ng/dL, com uma conseqente relao ALDO/ARP acima de 200. As causas mais comuns de HAP so o adenoma adrenal, usualmente menor que 2 cm de dimetro, e a hiperplasia uni ou bilateral. Existem alguns testes funcionais para tentar diferenciar o adenoma da hiperplasia, sendo o mais utiliza-
Teste postural
repouso: atividade de renina plasmtica: 0,2 ng/mL/h; aldosterona plasmtica: 39,5 ng/dL,
ecocardiograma: septo = 17 mm, parede posterior = 14 mm, DDVE = 56 mm, FE = 73%, AE = 42 mm, massa de VE = 260 g/m 2. -
aps 2 horas, posio ortosttica: atividade de renina plasmtica: 0,03 ng/mL/h; aldosterona plasmtica: 51,6 ng/dL.
O paciente foi internado para investigar causa secundria de hipertenso arterial por apresentar hipertenso de difcil controle, j com comprometimento de rgo-alvo (HVE importante). Na investigao realizou: cintilografia renal normal e angiorressonncia de artrias renais normal, excluindo hipertenso renovascular,
HIPERTENSO
Teste com dexametasona (tratamento com dexametasona, 2 mg/dia, durante quatro dias):
dia zero de dexa: atividade de renina plasmtica: 0,22 ng/mL/h, aldosterona plasmtica: 33,6 ng/dL;
dia 04 de dexa:
56
do o teste postural. Nesse teste, o estmulo de deambulao e permanncia em posio supina durante duas horas eleva a aldosterona plasmtica na hiperplasia, mas no modif ica os nveis nos adenomas. O paciente em questo no apresentou modificao dos nveis de aldosterona com o teste postural, sugerindo a presena de adenoma. O adenoma em geral diagnosticado por mtodos diagnsticos de imagem, principalmente a tomografia computadorizada de cortes finos. Neste caso, a tomografia no evidenciou imagens nodulares sugestivas nem aumento de adrenais. Outras causas de HAP que apresentam caractersticas funcionais de adenoma adrenal, como hiperaldosteronismo idioptico (geralmente associado com hiperplasia adrenal micronodular), e menos comumente o carcinoma de adrenal, tambm foram excludas em relao ao paciente, pois alm de no terem sido visualizadas alteraes nos exames de imagem, o paciente no respondeu ao teste teraputico feito com espironolactona, um inibidor do receptor tipo I de mineralocorticide/glicocorticide, efetivo no tratamento de hiperplasia adrenal congnita e HAP idioptico.
Aps descartar as etiologias acima descritas, partiu-se para o diagnstico de uma forma mais rara de HAP, mas que tem ganhado destaque nos ltimos anos aps sua identificao gentica: aldosteronismo primrio remedivel por glicocorticide. Essa entidade uma sndrome gentica autossmica dominante, caracterizada pela expresso de um gene quimrico, resultante da combinao do gene CYP 11B que codifica a enzima 11--hidroxilase, que participa da hidroxilao do 11-deoxicortisol para formar cortisol na zona fasciculada e o gene CYP 11P, que codifica a enzima aldosterona-sintetase, presente exclusivamente na zona glomerulosa, e que converte o composto B em 18-OHB e em aldosterona. Esse gene quimrico resulta na expresso ectpica da enzima aldosteronasintetase na zona fasciculada, passando a ser regulada apenas por ACTH, e no mais pela angiotensina como quando expressa na zona glomerulosa. Assim, a formao excessiva de aldosterona na zona fasciculada controlada pelo ACTH acompanha o ritmo nictimeral do cortisol e leva a conseqente supresso da ARP, hipocalemia e hipertenso. O paciente, aps receber dexametasona na
dose de 2 mg por dia, por quatro dias, obteve reduo dos nveis de aldosterona sricos e normalizao da atividade da renina plasmtica, bem como elevao do nvel srico do potssio e melhor controle dos nveis tensionais com o mesmo nmero de drogas (quatro) que anteriormente ao teste. Alm do teste da dexametasona, o diagnstico pode ser confirmado pela dosagem urinria de esterides hidroxilados na posio 18 (18-OH e 18-oxocortisol) que so sintetizados em excesso com a aldosterona. A relao 18-OH/cortisol, que normalmente inferior a 5, constantemente elevada, sendo freqentemente multiplicada por 5. Por fim, a deteco direta da anomalia gentica a partir do DNA do paciente confirma definitivamente o diagnstico. Nesse paciente, o material para essas anlises foi coletado, mas at o momento da publicao os resultados no estavam disponveis, pois so exames no-realizados rotineiramente em nosso meio. Recomenda-se, para o tratamento, iniciar com 0,5 mg/dia at atingir dose mnima suficiente para o bloqueio do ACTH, sem prejuzo dos nveis de cortisol.
57
EPIDEMIOLOGIA Presso arterial e

A evidncia definitiva
risco cardiovascular
Autores: Flvio Danni Fuchs* Miguel Gus Ricardo Zaslavsky Matheus Silvestre Cruz
Unidade de Hipertenso do Servio de Cardiologia do Hospital de Clnicas de Porto Alegre
O diagnstico de hipertenso arterial foi predominantemente forjado em estudos de coorte, a partir da observao de que indivduos com valores elevados de presso arterial estavam sob risco aumentado de apresentar eventos decorrentes de doena isqumica do corao, do crebro e da circulao perifrica. Retrospectivamente, depois de se observar que muitos pacientes com doena renal terminal tambm tinham presso arterial elevada, FIGURA atribuiu-se tambm aquela afeco a valores elevados de presso arterial. RISCO RELATIVO PARA ACIDENTE VASCULAR ENCEFLICO A viva questo de muitos anos foi se haveria um ponto de corte em que o risco aumentaria mais substancialmente. Na dcada de 80, constituiu-se um grupo de pesquisadores associados (Prospective Studies Collaboration), que se dedicou a anlise conjunta dos estudos de coorte que enfocavam o risco cardiovascular decorrente da elevao da presso arterial e outros fatores de risco. Em sua primeira publicao, avaliando inmeros estudos de coorte e corrigindo a presso arterial para o vis de regresso dilucional, demonstraram haver uma clara associao contnua e exponencial entre presso arterial diastlica e risMacMahon et al. Lancet, 1990; 335: 765 co para doena isqumica do corao e do cre-
bro1 (figura 1). Como se pode ver na figura 1, o risco duplicase a intervalos constantes de presso arterial. O risco expresso por uma reta na figura 1A deve-se ao tratamento logartmico da ordenada vertical. Na figura 1B a escala de risco a real. Por partir de patamares de risco mais elevados, a inflexo da curva torna-se mais evidente ao redor de 90 mmHg de presso diastlica. Pequenos estudos de coorte, como o de Framingham, tinham identificado esse valor como aquele em que os riscos aumentavam substancialmente. A tradio mdica de categorizar doenas em presentes ou ausentes terminou por eleger valores entre 90 e 100 mmHg de presso diastlica como critrio diagnstico de hipertenso arterial sistmica. O resultado de outras anlises de estudos de coorte, ao lado do claro benefcio propiciado pelo tratamento de pacientes somente com presso arterial sistlica elevada, demonstraram a importncia equivalente desse parmetro para o risco de desenvolvimento de doena cardiovascular. O valor diagnstico, originado tambm do ponto de inflexo decorrente do aumento mais acentuado do risco, situou-se entre 140 e 160 mmHg.
*Endereo para correspondncia: Servio de Cardiologia Hospital de Clnicas de Porto Alegre Rua Ramiro Barcelos, 2.350 90035-003 Porto Alegre RS Telefax: (51) 3316-8420 E-mail: ffuchs@hcpa.ufrgs.br
Nos ltimos anos publicaram-se os resultados de diferentes exploraes matemticas das relaes entre presso arterial e risco cardiovascular na coorte de Framingham. Em uma delas2, identificou-se que o risco conferido pela presso arterial diastlica era maior em indivduos jovens, mas que com o passar dos anos o risco tornava-se mais acentuado para a presso sistlica e, por fim, para a presso de pulso (sistli-
58
HIPERTENSO
ca menos a diastlica). Em outra reanlise dos dados de Framingham, Port e associados3 sugeriram que o risco de presso arterial poderia ser melhor representado por modelos em que a associao varia na dependncia dos valores da varivel ASSOCIAO ENTRE PRESSO ARTERIAL E RISCO DE causal (spline model). Em outras palavras, por esse modelo MORTE POR FAIXA ETRIA: MODELO NO-LINEAR a associao entre presso arterial poderia ser nula at um valor e se tornar positiva a partir dele (figura 2). Como se pode ver na figura 2, o ponto de inflexo dependeria da faixa etria dos indivduos. Ainda em outra anlise dos dados de Framingham, demonstrou-se que o risco j seria detectado em valores de presso arterial aceitos como normais4. O grupo de estudos prospectivos anteriormente referido (Prospective Studies Collaboration) confirmara, em 1995, a associao apresentada na metanlise de 19905. Nessa nova reviso demonstraram que o risco relativo era maior em indivduos mais jovens, mas que o risco absoluto era maior nos indivduos mais idosos, visto que estes j partem de um pataPort S et al. Lancet, 2000; 355: 175 mar de risco basal mais elevado (figura 3). No fim de 2002, esse mesmo grupo publicou a que pode ser considerada a maior reviso conjunta de estudos de coorte em FIGURA todas as reas da Medicina6, e que pode ser entendida como evidncia definitiva sobre PA DIASTLICA USUAL E RISCOS ABSOLUTO E RELATIVO a associao entre presso arterial e risco cardiovascular. Foram avaliados 61 grandes estudos de coorte, com um milho de indivduos sob risco (12,7 millhes de pessoas/ ano), que apresentaram uma incidncia de 56 mil mortes por evento cardiovascular. Por essa anlise se confirma que a associao entre presso arterial e risco cardiovascular contnua e exponencial, e que comea em valores muito baixos de presso arterial sistlica (115 mmHg) ou diastlica (75 mmHg) (figuras 4 e 5). Na figura 4, o eixo vertical tem transformao logartmica, motivo pelo Prospective Studies. Lancet, 1995; 346: 647 qual a associao expressa-se por retas. Na figura 5, o eixo vertical o real. Nas figuras se observa que o risco absoluto varia por faixa etria. Assim, indivduos mais idosos, FIGURA mesmo que sob risco relativo menos intenso (inclinao das retas), tm repercusso PA USUAL E RISCO PARA ACIDENTE VASCULAR ENCEFLICO absoluta decorrente de elevao de muito maior magnitude da presso arterial, pois partem de risco basal acentuadamente maior. Indivduos sob risco aumentado de apresentar um evento cardiovascular, como diabticos e pacientes que j apresentaram algum evento prvio, tm risco equivalente ao dos indivduos de faixas etrias mais avanadas. Os achados descritos explicam os achados de muitos ensaios clnicos de tratamento anti-hipertensivo. Nas faixas de hipertenso severa, o clssico estudo dos veteranos demonstrou um NNT de somente seis paProspective Studies. Lancet, 2002; 360: 1903 cientes para prevenir um evento maior7. Nos
FIGURA
59
tambm se explicam por esse modelo, pois os pacientes investigados, idosos e com alto risco basal decorrente de doena prvia ou diabete, tiveram benefcio correspondente ao da PA USUAL E RISCO PARA ACIDENTE VASCULAR ENCEFLICO reduo da presso arterial. No estudo PROGRESS s se observou efeito benfico com a associao de dois anti-hipertensivos (perindopril e indapamida). No estudo HOPE imaginou-se que o efeito benfico do ramipril fosse independente do efeito sobre a presso arterial, mas posteriormente identificouse que a reduo da presso arterial provavelmente tinha sido maior do que a verificada em consultrio11. Os dados comentados sugerem que se pode estar diante de um novo paradigma em termos de preveno de doena cardiovascular12. Por ele, indivduos jovens normotensos Prospective Studies. Lancet, 2002; 360: 1903 devem lanar mo de todas as medidas nomedicamentosas preventivas de elevao da presso arterial, especialmente em presena de histria familiar positiva de hipertenso arterial. Nos indiprimeiros ensaios clnicos com hipertensos leves, o NNT chevduos de alto risco, como os pacientes com diabetes e recugou a 850 pacientes para prevenir um AVC8, pois se investigaperados de um evento cardiovascular, o tratamento estaria invam hipertensos menos graves e mais jovens. O acentuado dicado independentemente dos valores pressricos basais. Os benefcio do tratamento de pacientes idosos se insere na preindivduos hipertensos sem diabetes ou evento cardiovascular dio de benefcio apontada pela metanlise de risco. O beneprvio constituem outro grupo de risco beneficirio de tratafcio de frmacos anti-hipertensivos em pacientes com pres9 10 mento: os hipertensos tradicionais. so arterial normal, como nos estudos HOPE e PROGRESS ,
FIGURA
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2.
3. 4.
5.
6.
60
FATORES DE RISCO Atualizao na preveno das

doenas cardiovasculares
Comentrios sobre as III Diretrizes Brasileiras sobre Dislipidemias
Autor:
Deteco laboratorial das dislipidemias

Na tabela 1 esto os valores atuais de referncia para o diagnstico das dislipidemias, a partir dos 20 anos de idade. Podemos observar que a tendncia atual de enfatizar a necessidade de valores mais baixos de colesterol total (CT), LDLC e triglicrides (TG) e mais elevados de HDL-C. Assim, os nveis de CT < 200 mg/dL e LDL-C < 100 mg/dL (a frao de maior poder aterognico) so considerados timos. No caso dos TG, as mudanas so mais evidentes, com o nvel timo < 150 mg/dL e limtrofe entre 150 e 200 mg/dL. As vantagens da maior proteo dada por valores mais elevados do HDL-C colocam o mnimo em 40 mg/dL e destacam a proteo significativa associada a valores maiores que 60 mg/dL, classificando-os como altos.
Armnio Costa Guimares

Professor Titular de Cardiologia da Faculdade de Medicina da UFBA, Presidente da Liga Bahiana de Hipertenso e Aterosclerose
A partir do final dos anos oitenta, o Programa Nacional de Educao sobre o Colesterol do Instituto Nacional de Sade dos Estados Unidos publicou diretrizes, visando deteco e ao manejo das alteraes do perfil lipdico, com vistas preveno e ao tratamento da aterosclerose, com destaque para a doena arterial coronria (DAC), de elevada morbi-mortalidade1. Essas recomendaes tm sido renovadas periodicamente em funo da rpida dinmica do conhecimento cientfico na compreenso do processo de aterosclerose, do lanamento de novos medicamentos para o controle do perfil lipdico e do resultado de estudos clnicos e epidemiolgicos sobre a preveno e tratamento da DAC. O principal objetivo dessa prtica tem sido fornecer orientao aos profissionais de sade quanto ao controle eficiente das dislipidemias, com base em evidncias obtidas por estudos clnicos controlados, observacionais ou metablicos, e pela experincia clnica de um grupo de expertos2. Isso criou um paradigma internacional motivando o aparecimento de recomendaes de outras sociedades cientficas, inclusive as da Sociedade Brasileira de Cardiologia, j nas suas III Diretrizes sobre Dislipidemias3. Sendo a hipertenso arterial um dos maiores fatores de risco de DAC e freqentemente associada a distrbios metablicos, dentre os quais se destacam as dislipidemias, oportuno que a revista Hipertenso atualize o assunto, tendo como base as recentes mudanas contidas nas III Diretrizes da SBC.
TABELA
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VALORES (mg/dL)
< 200 200 239 240 < 100 100 129 130 159 160 160 189 190 < 35 40 > 60 < 150 150 < 159 < 200 200 200 499 500
VALORES DE REFERNCIA PARA O DIAGNSTICO DAS DISLIPIDEMIAS EM ADULTOS ( 20 ANOS DE IDADE) LPIDES
Colesterol Total
CATEGORIA
Desejvel* timo Limtrofe Alto timo Desejvel Limtrofe Aumentado* Alto Muito Alto Baixo* Desejvel Alto timo Limtrofe Desejvel* Aumentado* Alto Muito Alto
LDL-C
HDL-C
Triglicrides
Endereo para correspondncia: Av. Garibaldi, 1555 conj. 706 7o andar 40210-070 Salvador BA Tel.: (71) 245-6612 Fax: (71) 245-6249 E-mail: armenio@svn.com.br
* Valores do 2o Consenso, valores das III Diretrizes1 3
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Metas para a preveno

Os valores desejveis e timos representam, respectivamente, as metas para a preveno primria e secundria da DAC a serem implementadas de acordo com a estratificao do risco individual. Para a preveno primria, essa estratificao se baseia no escore de Framingham (EF), que prediz o risco de um evento coronrio maior (morte sbita, IAM ou angina instvel) nos prximos dez anos3. Esse escore fundamentado em seis variveis idade, CT, HDL-C, presso arterial, diabetes e tabagismo , cuja presena e valor so pontuados de acordo com a importncia epidemiolgica de cada uma delas. Na dependncia do escore total, os indivduos so classificados em baixo risco, < 10%, mdio risco, de 10% a 20%, e alto risco, 20%, de probabilidade de desenvolver um evento coronariano maior nos prximos dez anos. Indivduos com menos de 60 anos de idade podem ser considerados de alto risco se, extrapolando-se o seu escore atual para o correspondente aos 60 anos, o valor alcanar o percentual correspondente. Essa correo procura considerar o tempo de atuao da varivel de risco. Assim, num indivduo de 40 anos, determinados valores de CT, HDL-C e PA podem ser compatveis com um escore de mdio risco, mas que passaria a alto risco se o paciente tivesse 60 anos de idade. As metas lipdicas para a preveno primria de indivduos de baixo e mdio risco so os valores desejveis para o CT (< 200 mg/dL), LDL-C (< 130 mg/dL) e HDL-C (> 40 mg/dL). Para pacientes de alto risco, o que inclui os diabticos sem doena aterosclertica, independentemente do seu escore, as metas so os valores timos para o CT (< 200 mg/dL) e LDL-C (< 100 mg/dl). No caso dos TG, a meta o seu valor timo (< 150 mg/dL) para qualquer grau de risco. Para pacientes com DAC ou outro qualquer tipo de doena aterosclertica (preveno secundria), as metas so todos os valores timos e, no caso do HDL-C, pelo menos o desejvel e, se possvel, o timo. A valorizao dos TG como fator de risco e a recomendao para mant-los abaixo de 150 mg/dL tem fundamento em aspectos metablicos e clnico-epidemiolgicos, como passamos a comentar considerando a sndrome metablica.
HDL-C baixo constitui o que se denomina, atualmente, dislipidemia aterognica, importante fator de risco de DAC2. O valor limite de 102 cm para a cintura abdominal em homens (quadro 1) provavelmente est superestimado. Estudo recente em 185 homens sadios, no-fumantes, revelou que cintura abdominal > 90 cm e TG 177 mg/dL se associaram significativamente a concentraes plasmticas elevadas de insulina, apoprotena B (apo-B) e de molculas pequenas e densas de LDL (tipo B), consideradas de maior potencial aterognico, constituindo a chamada trade metablica aterognica5. Esse fentipo, quando aplicado a pacientes que se submeteram a uma cineangiocoronariografia para avaliao de dor precordial retroesternal, mostrou uma probabilidade significativamente maior (OR = 3,6; CI 1,1710,93; p < 0,03) de estar associado a DAC obstrutiva (> 50%). importante fixar, portanto, que todo paciente com aumento da circunferncia abdominal, em decorrncia do acmulo de gordura, tem grande probabilidade de apresentar resistncia insulina e o seu risco de desenvolver DAC obstrutiva alto.
Tratamento
As mudanas no estilo de vida (MEV) continuam a constituir a base da teraputica e da preveno das dislipidemias, em particular, e da preveno das doenas cardiovasculares em geral. Essas mudanas incluem mudanas nutricionais, atividade fsica aerbia regular, moderao no consumo de bebidas alcolicas e abandono do tabagismo.
Mudanas no estilo de vida

Dieta
Mudanas no estilo alimentar constituem o fundamento principal no tratamento das dislipidemias de qualquer tipo: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, baixo HDL-C ou as suas combinaes. A tabela 2 contm a composio atual da dieta em macronutrientes recomendada pela Associao Americana do Corao para o tratamento das dislipidemias2. A porcentagem de gordura saturada fixada em < 7% do valor energtico total (VET) e a ingesto diria de colesterol em < 200 mg/dia vi-
Sndrome metablica
A sndrome metablica, de prevalncia e incidncia crescentes, est associada ao acmulo de tecido adiposo em torno da cintura abdominal, o que teria relao com o desenvolvimento de resistncia insulina, sua alterao metablica bsica4. A resistncia insulina, por sua vez, seria responsvel pelas alteraes no metabolismo lipdico e dos carboidratos e no controle pressrico. Como descrito no quadro 1, as principais caractersticas clnicas dessa sndrome incluem, alm do aumento da cintura abdominal, valores de TG limtrofes ou elevados, HDL-C baixo para os homens e prximo ao limite inferior para as mulheres, presso arterial limtrofe ou elevada e glicemia em jejum elevada (110125 mg/dL), indicativa de intolerncia glicose4. A combinao de TG elevados e
QUADRO
SNDROME METABLICA CARACTERSTICAS CLNICO-LABORATORIAIS Obesidade central = cintura >102 cm (H), > 88 cm (M) TG > 150 mg/dL HDL-C = < 40 mg/dL (H), < 50 mg/dL (M) PA > 130/ > 85 mmHg Glicemia em jejum > 110 mg/dL
H = homem, M = mulher
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HIPERTENSO
sam a facilitar a obteno dos valores timos e desejveis preconizados. Para a reduo do LDL-C necessrio tambm diminuir a ingesto de cidos graxos do tipo trans, presentes no processo de saturao industrial das gorduras. Todavia, em pacientes de baixo e mdio risco, a dieta inicial poder conter < 10% de gordura saturada e a ingesto de colesterol passar a < 300 mg/dia, adaptada posteriormente aos valores da tabela 2, caso, aps perodo de quatro a seis meses, as metas dos valores desejveis no sejam alcanadas. Para o controle da hipertrigliceridemia e elevao do HDL-C, necessria a reduo do total de calorias s custas da restrio de carboidratos, principalmente carboidratos simples, mono e dissacardeos, e bebidas alcolicas. Nesses casos, o percentual de gordura da dieta pode ser elevado at 35% do VET por meio do aumento no teor de cidos graxos insaturados. Essas medidas podem contribuir para a diminuio de 10% a 30% no valor dos TG e aumento de 5% a 15% no de HDL-C6. Do ponto de vista qualitativo, o consumo de peixe e frutos do mar, leos vegetais como oliva, soja e canola, gros como gro de bico, feijo, lentilha e frutas e vegetais constituem os principais ingredientes de uma dieta saudvel. Do ponto de vista quantitativo fundamental o controle do VET, a fim de que seja controlado o peso corporal, evitando-se o sobrepeso e a obesidade. O uso de bebidas alcolicas no constitui recomendao preventiva, desde que pode levar ao alcoolismo e ter conseqncias negativas sobre o fgado, miocrdio e sistema nervoso. Se usado com moderao, o equivalente dirio a 75 ml de bebida destilada, 600 ml de cerveja ou 250 ml de vinho pode apresentar resultados positivos na reduo do risco de doena cardiovascular, salvo contra-indicao especfica, de ordem pessoal. Para mulheres e homens de pequeno porte recomendam-se metade das doses indicadas. Lembrar que o uso de bebidas alcolicas em excesso pode elevar os TG e ser hipertensivo.
Exerccio fsico
Do tipo aerbio, recomendado de trs a seis vezes por semana, com sesses de 40 minutos, em mdia. benfico para o perfil lipdico, reduz a presso arterial e o estresse psicolgico e fundamental para o controle do peso corporal. A maneira mais simples, de menor risco e de eficincia comprovada a marcha com roupas leves e sapatos adequados em horrio matinal ou vespertino, fora dos perodos de maior calor.
Tabagismo
A necessidade do seu combate tem sido mais ressaltada, pois constitui um fator de risco importante, no somente de doena cardiovascular, mas tambm de vrios tipos de cncer e de doena pulmonar obstrutiva crnica. O seu combate complexo, envolvendo aspectos psicolgicos relativos ao abandono do vcio. Medidas farmacolgicas base de reposio de nicotina (adesivos, goma de mascar, aerossol e inalador), dos antidepressivos bupropiona e nortriptilina e do anti-hipertensivo clonidina podem ser usadas em situaes definidas, em indivduos decididos a deixar o vcio.
Tratamento medicamentoso
O tratamento medicamentoso est indicado quando as metas lipdicas no forem alcanadas trs a seis meses aps a implementao das MEV, no caso de indivduos de mdio ou baixo risco respectivamente. No caso de indivduos de alto risco, o uso de medicamento deve ser simultneo, exceto quando o LDL-C se situa entre 100 e 130 mg/dL e o critrio clnico permite uma espera mxima de trs meses para a avaliao dos resultados das MEV. A tabela 3 contm as metas lipdicas a serem alcanadas com a introduo de farmacoterapia. Em indivduos de baixo risco, a meta para o valor do LDL-C pode ser representada por dois valores, a depender da presena de outro fator de risco importante e no-contemplado pelo EF. Assim sendo, se o nico fator de risco a elevao isolada do LDL-C, um valor entre 130 e 160 mg/dL pode ser tolerado. Todavia, se existe hipertrigliceriTABELA demia associada, no-contemplada na avaliao do risco pelo EF, ento a meta de LDL-C < DIETA DA ASSOCIAO AMERICANA DO CORAO PARA MEV*2 130 mg/dL deve ser perseguida com o uso de farmacoterapia, principalmente se a hipertrigliMACRONUTRIENTES RECOMENDAES ceridemia estiver associada s caractersticas da sndrome metablica quadro 1. A mesma concidos graxos saturados < 7% do total de calorias duta se aplicaria a um indivduo com baixo riscidos graxos monoinsaturados 20% do total de calorias co e que apresentasse histria familiar de doena aterosclertica precoce. 10% do total de calorias cidos graxos poliinsaturados O tratamento farmacolgico das dislipideCarboidratos 50% a 60% do total de calorias mias ainda est centrado no uso de vastatinas e fibratos, cada um deles com uma indicao esProtenas Cerca de 15% do total de calorias pecfica, dependendo do tipo de dislipidemia. Colesterol < 200 mg/dL por dia As vastatinas esto indicadas no controle das Fibras 20 a 30 g por dia hipercolesterolemias predominantes, e os fibratos, no controle das hipertrigliceridemias preCalorias Ajustadas para manter o peso adequado dominantes. No tratamento dos quadros mis*Mudanas no estilo de vida tos, a escolha do tipo de hipolipemiante para o
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ria, para reavaliao das metas de controle. Somente 8,1% mostravam LDLC < 100 mg/dL e 67,7% apresentavam LDL-C > 130 mg/dL7, dados semelhanMETAS LIPDICAS QUE PODEM EXIGIR TRATAMENTO MEDICAMENTOSO tes aos observados no EUROASPIRE8. DE ACORDO COM A ESTRATIFICAO DO RISCO CORONARIANO As razes desse comportamento preciRISCO* METAS sam ser mais bem avaliadas. Um dos asCT (mg/dL) LDL-C (mg/dL) HDL-C (mg/dL) TG (mg/dL) pectos a considerar quanto clareza das recomendaes e seus objetivos e BAIXO < 200 < 130* < 160** > 40 < 150 outro o treinamento do cardiologista para lidar com as propostas das MEV. MDIO < 200 < 130 > 40 < 150 Assuntos como nutrio e dietoterapia, exerccio fsico e combate ao tabagisALTO < 200 < 100 > 40 < 150 mo ainda no fazem parte da educao clnica graduada e ps-graduada do car* Indivduos com um fator de risco importante no-contemplado pelo escore de Framingham (vide texto) diologista e muito menos do clnico. A **Indivduos sem outro fator de risco alm da dislipidemia necessidade da continuidade das MEV e da farmacoterapia ainda no aceita incio da monoterapia pode ser orientada pela frao lipdica por muitos mdicos e pacientes que, uma vez alcanados os mais alterada: vastatinas, se hipercolesterolemia, ou fibratos, objetivos, relaxam as MEV e interrompem a farmacoterapia. se hipertrigliceridemia. Aps a titulao da dose do hipolipePara outros, as metas parecem exageradas e h receio da admimiante, por 6 a 12 semanas, j pode ser observada a tendncia nistrao de doses elevadas de vastatinas. de resposta do perfil lipdico: normalizao global, resposta de apenas uma das fraes ou ausncia de resposta satisfatConsideraes finais ria a todas. No caso das duas ltimas possibilidades pode-se tentar primeiro a troca do tipo de medicao e em seguida a As Diretrizes representam um grande avano para a meassociao do fibrato com a vastatina. Essa associao deve lhoria e atualizao da prtica clnica, sendo baseadas em eviser feita por especialista devido ao maior risco de intolerndncias oriundas de estudos clnicos e metablicos consideracia, a mais grave sendo a rabdomilise, que pode ser fatal. dos de boa qualidade, mas cujo poder de recomendao deContudo, o uso de doses mdias de ambos os medicamentos, a cresce proporo que o grau de controle sobre os seus objeseleo adequada do paciente, em termos de idade e integritivos menos rigoroso. Assim, estudos randomizados com um dade das funes heptica e renal, e a vigilncia, pelo menos grande nmero de pacientes tm um poder afirmativo maior trimestral, da TGP (ALT) e CPK, e do aparecimento de dores do que aqueles no-randomizados e que incluem menores pomusculares, fazem dessa conduta uma maneira eficiente e bem pulaes. Estes ltimos, por sua vez, se sobrepem a estudos tolerada de controle das dislipidemias mistas. A teraputica observacionais e metablicos, ficando, por ltimo, as evidnda hipercolesterolemia foi enriquecida recentemente pelo cias decorrentes de bem fundamentada experincia clnica, que lanamento do ezetimibe, um inibidor da absoro intestipodem trazer contribuies impossveis de serem obtidas com nal do colesterol e que pode ser til nos casos em que a o delineamento clssico dos estudos, dada s individualidades elevada absoro intestinal do colesterol um fator impordas questes em foco. Naturalmente, essa hierarquizao das tante na manuteno da hipercolesterolemia. Casos de disevidncias de acordo com a fora do seu grau de afirmao lipidemias genticas graves, resistentes ao tratamento hagera uma seqncia de recomendaes, que vai desde a indibitual, devem ser tratados em centros de cuidado tercirio, cao indubitvel da conduta teraputica at a sua negao, se onde, s vezes, necessrio o uso de tecnologia mais complefor o caso, passando pela sua aplicao, a critrio pessoal. xa, como a plasmaferese. A hierarquizao tambm no processo decisrio concorResultados prticos da com a individualizao que deve nortear a prtica clnica, respeitando os fatores limitantes na transferncia do conheciApesar das sucessivas recomendaes e de sua difuso mento obtido atravs de estudos clnicos. Assim, as populaatravs de programas de educao continuada, a sua aplicabilies selecionadas para esses estudos no abrangem a variabidade e a obteno das metas ainda deixa a desejar em todo o lidade do quadro clnico, como ocorre na prtica. Os pacienmundo7,8. Entre ns, os resultados so semelhantes. Um inqutes com quadros mais graves e os idosos freqentemente so rito envolvendo 177 cardiologistas (73,1% dos especialistas excludos por questes ticas, o mesmo podendo ocorrer com exercendo a prtica clnica no Estado da Bahia) mostrou que a representatividade do gnero e da etnia. No resultado desses apenas 13,5% concordavam totalmente com as recomendaes estudos, a adeso e continuidade da conduta teraputica, exido 2o Consenso Brasileiro sobre Dislipidemias, 65% concorgidas nos protocolos, deve ser valorizada, pois nem sempre davam parcialmente e 21,5% discordavam7. As conseqncias so bem cuidadas na prtica. desse comportamento foram avaliadas em 103 pacientes refeAs Diretrizes constituem, portanto, um guia que permite ao ridos pelos entrevistados, em programa de preveno secund-
TABELA
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HIPERTENSO
profissional exercer a sua capacidade clnica de tratar o paciente como indivduo, e no a doena e a sua faixa de risco como rtulos padronizados de uma situao homognea. Por exemplo, os diabticos so pacientes de alto risco, mas, dentro dessa faixa de risco, a sua vulnerabilidade s complicaes da doena varivel, requerendo que, a critrio do julgamento clnico, o nvel de LDL-C de alguns possa ser considerado satisfatrio em torno de 99 mg/dL, enquanto para outros, com complicaes vasculares, seja conveniente o nvel de 80 mg/dL ou menos, correspondendo a um CT em torno de 150 mg/dL. Outro aspecto importante a levar em conta que a aplicabilidade do escore de Framingham, referencial para as metas lipdicas das atuais Diretrizes, se limita em funo de se basear em apenas seis variveis de risco: idade, gnero, CT, HDL-C, PA, diabetes e tabagismo, no contemplando outras variveis, como hereditariedade e algumas caractersticas da sndrome metablica (circunferncia abdominal, nvel dos TG e de glicemia) de valor mais atual. Assim, pacientes com a sndrome metablica so de alto risco, independentemente do seu EF. Por outro lado, vale lembrar que pacientes de baixo risco e que apresentam apenas mais um FR, como preconizado, devem ter a meta lipdica para o LDL-C < 130 mg/dL, principalmente se este FR tiver o poder, por exemplo, de histria familiar de doena aterosclertica precoce. No que concerne s MEV, importante salientar que a mudana dos hbitos alimentares constitui um dos pilares do tratamento das dislipidemias e da preveno das doenas cardiovasculares, mas no tem recebido a devida ateno dos prprios cardiologistas. Talvez pelas dificuldades na sua implementao e pela valorizao apenas do aspecto quantitativo na reduo das fraes lipdicas. comum ouvir-se o comentrio de que a dieta reduz o LDL-C em apenas 5%, como se isto representasse um resultado teraputico de segunda ordem. Contudo, vrios estudos nutricionais de bom padro tm mostrado resultados at superiores queles com o uso de vastati-
nas. Exemplo maior o Estudo da Dieta de Lyon, de preveno secundria, cuja reduo de 70% na mortalidade global supera qualquer dos grandes estudos com a pravastatina ou sinvastatina9. O maior ensinamento desse estudo que a obteno desse surpreendente resultado no se relacionou a uma reduo significativa no valor das fraes lipdicas, em relao ao grupo controle. O que mudou foi o perfil plasmtico dos cidos graxos, mais favorvel no grupo sob interveno diettica, caracterizado, principalmente, por uma elevao significativa na concentrao dos cidos alfalinolnico e eicosapentanico, cidos do tipo mega 3. Estudo populacional, prospectivo, realizado na Finlndia, mostrou que homens com maior concentrao plasmtica de cidos docosahexanico e docosapentanico (dois cidos graxos insaturados do tipo mega 3) apresentaram 42% de diminuio no risco de IAM fatal ou no-fatal10. As concentraes mais elevadas desses cidos se relacionaram a um consumo maior de peixe. Portanto, no caso da dieta, a modificao que pode acarretar mudana no perfil plasmtico dos cidos graxos deve ser valorizada como fator de proteo. Certamente, no futuro, o perfil plasmtico dos cidos graxos ser uma maneira mais precisa de avaliar o risco lipdico e o resultado do tratamento diettico. Dentre as MEV, as III Diretrizes no incluem a reduo do estresse psicolgico. Todavia, em que pesem as dificuldades atuais para a sua quantificao e para a sua abordagem, fator de risco que no deve ser omitido. A sua importncia e dificuldades de avaliao e manejo devem ser ressaltadas, servindo de estmulo para pesquisas e implementao de programas nesse setor, visando ao aspecto individual e coletivo. Finalmente, vale enfatizar que os instrumentos atuais de preveno, se aplicados devidamente, podem garantir vida saudvel, longeva e de boa qualidade. Vale sempre lembrar que a manuteno da sade deve comear por um pr-natal de boa qualidade e continuar ao longo da vida, com as devidas adaptaes s suas respectivas fases11.
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AVALIAO DA PRESSO ARTERIAL

O papel da monitorizao ambulatorial da presso arterial na avaliao de pacientes com hiperaldosteronismo primrio
Autores: Angela M. G. Pierin*

Professora Livre-Docente, Departamento de Enfermagem Mdico-Cirrgica, Escola de Enfermagem da Universidade de So Paulo
Dcio Mion Jr.

Professor Livre-Docente, Chefe da Unidade de Hipertenso do Hospital das Clnicas, Disciplina de Nefrologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo
A monitorizao ambulatorial da presso arterial (MAPA) permite avaliar a presso arterial durante 24 horas, em intervalos predeterminados, normalmente a cada15 ou 20 minutos durante o dia e 15 ou 20 minutos noite, no ambiente habitual do paciente, enquanto ele executa suas atividades rotineiras. Possibilita, portanto, identificar o padro de comportamento da presso arterial, as mdias das presses durante o perodo de viglia, sono e nas 24 horas, a variabilidade tensional ao longo do dia e as cargas pressricas, refletindo os efeitos das atividades fsica e mental durante o trabalho, na residncia e durante o sono. As principais indicaes para a realizao da monitorizao ambulatorial da presso arterial apontadas pelas III Diretrizes para o Uso de Monitorizao Ambulatorial da Presso Arterial1 so: n hipertenso do avental branco; n hipertenso arterial resistente; n hipertenso episdica; n avaliao do efeito da teraputica anti-hipertensiva; n sintomas de hipotenso. As vantagens citadas relacionam-se obteno de mltiplas medidas nas 24 horas; avaliao da presso arterial durante as atividades cotidianas, inclusive durante o sono; avaliao do padro circadiano da presso arterial; avaliao das mdias, cargas e variabilidade pressricas; identificao da reao de alarme; avaliao do efeito anti-hipertensivo nas 24 horas e possibilidade de estratificao de risco. Em normotensos e em muitos hipertensos essenciais ocorre queda significativa da presso arterial durante o perodo de sono. Durante o sono a presso arterial tende a atingir os valores mais baixos para se elevar novamente ao despertar, sendo desejvel que no sono a reduo seja de pelo menos 10%. O perfil circadiano da presso arterial resultado das interaes complexas de sistemas neurolgicos e hormonais e dos efeitos da atividade fsica, mental e da postura. Na litera-
*Endereo para correspondncia: Rua Heitor Penteado, 250 apto. 63 05438-000 So Paulo SP Telefax: (11) 3066-7564 E-mail: amgpierin@aol.com
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HIPERTENSO
tura internacional tem-se adotado a terminologia dipper para aquelas pessoas com queda normal da presso durante o sono e non-dipper para aquelas com declnio menor ou ausncia de queda, apesar dessas categorias no estarem muito bem definidas. OBrien et al.2, em 1988, analisaram em 123 pacientes hipertensos a reduo da presso arterial durante o sono com o uso da MAPA e verificaram que 17,1% no apresentavam diferena de pelo menos 10/5 mmHg entre a mdia da presso sistlica e diastlica no perodo de viglia e sono. Pickering3 aponta que na maioria dos pacientes hipertensos o padro de viglia e de sono est preservado, com maiores valores pressricos durante a viglia e menores durante o sono. Porm, foram Staessen et al.4 que elucidaram o assunto estudando a reduo da presso durante o sono em 7.320 hipertensos e normotensos. Os resultados mostraram que a reduo da presso sistlica/diastlica durante o sono foi de 16,7 11 / 13,6 8 mmHg; a reduo foi maior: n nos hipertensos limtrofes e hipertensos mantidos do que nos normotensos; n nos homens do que nas mulheres; n nos europeus do que nos indivduos de outros continentes; n nos registros realizados com aparelhos oscilomtricos do que com os auscultatrios; e a reduo foi menor nos idosos do que nos jovens. Empregando a relao noite/dia, definida como a diviso da presso noite/dia multiplicada por 100 e que expressa a presso noturna como uma porcentagem da diurna, foi verificado que 2,5% dos normotensos, 4,4% dos hipertensos limtrofes e 4,4 dos hipertensos mantidos apresentavam relao noite/dia igual a 100% para sistlica e diastlica, indicando ausncia de reduo da presso durante o sono para as duas presses5. Outro aspecto que merece destaque que a ausncia de reduo da presso arterial durante o sono correlaciona-se com
leses de rgos-alvo, tais como microalbuminria, infartos lacunares e hipertrofia de ventrculo esquerdo69. A extenso da queda da presso durante o sono afetada por vrios fatores, como idade, qualidade do sono e presena de outras doenas. Por exemplo, nas situaes de excesso de catecolaminas, insuficincia renal crnica, sndrome de Cushing e diabete melito podem se associar atenuao ou ausncia de queda da presso arterial durante o sono. Outra condio questionada se pacientes com hiperaldosteronismo primrio tm um perfil circadiano normal. No aldosteronismo primrio a hipertenso arterial est diretamente relacionada expanso de volume, com excesso de aldosterona plasmtica e diminuio da atividade de renina plasmtica. Alm disso, verificou-se variao circadiana da aldosterona plasmtica nessa condio semelhante de pessoas normais, o que resultaria em variao circadiana da presso arterial tambm similar de normotensos10. Porm, avaliando o assunto, um estudo realizado no incio da dcada de 80 mostrou alterao da variao circadiana da presso arterial em pacientes com aldosteronismo primrio. Tanaka et al.11 avaliaram o ritmo circadiano da presso arterial em 11 pacientes com aldosteronismo primrio e em 15 com hipertenso renovascular unilateral. Foi usado o mtodo Cosinor para avaliao da variao circadiana. Os resultados mostraram que nos pacientes com aldosteronismo primrio as presses sistlica e diastlica aumentaram no incio da noite. A amplitude e acrfase do rtmo circadiano para a sistlica foram 7,3 (5,3 a 9,3) mmHg e 20:47 (19:42 a 21:52) h, respectivamente, e para a diastlica 2,6 (1,3 a 3,9) mmHg e 21:34 (19:40 a 23:28) h respectivamente. Mais recentemente, outro estudo12 tambm avaliou o rtmo circadiano da presso arterial em 22 pacientes com aldosteronismo primrio, 22 com hiperaldosteronismo idioptico e 33 com hipertenso essencial. Os achados evidenciaram atenuao significativa (p < 0,05) da queda da presso sistlica durante a noite no primeiro grupo e da sistlica e diastlica no segundo grupo em comparao com os hipertensos essenciais. Em outro estudo, que incluiu pessoas normotensas (176), hipertensos do avental branco (42), essenciais (490) e com hipertenso secundria (254 12 com hiperal-
TABELA
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No pacientes 23 8 1 11 7 Idade 42 50 43 52 45 Adenoma/Hiperplasia 23/0 0/6 1/0 9/2 7/0 Queda (mmHg) Sist/Diast 9/7 3/15 -2/4 11/10 15/14
ESTUDOS COM PACIENTES COM HIPERALDOSTERONISMO PRIMRIO E QUEDA DA PRESSO ARTERIAL DURANTE O SONO Referncias Imay et al.15 Veglio et al.16 White e Malchoff17 Penzo et al.18 Speiker et al.19
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dosteronismo primrio), a queda da presso arterial durante o perodo de sono foi diversificada. Os resultados mostraram que nos pacientes com hipertenso e distrbios endcrinos no houve uniformidade na queda da presso arterial durante o sono. Pacientes com hipertireoidismo, hiperaldosteronismo primrio e sndrome de Cushing apresentaram reduo da presso arterial significativamente menor (6/8, 4/7 e 3/6 mmHg respectivamente)13. Por outro lado, na maior parte da literatura disponvel sobre o assunto observa-se que os pesquisadores concluem que seus estudos apontam para achados sem alterao no ritmo circadiano da presso arterial em pessoas com hiperaldosteronismo primrio (tabela 1). Reforando tal aspecto, Mansoor e White14 analisaram a variao circadiana da presso arterial em pacientes com hiperaldosteronismo primrio, comparando com hipertensos essenciais. Foram estudadas 16 pessoas de cada grupo. As diferenas da presso entre os perodos de viglia e sono foram similares s dos hipertensos essenciais (15 3 / 14 2 vs. 14
3 / 9 2 mmHg, p > 0,05). As prevalncias de pacientes dipper e non-dipper (queda < 10% para presso sistlica e diastlica respectivamente) tambm foram similares (11/5 vs. 8/8). Aps interveno, com teraputica anti-hipertensiva ou cirrgica, nos pacientes com hiperaldosteronismo primrio, a MAPA foi repetida e mostrou reduo significativa nos nveis pressricos. Os achados desse estudo mostram que a variao circadiana foi preservada em pacientes com aldosteronismo primrio comparados com hipertensos essenciais. Salienta-se que nos estudos destacados no h uniformidade nos critrios de anlise da variao circadiana da presso arterial, na definio do perodo de sono real, alm de haver nmeros reduzidos de pacientes em cada estudo, o que poderia explicar os achados diversos. Talvez estudos posteriores que considerem essas variveis tragam respostas mais conclusivas sobre o assunto. Concluindo, a MAPA no apresenta caractersticas peculiares no hiperaldosteronismo primrio, mas pode ser til para avaliao mais apurada dos nveis tensionais e variao circadiana da presso arterial.
1. III DIRETRIZES PARA O USO DA MONITORIZAO AMBULATORIAL DA PRESSO ARTERIAL. I DIRETRIZ PARA O USO DA MONITORIZAO RESIDENCIAL DA PRESSO ARTERIAL. Rev Bras Hipertenso, v. 8, p. 143 155, 2001. O BRIEN E, SHERIDAN J, O MALLEY K. Dippers and nondippers (letter). Lancet, v. 2, p. 397, 1988. PICKERING T. The clinical significance of diurnal blood pressure variations (dippers and non-dippers). Circulation, v. 81, p. 700702, 1990. STAESSEN JA, BIENIASZEWSKI L, OBRIEN et al. Nocturnal blood pressure fall on ambulatory monitoring in a large international database. Hypertension, v. 29, p. 3039, 1997. STAESSEN J, BULPITT C, OBRIEN E, COX J, FAGARD R, STANTON A et al. The diurnal blood pressure profile: a population study. Am J Hypertens, v. 5, p. 386392, 1992. BIANCHI S, BIGAZZI R, BALDARI G, SGHERRI G, CAMPESE V. Diurnal variations of blood pressure and microalb uminuria in essential hyper tension. Am J Hypertens, v. 7, p. 2329, 1994. KUWAJIMA I, SUZUKI Y, SHIMOSAWA T et al. Diminished nocturnal decline in blood pressure in elderly hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. Am Heart J, v. 67, p. 13071311, 1992. VERDECCHIA P, SCHILLIACI G, GUERRIERI M. Circadian blood pressure changes and left ventricular hypertrophy in essential hypertension. Circulation, v. 81, p. 528536, 1990. SHIMADA K, KAWAMOTO A, MATSUBAYASHI K et al . Diurnal blood pressure variations and silent cerebrovascualr damage in elderly patients with hypertension. J Hypertens, v. 10, p. 875878, 1992. 10. BORTOLOTTO LA. MAPA na hipertenso secundria. In: Mion D Jr, Nobre F, Oigman W. Monitorizao ambulatorial da presso arterial. 2o ed. So Paulo: Atheneu, 1998. p. 231245. TANAKA T, NATSUME T, SHIBATA H, NOZAWA K, KOJIMA S, TSUCHIYA M, ASHIDA T, IKEDA M. Circadian rhythm of blood pressure in primary aldosteronism and renovascular hypertension analysis by the cosinor method. Jpn Circ J, v. 47, p. 788794, 1983. ZELINDA T, WIDIMSKY J. Twenty-four hour blood pressure profile in subjects with differents subtypes of primary hypertension. Physiol Res, v. 50, p. 5157, 2001. MIDDEKE M, SCHRADER J. Nocturnal blood pressure in normotensive subjects and those with white coat, primary and secundary hypertension. BMJ, v. 308, p. 630632, 1994. MANSOOR A, WHITE WB. Circadian blood pressure variation in hypertension patients with primary hyperaldosteronism. Hypertension, v. 31, p. 843847, 1998. IMAY Y, ABE S, SASAKI S et al. Circadian blood pressure variation in patients with renovascular hypertension or primary aldosteronism. Clin Hypertens, v. A14, p. 11411167, 1992. VEGLIO F, PINNA G, MELCHIO R. Twenty-four hour power spectral analysis by maximum entropy method of blood pressure in primary hyperaldosteronism. Blood Press, v. 2, p. 189196, 1993. WHITE WB, MALCHOFF C. Diurnal blood pressure variability in mineralocorticoid excess syndrome. Am J Hypertens, v. 5, p. 414418, 1992. PENZO M, PALATINI P, ROSSI GP et al. In primary aldosteronism the circadian blood pressure rhythm is similar to that in primary hypertension. Clin Exp Hypertens, v. 16, p. 659673, 1994. SPEIKER C, BARENBROCK M, RAHN KH, ZIDEK W. Circadian blood pressure variations in endocrine disorders. Blood Press, v. 2, p. 3539, 1993.
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HIPERTENSO
TERAPUTICA Tratamento
Anlise crtica do estudo ALLHAT: utilidade clnica questionvel
Autores: Osvaldo Kohlmann Jr.* Artur Beltrame Ribeiro

Hospital do Rim e Hipertenso, Disciplina de Nefrologia, Universidade Federal de So Paulo, Escola Paulista de Medicina, SP
O estudo ALLHAT1,2, com patrocnio exclusivo de fonte governamental e cuja proposio seria a definio, entre quatro classes farmacuticas, do melhor tratamento inicial para o paciente hipertenso, terminou por no atingir adequadamente seu objetivo e mostrou mais uma vez as limitaes e distores metodolgicas em estudos desse tipo. Trata-se de um grande estudo com cerca de 42 mil pacientes, randomizado, duplo-cego, prospectivo e comparativo, com durao mdia de 4,9 anos, desenhado para determinar se a incidncia do desfecho primrio, isto , doena coronariana fatal e infarto nofatal, em hipertensos seria diferente caso o tratamento antihipertensivo fosse iniciado com uma das seguintes opes: um diurtico (clortalidona), um antagonista de clcio diidropiridnico (amlodipina), um inibidor da ECA (lisinopril) ou, ainda, um bloqueador alfaadrenrgico (doxazosina). Os pacientes recrutados tinham acima de 55 anos (mdia de 67 anos), eram hipertensos estgio 1 ou 2, em tratamento antihipertensivo ou no, e todos tinham pelo menos mais um fator de risco cardiovascular. Pacientes com histria clnica de ICC ou com frao de ejeo do VE menor que 35% foram excludos do estudo. Vrios problemas so facilmente detectveis quando se analisa a publicao dos resultados desse estudo.
Anlise crtica da metodologia, resultados e concluses do estudo

n Esquema teraputico: no-usual e desbalanceado l O esquema teraputico consistia de doses crescentes de clortalidona (12,5 a 25 mg/dia), amlodipina (2,5 a 10 mg/dia), lisinopril (10 a 40 mg/dia) e doxazosina (1 a 8 mg/dia). Visando meta de reduzir a presso para nveis inferiores a 140/90 mmHg, foram utilizadas como drogas de segunda etapa (em associao) simpatolticos centrais (clonidina e reserpina) ou betabloqueador (atenolol), e na 3a etapa o vasodilatador direto (hidralazina). Aqui temos o primeiro problema potencial e que pode ter influenciado os resultados: por uma questo de desenho de protocolo as drogas utilizadas para segunda e terceira etapas do tratamento seqencial tinham reconhecida sinergia com uma das drogas de comparao (o diurtico clortalidona), mas no com o antagonista de canal de clcio amlodipina, ou com o inibidor da ECA lisinopril. PorVolume 6 / Nmero 2 / 2003
*Endereo para correspondncia: Rua Borges Lagoa, 960 04038-002 So Paulo SP Tel.: (11) 5087-8045 Fax: (11) 5579-2985 E-mail: kohlmann@hrim.com.br
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tanto, esse desenho favorecia um dos grupos (diurtico) e explica a maior reduo da PA observada entre os pacientes tratados com o diurtico, criando assim um desbalano. Esse desbalano tornase mais aparente quando se considera a populao tnica negra, que representa cerca de um tero dos pacientes do estudo. importante comentar que esse ponto pode ter sido crucial nos resultados, uma vez que 58,8%, 64,1% e 74,1% dos pacientes dos grupos clortalidona, amlodipina e lisinopril, respectivamente, foram tratados com associaes de medicamentos. Alm disso, bastante questionvel a importncia dos resultados, uma vez que as associaes de hipotensores empregadas, especialmente para os grupos lisinopril e amlodipina, no refletem a prtica clnica e no so recomendveis, a no ser para o grupo clortalidona, no qual as associaes foram sinrgicas. l Outro aspecto importante a ser considerado no desenho do esquema teraputico do ALLHAT, pois tem grande potencial de influncia sobre os resultados, refere-se ausncia, a no ser em casos de indicao absoluta, de um perodo de descontinuao do tratamento anti-hipertensivo prvio. A passagem direta de um tratamento para outro pode ter gerado sinais e sintomas capazes de serem interpretados erradamente como um desfecho previsto no estudo e, portanto, uma falsa incidncia desse desfecho. Esse fato pode explicar, por exemplo, a diferena na incidncia de novos casos de ICC, especialmente para o grupo de pacientes tratados com o lisinopril, que desaparece quando se consideram apenas os casos de ICC internados ou fatais e que, portanto, passaram por um crivo maior do comit de avaliao dos eventos. Assim, tal situao pode ser sugestiva de que pelo menos parte dos casos considerados como ICC eram erros de diagnstico. n Reduo da presso arterial: influncia sobre os desfechos Quando avaliamos a resposta da presso arterial aos diferentes esquemas teraputicos, alguns aspectos chamam a ateno: l O alto percentual de pacientes (60% a 75%) nos trs grupos que necessitaram do uso associado de hipotensores para atingir e manter a meta de reduo da presso arterial. Esses resultados esto de acordo com vrios estudos prvios e apontam a necessidade do uso associado de hipotensores para a manuteno da meta de reduo da presso arterial, inclusive para pacientes com hipertenso arterial estgio I, como o caso deste estudo. Essa talvez seja a informao mais relevante advinda do ALLHAT.
l Os nveis da presso arterial sistlica durante o tratamento foram significativamente mais baixos no grupo clortalidona. Para o grupo como um todo, essa diferena foi ligeiramente superior a 2 mmHg, sendo que para a populao negra a diferena se situou entre 4 e 5 mmHg. Publicao recente de uma metanlise com 61 estudos observacionais e prospectivos envolvendo um milho de indivduos adultos3 demonstra que diferenas pressricas semelhantes s aqui observadas tm forte impacto sobre a incidncia de acidente vascular cerebral e de mortalidade cardiovascular e geral, e podem explicar totalmente as diferenas encontradas. Outro argumento forte a favor dessa explicao o fato de que a reduo de 15% na incidncia de AVC no grupo clortalidona totalmente devida reduo de 40% desse evento na populao negra, na qual a diferena de presso sistlica situou-se em 4 a 5 mmHg. Na populao no-negra no houve nenhuma diferena (RR de 1,00). Possivelmente para a populao no-negra no tenha sido observada diferena na presso arterial, mas essa informao no foi disponibilizada pelos autores do ALLHAT. Desse modo, no se pode afirmar que o tratamento com base no diurtico clortalidona superior aos esquemas teraputicos com lisinopril ou amlodipina, uma vez que os nveis tensionais atingidos diferiram, possivelmente, como j discutido anteriormente, devido ao emprego de associaes no-sinrgicas de hipotensores nos grupos amlodipina e lisinopril. n Desfechos A informao mais importante de um estudo de desfecho clinicamente relevante o resultado sobre o desfecho primrio, para o qual o poder estatstico foi ajustado. No estudo ALLHAT no se observou nenhuma diferena significativa entre os grupos, portanto os trs tratamentos no diferiram, apesar de o tratamento com base na clortalidona ter reduzido mais a presso arterial sistlica. Assim, cabe neste ponto uma pergunta: qual seria o resultado se a presso arterial tivesse sido reduzida igualmente nos trs grupos? Talvez o resultado at fosse favorvel s duas outras drogas e mostra mais uma vez o ponto fraco desse estudo. Entre os desfechos secundrios, talvez o mais importante a ser avaliado o que se refere mortalidade total e principalmente cardiovascular. Novamente no se observou nenhuma diferena entre os trs grupos, quer para a mortalidade total ou para a cardiovascular. Portanto, as diferenas observadas nos desfechos secundrios, AVC e insuficincia cardaca, entre os regimes teraputicos, com todas as reservas de interpretao j comentadas, se situam mais no campo da morbidade do que da mortalidade. Novamente, no que se refere mortalidade cabe o mesmo questionamento anterior, isto
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HIPERTENSO
, qual seria o resultado se a reduo da presso arterial tivesse sido semelhante? n Alteraes de parmetros laboratoriais: segurana e prognstico futuro Como era esperado, os pacientes do grupo tratado com o diurtico clortalidona apresentaram maior freqncia de alteraes no perfil de lpides, da glicemia e nos nveis sricos de potssio. l As alteraes do perfil lipdico, embora discretas, foram significativas e poderiam inclusive ter sido de maior magnitude caso boa parte dos pacientes no tivesse recebido pravastatina em decorrncia do desenho do estudo (brao vastatina). l Em relao ao potssio plasmtico, no s os nveis sricos foram significativamente menores no grupo clortalidona em relao aos demais como a incidncia de hipocalemia (K+ < 3,5 mEq/l) foi muito maior no grupo clortalidona, cerca de cinco a dez vezes mais que o observado nos grupos amlodipina e lisinopril. Esse dado de relevncia clnica e implicar a instituio de medidas visando reposio desse on, pois importante lembrar que existem estudos clnicos e experimentais que associam menores nveis sricos de potssio a maior morbidade e mortalidade cardiovascular. Assim, se tal alterao no for corrigida, possvel que ao longo do tempo (perodo maior que a durao do estudo e habitual para o paciente hipertenso) exista aumento de morbidade e mortalidade especialmente cardiovascular, tamponando parte do benefcio observado. l Tambm, como era esperado, os pacientes do grupo clortalidona apresentaram nveis glicmicos mdios um pouco maiores que os dos demais, principalmente em comparao com o grupo lisinopril. Mais ainda e seguramente de maior relevncia a observao de que o tratamento com base na clortalidona se acompanhou do aparecimento de novos casos de diabetes (isto , pacientes que
apresentaram valores glicmicos de jejum normais e que durante o estudo atingiram nveis superiores a 126 mg/dL): cerca de 43% a mais que o grupo lisinopril e 18% a mais que o grupo amlodipina. Esses resultados esto de acordo com observaes de estudos prvios que mostraram que teraputicas com os anti-hipertensivos mais antigos (diurtico e betabloqueador) se acompanham de maior incidncia de novos casos de diabetes. O aparecimento desses novos casos, associado ao uso de um determinado tratamento, de alta importncia clnica, pois seguramente implica, ao longo do tempo, o prognstico do paciente, alm de acrescentar novas medidas teraputicas farmacolgicas e nofarmacolgicas ao esquema de tratamento. amplamente reconhecido que a instalao de diabete melito aumenta de forma muito significativa o risco cardiovascular do paciente. Desse modo, existe chance razovel de que se o perodo de seguimento do estudo ALLHAT fosse maior por exemplo: dez anos os resultados seriam bem diferentes, com uma taxa de morbidade e mortalidade cardiovascular maior no grupo clortalidona comparado com os demais, em decorrncia do impacto dessas alteraes metablicas e inicas. n Consideraes econmicas no mnimo questionvel fazer consideraes econmicas levando em conta o custo das medicaes e apenas os desfechos observados no perodo de seguimento mdio do ALLHAT, sem considerar a possibilidade de que complicaes decorrentes das alteraes metablicas e inicas induzidas podem afetar a taxa de eventos num perodo mais prolongado, que o usual para o paciente hipertenso. O custo do tratamento dessas alteraes e complicaes advindas, tanto no que se refere necessidade de adio de novos medicamentos ao esquema teraputico como ao surgimento de necessidades de propedutica clnico-laboratorial adicional e especializada, bem como custos hospitalares, entre outros, deve seguramente fazer parte da equao quando estamos avaliando o impacto econmico de um tratamento a longo prazo.
1. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcome in high-risk hypertensive patients to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Jama, v. 228, p. 29812997, 2002. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs. chlortalidone. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Jama, v. 283, p. 19671975, 2000. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet, v. 360, p. 19031913, 2002.
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BIOLOGIA MOLECULAR Gentica molecular e

hipertenso arterial
Novos paradigmas, antigos problemas
Autores: Luiz A. Bortolotto
Mdico Assistente-Doutor da Unidade de Hipertenso do Instituto do Corao (InCor) do Hospital das Clnicas da FMUSP
Definindo hipertenso
A presso arterial de um indivduo ou populao um trao quantitativo altamente varivel. Em estudos populacionais a distribuio da PA se assemelha a uma distribuio normal, sendo levemente desviada para a direita. Alm disso, existe uma correlao positiva entre os nveis de PA de um indivduo e a incidncia de doenas cardiovasculares, renais e mortalidade no mesmo, mesmo que esse indivduo tenha sua PA na faixa dita de normalidade. Uma vez que no existe um nvel definido a partir do qual os valores de PA passam a aumentar o risco cardiovascular, a definio de hipertenso arterial arbitrria, estabelecida operacionalmente por razes prticas para avaliao de risco e tratamento de um indivduo. Dessa maneira, o JNC VI (Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure) define e classifica a hipertenso em adultos com base na mdia entre duas medidas de PA sistlica e diastlica em pelo menos trs visitas ao mdico. Com a utilizao dessa definio, estima-se que aproximadamente 20% da populao mundial seja classificada como hipertensa1. Dessa maneira, j se delimita o primeiro problema no estudo dos definidores da hipertenso arterial. Como utilizar uma definio operacional, no necessariamente vinculada a alteraes fisiopatolgicas especficas, para a determinao dessas mesmas alteraes? A despeito da prevalncia de hipertenso arterial ser aproximadamente constante nas mais diferentes populaes humanas, a freqncia dessa condio varia dependendo de uma srie de fatores, como idade, etnia, padres geogrficos, sexo ou status socioeconmico. Novamente aqui se delimita um novo obstculo a este estudo, trazendo tona o problema da validade externa de cada um desses estudos (isto , indivduos hipertensos de uma populao podem no possuir um mesmo conjunto de alteraes do que hipertensos de outra populao, ainda que a mdia pressrica de ambos os grupos seja exatamente igual). Dessa maneira, a hipertenso arterial pode ser considerada uma doena complexa, multifatorial, na qual diferentes pacientes podem apresentar diferentes fatores causais para o trao, fatores que podem ser tanto ambientais quanto genticos22. Como ento dissecar um trao to complexo, delimitando de maneira especfica cada um dos componentes?
Alexandre C. Pereira
Pesquisador do Laboratrio de Gentica e Cardiologia Molecular, Instituto do Corao do Hospital das Clnicas da FMUSP
Jos Eduardo Krieger*

Professor Livre-Docente da FMUSP, Diretor do Laboratrio de Gentica e Cardiologia Molecular, Instituto do Corao do Hospital das Clnicas da FMUSP
Resumo
A hipertenso arterial sistmica (HAS) um dos mais importantes fatores de risco para as doenas cardiovasculares. Aqui, enfatiza-se como abordagens baseadas em Biologia e Gentica Molecular podem aumentar o conhecimento dos fatores determinantes do nvel pressrico de um indivduo, assim como das variveis preditoras de uma boa resposta teraputica escolhida para seu tratamento. Abordam-se alguns dos aspectos metodolgicos existentes e quais os problemas atuais para a interpretao dos dados gerados a partir dessas abordagens. Espera-se que num futuro no muito distante algoritmos para o diagnstico e a determinao de um perfil de resposta teraputica mais especficos possam estar disponveis para clnicos e pacientes. O entendimento dos fatores genticos relacionados a esses perfis ser de fundamental importncia para que tanto a morbidade quanto a mortalidade causada pela hipertenso arterial possam ser minimizadas por modalidades no apenas teraputicas, mas tambm preventivas, mais especficas e custo-efetivas.
*Endereo para correspondncia: Laboratrio de Gentica e Cardiologia Molecular, Departamento de Clnica Mdica, Instituto do Corao do Hospital das Clnicas da FMUSP Av. Dr. Enas Carvalho de Aguiar, 44 05403-000 So Paulo SP Tel.: (11) 3069-5068 Fax: (11) 3069-5022 E-mail: krieger@incor.usp.br
Fatores etiolgicos para hipertenso arterial: definindo a equao

Vrios fatores implicados no aumento da presso arterial j foram claramente identificados; por exemplo: obesidade, resistncia insulina, consumo aumentado de lcool, consumo aumentado de sal (pelo menos em indivduos sal-sensveis), idade, sedentarismo, estresse, baixo consumo de potssio e clcio, entre outros2. O reconhecimento desses fatores de risco pode levar a um diagnstico mais pre-
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HIPERTENSO
coce, instalao de medidas de preveno no-farmacolgicas, ou a um melhor tratamento, quando da condio j instalada. Postula-se, ainda, que variaes genticas podem contribuir para a determinao dos nveis de presso arterial de um indivduo. Esse conceito no se deve apenas herdabilidade elevada da presso arterial definida como um fentipo ou ao carter quantitativo de sua distribuio populacional, mas tambm ao grande impulso que trabalhos envolvendo modelos animais de hipertenso, estes, sim, geneticamente determinados, deram ao estudo desses determinantes. No se deve subestimar, ainda, a contribuio dos fatores genticos na prpria definio de outros fatores de risco considerados ambientais, como diabetes, obesidade ou mesmo consumo de lcool. Outro aspecto importante que deve ser levado em conta nesse complexo modelo so as possveis interaes, aditivas ou mesmo sinrgicas, entre fatores de risco ditos ambientais e fatores de risco geneticamente determinados6. justamente a elucidao de quais so as variveis genticas importantes nessa enorme equao que pode ajudar mdicos a melhor diagnosticar e tratar seus pacientes. Dessa maneira, definir que a hipertenso de um indivduo se deve sobremaneira presena de resistncia insulina, obesidade, idade e interao dessas condies com outros tantos fatores de risco genticos pode ser muito mais importante no futuro para o manejo clnico de um paciente do que conceitu-lo unicamente como hipertenso essencial.
Outra evidncia para a existncia de fatores genticos determinando os nveis de presso arterial de um indivduo a existncia de uma srie de modelos animais para hipertenso arterial. Aqui, classicamente se destacam os modelos animais existentes em ratos, como o SHR, o SHR-SP ou o Dahl, em que caractersticas ligadas hipertenso arterial so geneticamente determinadas7. Importantes avanos no entendimento da fisiopatologia e dos determinantes dos nveis pressricos devem-se a investimentos em estudos com abordagens de localizao e isolamento gnico nesses modelos animais8. Talvez, no entanto, a maior evidncia de que variantes genticas podem influenciar os nveis pressricos de um indivduo advenha do estudo de famlias que apresentam segregao clssica (nos padres mendelianos) dos valores de presso arterial. Uma srie de mutaes em diferentes genes participantes dos sistemas de homeostase de sal e gua j foi caracterizada em famlias com formas monognicas de hipertenso arterial (isto , famlias que apresentavam padro de herana mendeliano para o valor da presso arterial de seus membros)23.
Definindo os determinantes moleculares na hipertenso: aspectos metodolgicos

Tradicionalmente a identificao de genes relacionados a doenas vem sendo realizada atravs de modelos de anlise genticos descritos j no incio da dcada de 50, mas que tiveram crescimento exponencial de seus usos e aplicaes com o advento do Projeto Genoma Humano. A identificao de um gene causador de determinada patologia passa, fundamentalmente, por uma de duas abordagens distintas: sua localizao atravs de clonagem posicional, na qual um gene mutante causador de uma doena identificado a partir de sua posio no genoma, ou a inferncia da associao desse gene com uma doena atravs de estudos associativos nos quais genes candidatos a causadores da doena so testados em diferentes estudos em busca de uma associao positiva com a mesma. A seguir, descrevem-se de forma resumida as principais caractersticas e usos desses dois tipos de estudos.
Herdando nveis de presso arterial

A identificao de variantes gnicas (alelos) que contribuem para o desenvolvimento da hipertenso ainda complicada pelo fato de a hipertenso arterial ser, como fentipo, o resultado de uma srie de outros fentipos intermedirios. Ou seja, a hipertenso arterial de um indivduo nada mais do que o resultado final do sistema de homeostase de uma srie de sistemas fisiolgicos operantes no momento da medida da PA. Nesse sentido, toma fundamental importncia a capacidade de dissecarmos um fentipo complexo, desmembrando-o em sucessivos fentipos mais simples (e muitas vezes mais especficos) no intuito de, operacionalmente, melhor definirmos as variveis atuantes nesses chamados fentipos intermedirios4,25. Assim, o estudo dos determinantes de outros sistemas fisiolgicos relacionados homeostase pressrica toma propores cada vez mais relevantes. O estudo do sistema nervoso autnomo, de hormnios vasopressores/vasodilatadores, estrutura e funo cardaca e dos vasos, funo renal, homeostase de lquidos, assim como vrios outros, poderia, dessa maneira, auxiliar na definio dos determinantes gnicos do fentipo inicial mais complexo; neste caso, a presso arterial. Mas quais so as evidncias de que realmente existem determinantes genticos para a presso arterial? Diversos estudos demonstraram a agregao familiar de valores de hipertenso arterial, tanto entre irmos quanto entre pais e filhos5. Existe uma associao mais importante entre os nveis pressricos de irmos biolgicos, comparados com o de irmos adotivos. Alm disso, estudos com gmeos mostram uma concordncia maior entre gmeos monozigticos do que com gmeos dizigticos, outra evidncia de que os nveis de presso arterial so, em parte, geneticamente determinados. Aplica-se aqui a mesma observao antes realizada. Esses estudos podem subestimar a colaborao de fatores genticos, uma vez que padres comportamentais como obesidade ou uso excessivo de lcool tambm podem ser modulados por fatores genticos.
Doenas monognicas e estudos de ligao

Quando estudamos uma doena que segue os padres de herana gentica descritos por Mendel, dizemos que essa doena mendeliana quanto a sua herana gentica. Denominamos doenas monognicas aquelas que so causadas por apenas um gene mutante. As doenas mendelianas, por serem monognicas, podem ter seu padro de herana definido atravs da anlise do heredograma de famlias afetadas, ou atravs do estudo de vrias famlias em estudos de segregao. Uma vez definido o tipo de herana gentica (autossmica dominante, recessiva ou ligada ao X), o pesquisador pode utilizar mtodos de pesquisa mais especficos na busca do gene causador da patologia. Esses mtodos, denominados paramtricos, so exemplificados pelos estudos da ligao. O fenmeno de ligao gentica deriva do fato de que genes coexistem num mesmo cromossomo. Em seres humanos existem 22 pares de cromossomos autossmicos e um par de cromossomos sexuais. Durante a meiose, os dois cromossomos de um par segregam, de forma que apenas um cromossomo de cada par transmitido para
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um gameta. Os vrios cromossomos segregam de forma independente, assim os alelos localizados em diferentes cromossomos tambm segregam de forma independente. Isso significa que dois traos definidos por alelos em diferentes cromossomos sero herdados de forma independente numa famlia. Da mesma maneira, dois traos definidos por alelos que estejam localizados num mesmo cromossomo podem no ser herdados independentemente um do outro e sim serem transmitidos juntos ao gameta. Teoricamente, poderamos supor que dois alelos no mesmo cromossomo sempre seriam transmitidos juntos aos gametas, uma vez que esto no mesmo cromossomo. Contudo, na disjuno meitica os cromossomos no permanecem intactos: crossing-over, ou recombinao gnica, ocorre entre cromossomos homlogos de um mesmo par. Quando um evento de recombinao ocorre entre dois loci genmicos, situados contiguamente num mesmo cromossomo, estes sero segregados de maneira independente, como se estivessem em cromossomos diferentes. A freqncia com que eventos de recombinao ocorrem entre dois loci depende fundamentalmente da distncia cromossmica que separa esses dois loci: quanto maior a distncia, maior a chance de que ocorra recombinao entre ambos. Assim, para dois loci prximos, eventos de recombinao sero raros, para dois loci distantes num cromossomo, praticamente uma certeza. Denominamos, ainda, frao de recombinao proporo de todos os gametas que tiveram recombinao gentica entre dois loci de interesse. Dessa maneira, se dispusermos de um nmero grande de loci no genoma, dos quais conheamos a exata localizao, poderemos, no contexto de uma famlia, estudar a frao de recombinao entre estes loci conhecidos (marcadores genticos) com relao ao locus em que se encontra o gene mutante causador da doena, ou trao, que pretendemos estudar. a esse estudo que denominamos estudo de ligao (se a frao de recombinao entre um marcador gentico e o locus da doena for pequena, ambos devem estar prximos (ligados quanto segregao) no genoma e a clonagem posicional deste passa a ser possvel). De maneira simplificada, em estudos de ligao procuramos estudar o padro de segregao do gene mutante, e sua conseqente identificao, atravs da construo de densos mapas genticos de cada membro da famlia. Aps a construo desses mapas, procuramos determinada regio dos mapas que esteja segregando junto com a doena estudada. Em outras palavras, procuramos uma regio que esteja presente apenas nos indivduos afetados dessa famlia e ausente nos no-afetados. nessa regio cromossmica que o gene mutante causador da doena dever se localizar. Num segundo momento, procede-se ao estudo detalhado da regio identificada em busca da identificao precisa do gene mutado (clonagem posicional). Estudos de ligao, apesar de descritos e propostos j nos anos 50, tiveram seu uso historicamente limitado pela falta de marcadores genmicos definidos. Eram limitados a marcadores essencialmente fenotpicos, como sexo e polimorfismos proticos. Essas limitaes foram recentemente superadas com a descrio de um grande nmero (milhares) de marcadores genticos, tarefa especialmente facilitada pelo Projeto Genoma Humano. Durante os ltimos anos esses marcadores foram utilizados com grande sucesso em estudos de ligao de um grande nmero de doenas mendelianas. Em Cardiologia no foi diferente: as formas familiares de cardiomiopatias hipertrfica e dilatada, doenas cardacas congnitas, sndrome de Marfan e as arritmias congnitas foram definidas geneticamente com o uso de estudos de ligao. Algumas limitaes, contudo, existem quanto ao uso desse tipo de estudo. Em primeiro lugar necessrio que se conhea o tipo de herana envolvido; so geralmente necessrias grandes famlias afetadas pela doena (o que nem sempre possvel devido raridade e
alta mortalidade encontradas); fenmenos como a penetrncia reduzida, a heterogeneidade gentica ou a variabilidade na expresso clnica de determinado defeito podem tambm reduzir a aplicabilidade desses mtodos. Ainda assim, uma vez superados esses problemas, estudos de ligao so o desenho de estudo de escolha na abordagem gentica de doenas monognicas9.
Formas mendelianas de hipertenso: o canal epitelial de sdio e a sndrome de Liddle como modelo
Em 1963, Liddle e colaboradores descreveram uma sndrome autossmica dominante associada a hipertenso moderada a severa, hipocalemia, alcalose metablica e nveis plasmticos suprimidos de renina e aldosterona. A correo, tanto da hipertenso quanto da hipocalemia, atravs do uso de amiloride sugeria que um dos potenciais candidatos a ser o causador da sndrome de Liddle, como passou a ser conhecida, era o canal epitelial de sdio (CENa) renal. Em 1994, Shimkets e colaboradores foram os primeiros a descrever mutaes na regio carboxiterminal da subunidade beta do CENa associadas sndrome de Liddle. Atravs da regulao via aldosterona e vasopressina, o canal epitelial de sdio (CENa) localizado no nfron distal um dos determinantes primrios da absoro renal deste on. Esse canal composto por trs subunidades membro da superfamlia de genes dos canais epiteliais de sdio, que inclui mais de 20 protenas homlogas. As protenas dessa superfamlia compartilham uma estrutura caracterstica: dois domnios transmembrana interligados por uma ala extracelular e com domnios carboxi e aminoterminais localizados no intracelular. A ala extracelular o local de acoplamento da droga amiloride, e a regio carboxiterminal um hot spot para mutaes que alteram a funo do canal em humanos. No nfron distal, o CENa uma protena heterotetrmica, composta por trs diferentes subunidades homlogas: duas subunidades alfa, separadas por uma subunidade beta e outra gama, sendo todas necessrias para o funcionamento normal da protena. Anlises de outras famlias j identificaram mutaes em seqncias ricas em prolina das pores carboxiterminais das subunidades beta e gama. Estudos de mutagnese permitiram analisar algumas dessas mutaes e mostrar que elas levam a protenas constitutivamente ativadas. Alm disso, vrias evidncias sugerem que mutaes causadoras da sndrome de Liddle levam tanto expresso de um nmero maior de canais de sdio quanto a um aumento da probabilidade de abertura dos mesmos. Dois mecanismos so propostos para explicar tal fenmeno. Mutaes em regies ricas em prolina nas subunidades beta e gama, mas no alfa, podem levar a uma diminuio da endocitose dessas protenas, aumentando assim suas meias-vidas. A regulao da meia-vida dessas protenas parece estar ligada ubiquitinao de pores carboxiterminais das subunidades alfa e gama do CENa. Esse processo depende da ao de ubiquitina-ligase de uma outra protena, Nedd4. Embora mutaes em Nedd4 ainda no tenham sido descritas como personagens de desbalanos da homeostase pressrica, alteraes em CENa no stio de ao dessa enzima parecem contribuir para o fentipo de aumento de meia-vida observado na sndrome de Liddle. A sndrome de Liddle pode ser tratada atravs da restrio salina e do uso de amiloride (um diurtico inibidor seletivo desse canal de sdio). Estudos com pacientes portadores dessa sndrome podem trazer maiores esclarecimentos para o fenmeno da hipertenso salsensvel, assim como definir formas teraputicas ainda mais especficas para essa e outras formas de hipertenso arterial10,11.
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HIPERTENSO
Hipertenso arterial essencial como doena complexa: interaes geneambiente e estudos de associao
A epidemiologia gentica tem se tornado progressivamente mais importante no estudo dos determinantes moleculares das doenas complexas. Denominam-se doenas complexas aquelas que tm sua gnese e desenvolvimento dependente de uma srie de diferentes fatores genticos e ambientais. Assim, diferentemente das doenas monognicas descritas anteriormente, as doenas complexas so causadas por um grande nmero de alelos gnicos e por diferentes interaes desses alelos com influncias ambientais. O conceito da interao gene-ambiente torna-se central nesses tipos de estudo e no acesso das causas dessas doenas em populaes humanas. Uma srie de diferentes tipos de estudos vem sendo proposta e utilizada nesse sentido. Uma vez que a preocupao central desses estudos no a de localizar a mutao causadora da doena nem estudar seu padro de herana, e sim a de procurar melhor entender a etiologia e patofisiologia dessas afeces atravs da quantificao do risco de indivduos em uma populao, modelos de anlise noparamtrica vm sendo preferencialmente utilizados. Esses modelos, diferentemente dos estudos paramtricos (por exemplo, estudos de ligao) no pressupem o conhecimento do tipo de herana gentica da doena a priori sendo, assim, ideais para o estudo de doenas como o diabetes, a hipertenso e a aterosclerose que, apesar de se agregarem em famlias, no tm um modelo de segregao facilmente determinvel. Outra vantagem do uso de modelos no-paramtricos na anlise de dados que eles oferecem ao pesquisador maior sensibilidade para a identificao de alelos que aumentem apenas moderadamente o risco relativo de um indivduo ao desenvolvimento de uma patologia. Uma vez que se acredita que as doenas complexas so causadas por um nmero grande de alelos deletrios que, individualmente, confeririam um risco pouco aumentado ao indivduo portador do mesmo, a anlise dessas doenas atravs de estudos paramtricos provavelmente no identificaria tais alelos como de risco.
Dentre esses problemas se destacam a difcil escolha de controles (as freqncias dos diferentes marcadores estudados so altamente dependentes do grupo tnico e da estrutura populacional estudada); erros na quantificao da exposio ambiental (inerente a todos os tipos de estudos epidemiolgicos; quando do estudo das interaes gene-ambiente esse tipo de erro pode produzir grandes equvocos na estimao das interaes estudadas, uma vez que essas so dependentes do valor total da exposio, assim como dos valores relativos ao tempo de exposio e perodo da exposio por exemplo, intra-tero); erro na classificao genotpica (enquanto no se definirem todas as variantes funcionais de um gene numa populao, pode-se estar pesquisando as variantes funcionais erradas, ou seja, aquelas que no conferem risco, apesar do gene em questo estar envolvido na gnese da patologia); tamanho das amostras (muitas vezes grandes amostras so necessrias para determinados tipos de estudo, principalmente quando os alelos estudados so pouco freqentes e o tipo de exposio tambm pouco freqente ou apenas moderado) 9.
Estudos epidemiolgicos no-tradicionais:

Dvidas quanto escolha do melhor grupo controle para estudos do tipo caso-controle levaram ao desenvolvimento de uma srie de abordagens no-tradicionais nos estudos de associao gentica. Destacam-se trs diferentes abordagens que permitem contornar os problemas de variao populacional e tnica quanto aos marcadores genticos utilizados: estudos que somente utilizam casos; estudos do tipo caso-familiar e estudos do tipo caso-irmo (sib-pair). Em estudos que se utilizam apenas de casos no existe um grupo controle e o pesquisador parte do princpio de que o gentipo de um indivduo e sua exposio ambiental so variveis independentes. Vrias limitaes existem nesse tipo de desenho:
Estudos epidemiolgicos clssicos no contexto das interaes gene-ambiente:

Se entendermos as interaes gene-ambiente como o controle gentico da sensibilidade de um indivduo s exposies ambientais, e fatores genticos como uma das caractersticas de seus portadores, ento essas interaes poderiam ser analisadas atravs do uso de desenhos de estudos epidemiolgicos clssicos, como estudos de coorte e caso-controle. Em um estudo tipo caso-controle os marcadores genticos postulados a participarem em algum aspecto da doena estudada e fatores ambientais supostamente relevantes so estudados individualmente como preditores independentes de doena, assim como de maneira conjunta. Nos estudos de coorte, as exposies ambientais e os fatores de risco genticos so mensurados para todos os indivduos no incio do estudo e depois durante avaliaes subsequentes. Apesar de esses estudos terem se tornado bastante populares, principalmente por serem j de uso corrente nas investigaes de epidemiologia clnica, bastante sensveis e permitirem a anlise de vrios tipos diferentes de exposio e interaes gnicas com o desenvolvimento de determinada patologia, eles apresentam alguns problemas metodolgicos que tm diminudo o interesse de pesquisadores pelo seu uso.
n a escolha dos casos ainda sujeita aos biases usuais desta escolha, como em estudos caso-controles; n a assuno de que as exposies so independentes do gentipo no so vlidas para todos os genes; n esse tipo de desenho no permite ao investigador avaliar os efeitos, ou da exposio ou do gentipo, de forma independente; n assim como em estudos do tipo caso-controle, a associao encontrada pode ser apenas por desequilbrio de ligao (no qual o alelo estudado no o causador da associao e sim apenas prximo geneticamente do alelo realmente importante).
Em estudos que utilizam casos e familiares, estes ltimos so utilizados como grupo controle na procura de marcadores genticos que poderiam estar associados a um aumento do risco para o desenvolvimento da doena. O mtodo requer o conhecimento das informaes genotpicas dos pais dos indivduos-casos. Em sua forma mais simples, esse tipo de teste compara os alelos transmitidos de indivduos afetados com os alelos no-transmitidos. Os alelos notransmitidos formam um grupo de alelos controles. A anlise conduzida de forma condicional aos gentipos dos pais, com cada trio familiar sendo considerado uma unidade parte. Uma das limitaes desse mtodo que o grupo controle pode no ser representativo da populao em risco para a patologia estudada, especialmente quando alguns dos gentipos estudados podem interferir com a capacidade reprodutora. Alm disso, a necessidade dos pais dos indi-
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vduos-casos pode constituir um grande empecilho para o uso desse mtodo, especialmente quando se estudam patologias crnicas, mais prevalecentes numa faixa etria mais avanada. O terceiro tipo de mtodo epidemiolgico no-tradicional aqui descrito o de caso-irmo. Nesse tipo de anlise o investigador determina se cada unidade caso-irmo compartilha 0, 1 ou 2 alelos em um locus de interesse. A segregao mendeliana ocorre de forma aleatria e a chance de que dois irmos compartilhem 0, 1 ou 2 alelos , respectivamente, de 25%, 50% e 25%. Desvios dessa distribuio falam a favor de que existe uma ligao entre os alelos estudados e a doena. Diferentemente dos desenhos previamente discutidos, esse modelo testa para a existncia de ligao, ou seja, adiciona ao modelo de anlise associativa o fator segregao, ponto central dos estudos em gentica. Uma srie de variantes dos modelos propostos vem sendo desenvolvida. Uma maior capacidade tcnica para a gerao de dados genotpicos associada a um maior poder estatstico advindo de novos algoritmos e modelos matemticos prometem revolucionar a rea do estudo das doenas complexas e auxiliar no apenas em seu entendimento, mas tambm no tratamento e na preveno12,13.
natriurtico e receptor de insulina j foram tambm associados inicialmente ao desenvolvimento de presso arterial, mas subseqentemente no-confirmados em outros estudos. Espera-se que abordagens mais robustas de delineamento metodolgico, assim como a utilizao de uma maior capacidade de gerao de dados, possam ajudar a vencer alguns desses novos desafios21.
Tratamento da hipertenso arterial: moldando a teraputica ao paciente

O objetivo do tratamento anti-hipertensivo o de reduzir o risco cardiovascular de um indivduo e, assim, as taxas de morbidade e mortalidade. Em um paciente, a deciso de iniciar tratamento determinada por uma srie de fatores, como a magnitude da elevao da PA, o acometimento de rgos-alvo e a presena de outros fatores de risco cardiovascular. Nos ltimos anos, uma srie de alteraes nos paradigmas desse tratamento ocorreram. Essas mudanas foram refletidas em consensos recentes, como o JNC VI e o Guideline da OMS Sociedade Internacional de Hipertenso. Nestes, sensveis alteraes puderam ser percebidas:
Determinantes moleculares da hipertenso arterial essencial ou primria

Apesar dos vrios avanos na caracterizao molecular de diversas formas monognicas de hipertenso, as alteraes genticas responsveis pelo componente herdado dos nveis de presso arterial nos casos de hipertenso essencial so ainda desconhecidas. Estudos em famlias sugerem que uma srie de fentipos intermedirios podem estar diretamente relacionados com hipertenso, como alto contra-transporte sdio-ltio, baixa excreo urinria de calicrenas, altas concentraes plasmticas de insulina, alto ndice de massa corprea, entre outros. Jeunemaitre et al. foram os primeiros a reportar a associao entre um polimorfismo gnico e a hipertenso arterial numa populao humana. Esse polimorfismo se encontra no gene do angiotensinognio e a substituio de uma timidina por uma citosina na posio 704 do gene. Essa alterao gnica leva a uma alterao de aminocido na protena, caracterizada pela substituio de uma metionina por uma treonina na posio 235. A presena dessa alterao se associa com maior concentrao plasmtica de angiotensinognio. Essa variante parece se encontrar em desequilbrio de ligao com outra alterao, presente na regio promotora do gene. Estudos com o promotor do gene sugerem que a presena desta segunda alterao muda a taxa basal de transcrio do gene, podendo assim justificar o achado de nveis plasmticos mais altos de angiotensinognio nas pessoas portadoras da variante14. Muitos estudos foram publicados, desde ento, sobre a associao entre esse polimorfismo e a hipertenso arterial em diversas populaes humanas, apresentando resultados bastante discordantes1517. Primeiramente, tal polimorfismo parece explicar apenas uma pequena frao da variao da PA (aproximadamente 6%). Alm disso, as concentraes plasmticas de angiotensinognio, apesar de maiores em pessoas com o polimorfismo, claramente se sobrepem s de pessoas normais. Dessa forma, ainda no existe consenso sobre qual o papel dessa variante na determinao dos nveis de PA em humanos. O caso do angiotensinognio expe algumas das principais dificuldades na definio dos determinantes genticos primrios da presso arterial. Uma srie de polimorfismos e mutaes em outros genes, como da enzima conversora de angiotensina I, receptores betaadrenrgicos, alfaaduccina, subunidades de protena G, fator atrial
n os critrios para incio de tratamento no dependem apenas do nvel da PA, mas, como j foi citado, do risco cardiovascular total do indivduo em questo; n um tratamento mais agressivo recomendado para alguns pacientes em particular, como diabticos ou pacientes com insuficincia renal crnica; n houve melhor definio da importncia da abordagem mltipla de vrios fatores de risco simultaneamente. Todas essas alteraes remetem, no entanto, a uma mudana mais importante, tambm enfatizada em ambos os consensos: a busca pela individualizao do tratamento18.
Nesse sentido, a identificao dos fatores ambientais e genticos responsveis pela elevao na PA e pelo acometimento de rgos-alvo ou morte por eventos cardiovasculares em um indivduo pode levar definio de formas farmacolgicas e no-farmacolgicas de preveno, tratamento e at mesmo cura da hipertenso mais especficas. Atualmente, por exemplo, existem evidncias de que alteraes no estilo de vida, como diminuio de peso, menor consumo de lcool ou aumento no consumo de potssio e clcio podem levar a redues significativas nos nveis de PA. No entanto, essas alteraes so particularmente mais eficientes em alguns indivduos. Atualmente j se identificam indivduos com maior ou menor resposta a determinada modalidade teraputica anti-hipertensiva19. A identificao precisa de quais indivduos iro responder a qual tipo de interveno se configura no cerne desse novo paradigma.
Farmacogentica e hipertenso
Quais fatores podem determinar o risco individual de desenvolvimento de uma reao adversa, um efeito colateral ou a falha teraputica de uma medicao? Fatores j citados para explicar a resposta individual de um indivduo a determinada modalidade teraputica so as interaes entre diferentes drogas, a idade do paciente, outras doenas associadas (hipertenso + diabetes, hipertenso + osteoporose, hipertenso + dislipidemia, por exemplo) e o estilo de vida do paciente (tabagismo ou etilismo, por
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HIPERTENSO
exemplo). No entanto, ainda mais importante na determinao individual da resposta so fatores herdados capazes de alterar a cintica e a dinmica de uma srie de drogas20. Assim, variaes genticas em genes responsveis por enzimas metabolizadoras de drogas, receptores de drogas e protenas transportadoras de drogas, j foram associadas com a variabilidade individual na resposta ou toxicidade s drogas. Se existem variaes gnicas em determinada populao numa freqncia maior do que 1%, tais variaes so denominadas polimorfismos gnicos. Polimorfismos gnicos podem explicar por que determinado indivduo se encontra em maior risco para uma pior resposta ou ao desenvolvimento de uma reao adversa a determinada droga. As primeiras descries de reaes adversas a drogas relacionadas a variantes de enzimas metabolizadoras datam da dcada de 50. Curiosamente, a identificao gentica de uma dessas enzimas (uma das enzimas participantes do sistema metabolizador do citocromo P450 CYP 2D6) foi auxiliada pelo estudo de pacientes que apresentavam hipotenso ortosttica com o uso da droga anti-hipertensiva debrisoquina. Atualmente muitas variantes gnicas em enzimas metabolizadoras, receptores e transportadores j foram descritas e vm sendo estudadas como determinantes da resposta terapia anti-hipertensiva24.
So exemplos, nesse sentido, variantes gnicas no gene da alfaaduccina, associadas resposta a diurticos tiazdicos; o polimorfismo D/I do gene da enzima conversora da angiotensina I, associado resposta teraputica com inibidores da mesma enzima; variantes da enzima do citocromo P450 CYP 2C9 e um efeito antihipertensivo menor do losartan e variaes no gene da Nacetiltransferase e o desenvolvimento de lpus eritematoso sistmico secundrio ao uso de hidralazina. Esses e novos exemplos certamente iro se beneficiar de esforos conjuntos na gerao de novos dados genticos em larga escala e da consolidao de novas abordagens matemticas e computacionais que vm sendo desenvolvidas. Ressalte-se, no entanto, que esses estudos devem ser alvo das mesmas crticas antes feitas ao estudo dos determinantes primrios da presso arterial e ainda necessitam reproduo em estudos de maior dimenso. Ainda assim, espera-se que, num futuro no muito distante, algoritmos para o diagnstico e o traado de um perfil de resposta teraputica mais especficos possam estar disponveis para clnicos e pacientes e que com isso tanto a morbidade quanto a mortalidade causada pela hipertenso arterial possam ser minimizadas por modalidades no apenas teraputicas, mas preventivas mais especficas e custo-efetivas.
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Aes fisiolgicas da aldosterona Diagnstico e tratamento do hiperaldosteronismo primrio Caso clnico Discusso de caso: hiperaldosteronismo primrio Presso arterial

REVISTA DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE HIPERTENSO

Dr. Dante Marcelo Artigas Giorgi Editor Convidado

Volume 6 / Nmero 2 / 2003

Caso clnico Discusso de caso: hiperaldosteronismo primrio .................................................................... 55

Presso arterial e risco cardiovascular A evidncia definitiva ............................................................................... 58

Atualizao na preveno das doenas cardiovasculares ........................................................................... 61

Anlise crtica do estudo ALLHAT: utilidade clnica questionvel .................................................................... 69

Gentica molecular e hipertenso arterial Novos paradigmas, antigos problemas ....................................................... 72

Referncia em resumo ............................................................................... 78

Agenda 2003/2004 .................................................................................... 82

MDULO TEMTICO Aes fisiolgicas

Marcia Kiyomi Koike

Produo extra-adrenal de mineralocorticides

Os receptores dos mineralocorticides

Efeitos da aldosterona sobre o corao

Efeitos da aldosterona sobre outros rgos

Volume 6 / Nmero 2 / 2003

MDULO TEMTICO Diagnstico e tratamento do

Alexander Augusto de Lima Jorge

Apresentao clnica e laboratorial

Berenice Bilharinho de Mendona*

CLASSIFICAO DO HIPERALDOSTERONISMO PRIMRIO

Adenoma produtor de aldosterona Geralmente < 2 cm, benigno, cor amarelada

MEDICAES ANTI-HIPERTENSIVAS E SEUS EFEITOS NO EIXO RENINA-ALDOSTERONA

Exames para confirmao diagnstica

Atividade da renina plasmtica

Teste de supresso com 9-fludrocortisona

Cintilografia adrenal com iodo-colesterol

Teste de supresso com dexametasona

Diferenciao dos subtipos de hiperaldosteronismo primrio

Dosagem dos esterides 18-hidroxicortisol e 18oxocortisol

Pesquisa da presena de quimera entre o genes da 11-hidroxilase e da aldosterona-sintetase

Discusso de caso: hiperaldosteronismo primrio

Jusciano Marcio Bruno Vidal

abdome: plano, flcido, indolor, sem sopros, massas ou megalias palpveis;

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membros: sem edemas ou sinais de trombose venosa profunda.

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EPIDEMIOLOGIA Presso arterial e

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FATORES DE RISCO Atualizao na preveno das

Deteco laboratorial das dislipidemias

Armnio Costa Guimares

* Valores do 2o Consenso, valores das III Diretrizes1 3

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Metas para a preveno

Mudanas no estilo de vida

Volume 6 / Nmero 2 / 2003

Volume 6 / Nmero 2 / 2003

AVALIAO DA PRESSO ARTERIAL

Autores: Angela M. G. Pierin*

Dcio Mion Jr.

Volume 6 / Nmero 2 / 2003

Anlise crtica do estudo ALLHAT: utilidade clnica questionvel

Autores: Osvaldo Kohlmann Jr.* Artur Beltrame Ribeiro

Anlise crtica da metodologia, resultados e concluses do estudo

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BIOLOGIA MOLECULAR Gentica molecular e

Jos Eduardo Krieger*

Fatores etiolgicos para hipertenso arterial: definindo a equao

Definindo os determinantes moleculares na hipertenso: aspectos metodolgicos

Herdando nveis de presso arterial

Doenas monognicas e estudos de ligao