TM 16438-Pln Racional

Joana Araujo Gonalves
'O Circuito do Medicamento: Da Molecula a Earmacia

Universidade Eernando Pessoa Eaculdade de Cincias da Saude
Porto, 2011
Universidade Eernando Pessoa Eaculdade de Cincias da Saude
Porto, 2011
Assinatura do aluno atestando a originalidade do trabalho

'Trabalho apresentado a Universidade Eernando Pessoa como parte dos
requisitos para a obteno do grau de Mestre em Cincias Earmacuticas.
V
Sumrio
O objeto de estudo do presente trabalho Ioi o processo de desenvolvimento de um novo
medicamento.
A Iorma como um novo Iarmaco surge tem evoluido ao longo dos tempos e somente no
seculo XIX presenciamos o aparecimento das Iormas Iarmacuticas tal como as
conhecemos atualmente.
O desenvolvimento de um novo medicamento inicia-se com a identiIicao de uma
nova molecula ativa no tratamento de uma determinada doena ou sintoma. Esta vai ser
submetida a testes pre-clinicos, em laboratorio e em modelos animais, para poder
avanar para uma experimentao clinica.
A etapa clinica divide-se em 4 Iases e recorre a participantes voluntarios, sendo os
ensaios conduzidos de Iorma criteriosa e cumprindo as regras da etica e deontologia.
O processo de descoberta, desenvolvimento e introduo no mercado demora entre 10 e
14 anos, sendo necessario um numero muito elevado de recursos humanos e
economicos para o concretizar.
'A inteligncia e o carater e o obfetivo da verdadeira educao.`
Martin Luther King
VI
Abstract
The subject oI the present work was the process oI developing a new drug.
The way a new medicine appears has been changing over the time and only in the 19
th
century we witness the emergence oI the pharmaceutical Iorms as we know them today.
The development oI a new drug begins with the identiIication oI a new active molecule
in the treatment oI a disease or symptom. This will be subjected to preclinical testing in
laboratory and animal models in order to advance to a clinical trial.
The clinical stage is divided in Iour phases and resorts to volunteers, being the tests
conducted in an ethical and thorough way.
The process oI discovering, developing and marketing takes 10 to 14 years and requires
a high number oI human and economic resources.
'Intelligence and character is the goal of true education.`
Martin Luther King
VII
Dedicatrias
O meu primeiro livro ' a serio esta concluido.
No poderia deixar de o dedicar aos Meus Pais pois sem eles, esta 'Iase da minha vida
no acontecia.
Penso, acho que posso dizer, tenho a certeza, que e com muito orgulho que a Me e o
Pai assistem a concluso desta etapa. Cinco anos passaram e tornei-me em Sr. Doutora
Earmacutica.
Sei que nem sempre Ioi Iacil acompanhar os altos e baixos do meu humor durante os
meus vinte e quatro anos mas como costumam dizer 'Pais so Pais e aguentam tudo.
Obrigada!
Tico, para o ano comea o teu desaIio. Tenho a certeza que em 2017/2018 o teu livro 'a
serio tambem estara concluido.
Ao membro mais recente da Iamilia, Ricardo, um agradecimento especial. Eoste quase o
unico a perceber o que ia na minha cabea durante todo este processo. Levantaste-me,
apoiaste-me, deste-me Iora, demonstraste orgulho, estiveste sempre
presente.Obrigada!
A toda a Iamilia Araujo e Gonalves um agradecimento sentido.
VIII
Agradecimentos
De Iorma a concluir este trabalho no poderia deixar de agradecer ao Sr. ProIessor
Doutor Pedro Barata pelo conhecimento, pacincia e tempo dispendido durante todo o
processo. Tentou sempre solucionar os meus problemas e arranjar a melhor Iorma de os
contornar.
Pai, Me e Tico obrigado pela orientao, carinho e esIoro que permitiram atingir os
meus objectivos.
Ricardo.Grazie mille.!
IX
Indice de Figuras XII
Indice de Tabelas XIII
Indice de Grficos XIV
Lista de abreviaturas XV
Introduo 1
I. O Medicamento 4
1. O que e um Medicamento? 4
2. Quatro pilares do conceito de Medicamento 4
II. A evoluo do processo de descoberta de novos Medicamentos 5
1. Anos 50 9
2. Anos 80 9
i) Planeamento racional de Iarmacos 10
3. Anos 90 e Inicios do Seculo XXI 11
4. Nos dias de hoje 12
i) Novas Entidades Quimicas 13
III. Indstria Farmacutica Mundial 14
IV. Contract Research Organizations 17
V. Investimentos, Custos e Vendas durante a Fase de I&D 19
VI. Fases do processo de desenvolvimento de um Medicamento 24
1. Pre-Descoberta 25
2. Da etapa de Investigao & Desenvolvimento ate a Autorizao de
Introduo no Mercado 26
i) IdentiIicao do composto potencialmente ativo 26
1.1. High Throughput Screening 27
1.2. Validao do alvo teraputico 28
1.3. Screening Virtual 28
ii) Pesquisa de potenciais IarmacoIoros 29
1.1. Modelao Molecular 30
iii) Otimizao do IarmacoIoro 31
iv) Proposta do candidato a ser desenvolvido 32
v) Desenvolvimento pre-clinico 32
X
1.1. Earmacologia 34
1.2. Toxicologia 34
1.2.1. In-Silico Drug Design 35
1.3. Estudos de Pre-Eormulao 37
1.3.1. Determinao da solubilidade 37
1.3.2. Determinao pKa 37
1.3.3. CoeIiciente de partio 38
1.3.4. PerIil de estabilidade quimica 39
1.3.4.1.Estabilidade no estado solido 40
1.3.4.2.Estabilidade no estado liquido 40
1.3.4.3.Estudos de compatibilidade 41
1.3.4.4.Protocolo tipico para a determinao da estabilidade de uma
Nova Entidade Quimica 42
1.3.5. PolimorIismo 42
1.3.6. Tamanho das particulas, Iorma e area de superIicie 43
1.3.6.1.Determinao do tamanho 43
1.3.6.2.Determinao da area de superIicie 44
1.3.7. Diagrama para o desenvolvimento das diversas Iormas Iarmacuticas 46
1.4. Eormulao 47
1.5. Earmacocinetica 49
1.5.1. Ao de um Earmaco 49
1.5.2. Processos de LADME 51
1.5.3. Cinetica dos Processos de LADME 53
vi) Desenvolvimento Clinico 55
1.1. Tipos de Ensaios Clinicos 58
1.2. Eases de um Ensaio Clinico 59
1.2.1. Ease I 59
1.2.2. Ease II 60
1.2.3. Ease III 60
1.2.4. Ease IV 62
1.3. Direitos e deveres como participante de um Ensaio Clinico 62
1.4. Potenciais beneIicios e riscos decorrentes da participao num
Ensaio Clinico 64
1.5. Equipa de investigao 65
XI
VII) Processo de Autorizao de Introduo no Mercado na
Unio Europeia 66
1. Procedimentos de Autorizao de Introduo no Mercado 66
2. Aviso as partes interessadas 67
3. Submisso do pedido de Autorizao de Introduo no Mercado 67
4. Renovaes da Autorizao de Introduo no Mercado 68
i) Renovao da Autorizao de Introduo no Mercado pelo
Procedimento Nacional 68
VIII) Fracassos no desenvolvimento de novos Medicamentos 69
IX) Que medicamentos so previsveis nos prximos anos? 69
Concluso 71
Bibliografia 74
XII
Indice de Figuras
Figura 1: I Quinina; II Tubocurarina; III Reserpina 6
Figura 2: Cronologia do processo de descoberta de Iarmacos 8
Figura 3: Processo de desenvolvimento de Iarmacos na decada de 50 9
Figura 4: Processo de desenvolvimento de Iarmacos na decada de 80 10
Figura 5: Processo atual de desenvolvimento de Iarmacos 12
Figura 6: Taxa de sucesso da investigao de novos Iarmacos 24
Figura 7: Processo de desenvolvimento de um novo Medicamento 24
Figura 8: Circuito do Medicamento de Uso Humano 26
Figura 9: Diagrama para o desenvolvimento das diversas Iormas Iarmacuticas 46
Figura 10: Eases importantes da ao de um Iarmaco 49
XIII
Indice de Tabelas
Tabela 1: Expirao de Patentes nas Grandes Empresas Earmacuticas 16
Tabela 2: Empresas com maior investimento em I&D, em 2009, na
Unio Europeia 20
Tabela 3: Empresas do setor Iarmacutico com maior investimento em I&D,
em 2009, na Unio Europeia 21
Tabela 4: Empresas do setor Iarmacutico com maior investimento em I&D,
em 2009, Iora da Unio Europeia 22
Tabela 5: Produtos a base de H
2
O armazenados em recipientes semi-permeaveis 42
2
O armazenados no IrigoriIico 42
2
O armazenados no congelador 42
Tabela 8: Eormas Earmacuticas mais habituais segundo as distintas
vias de administrao 48
Tabela 9: Numero de produtos em desenvolvimento por area teraputica 70
Tabela 10: Eases de um Ensaio Clinico 72
XIV
Indice de Grficos
Grfico 1: Evoluo do Numero de Lanamentos de NEQs 13
Grfico 2: Reduo da Produtividade de I&D Earmacutica 15
Grfico 3: Novas Moleculas Aprovadas no periodo 1996-2007 17
Grfico 4: Distribuio dos gastos em I&D na Industria Earmacutica
entre 2003 e 2008. versus Ano 18
Grfico 5: Mercado Mundial das CROs 18
Grfico 6: Evoluo do Investimento em I&D nos EUA, Japo e Europa
entre 1990 e 2006 23
XV
Lista de Abreviaturas
ADME Administrao, Distribuio, Metabolismo e Excreo
AIM Autorizao de Introduo no Mercado
CDER Drug Evaluation and Research Center
CISCRP Center oI InIormation & Study on Clinical Research Participation
CRO Contract Research Organization
DSMB Data and SaIety Monitoring Board
eCTD electronic Common Technical Document
EMA Agncia Europeia do Medicamento
FDA Eood & Drug Administration
FI Eolheto InIormativo
HTD High Throughput Docking
HTS High Throughput Screening
ICH ConIerncia Internacional de Harmonizao dos Medicamentos de Uso Humano
I&D Investigao e Desenvolvimento
IND Investigational New Drug Application
IRB Institutional Review Board
LADME Libertao, Administrao, Distribuio, Metabolismo e Excreo
NDA New Drug Application
NeeS Non eCTD electronic Submission
NEQ Nova Entidade Quimica
NTA Notice to Applicants
XVI
RCM Resumo das Caracteristicas do Medicamento
RMN Ressonncia Magnetica Nuclear
RPS Relatorio Periodico de Segurana
SAR Structure-Activity Relationship
TCP target candidate proIile
TIGes Telematics Implementation Group Ior electronic submission and ICH
Implementation
O Circuito do Medicamento: Da Molecula a Earmacia
1
Introduo
O sucesso de um composto como produto Iarmacutico Iinal e um esIoro
multidisciplinar que envolve varios investigadores de diversas areas.
O processo global de descoberta de novos Iarmacos divide-se em duas Iases bem
diIerenciadas: investigao (discoverv) que consiste em identiIicar um composto com
um perIil adequado para iniciar o estudo em humanos e desenvolvimento
(development) que pretende demonstrar a eIicacia e segurana antes da sua introduo
no mercado.
O conjunto destas duas etapas pode decorrer num periodo entre dez e catorze anos.
Tanto do ponto de vista clinico como comercial este processo inicia-se com a
identiIicao de uma necessidade teraputica por descobrir e, como consequncia, a
identiIicao de um objetivo teraputico cuja modulao produzira o eIeito curativo
pretendido.
A identiIicao do alvo (target identification) pretendido constitui a primeira etapa de
todo o processo de investigao, seguindo-se a sua validao (target validation).
Nos processos seguintes identiIicam-se e melhoram-se as caracteristicas dos compostos
que interIerem com o alvo escolhido.
O perIil do alvo candidato (target candidate profile - TCP) deve ser o mais rigoroso
possivel de Iorma a proporcionar algumas garantias durante a Iase de desenvolvimento.
Tambem inclui uma serie de atividades in vivo e in vitro, bem como uma boa
biodisponibilidade e ausncia de toxicidade. Para todas estas atividades deIine-se uma
serie de ensaios biologicos que levaro a seleo do composto mais apropriado.
Seguem-se as etapas de procura e otimizao de potenciais IarmacoIoros - lead finding
e lead optimisation. Na primeira pretende-se identiIicar os compostos cabea de serie
que possuem uma actividade in vitro aceitavel, uma certa atividade em modelos in vivo
e um bom potencial de ADME administrao, distribuio, metabolismo e excreo
e segurana. Nesta Iase e essencial demonstrar que existe uma boa relao entre
estrutura - actividade (SAR structure activitv relationship) e ter uma estrategia para
melhorar os pontos Iracos da estrutura.
2
Uma vez ultrapassadas as etapas anteriores pode-se dar inicio a Iase de otimizao que
envolve um maior numero de recursos, tanto quimicos como biologicos, de Iorma a
alcanar o TCP. E tambem nesta altura que se melhora a eIicacia, segurana ou
disponibilidade (ADME) e se eIetuam os primeiros estudos toxicologicos.
Seguem-se os estudos pre-clinicos nos quais se realizam diversas atividades
experimentais de Iorma a comprovar a eIicacia e segurana do novo medicamento. Toda
esta experimentao ocorre antes de o novo composto ser testado em humanos.
A etapa clinica pode ser dividida em quatro Iases e diz respeito aos ensaios realizados
em humanos.
Ease 1: pretende-se obter um perIil Iarmacocinetico e Iarmacodinmico do Iarmaco;
Ease 2: veriIica-se a eIicacia do novo Iarmaco num grupo de voluntarios portadores da
doena;
Ease 3: conIirma-se a eIicacia e segurana do novo medicamento bem como o
aparecimento de eIeitos adversos;
Ease 4: monitorizam-se os riscos e beneIicios a longo prazo, compara-se o perIil do
novo medicamento com outros ja existentes no mercado e observam-se novas
indicaes do produto. Esta Iase ocorre apos a introduo do novo Iarmaco no mercado.
Existem diversos tipos de ensaio: multicntrico, multicntrico multinacional, aberto,
ocultao simples, dupla ocultao e comparativo consoante os objetivos e
metodologias deIinidas. Pode-se dizer que esta Iase representa o Iim de todo o processo
de investigao e desenvolvimento de um novo medicamento.
Algumas das etapas de desenvolvimento podem ser terceirizadas permitindo as
empresas concentrarem-se em etapas especiIicas do processo de produo. Esta pratica
Iavorece a Industria Earmacutica diminuindo os gastos inerentes a todo este processo.
Apos ultrapassar todas estas etapas o medicamento esta pronto para ser comercializado.
Para isso e necessario que o InIarmed ou a Agncia Europeia do Medicamento EMA
conceda a Autorizao de Introduo no Mercado. Existem quatro procedimentos para a
concesso de Autorizao de Introduo no Mercado AIM no sistema europeu:
centralizado, reconhecimento mutuo, descentralizado e nacional.
3
A descoberta de novos medicamentos nem sempre e simpliIicada ou mesmo
concretizada. Nos dias de hoje a causa principal para o Iracasso envolve a Ialta de
eIicacia, a existncia de toxicidade em ensaios pre-clinicos, um valor comercial
duvidoso ou uma segurana inadequada nos testes clinicos.
4
I. O Medicamento
1. O que um Medicamento?
Podemos deIinir o conceito de medicamento atraves da legislao portuguesa,
nomeadamente do Decreto-Lei 176/2006 de 30 de Agosto conhecido como 'Estatuto do
Medicamento. Medicamento e toda a substncia ou associao de substncias
apresentada como possuindo propriedades curativas ou preventivas de doenas em seres
humanos ou dos seus sintomas ou que possa ser utilizada ou administrada no ser
humano com vista a estabelecer um diagnostico medico ou, exercendo uma ao
Iarmacologica, imunologica ou metabolica, a restaurar, corrigir ou modiIicar Iunes
Iisiologicas. (Decreto-Lei 176/2006 de 30 de Agosto)
Para que um medicamento possa ser considerado como tal, tem que percorrer um longo
caminho e necessita de um elevado numero de recursos humanos e economicos.
O objetivo do desenvolvimento de um novo medicamento e demonstrar que uma
determinada substncia apresenta propriedades curativas ou preventivas. (Levy, 2010)
2. Quatro pilares do conceito de Medicamento
O valor do medicamento assenta essencialmente em quatro pilares:
2.1. Valor teraputico:
Ajuda no combate a doenas anteriormente Iatais e impulsiona progressos
medicos no tratamento de doenas;
TransIorma os avanos da investigao clinica em tratamentos inovadores e
acessiveis. (Levy, 2010)
2.2. Valor preventivo:
Preveno de uma determinada doena e episodios agudos decorrentes da
mesma;
As vacinas Ioram a melhor interveno de saude publica no seculo XX. (Levy,
2010)
5
2.3. Ganhos em sade:
Melhor qualidade de vida;
Aumento da esperana de vida;
Dupla relao entre crescimento economico e melhoria em saude. As melhorias
na saude traduzem-se:
Aumento das poupanas ao longo dos ciclos de vida dos humanos;
Maior esperana de vida aumenta o capital humano;
Rendimentos mais elevados;
Melhor educao. (Levy, 2010)
Reduo dos custos da doena:
Os medicamentos so a primeira linha teraputica em grande parte das
doenas; (Levy, 2010)
II. A evoluo do processo de descoberta de Novos Medicamentos
Desde os primordios da civilizao que a procura de uma teraputica para as principais
patologias que aIectam a humanidade tem sido uma preocupao constante. (Calixto,
2008)
A principal contribuio para o desenvolvimento da teraputica moderna Ioi a utilizao
de plantas medicinais, inicialmente pelos Egipcios e depois Ioi-se alastrando para outras
regies do globo. Existem registos que conIirmam o uso deste tipo de plantas (Papaver
somnniferum, Cannabis sativa, Aloe vera) ha milhares de anos, mesmo antes de Cristo.
No entanto, Ioi no seculo XIX que se iniciou a procura dos principios ativos presentes
nas plantas medicinais, dando origem aos primeiros medicamentos com as
caracteristicas que conhecemos actualmente. (Calixto, 2008)
Esta procura Ioi conseguida atraves de processos de extrao e identiIicao, nos quais
se pretendia isolar os componentes ativos e avaliar o eIeito de cada um em ensaios de
Iarmacologia Iuncional. (Consejo General de Colegios OIiciales de Earmaceuticos,
2010)
Pode-se portanto Ialar em etnoIarmacologia ou seja, a inventariao das praticas
tradicionais de preparao e uso de medicamentos a base de plantas usadas para
tratamento das doenas que aIetam as populaes indigenas. Noutros contextos
tematicos, etnoIarmacologia e tambem o conjunto de estudos cientiIicos que englobam,
6
para alem da inventariao, outros, nomeadamente o estudo Iitoquimico guiado por
ensaios de atividade biologica. (Cunha, 2005)
A abordagem etnoIarmacologica consiste em combinar inIormaes adquiridas em
comunidades e especialistas tradicionais, com estudos quimicos e Iarmacologicos. O
metodo etnoIarmacologico permite a Iormulao de hipoteses quanto a (s) atividade (s)
Iarmacologica (s) responsaveis pelas aes teraputicas relatadas. (Elisabetsky, 2003)
Em termos historicos pode-se dizer que muitos dos Iarmacos usados na medicina
ocidental durante o seculo XX resultaram de estudos etnoIarmacologicos. Dos relatos
do uso e de amostras de varios compostos utilizados pelos povos indigenas, com que os
europeus contactaram, resultou a experimentao, o estudo e a incluso de muitas
dessas substncias nas Earmacopeias. (Cunha, 2005)
Exemplos marcantes so os representados pelos alcaloides Quinina (I), Tubocurarina
(II) e Reserpina (III) que desempenham um papel importante em diIerentes areas
teraputicas. (Cunha, 2005)
I II
III
Eigura 1. I Quinina; II Tubocurarina; III Reserpina (adaptado de Cunha, 2005)
6
I II
III
6
I II
III
7
A seleo etnoIarmacologica de plantas para pesquisa e desenvolvimento, baseada na
alegao humana sobre um determinado eIeito teraputico pode ser um atalho valioso
para a descoberta de novos medicamentos. Deste modo o uso tradicional destas plantas
pode ser encarado como uma pre-triagem quanto a propriedade teraputica.
(Elisabetsky, 2003)
Pelo Iato de no se basear no perIil quimico das especies, a etnoIarmacologia e
particularmente util em doenas cuja patoIisiologia no e bem conhecida. Tambem pode
ser aplicada na descoberta de produtos prototipo com mecanismos inovadores. Em
oposio a uma abordagem mecanicista, na qual existe uma interao dos compostos
com alvos Iarmacodinmicos pre-determinados, esta cincia identiIica produtos com
mecanismos de ao desconhecidos baseados nos eIeitos relatados. (Elisabetsky, 2003)
Algumas limitaes sobressaem neste tipo de abordagem:
DiIiculdade em reunir inIormaes Iidedignas;
O uso de plantas em diIerentes culturas encontra-se associado, em maior ou
menor grau, a componentes magico-religiosos;
Questes eticas que envolvem o acesso a conhecimentos tradicionais.
(Albuquerque, 2006)
Cvtisus multiflorus (L` Her), Sweet (giesta-branca), Crataegus monogvna Jacq.
(espinheiro), Filipendula ulmaria (L.) Maxim (rainha-dos-prados), Malva svlvestris L.
(malva) e Sambucus nigra L. (sabugueiro) so especies que tm sido utilizadas na
Peninsula Iberica como plantas medicinais. Para alem de outras aplicaes tornaram-se
ingredientes importantes na preparao de remedios caseiros devido as suas
propriedades anti-inIlamatorias, diureticas e diaIoreticas. (Barros, 2008)
8
Eigura 2. Cronologia do processo de descoberta de Iarmacos (adaptado de Barreiro, 2005)
1800-
1919
Anos 20
e 30
Anos 40
Anos 50
Anos 60
Anos 70
Anos 80
Anos 90
Seculo
XXI
Era das plantas e produtos naturais
Nascimento da Industria Earmacutica
Quitina, Aspirina, Digitalicos
Descoberta das Vitaminas e Vacinas
Desenvolvimento da Quimica Orgnica
Flemming descobre acidentalmente a Penicilina
Era dos Antibioticos
Desenvolvimento e Produo da Penicilina e outros antibioticos
Reduo da valorizao das Descobertas ao Acaso
Novas tecnologias e instrumentao
Descoberta da estrutura do DNA
Desenvolvimento da Biotecnologia
Decada Earmacutica
Tecnologia Computacional de Alto Rendimento
Compreenso da Etiologia das Doenas
Descoberta baseada em Estrategias Racionais
Era do combate ao Cancro
Desenvolvimento da Engenharia Genetica e da Biotecnologia
Tecnologia Computacional de Alto Rendimento
Planeamento Racional
Desenvolvimento da Imunologia
Inicio da valorizao do Mercado Earmacutico
Desenvolvimento da Quimica Combinatoria
Robotica e Automao na Descoberta de Earmacos
Desenvolvimento das tecnicas de HTS
9
Pode-se constatar que a descoberta de Iarmacos ocorreu, em determinados momentos,
como Iruto do acaso ou baseado no uso de determinados produtos naturais. Estes
procedimentos Ioram substituidos por estrategias racionais baseadas em modiIicaes
moleculares ou no alvo teraputico. (Barreiro, 2005)
1. Anos 50
Na decada de cinquenta, a Industria Earmacutica dedicou-se ao estudo dos compostos
obtidos em ensaios ao acaso ou intuitivamente, atraves de observaes inesperadas de
Iatos do dia-a-dia ou em etapas de triagem clinica. (Barreiro, 2005)
Desta Iorma, descobriu-se a clorpromazina, o meprobamato e as benzodiazepinas.
(Consejo General de Colegios OIiciales de Earmaceuticos, 2010)
Eigura 3. Processo de desenvolvimento de Iarmacos na decada de 50. (adaptado de Consejo General de
Colegios OIiciales de Earmaceuticos, 2010)
2. Anos 80
Ate ao Iinal dos anos oitenta, a Iorma de identiIicar novos Iarmacos mudou
substancialmente, sendo a Iase de triagem inicial e a de identiIicao de compostos com
atividade Iarmacologica muito mais racional. Eruto deste periodo e deste processo de
investigao resultaram Iarmacos conhecidos como o propanolol, a cimetidina, a
prazosina e o omeprazol. (Consejo General de Colegios OIiciales de Earmaceuticos,
2010)
Otimizao de
compostos
Candidato
Desenvolvimento
pre-clinico
Desenvolvimento
clinico
Descoberta
inesperada
Modelos de triagem
escolhidos aleatoriamente
10
O vencedor do premio Nobel da Medicina em 1988 pelo desenvolvimento do
propanolol e sintese da cimetidina, Sir James Black contribuiu para a base de todo o
conhecimento cientiIico e clinico na area da Cardiologia. (Stapleton, 1997)
James Black descobriu o propanolol quando trabalhava na Industria Earmacutica
Britnica ICI Pharmaceuticals. Esta descoberta Ioi uma das mais importantes para a
Medicina e Earmacologia do seculo XX, nomeadamente no tratamento da angina
pectoris. (Stapleton, 1997)
Eigura 4. Processo de desenvolvimento de Iarmacos na decada de 80. (adaptado de Consejo General de
i) Planeamento racional de frmacos
Atraves do planeamento racional de Iarmacos, o candidato a Iarmaco e descoberto
atraves da estrutura tridimensional do seu alvo. Esta e determinada por meio de uma
Ressonncia Magnetica Nuclear (RMN) ou CristalograIia de raio-X. (Rocco, 2010)
Teoricamente os investigadores poderiam identiIicar o local ativo do alvo, usar
algoritmos de modelagem para estudar o seu Iormato e assim criar o candidato a
Iarmaco que se adapte a este local. No entanto, o alvo e co-cristalizado com um analogo
do substrato ou ligante do receptor (agonista ou antagonista) de Iorma a identiIicar a
estrutura do local ativo. Em seguida, a Iorma do analogo e modiIicada de modo a
aumentar a aIinidade desta molecula. O repetido melhoramento da adaptao da
IdentiIicao de
compostos
Processo de
otimizao
Seleo do
candidato
Desenvolvimento
clinico e pre-
clinico
Investigao
racional
Triagem Iocalizada
11
molecula prototipo ao local ativo resulta num aumento da aIinidade de ligao. (Rocco,
2010)
Este tipo de abordagem apresenta diversas vantagens. Os compostos acivos
aperIeioados (prototipos) costumam ser extremamente potentes e com uma aIinidade
de ligao na escala nanomolar. So e necessario testar um numero limitado de
candidatos, uma vez que a probabilidade de um ou mais dos compostos produzidos se
ligue ao alvo e consideravel. A repetida modiIicao do composto e relativamente
direta, uma vez que so conhecidas todas as partes da molecula necessarias para a
ligao ao local ativo. (Rocco, 2010)
As desvantagens desta conduta so: diIiculdade crescente no processo de sintetizao
dos compostos modiIicados, uma vez que o modelo molecular requer Iuncionalidades
especiIicas em locais especiIicos da molecula, e a diIicil determinao da estrutura
cristalina do alvo, sobretudo nas proteinas ligadas a membrana. (Rocco, 2010)
Este metodo de planeamento Ioi Iundamental para o desenvolvimento dos inibidores da
protease do HIV, como o ritonavir, e dos Iarmacos de segunda classe anti-virais, os
inibidores das neuraminidases. (Rocco, 2010)
3. Anos 90 e Incios do Sculo XXI
Entre os anos 1990 e 2003, o Drug Evaluation and Research Center (CDER) aprovou
1171 novas aplicaes de Iarmacos. Deste numero apenas 34 correspondiam a novas
entidades moleculares deIinidas como principios ativos originais, sem registo ou sem
comercializao previa. Os demais 66 correspondiam a aplicaes de novas
Iormulaes de Iarmacos previamente aprovados. (Lima, 2007)
Segundo o prognostico de Joseph Mollica (diretor da Pharmacopeia Drug Discoverv),
em 1996, a introduo da Quimica Combinatoria na Industria Earmacutica levaria a um
aumento expressivo da produtividade associada ao processo da descoberta de novos
Iarmacos. Desta Iorma Ioram Ieitos investimentos macios em empresas de grande e
pequeno porte de modo a serem capazes de adquirir os equipamentos laboratoriais
necessarios a implementao da nova tecnologia. (Lima, 2007)
A Quimica Combinatoria e uma das Ierramentas mais promissoras para a descoberta e
desenvolvimento de novas moleculas com potencialidades teraputicas. Nesta
12
metodologia os produtos Iormados so sintetizados de uma so vez e podem ser testados
biologicamente em Iorma de mistura ou separadamente. O principal objetivo deste
procedimento e reduzir o tempo necessario para a obteno de um novo Iarmaco.
(Amaral, 2003)
A sintese de quimiotecas pode ser conseguida atraves da utilizao de polimeros
insoluveis, soluveis ou pela sintese tradicional em soluo, sendo que cada uma delas
apresenta caracteristicas que podem sem vantajosas ou no, dependendo da metodologia
utilizada. (Amaral, 2003)
4. Nos dias de hoje
Nos dias de hoje o aparecimento da genomica, proteomica e bioinIormatica (atraves da
modelao da estrutura do recetor no organismo e das Novas Entidades Quimicas
NEQs) procura conIerir uma elevada complementaridade e consequente eIicacia na
ao) levou ao aumento substancial da quantidade de alvos e de estruturas quimicas
capazes de atuar sobre estes. (Consejo General de Colegios OIiciales de Earmaceuticos,
2010)
Eigura 5. Processo atual de desenvolvimento de Iarmacos. (adaptado de Consejo General de Colegios
OIiciales de Earmaceuticos, 2010)
Validao do
alvo
Triagem
Iocalizada
IdentiIicao
de estruturas
com atividade
IdentiIicao
de compostos
seletivos
Otimizao e
seleo do
candidato
Desenvolvimento
clinico e pre-
clinico
IdentiIicao
do alvo
Triagem de alto
rendimento (HTS)
13
i) Novas Entidades Qumicas
A descoberta de NEQs candidatas a novos Iarmacos compreende uma cadeia complexa
que para ser bem sucedida necessita de estar bem articulada. (Barreiro, 2005)
Este percurso envolve a aplicao de tecnicas e metodologias modernas cuja
produtividade e questionada com base na relao inversa existente entre os
investimentos em Investigao e Desenvolvimento I&D e a descoberta de NEQ.
(Lima, 2007)
A taxa de sucesso de NEQs, desde a etapa de descoberta ate ao estadio de
desenvolvimento pre-clinico, pode variar de 1 a cada 100 ou 1 a cada 5000 compostos.
Das solicitaes para uma nova medicao experimental (Investigational New Drug
Application - IND) o sucesso estimado varia de 13 para Ease I de ensaios clinicos,
40 para Ease II e 80 para Ease III. Com base nestes dados estima-se que 1 em cada
25 NEQs que adquirem o status de IND, da origem a um Iarmaco comercializado.
Podemos ento concluir que se trata de um processo de baixo indice de sucesso. (Lima,
2007)
GraIico 1. Evoluo do Numero de Lanamentos de NEQs (adaptado de Carvalho, 2007)
14
III. Indstria Farmacutica Mundial
A partir da Segunda Guerra Mundial veriIica-se o crescimento da Industria
Earmacutica em varios paises da Europa e nos Estados Unidos. (Calixto, 2008)
O conceito moderno empregue para a descoberta e desenvolvimento de novos
medicamentos baseia-se:
Descoberta de alvos teraputicos;
Desenho e seleo da molecula lider para o alvo pretendido;
Otimizao da molecula lider;
Desenvolvimento do candidato a Iarmaco;
Descoberta do medicamento.
De Iorma a Iacilitar todo este processo, a Industria Earmacutica passou a utilizar os
recursos da Quimica Combinatoria e a realizar testes totalmente controlados por robs
de alta capacidade, capazes de testar mais de um milho de amostras por ano. Este Iato
reduziu em parte o tempo necessario para a descoberta de novos Iarmacos.
Desta Iorma, os custos inerentes ao processo de desenvolvimento de um novo
medicamento aumentaram excessivamente. (Calixto, 2008).
A Industria Earmacutica e considerada um dos setores mais inovadores da economia
mas os elevados investimentos requeridos pela I&D de novos medicamentos so os seus
principais Iatores de competitividade. Nesta area, a competio deve-se a diIerenciao
de produtos atraves da inovao. O numero de inovaes advem dos investimentos na
pesquisa de novos produtos e de capacitaes especiIicas sobre as diIerentes etapas do
processo. (Calixto, 2008)
O complexo e caro processo de I&D de novos Iarmacos envolve desde etapas de
pesquisa basica ate testes em humanos em grande escala. (Pieroni, 2009)
Ao longo da historia da Industria Earmacutica, as grandes empresas tentaram sempre
realizar todas as etapas de I&D internamente, com inIra-estruturas e pessoal proprio, o
que resultava em signiIicativa internalizao do conhecimento e desenvolvimento na
empresa. Ainda hoje, este modelo integrado de investigao e desenvolvimento e o mais
recorrente entre as grandes empresas. (Pieroni, 2009)
15
Entretanto, nos ultimos anos tm ocorrido alteraes signiIicativas em termos de custos
na Industria Earmacutica, resultando em modiIicaes do modelo usual de I&D de
novos medicamentos.
Estas mudanas decorrem de trs aspectos intimamente relacionados:
Reduo da produtividade da I&D Iarmacutica;
Aumento dos custos legislatorios para aprovao de novos Iarmacos;
Ampliao e diversiIicao do conjunto de medicamentos em desenvolvimento
nas empresas (pipeline) (Pieroni, 2009)
A reduo da produtividade da I&D Iarmacutica reIlete-se no aumento continuo dos
gastos em I&D realizados pelas maiores empresas, em contraposio ao menor numero
de novos Iarmacos aprovados pelas agncias reguladoras. Este Iato e constatado no
principal mercado Iarmacutico mundial, o norte-americano, no qual a diIerena entre
os investimentos e a aprovao de novos medicamentos tem crescido nos ultimos anos.
(Pieroni, 2009)
Novos Earmacos Aprovado
Gastos em I&D
GraIico 2. Reduo da Produtividade de I&D Earmacutica (adaptado de Pieroni, 2009)
A crescente diIiculdade na aprovao de novos medicamentos pode ser atribuida, entre
outros Iatores, ao Iato de as agncias reguladoras terem aumentado o rigor para o registo
de um novo medicamento. A evoluo dos testes quimicos e de diagnostico permitiu
uma melhor compreenso da eIicacia e segurana dos medicamentos. Alem de mais
complexos, o numero de testes exigidos antes da aprovao de um medicamento
16
duplicou entre as decadas de 80 e 90, de acordo com o Center for Information & Studv
on Clinical Research Participation (CISCRP). (Pieroni, 2009)
A diminuio do numero de aprovaes de novos produtos no mercado e preocupante
para as grandes empresas Iarmacuticas, especialmente porque as patentes de diversos
Iarmacos blockbusters (campees de vendas) expiram nos proximos anos. (Pieroni,
2009)
Empresa
2010
Medicamento
2011
Medicamento
2012
Medicamento
Pfizer Aricept Lipitor Viagra
Xalatan Detrol
Geodon
AstraZeneca Arimidex Seroquel Symbicort
Sanofi-Aventis Taxotere US Plavix Lovenox
Avapro
BMS US Plavix AbiliIy
Avapro
GSK Advair Avandia
Eli Lilly Zyprexa
Merck Cozaar/Hyzaar Singulair
Aovartis Eemara Diovan
Tabela 1. Expirao de Patentes nas Grandes Empresas Earmacuticas. (adaptado de Macedo, 2010)
17
GraIico 3. Novas Moleculas Aprovadas no periodo 1996-2007. (adaptado de Pieroni, 2009)
IV. Contract Research Organizations
A crescente presso sobre os custos da Industria Earmacutica Mundial, resultado da
reduo da produtividade da I&D e do aumento dos gastos com exigncias legislatorias,
tem levado a terceirizao de algumas etapas do processo de I&D, em especial os testes
pre-clinicos e clinicos. As empresas que Iicam responsaveis por alguns destes servios
denominam-se de Contract Research Organi:ations - CROs. (Pieroni, 2009)
As duas principais inovaes no processo de descoberta e desenvolvimento de novos
Iarmacos consistem na transIormao do composto activo hit no prototipo e na
passagem deste a candidato a Iarmaco, durante a etapa de desenvolvimento. (Lima,
2007)
A terceirizao, tambem conhecida como outsourcing, e a pratica de contratar
externamente organizaes de servios, em geral especiIicos, dentro de uma cadeia de
produo. O outsourcing oIerece as empresas servios que no possuem ou no esto
dispostas a manter na sua estrutura organizacional. Este movimento permite as empresas
concentrarem as suas competncias em etapas especiIicas. (Lima, 2007)
As CROs oIerecem um amplo conjunto de servios para a Industria Earmacutica:
Execuo e organizao de testes pre-clinicos e clinicos, servios laboratoriais e
manuIatura;
Preparao de documentos legislatorios, entre outros.
18
Etapas terceirizadas
Etapas internas
GraIico 4. Distribuio dos gastos em I&D na Industria Earmacutica entre 2003 e 2008. versus Ano.
(adaptado de Lima, 2007)
Os testes clinicos das Eases I a IV constituem as etapas mais terceirizadas no processo
de I&D, sendo que 30 dos testes so realizados por CROs. Os testes pre-clinicos
tambem so terceirizados em volume signiIicativo, cerca de 22. (Lima, 2007)
A principal vantagem da conduo dos ensaios clinicos pelas CROs e a reduo do
tempo dos testes em cerca de 30. Este valor deve-se a competncia no recrutamento
de voluntarios e equipas medicas em diversos paises e ao tratamento agilizado dos
dados. Quanto mais rapida Ior a concluso dos testes, maior sera a receita que a empresa
contratante podera auIerir ao introduzir o produto no mercado. (Lima, 2007)
GraIico 5. Mercado Mundial das CROs. (adaptado de Lima, 2007)
19
As CROs tm aumentado a um ritmo superior a 10 ao ano, uma vez que a presso
sobre a Industria Earmacutica para reduzir os custos e o tempo de chegada ao mercado
de novos produtos tem sido cada vez maior ao longo dos anos. Estas empresas optam
por estruturas leves e Ilexiveis, ao contrario das grandes Industrias Earmacuticas. Uma
vez que o nosso Pais se encontra numa situao economica complicada, o
estabelecimento das CROs sera privilegiado, como Iorma de iniciar todo este processo.
(Lima, 2007)
V. Investimentos, Custos e Vendas durante a Fase de I&D
Atualmente na Europa e no resto do Mundo, a Industria Earmacutica constitui a base
do capital Iinanceiro, tecnologico e humano que tem permitindo os grandes avanos na
Medicina, sobretudo no que diz respeito a novos tratamentos.
Em 2009 a Industria Earmacutica e a Biotecnologia permaneceram como setores lider
em I&D a nivel mundial, contribuindo com 18,9 do total de investimentos nesta area.
O seu investimento em I&D representou 17 do total na Unio Europeia, 25 nos
EUA e 8 no Japo. (Macedo, 2010)
Comparativamente aos anos anteriores (2004 a 2007), veriIicou-se uma inverso na
tendncia de crescimento do investimento por parte das companhias de origem
Americana. Ao contrario, as empresas Europeias, sobretudo as instaladas na Suia
(como a Roche e Novartis), aumentaram a tendncia de crescimento. (Macedo, 2010)
No top 10 de investimento esto presentes empresas da Industria Earmacutica: a Roche
(4 empresa mundial, em investimento em I&D, considerando as empresas de todos os
setores), com 5.883,43 mt, 19,1 das vendas, a Pfi:er (6 lugar no ranking global),
com 5.715,89 mt, 16,5 das vendas, a Johnson & Johnson (7 lugar no ranking global)
com 5.451,14 mt, 11,9 das vendas e a Novartis (10 lugar no ranking global), com
5.194,30 mt, 17,4 das vendas. A primeira empresa da UE e a Sanofi-Aventis, que
surge em 12 lugar do ranking global e a unica empresa Portuguesa a surgir neste
ranking e a BIAL SGPS, no 253 lugar. (Macedo, 2010)
No top 10 das empresas da UE com maior valor investido, em 2009, em I&D, surgem
trs empresas da Industria Earmacutica, por ordem de valor investido, Sanofi Aventis,
GlaxoSimthKline e AstraZeneca. (Macedo, 2010)
20
Empresa Setor Pas
Investimento
I&D
Vendas
I&D/
Vendas
m f m f
Volkswagen Automovel Alemanha 5.926,00 113.808 5,2
Nokia Telecomun. Einlndia 5.321,00 50.710 10,5
Sanofi-Aventis Farmacutico Frana 4.608,00 27.568 16,7
Daimler Automovel Alemanha 4.442,00 95.873 4,6
Robert Bosch Automovel Alemanha 3.916,00 45.127 8,7
Siemens Electronica Alemanha 3.836,00 82.324 4,7
GlaxoSmithKline Farmacutico
Reino
Unido
3.835,56 25.190 15,2
AstraZeneca Farmacutico
Reino
Unido
3.622,34 22.735 15,9
Alcatel-Lucent Telecomun. Erana 3.167,00 16.984 18,6
Ericsson Telecomun. Suecia 2.975,46 19.008 15,7
Tabela 2. Empresas com maior investimento em Investigao e Desenvolvimento (I&D), em 2009, na
Unio Europeia. (adaptado de Macedo, 2010)
No que se reIere as 10 empresas do setor Iarmacutico na UE com maior percentagem
de investimento em I&D, Iace ao volume de vendas, veriIica-se um aumento do
investimento em 2007, Iace ao investimento em 2006, na Pfi:er, Roche, Novartis e
Schering-Plough. (Macedo, 2010)
Relativamente ao top 10 de empresas Iarmacuticas da UE e Iora da UE, veriIica-se que
as 10 empresas Iora da UE investiram mais de 2.000mt, enquanto na UE apenas 5
empresas Iizeram investimentos superiores a 1.000 mt. (Macedo, 2010)
21
Farmacuticas Rank Pas
Investimento
I&D
Vendas
I&D/
Vendas
m f m f
Sanofi-Aventis 3 Erana 4.608,00 27.568 16,7
GlaxoSmithKline 7
Reino
Unido
3.835,56 25.190 15,2
AstraZeneca 8
Reino
Unido
3.622,34 22.735 15,9
Boehringer
Ingelheim
16 Alemanha 2.109,00 11.595 18,2
Merck 25 Alemanha 1.234,40 7.558 16,3
Novo Nordisk 27 Dinamarca 994,94 6.121 16,3
UCB 34 Belgica 767,00 3.601 21,3
Shire 60
Reino
Unido
369,86 2.177 17,0
Lundbeck 68 Dinamarca 300,07 1.516 19,8
Elan 80 Irlanda 227,92 548 41,6
Tabela 3. Empresas do setor Iarmacutico, com maior investimento em Investigao e Desenvolvimento
(I&D), em 2009, na Unio Europeia. (adaptado de Macedo, 2010)
22
Farmacuticas Rank Pas
Investimento
I&D
Vendas
I&D/
Vendas
m f m f
Roche 3 Suia 5.883,43 30.835 19,1
Pfizer 5 EUA 5.715,89 34.746 16,5
1ohnson &
1ohnson
6 EUA 5.451,14 45.862 11,9
Novartis 8 Suia 5.194,30 29.827 17,4
Merck 17 EUA 3.457,09 17.159 20,1
Eli Lilly 23 EUA 2.763,27 14.661 18,8
Bristol-Myers
Squibb
25 EUA 2.579,17 15.371 16,8
Schering-
Plough
27 EUA 2.538,88 13.311 19,1
Wyeth 29 EUA 2.426,80 16.427 14,8
Takeda
Pharmaceutical
30 Japo 2.188,83 10.911 20,1
Tabela 4. Empresas do setor Iarmacutico, com maior investimento em Investigao e Desenvolvimento
(I&D), em 2009, Iora da Unio Europeia. (adaptado de Macedo, 2010)
Na Europa, o investimento em I&D por parte da Industria Earmacutica tem crescido
desde a decada de 80. No entanto, e ajustando a inIlao, veriIica-se que a taxa de
crescimento se manteve entre os 5 e os 10 desde 1983 ate 1999. Na decada de 90, o
crescimento Ioi mais constante e teve o seu pior ano em 1995 (cerca de 2) e o melhor
em 1997 (cerca de 12). O inicio de 2000 e marcado por cinco anos de crescimento
inIerior a 5 registando-se mesmo, pela primeira vez em mais de 25 anos, um
crescimento negativo em 2003. De 2005 para 2006 assiste-se a uma recuperao na
23
tendncia de crescimento e este volta a ultrapassar a Iasquia dos 10, caindo para o 5,
em 2007. (Macedo, 2010)
Nos Estados Unidos, o panorama Ioi um tanto diIerente. Apos um periodo aureo que
corresponde aos anos 80 e inicio da decada de 90, com valores de crescimento anual
acima dos 15 ao ano, assiste-se, em 1994, a um crescimento inIerior a 5, valor que
no volta a registar-se ate 2003. No entanto, desde 2000, a linha de crescimento anual
manteve-se sempre abaixo dos 10, estando abaixo dos 5 em 2003, 2005 e, sendo
inIerior a 0 (registando-se um decrescimo), em 2007. (Macedo, 2010)
GraIico 6. Evoluo do Investimento em I&D nos EUA, Japo e Europa entre 1990 e 2006. (adaptado de
Carvalho, 2007)
24
VI. Fase do processo de desenvolvimento de um Medicamento
Eigura 6. Taxa de sucesso da investigao de novos Iarmacos. (adaptado de www.theIullwiki.org, 2011)
Eigura 7. Processo de desenvolvimento de um novo Medicamento. (adaptado de www.theIullwiki.org,
2011)
24
2011)
24
2011)
25
1. Pr-descoberta
Antes que um novo medicamento seja descoberto, os investigadores tentam descobrir
qual a teraputica mais adequada, bem como a causa para o seu aparecimento. Questes
do tipo: Como e que os genes se alteram? Como e que este Iato aIeta as proteinas
traduzidas? Como e que estas proteinas interagem umas com as outras em celulas vivas?
Como e que as celulas modiIicadas alteram o tecido onde se encontram? Como a doena
aIeta o paciente?, so alvo de debate e pesquisa, considerando que todo este
conhecimento e a base para a resoluo do problema. (www.innovation.org, 2011)
Apesar de existirem novas Ierramentas e percees, a descoberta de um novo
medicamento resulta de varios anos de pesquisa e, Irequentemente leva a um caminho
sem saida, tornando todo este processo um caso de Irustrao para a equipa envolvida.
Quando a pesquisa e bem sucedida, o caminho que Ialta percorrer ainda e longo,
tentando transIormar o conhecimento de uma doena num novo tratamento.
(www.innovation.org, 2011)
'Algumas ideias permanecem para sempre no papel, mas outras avanam de forma a
tornarem-se num comprimido, dentro de um frasco, numa farmacia Debra LuIIer-
Atlas. (www.innovation.org, 2011)
26
2. Da etapa de Investigao & Desenvolvimento at Autorizao de
Introduo no Mercado
Eigura 8. Circuito do Medicamento de Uso Humano. (adaptado de www.inIarmed.pt)
O processo que conduz um Iarmaco inovador, desde a etapa de I&D ate a sua
introduo no mercado, pode ser dividido em seis etapas, em que cada uma das quais
possui um objetivo especiIico que culmina com a demonstrao da atividade teraputica
em humanos e a posterior aprovao pelas autoridades sanitarias. (Consejo General de
i) Identificao do composto potencialmente ativo
Ate ha pouco tempo o processo de identiIicao de novas estruturas quimicas com
atividade sobre um determinado alvo era lento e trabalhoso, caracterizado por possuir
um rendimento muito limitado e baseado no acaso. Nos dias de hoje, este processo
tornou-se robotizado e milhares de estruturas podem ser avaliados consoante o alvo
escolhido e mediante o High Throughput Screening (HTS). (Consejo General de
27
Uma vez entendida a causa de determinada doena, os investigadores selecionam um
potencial alvo para o novo medicamento. Normalmente, o alvo e uma so molecula que
esta envolvida numa doena em particular. Mesmo nesta Iase precoce do
desenvolvimento de um novo Iarmaco e essencial que os investigadores selecionem um
alvo que seja drugable, ou seja, capaz de interagir com o Iarmaco e que aIetado por
este. (www.innovation.org, 2011)
1.1) High Throughput Screening
O ensaio de alto desempenho/rendimento utiliza a analise baseada no alvo e a
automao robotica para testar milhares de compostos em poucos dias, tornando o
processo muito mais racional. Existem dois aspetos Iundamentais nesta conduta:
Deve existir uma grande coleo de compostos para triagem;
Deve ser desenvolvido um ensaio eIicaz que permita a rapida identiIicao dos
compostos ativos.
Este ensaio pode ser simples, como a determinao da aIinidade de ligao dos
candidatos a um recetor, ou mais soIisticado, recorrendo a manipulaes bioquimicas ou
celulares complexas. (Consejo General de Colegios OIiciales de Earmaceuticos, 2010)
Na pratica, este ensaio incentiva analises rapidas; no entanto, resultados Ialsos-positivos
e Ialsos-negativos podem ser comuns. Mesmo quando se encontra um composto ativo
verdadeiro, e provavel que seja necessario aperIeioa-lo para aumentar a aIinidade de
ligao ou para modiIicar as suas propriedades Iarmacologicas (especiIicidade,
solubilidade, estabilidade, cinetica, etc.). Este ultimo procedimento e chamado de
desenvolvimento do composto ativo-prototipo. (Golan, 2009)
Um aperIeioamento do processo de HTS Ioi a introduo da Quimica Combinatoria. A
aplicao desta metodologia na descoberta de novos Iarmacos constitui o desaIio de
qualquer laboratorio de Quimica Medica actual. Mediante tecnicas de paralelizao e
possivel aumentar o numero de moleculas sintetizadas, ou seja ter acesso a uma maior
quantidade de dados biologicos que permitem identiIicar os novos compostos activos.
Consegue-se otimizar estes cabeas de serie ate se obter um candidato a
desenvolvimento no minimo tempo possivel. (Consejo General de Colegios OIiciales de
Earmaceuticos, 2010)
28
A sintese de um grande numero de compostos esta relacionada com a aplicao de
tecnicas de HTS, permitindo obter resultados biologicos mais rapidamente e em maior
quantidade. Para se obter produtos com a maxima diversidade e essencial eIetuar alguns
calculos atraves de tecnicas de modulao molecular. (Consejo General de Colegios
Um outro elemento basico na Quimica Combinatoria e a instrumentao. Para a sintese,
puriIicao, evaporao e processamento das amostras existem numerosos sistemas
automaticos, semi-automaticos e manuais adaptados as diIerentes tecnicas utilizadas.
Numa estrategia semelhante a usada pela natureza para criar uma grande variedade de
proteinas a partir de um numero relativamente pequeno de aminoacidos, a quimica
combinatoria usa um numero reduzido de moleculas precursoras para originar um
grande numero de compostos. Os investigadores no esto limitados a substncias
naturais. Em vez disso, utilizam um conjunto de precursores que tm grupos Iuncionais
comuns e cadeias laterais divergentes. (Rocco, 2010)
1.2) Validao do alvo teraputico
Apos a escolha do potencial alvo, os investigadores devem demonstrar que este esta
realmente envolvido na doena e que pode ser alterado por um determinado Iarmaco,
atraves de experincias complexas em celulas vivas e modelos animais. A validao do
alvo e crucial uma vez que ajuda a evitar que o processo de descoberta se torne num
caminho sem saida. (www.innovation.org, 2011)
1.3) Screening Virtual
Atraves desta tecnica e de Iorma similar as tecnicas de triagem robotizadas HTS
consegue-se Iiltrar e selecionar grandes colees de compostos de acordo com a sua
atividade biologica.
O Screening Jirtual pode ser eIectuado atraves de dois metodos:
Metodos indiretos (baseados nos ligandos): IarmacoIoros (disposio 3D),
indices de similaridade (2D);
Metodos diretos (baseados nas proteinas): High Throughput Docking (HTD).
29
A estrategia do Screening Jirtual visa acelerar o processo de identiIicao de ligandos,
contribuindo para o processo de descoberta de novos medicamento. A utilidade deste
metodo ainda permanece limitada, tanto pelo valor quantitativo como pelas diIerenas
entre as estruturas moleculares concebidas pelo programa. (Lima, 2007)
Os compostos selecionados, alem de serem utilizados em modelos biologicos para
comprovar a sua atividade, podem resultar num objeto de grande interesse na gerao de
novas ideias. (Lima, 2007)
O xito desta abordagem depende da descrio das propriedades moleculares. (Lima,
2007)
ii) Pesquisa de potenciais farmacforos
Armados com o conhecimento sobre uma determinada doena, os investigadores esto
preparados para iniciar a pesquisa do novo medicamento. Estes procuram um
IarmacoIoro que possa atuar no alvo pre-determinado de Iorma a alterar o percurso da
doena. Estas estruturas possuem uma atividade in vitro aceitavel, alguma atividade em
modelos in vivo e um bom potencial de LADME e segurana. (Consejo General de
Existem diversos caminhos para a procura de IarmacoIoros:
Natureza: ate ha pouco tempo, os cientistas recorriam a natureza para procurar
compostos de interesse no combate a uma determinada doena. Bacterias
encontradas nos solos e plantas bolorentas levaram a novos e eIicazes
tratamentos; no entanto, atualmente existem novas Iormas de pesquisa de
medicamentos.
Desde o incio: graas aos avanos na area da quimica, os investigadores podem
criar moleculas a partir de esboos, bem como utilizar a modelagem
computacional para prever o tipo de molecula que tera eIicacia.
HTS: este processo e o mais comum e o mais eIicaz. As descobertas na area da
robotica e da inIormatica permitiram testar centenas de milhares de compostos
que actuam contra um determinado alvo, selecionando o mais promissor.
Baseado nestes resultados, varios IarmacoIoros sero escolhidos para estudos
posteriores.
30
Biotecnologia: os investigadores podem arquitetar geneticamente sistemas vivos
de Iorma a produzir moleculas biologicas que atuam no combate a doena.
Durante esta etapa sintetizam-se novas estruturas em torno das mencionadas na etapa
anterior, com a Iinalidade de melhorar a sua seletividade em relao ao alvo pretendido,
bem como a sua potncia e eIicacia. (Consejo General de Colegios OIiciales de
1.1) Modelao Molecular
Um dos avanos mais importantes no planeamento e descoberta de novos Iarmacos e a
utilizao da modelao molecular. Esta tem sido indispensavel na otimizao de um
prototipo obtido pelo proprio estudo de modelagem ou num ja existente. (Bernardes,
2003)
Um dos Iatores que permitiu a avano desta tecnica e o desenvolvimento dos recursos
inIormaticos em termos de hardware e software. Esta nova Ierramenta permite a
obteno das propriedades especiIicas de uma determinada molecula. Atraves da
modelagem molecular conseguimos comparar as estruturas de diIerentes moleculas e
obter um indice de similaridade que pode ser correlacionado com a atividade
Iarmacologica. (Bernardes, 2003)
A modelao molecular permite-nos obter a visualizao tridimensional do complexo
Iarmaco-recetor e Iornece-nos inIormaes sobre os requisitos estruturais essenciais que
permitem uma interao adequada do Iarmaco no seu sitio recetor. Esta inovao
tambem tem o potencial de planear teoricamente novas moleculas que satisIaam as
propriedades eletronicas e estruturais para um perIeito encaixe no sitio recetor. A
maioria dos programas de modelao molecular e capaz de desenhar a estrutura
molecular e realizar os calculos de otimizao geometrica e estudos de analise
conIormacional. (Bernardes, 2003)
Assim, a primeira etapa dos estudos de modelao molecular e desenhar a estrutura da
molecula. Em seguida, esta e otimizada de Iorma a obtermos determinados parmetros
geometricos como comprimentos e ngulos de ligao que estejam proximos dos
valores determinados experimentalmente. Estes programas devem ser capazes de adotar
o principio da transmissibilidade, ou seja, reconhecer e transIerir os parmetros
31
inerentes ao programa para uma nova molecula que apresente as mesmas caracteristicas
estruturais e eletronicas das moleculas usadas para conIecionar o programa. (Bernardes,
2003)
iii) Otimizao de farmacforos
Nesta etapa selecionam-se os compostos que melhor se ajustam ao perIil desejado, em
termos de potncia, seletividade, eIicacia e segurana nos modelos in vivo. Com o
objetivo de minimizar o risco de Iracasso e recomendavel identiIicar mais do que um
composto e, se possivel, com estruturas quimicas diversas, Iuncionando como reserva.
Os IarmacoIoros que sobrevivem ao screening inicial so depois otimizados, ou
alterados de Iorma a tornarem-se mais eIicazes e seguros. Atraves da alterao da
estrutura de um determinado composto, os investigadores conseguem-lhe atribuir
diIerentes propriedades. Por exemplo, podem torna-lo menos provavel de interagir com
outras vias quimicas no corpo humano, reduzindo assim a probabilidade de ocorrerem
eIeitos secundarios indesejaveis. (www.innovation.org, 2011)
So eIetuadas e testadas centenas de variaes e analogos do composto inicial, atraves
do trabalho conjunto de biologos e quimicos. Os primeiros testam os eIeitos de analogos
no sistema biologico, enquanto que os quimicos utilizam esta inIormao de modo a
eIetuarem alteraes adicionais que so muitas vezes testadas pelos biologos. O
composto resultante e o candidato a Iarmaco. (www.innovation.org, 2011)
Mesmo nesta Iase precoce do desenvolvimento, comea-se a pensar na Iorma como o
medicamento ira ser produzido, considerando a Iormulao, mecanismo de libertao e
o Iabrico em grande escala. (www.innovation.org, 2011)
Diversos Iatores podem levar a excluso de uma molecula na Iase de otimizao:
IneIicacia no modelo animal;
Baixa biodisponibilidade;
Metabolismo extenso ou complexo no corpo humano, resultando no
aparecimento de metabolitos perigosos;
Baixa solubilidade, impedindo a preparao de uma Iormulao adequada para
administrao;
32
Aparecimento de eIeitos toxicos nos estudos toxicologicos preliminares em
animais;
Indicao in vitro que a molecula pode daniIicar o DNA (genotoxicidade);
Sintese quimica diIicultada, impedindo a produo em larga escala. (Rocco,
2010)
O resultado do processo de otimizao do prototipo e a seleo de uma molecula
adequada para ser testada em seres humanos. Apos esta etapa, a molecula passa para a
Iase de desenvolvimento do Iarmaco, iniciando-se as atividades pre-clinicas e clinicas.
(Rocco, 2010)
iv) Proposta do candidato a ser desenvolvido
Nesta etapa, o composto que melhor cumpre as condies deIinidas no inicio do projeto
adquire o nome de candidato. Dependendo do tipo de mecanismo abordado, e do custo
do seu desenvolvimento, pode haver mais do que um Iarmaco candidato. E
recomendado que sejam pelo menos dois candidatos para o caso de surgir algum
imprevisto. No e raro que um Iarmaco candidato Iracasse durante a Iase de
desenvolvimento devido a propriedades Iarmacocineticas, toxicologicas e/ou Ialta de
eIicacia. (Consejo General de Colegios OIiciales de Earmaceuticos, 2010)
v) Desenvolvimento pr-clnico:
Depois de varios anos de intenso trabalho, a Iase de descoberta chega ao Iim. Apos se
ter iniciado o processo com aproximadamente 5000 a 10000 compostos, este grupo e
reduzido para uma a cinco moleculas, que sero estudadas em ensaios clinicos.
Nesta Iase so realizados testes em laboratorio e em animais de modo a determinar se o
Iarmaco e seguro para ser testado em humanos.
A Iase pre-clinica inicial do desenvolvimento de um Iarmaco inclui as seguintes
atividades:
Eabrico, Iormulao e acondicionamento de uma quantidade suIiciente de
Iarmaco de alta qualidade para testes deIinitivos de segurana em animais e em
ensaios clinicos;
33
Estudos toxicologicos e Iarmacocineticos em animais para conIirmar a
segurana da administrao inicial do Iarmaco em seres humanos;
Preparao de documentos reguladores e apresentao as autoridades
reguladoras. (Rocco, 2010)
' O desafio de encontrar um novo farmaco e uma coisa incrivel. Tenta-se solucionar
uma doena complexa com uma unica molecula. E um desafio extremo. Utili:amos
tecnologias que so inacreditaveis tanto na sua complexidade como profundidade. No
final do dia, fa:emos isto para confortar as pessoas que esto em sofrimento e a lidar
com a angustia e desespero de uma doena cronica. E uma forma de lhes tra:er alguma
esperana.` Thomas E. Hughes, (www.novartis.com, 2011)
Apos a seleo das moleculas mais vantajosas para o organismo, estas continuam a ser
investigadas, passando para a Iase pre-clinica, atraves de ensaios in vitro e in vivo.
(www.roche.com, 2011) Tanto a EDA como EMA exige a execuo de uma serie de
testes antes que o candidato a novo Iarmaco seja testado em humanos.
Esta etapa tem como principais objetivos demonstrar que numa Iase seguinte se podero
realizar ensaios em seres humanos com segurana, bem como estudar o mecanismo de
ao, a segurana e a eIicacia da nova molecula ou seja, obter um perIil Iarmacologico e
toxicologico do nosso medicamento. Na Iase pre-clinica, os varios ensaios eIetuados
tm como Iinalidade comprovar se o comportamento da NEQ in vivo vai de encontro as
expetativas iniciais. (www.roche.com, 2011) Apenas 2, cerca de 5 substncias passam
para a Iase clinica, comprovando a sua segurana e eIicacia em animais. Da pesquisa
inicial ate ao termino da Iase pre-clinica decorrem em media, 3 a 6 anos.
(www.apiIarma.pt, 2011)
Os testes pre-clinicos reIerem-se a todas as atividades requeridas pelas agncias
legislatorias para comprovao da eIicacia e segurana de novos medicamentos, apos a
sua descoberta cientiIica, mas antes de serem testados em humanos. (www.apiIarma.pt,
2011)
Durante esta etapa existe ainda outra preocupao, como produzir uma quantidade
suIiciente de Iarmaco para utilizar nos testes clinicos. As tecnicas utilizadas para
Iabricar um medicamento no laboratorio em pequena escala, no se traduzem Iacilmente
34
para uma produo em grande escala. Pode-se considerar este passo como o primeiro
scale-up da produo de um novo medicamento, no entanto muitos mais se realizaro se
este Ior aprovado de Iorma a ser utilizado na populao em geral. (www.innovation.org,
2011)
A importncia dos testes pre-clinicos deve-se a grande probabilidade de um composto
em desenvolvimento com problemas de segurana ou eIicacia ser descartado nesta
etapa, representando um importante Iiltro da I&D de medicamentos. Entre a elaborao
das Iormulaes e os testes pre-clinicos, a hipotese de novos compostos chegarem ao
mercado e inIerior a 1. O elevado grau de insucesso dos novos Iarmacos Iaz com que
o objetivo do teste seja identiIicar e eliminar os medicamentos inapropriados entes que
sejam Ieitos muitos investimentos no composto. Realizar um teste pre-clinico com
qualidade e eIicincia traduz-se na reduo expressiva dos custos de descoberta de uma
nova molecula. (Pieroni, 2009)
De Iorma resumida, a etapa pre-clinica avalia a segurana e a eIicacia dos compostos,
envolvendo areas como: (http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)
1.1) Farmacologia
A Iarmacologia e a cincia que estuda as aes e as propriedades dos Iarmacos sobre os
organismos vivos e pode ser dividida em varias especialidades: Iarmacodinmica,
Iarmacocinetica, teraputica, toxicologia e Iarmacogenetica. (Consejo General de
O principal objetivo da Iarmacologia e estudar as propriedades dos Iarmacos e os seus
eIeitos, de modo a oIerecer algum beneIicio ao paciente, melhorando a sua qualidade de
vida. Estes propostos so alcanados atraves de diIerentes tipos de tratamento: curativo,
de substituio, proIilatico, supressivo e sintomatico. (Consejo General de Colegios
1.2) Toxicologia
De acordo com a deIinio classica de Haves (1975), a toxicologia e o estudo
qualitativo e quantitativo dos eIeitos indesejados causados por agentes Iisicos ou
quimicos sobre a estrutura e Iuno dos sistemas vivos e a aplicao destes estudos para
a avaliao da segurana e a preveno de danos ao homem e as Iormas de vida uteis.
35
Esta deIinio inclui todo o tipo de substncias que podem exercer os seus eIeitos em
todo o tipo de organismos e e aplicavel a avaliao da segurana no consumo de
medicamentos com Iins teraputicos. Na atualidade, a toxicologia pode ser deIinida
como o estudo dos eIeitos toxicos de um novo principio activo que se centra na
necessidade de conhecer a sua segurana e estabelecer os possiveis riscos associados a
sua exposio, tanto nos tratamentos normais como em exposies sem Iins
teraputicos. (Consejo General de Colegios OIiciales de Earmaceuticos, 2010)
Assim, nas companhias Iarmacuticas os estudos toxicologicos estimam o risco da
exposio a novas substncias em dois mbitos: exposies com Iins teraputicos
(estudos clinicos e consumo do produto comercial) e exposies sem Iins teraputicos
(manipulao e transporte de substncias e sobredosagem). (Consejo General de
Os estudos toxicologicos na Iase pre-clinica tm como Iinalidade:
Selecionar ou rejeitar o candidato a IarmacoIoro;
Adequar o Iarmaco a uma determinada patologia;
Seleo da dose mais adequada;
Indicao teraputica.
A avaliao da segurana inicia-se numa Iase precoce da investigao de novas
moleculas mediante programas inIormaticos de analise da Relao entre a Estrutura e a
Actividade (SAR structure-activitv relationship). Estas Ierramentas inIormaticas
analisam a estrutura molecular da substncia e permitem no so prever a atividade
Iarmacologica mas tambem identiIicar os chamados alertas estruturais, que constituem
grupos Iuncionais na molecula que podem causar algum tipo de eIeito adverso. Este tipo
de estudo, cada vez mais utilizado, tambem se denomina de estudo in silico. (Consejo
General de Colegios OIiciales de Earmaceuticos, 2010)
1.2.1) In Silico Drug Design
Os metodos in silico permitem identiIicar potenciais alvos de Iarmacos atraves de
Ierramentas bioinIormaticas. Atraves destas, consegue-se:
Analisar a estrutura dos locais-alvo;
Produzir moleculas candidatas;
36
Averiguar a similaridade com o Iarmaco;
Conectar as moleculas com o alvo;
ClassiIicar as moleculas de acordo com a aIinidade de ligao;
Otimizar as moleculas de Iorma a melhorar as caracteristicas de ligao.
(www.scIbio-iitd.res.in/tutorial/drugdiscovery.htm, 2011)
A utilizao de computadores e metodos computacionais so a base de todo o desenho
de Iarmacos centrado na estrutura.
A complementaridade existente entre tecnicas inIormaticas e experimentais aumenta o
sucesso das varias Iases do processo de descoberta de novos medicamentos.
(http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)
As Ierramentas computacionais oIerecem a vantagem de desenhar novos candidatos a
Iarmacos mais rapidamente e a um custo mais reduzido.
Os avanos mais signiIicativos nesta area adjacentes ao processo de descoberta de
novos medicamentos so:
Jirtual screening,
Previso in silico ADME/T;
Metodos avanados para a determinao da ligao proteina-ligando.
Os estudos toxicologicos so:
Mutagenecidade;
Amplitude de uma ou duas semanas: ratos, ces ou primatas;
Dose maxima toleravel;
EIeitos mafor e entidades quimicas;
Testes patologicos para indicar os orgos alvo;
EIicacia animal;
Teste da dose toxica aguda.
37
1.3) Estudos de pr-formulao
O objetivo dos estudos de pre-Iormulao e Iornecer o conhecimento basico necessario
para o desenvolvimento racional de Iormulaes e para produzir uma Iorma
Iarmacutica estavel, eIetiva e segura. Desta Iorma consegue-se otimizar o sistema de
distribuio do medicamento.
Nestes estudos, e possivel obter inIormaes sobre a compatibilidade ou no entre um
principio ativo e os excipientes, assim como obter dados sobre a estabilidade quimica e
Iisica dos Iarmacos e da Iormulao. Estes resultados podem aIetar a biodisponibilidade
ou estabilidade do medicamento em avaliao. (Caetano, 2006)
Os estudos que se seguem so considerados como a base de toda a Iase de pre-
Iormulao e so conduzidos dependendo da Iorma Iarmacutica e do tipo de molecula.
1.3.1) Determinao da solubilidade
A solubilidade de um Iarmaco aIeta a sua biodisponibilidade bem como a razo de
Iarmaco libertada para o meio de dissoluo. Consequentemente a eIicacia teraputica
do produto Iarmacutico Iinal tambem e alterada.
Este parmetro varia consoante o solvente onde se encontra e devera ser determinado
em primeiro lugar. (http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)
A solubilidade e determinada atraves de uma variedade de solventes e alguns oleos
habitualmente utilizados se a molecula Ior lipoIilica. Os solventes mais utilizados so:
agua, polietilenoglicol, propilenoglicol, glicerina, sorbitol, alcool etilico, metanol,
alcool benzilico, alcool isopropilico, Tweens, polissorbatos, oleo de amendoim, oleo de
sesamo e tampes a diversos pH. (http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html,
2011)
1.3.2) Determinao pKa
A determinao da constante de dissociao para um Iarmaco capaz de se ionizar num
intervalo de pH entre 1 e 10 e de extrema importncia. A solubilidade e
consequentemente a absoro, podem ser modiIicados com a alterao do pH.
38
A equao de Henderson-Hasselbalch Iornece uma estimativa da concentrao de
Iarmaco ionizado e no-ionizado a um valor de pH especiIico.
Compostos acidos:
pH pKa + log (frmaco ionizado] / frmaco no-ionizado]) (Equao 1)
Compostos basicos:
pH pKa + log (frmaco no-ionizado] / frmaco ionizado]) (Equao 2)
pKa de um composto e ento o calculo da quantidade de Iarmaco no-ionizado a um
determinado pH.
pKa - log Ka (Equao 3)
Ka e a constante de acidez ou de ionizao de um acido Iraco.
Para uma base Iraca:
Ka Kw/Kb (Equao 4)
Kw e a constante de ionizao da agua
Kw H3O+] x OH-] (Equao 5)
Kb e a constante de ionizao de uma base Iraca.
1.3.3) Coeficiente de partio
E a razo entre a distribuio de um Iarmaco no ionizado numa Iase orgnica e numa
Iase aquosa em equilibrio.
P O/H
2
O (C leo/C H
2
O)
equilbrio
(Equao 6)
Para uma serie de compostos, o coeIiciente de partio Iornece-nos uma ajuda empirica
essencial de Iorma a Iazer um screening de algumas propriedades biologicas. Apesar de
este parmetro por si so no acrescentar inIormao relativa a absoro in vivo, Iacilita a
caracterizao da natureza lipoIilica/hidroIilica do Iarmaco em estudo. Uma vez que as
39
membranas biologicas so de caracter lipidico, a quantidade de Iarmaco que as
atravessa por absoro passiva esta diretamente relacionada com a lipoIilia da molecula.
O coeIiciente de partio e usualmente determinado utilizando como Iase oleosa o
octanol ou cloroIormio e a agua como Iase aquosa.
Earmacos que apresentem um valor de P muito superior a 1 so classiIicados como
lipoIilicos, e aqueles com valores inIeriores so designados de hidroIilicos. Apesar de o
coeIiciente de partio parecer o melhor indicador da taxa de absoro o eIeito de pKa e
a solubilidade no devem ser negligenciados.
1.3.4) Perfil de estabilidade qumica
Os estudos de estabilidade da pre-Iormulao so usualmente o primeiro ensaio
quantitativo realizado no novo Iarmaco. Estes incluem a experimentao no estado
solido e em soluo sob condies tipicas, bem como as condies de armazenamento e
a estabilidade na presena de outros excipientes.
Os Iatores que aIetam a estabilidade quimica incluem: temperatura, pH e estado Iisico
do solvente.
O metodo de esterilizao de produtos de uso parenteral e largamente dependente da
estabilidade termica do Iarmaco. Earmacos que apresentam uma estabilidade reduzida a
elevadas temperaturas no podem ser esterilizadas por auto-clave, tendo que ser
esterilizadas por outros metodos, como a Iiltrao. O eIeito do pH na estabilidade de um
medicamento para administrao oral ou parenteral e importante para o seu
desenvolvimento. Earmacos labeis e acidos desenhados para uma administrao oral
devem estar protegidos contra a elevada acidez do estmago.
40
1.3.4.1) Estabilidade no estado slido
Os principais objetivos desta etapa so:
IdentiIicao das condies de armazenamento que oIerecem maior estabilidade
ao Iarmaco no estado solido;
IdentiIicao dos excipientes compativeis com a Iormulao.
Os estudos no estado solido podem ser severamente aIetados por alteraes na pureza e
cristalinidade.
No geral, as reaes no estado solido so muito mais lentas e mais diIiceis de interpretar
relativamente a reaes no estado liquido.
E usual aplicar condies de stress nesta Iase de investigao. Os dados resultantes so
depois extrapolados de Iorma a prever a estabilidade sob condies de armazenamento
apropriadas. (http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)
As condies de stress utilizadas pelos investigadores so:
Estudos a temperaturas elevadas;
Estabilidade sob condies de elevada humidade;
Estabilidade Iotolica;
Estabilidade oxidativa.(www.scIbio-iitd.res.in/tutorial/drugdiscovery.htm, 2011)
1.3.4.2) Estabilidade no estado lquido
O objetivo desta Iase e a identiIicao das condies necessarias para Iormular uma
soluo estavel, atraves de estudos que incluem: eIeito do pH, Iora ionica, co-solvente,
luz, temperatura e oxigenio.
A investigao da estabilidade de uma soluo comea pela demonstrao da
decadncia da Iormulao perante valores extremos de pH e temperatura. Atraves destes
resultados conIirma-se os ensaios de especiIicidade bem como a previso dos valores
maximos de degradao. Esta experincia deve ser acompanhada pela gerao de um
perIil completo de pH de Iorma a identiIicar o valor em que se veriIica a maxima
estabilidade. So utilizados tampes aquosos para produzir solues num intervalo
41
alargado de pH, com niveis constantes do Iarmaco, co-solvente e Iora ionica. (Sa,
2009)
As reaes que ocorrem em soluo so consideravelmente mais rapidas do que aquelas
que se realizam no estado solido.
Mesmo para um Iarmaco que se pretende Iormular na Iorma solida estes estudos de
estabilidade no estado liquido devem ser realizados, uma vez que so necessarios para
assegurar que os componentes do Iarmaco no se degradam quando expostos aos
Iluidos gastrointestinais. (Sa, 2009)
1.3.4.3) Estudos de compatibilidade
O conhecimento das interaes entre o Iarmaco e os seus excipientes e muito util para o
Iormulador, permitindo selecionar os excipientes mais apropriados para a Iormulao.
(Sa, 2009)
As trs tecnicas utilizadas no screening da compatibilidade do complexo Iarmaco-
excipiente so:
Cromatografia em camada fina vantagens: a evidncia de degradao e
inequivoca; as manchas que correspondem aos produtos de degradao podem
ser eluidos de Iorma a serem identiIicados; a tecnica pode ser quantiIicada para
obter os dados cineticos;
Anlise trmica diferencial quantiIicao da diIerena de temperatura entre
uma substncia e um material de reIerncia, quando submetidos a um programa
controlado de temperaturas. (http://goldbook.iupac.org/D01709.html, 2011)
Espectroscopia de reflectncia difusa.
42
1.3.4.4) Protocolo tpico para a determinao da estabilidade de uma Nova
Entidade Qumica
Estudo Condies de Armazenamento Perodo Mnimo
Longo Termo 25C + 2C 12 Meses
Intermdio 30C + 2C 6 Meses
Acelerado 40C + 2C 6 Meses (perda de H
2
O
apos 3 Meses)
Tabela 5. Produtos a base de H
2
O armazenados em recipientes semi-permeaveis. (adaptado de
http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)
Estudo Condies de
Armazenamento
Perodo Mnimo
Longo Termo 5C + 3C 12 Meses
Acelerado 25C + 2C 6 Meses
2
O armazenados no IrigoriIico. (adaptado de
Estudo Condies de
Armazenamento
Perodo Mnimo
Longo Termo -20C + 5C 12 Meses
2
O armazenados no congelador. (adaptado de
1.3.5) Polimorfismo
Muitos Iarmacos podem existir em mais do que uma Iorma cristalina e com diversos
arranjos espaciais. Esta propriedade e conhecida como polimorIismo. Geralmente os
polimorIos apresentam diversos pontos de Iuso, padres de diIrao de raio-X e
solubilidades. No entanto, todas estas estruturas so quimicamente idnticas. (Sa, 2009)
Apesar de um Iarmaco existir em duas ou mais Iormas polimorIicas, so uma e
termodinamicamente estavel a uma dada temperatura e presso. No entanto, as outras
Iormas podem-se converter em estruturas estaveis ao longo do tempo. No geral, os
43
polimorIos estaveis exibem o maior ponto de Iuso, a menor solubilidade e a maxima
estabilidade quimica. (http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)
Varias tecnicas esto disponiveis para a investigao de substncias no estado solido:
microscopia, espectroscopia de inIravermelhos, analise termal, poder de diIrao de
raio-X e dilatometria. (Sa, 2009)
1.3.6) Tamanho das partculas, forma e rea de superfcie
De uma Iorma geral, cada candidato a Iarmaco deve ser testado durante o processo de
pre-Iormulao utilizando as particulas de menor dimenso. Este procedimento Iacilita a
preparao de amostras homogeneas e maximiza a area de superIicie do Iarmaco.
Desta Iorma pode-se concluir que as propriedades Iisico-quimicas das substncias
aIetam a sua distribuio por tamanho e Iorma.
E amplamente reconhecido que Iarmacos pouco soluveis, apresentando um baixo indice
de dissoluo no processo de absoro, estaro biodisponiveis mais rapidamente quando
administrados num estado subdividido.
O tamanho tambem pode alterar a estabilidade, uma vez que materiais Iinos so mais
aIetados pelo oxigenio atmosIerico, humidade e interao dos excipientes do que
materiais mais grosseiros. (http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)
1.3.6.1) Determinao do tamanho
Metodos classicos para determinao do tamanho das particulas:
Microscopia: a microscopia otica e normalmente utilizada como a primeira
Ierramenta para observar e medir o tamanho de particulas entre 0,2 m e 100
m.
Vantagens: Iacil e conveniente; uma curva de distribuio tamanho vs Irequncia pode
ser desenhada atraves da contagem do numero de particulas existentes num dado
intervalo de tamanho; deteo de aglomerados e particulas com mais de um
componente.
Desvantagens: o dimetro das particulas e obtido atraves de duas dimenses
comprimento e largura; o numero de particulas que deve ser quantiIicado ate se obter
44
uma boa estimativa da distribuio torna o metodo lento e aborrecido; uma estimativa
da espessura das particulas no esta disponivel. (Sa, 2009)
Tamisao: esta operao realiza-se no decurso da pulverizao e tem como
objetivo obter pos cujas particulas tenham um determinado tamanho medio. A
tamisao constitui um elemento indispensavel para a calibrao das particulas
resultantes da diviso de um composto activo. Ela representa um dos mais
importantes elos da cadeia de operaes que e necessario realizar para se
obterem os pos Iarmacuticos. (Alves, 1995)
Em suma, a tamisao e a operao que permite individualizar um po, pois este
deve ser um conjunto bastante homogeneo de particulas tendo um certo e
determinado dimetro. (Alves, 1995)
Para se realizar este procedimento deve-se escolher o tamis de acordo com a
tenuidade que o material tamisado deve apresentar, sendo necessario, ainda, que
a rede do tamis e o produto a tamisar sejam compativeis entre si. A tamisao
sera dada por concluida quando ja no passar mais po atraves das malhas e em
nenhum caso se deve comprimir o produto sobre a rede tamisante. (Alves, 1995)
Sedimentao:
A sedimentao consiste na separao das particulas solidas em suspenso
(maior densidade) num liquido por ao da gravidade. Esta operao permite
clariIicar e aumentar a concentrao de solidos numa suspenso. (Sa, 2009)
1.3.6.2) Determinao da rea de superfcie
A determinao da area de superIicie de pos tem aumentado de interesse nos ultimos
anos. As tecnicas utilizadas so relativamente simples e convenientes, e os dados
obtidos reIletem o tamanho da particula. A relao entre estes dois parmetros e inversa,
uma vez que a operao de triturao reduz o tamanho das particulas mas aumenta a
area de superIicie. (http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)
Os dois metodos mais utilizados para determinar a area de superIicie so:
Mtodo de adsoro: este metodo e baseado na teoria da adsoro de Brunauer,
Emmett e Teller (BET). Esta teoria deIende que a maior parte das substncias
adsorve uma camada monomolecular de um gas sob determinadas condies de
presso parcial (do gas) e temperatura. Sabendo a capacidade de adsoro (isto
45
e, a quantidade de adsorvente capaz de se acomodar na monocamada da
superIicie de um solido, o adsorvente) da camada monomolecular e a area da
molecula que Ioi adsorvida, a superIicie pode ser, em principio, calculada; (Sa,
2009)
Mtodo de permeabilidade ao ar: o principio da resistncia a passagem de
uma corrente de um Iluido, como o ar, atraves de uma superIicie compacta de po
e a area de superIicie do po. Quanto maior a area por grama de po, maior sera a
resistncia a passagem/Iluxo. Portanto, a permeabilidade a uma dada presso e
inversamente proporcional a area especiIica; a medio anterior da-nos uma
estimativa deste parmetro area de superIicie.
46
1.3.7) Diagrama para o desenvolvimento das diversas formas farmacuticas
Eigura 9. (adaptado de (http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)
Substncia
Ativa
Dissoluo
Intrinseca
Soluo Suspenso
Supositorios Aplicao Topica
EIeito pH
Co-solventes
Constante de
dissociao (pKa)
Sal
Injeo IV
Capsulas
Solubilidade
Intrinseca (Co)
Solues
Outras Eormas
Earmacuticas
Comprimidos
Outros Sistemas de
Libertao
Estabilidade
Saturao (Cs)
Ajustar
Tonicidade
Ajustar Tonicidade
Compatibilidade de
excipientes
pH?
47
1.4) Formulao
Os desenvolvimentos nesta etapa comeam imediatamente apos ou durante os estudos
de pre-Iormulao.
Quando se desenha um novo medicamento e importante ter em conta a atividade
teraputica e a posologia do principio activo que se deseja Iormular, assim como a via
de administrao que se pretende utilizar. Todas estas caracteristicas podem condicionar
todo o processo de Iormulao Iarmacutica.
Dependendo da Iorma selecionada, diIerentes estudos so conduzidos com o intuito de
atingir o objetivo pretendido. As Iormulaes desenvolvidas so testadas em termos de
estabilidade Iisica e quimica sob temperaturas cada vez mais elevadas. Para determinar
a estabilidade quimica das Iormulaes, utiliza-se um metodo analitico (como o HPLC)
para identiIicar e quantiIicar o composto ativo. Deve-se ter especial ateno na escolha
do metodo, uma vez que este tem que ser seletivo e especiIico para o composto.
Na documentao de registo deve estar presente um resumo de todo o processo
realizado durante o desenvolvimento da Iormulao, incluindo os pontos ou processos
criticos para assegurar a obteno de um medicamento de qualidade. E tambem
necessario justiIicar a quantidade de excipiente utilizada com base nos dados obtidos no
processo de desenvolvimento. (Consejo General de Colegios OIiciales de
Existem inumeras Iormas Iarmacuticas nas quais se pode incorporar um Iarmaco e
podem ser administradas mediante diversas vias com o objetivo de obter uma resposta
Iarmacologica optima. (Consejo General de Colegios OIiciales de Earmaceuticos, 2010)
48
Via Formas Farmacuticas
Oral
Solues
Suspenses
Emulses
Pos
Grnulos
Capsulas
Comprimidos
Drageias
Retal
Supositorios
Pomadas
Cremes
Espumas
Enemas
Tpica
Pomadas
Cremes
Pastas
Loes
Geis
Solues
Aerossois topicos
Pos
Patches
Parenteral
Injetaveis
Implantes
Nasal
Gotas
Nebulizadores
Inaladores
Ocular
Solues
Suspenses
Pomadas
Cremes
Tabela 8. Eormas Earmacuticas mais habituais segundo as distintas vias de administrao. (adaptado de
Consejo General de Colegios OIiciales de Earmaceuticos, 2010)
49
1.5) Farmacocintica
O objetivo primario da Iarmacocinetica e quantiIicar a absoro, distribuio,
metabolismo e excreo de um Iarmaco. Baseado nesta cincia:
A performance da dosagem pode ser avaliada em termos de taxa e quantidade de
Iarmaco presente no sangue;
O regime de dosagem de um Iarmaco pode ser ajustado de Iorma a produzir e
manter uma teraputica eIicaz sem qualquer tipo de toxicidade. (Consejo
General de Colegios OIiciales de Earmaceuticos, 2010)
1.5.1) Ao de um Frmaco
A ao de um Iarmaco, quando administrado a humanos ou animais, pode ser dividida
em trs Iases: Iarmacutica, Iarmacocinetica e Iarmacodinmica.
Eigura 10. Eases importantes da ao de um Iarmaco. (adaptado de Pereira, 2007)
Fase Farmacutica
Na Iase Iarmacutica, ocorre a desintegrao da Iorma Iarmacutica com posterior
dissoluo da substncia ativa. Esta e constituida pelo conjunto de Ienomenos
(libertao e dissoluo da Iorma Iarmacutica) compreendidos entre a administrao do
Iarmaco e a absoro propriamente dita, os quais condicionam a intensidade e
velocidade de entrada da substncia ativa no organismo. (Pereira, 2007)
Libertao: ao ser administrado, o Iarmaco encontra-se numa determinada Iorma
Iarmacutica, necessitando de ser libertado para atuar no organismo. Dependendo desta
Desintegrao da Iorma
Iarmacutica.
Dissoluo da substncia
ativa.
Absoro
Distribuio
Metabolizao
Excreo
Interao Iarmaco-recetor no
tecido alvo.
Dose
EIeito
Fase
Farmacutica
Fase Farmacocintica
Fase
Farmacodinmica
50
Iorma, esta etapa pode ser mais ou menos complexa, rapida ou completa. (Pereira,
2007)
Dissoluo: esta etapa compreende a dissoluo progressiva do Iarmaco, sendo
essencial para a sua posterior absoro, desde que seja requerida uma ao sistemica. A
dissoluo constitui a etapa mais determinante da velocidade de todo o processo de
absoro. (Pereira, 2007)
Fase Farmacocintica
A Iase Iarmacocinetica abrange os processos de ADME, ou seja, 'o que o organismo Iaz
com o Iarmaco. Esta Iase pode ter um proIundo impacto sobre o eIeito Iarmacologico,
uma vez que os processos de ADME determinam a concentrao e o tempo despendido
pelas moleculas no seu local de ao. (Pereira, 2007)
Esta e uma disciplina que estuda a evoluo temporal dos niveis dos Iarmacos e seus
metabolitos nos diIerentes Iluidos, tecidos e reservatorios (sangue, plasma, soro, urina,
etc) do organismo. Podemos ainda completar esta deIinio como o estudo das relaes
matematicas necessarias para desenvolver os modelos adequados para interpretar esta
evoluo temporal. (Consejo General de Colegios OIiciales de Earmaceuticos, 2010)
A analise Iarmacocinetica dos dados experimentais permitem quantiIicar a exposio do
Iarmaco no organismo.
Os estudos de Iarmacocinetica estaro presentes ao longo do desenvolvimento do
Iarmaco desde a seleo de um potencial candidato nas primeiras Iases de triagem ate a
demonstrao da eIicacia e segurana nos ensaios de Iase III. (Consejo General de
Fase Farmacodinmica
A Iarmacodinmica descreve de Iorma quantitativa o percurso temporal do eIeito
observado apos a administrao do Iarmaco. A integrao da Iarmacocinetica e da
Iarmacodinnica permitira estabelecer a relao existente entre as concentraes
plasmaticas e os eIeitos observados (um marcador Iarmacologico, um indice de eIicacia
ou uma medida de segurana). (Consejo General de Colegios OIiciales de
51
Esta Iase estuda a interao de um Iarmaco especiIico com o seu recetor, ou seja, a ao
do Iarmaco no local especiIico com as alteraes moleculares e celulares
correspondentes (eIeito Iarmacologico). Este processo culmina no aparecimento do
eIeito teraputico desejado. (Consejo General de Colegios OIiciales de Earmaceuticos,
2010)
1.5.2) Processos de LADME
O percurso do Iarmaco no organismo desde que e administrado ate que e eliminado
atraves de uma serie de processos e conhecido como LADME (libertao,
administrao, distribuio, metabolismo e excreo). O Iarmaco e administrado numa
determinada Iorma Iarmacutica. Para que este seja absorvido, devera libertar-se da
Iorma em que Ioi administrado e, uma vez libertado, o Iarmaco por diIuso atinge as
membranas absorventes e atravessa-as para poder atingir a circulao sistemica
(processo de absoro). Uma vez na corrente sanguinea, o Iarmaco pode interagir com
as proteinas plasmaticas e Iixar-se nas mesmas. Estabelece-se ento um equilibrio entre
o Iarmaco acoplado as proteinas plasmaticas e o Iarmaco livre. Este ultimo e capaz de
atingir os diversos tecidos do organismo e unir-se as proteinas tecidulares ou pode
retomar a circulao sistemica. A interao do Iarmaco com as proteinas plasmaticas
e/ou tecidulares, o seu acesso aos tecidos e o retorno a circulao sistemica constituem o
processo de distribuio. (Consejo General de Colegios OIiciales de Earmaceuticos,
2010)
O metabolismo compreende o conjunto de reaces enzimaticas que biotransIormam os
Iarmacos e outros compostos estranhos (xenobioticos) em metabolitos de polaridade
crescente, para que sejam excretados. Esta etapa da Iase Iarmacocinetica assume um
papel de destaque uma vez que impede que os compostos permaneam por tempo
indeIinido no nosso organismo. (Pereira, 2007)
As reaes metabolicas podem ser divididas em Iase 1 (oxidao, reduo e hidrolise) e
Iase 2 (conjugao).
Eica claro que a capacidade metabolica de cada individuo inIluencia grandemente esta
complexa cinetica e pode resultar em diIerentes respostas teraputicas. Alem disso, o
uso cronico de medicamentos pode induzir alteraes da Iuno hepatica do paciente,
52
resultando na induo enzimatica, em que a atividade metabolica se torna exacerbada,
ou, contrariamente, inibida. (Pereira, 2007)
Desde que e administrado e atinge a corrente sanguinea, o Iarmaco comea a distribuir-
se e soIre processos de eliminao. Este e eliminado do organismo, mediante processos
de biotransIormao (metabolismo) e excreo (eliminao do Iarmaco na sua Iorma
inalterada). (Consejo General de Colegios OIiciales de Earmaceuticos, 2010)
Os metabolitos Iormados nos diversos orgos e tecidos atingem a circulao sistemica e
so, por sua vez, biotransIormados e/ou excretados na urina, bilis e nas Iezes. (Pereira,
2007)
Torna-se ento vantajoso aumentar a estabilidade metabolica traduzindo-se no aumento
da biodisponibilidade e maior t
1/2
, que por sua vez podem permitir doses menores e
menos Irequentes, proporcionando uma melhor adeso do paciente; melhor congruncia
entre dose e concentrao plasmatica, reduzindo ou mesmo eliminando a necessidade de
monitorizaes teraputicas com elevado custo; menores diIerenas no metabolismo
entre especies, o que pode permitir uma melhor extrapolao dos dados de animais para
humanos; menor variabilidade inter e intra-paciente nos niveis plasmaticos; reduo do
numero de metabolitos activos e consequentemente reduo da necessidade de estudos
adicionais de metabolitos em animais e humanos. (Pereira, 2007)
Existem algumas estrategias que permitem aumentar a estabilidade metabolica: reduzir
a lipoIilia da estrutura atraves da simples remoo ou reduo de grupos lipoIilicos, ou
ainda a introduo de grupos ou atomos mais polares (as enzimas metabolicas
geralmente apresentam um sitio de ligao lipoIilico e, portanto, aceitam moleculas
lipoIilicas). Deve-se considerar que o aumento da estabilidade metabolica pode trazer
desvantagens, como longos tempos de semi-vida e riscos de acumulao de Iarmaco.
(Pereira, 2007)
No processo de descoberta de novos medicamentos, a previso dos processos de
LADME nos estagios iniciais de pesquisa e de extrema importncia. A otimizao
destas propriedades, atraves de modiIicaes moleculares de compostos promissores, e
essencial na seleco de compostos candidatos com maior probabilidade de no serem
rejeitados na Iase clinica. (Pereira, 2007)
53
O estudo dos processos de LADME no Homem realiza-se normalmente mediante a
analise das curvas dos niveis plasmaticos e das curvas de excreo urinaria e Iecal, isto
e, mediante o estudo da evoluo temporal dos Iarmacos e metabolitos nas zonas
Iacilmente acessiveis e visiveis. (Consejo General de Colegios OIiciales de
Cada um destes processos pode ocorrer de Iorma simultnea como sequencial. Podemos
deduzir Iacilmente que o processo de libertao ocorre previamente a absoro e que
ambos os processos se desenvolvem de Iorma sequencial. Nestes casos, o processo mais
lento sera aquele deIinido como limitante (exemplo: se a velocidade de absoro e mais
lenta que a de libertao, a velocidade de absoro sera a que reagira no processo de
absoro. Se, pelo contrario, a velocidade de libertao e mais lenta que a de absoro, a
velocidade de absoro estara limitada pelo processo de libertao e sera, pois, a
velocidade de libertao que reagira no processo de absoro. Esta e a base do desenho
de Iormas de libertao prolongada, uma vez que modulando a libertao se pode
controlar a absoro e, em consequncia, o perIil das curvas dos niveis plasmaticos).
Relativamente as estrategias de modiIicao molecular, a preparao de pro-Iarmacos
tem recebido especial ateno. O termo pro-Iarmaco descreve os compostos que
necessitam de biotransIormao previa de Iorma a promover eIeito Iarmacologico.
Diversas so as barreiras que os Iarmacos tm que ultrapassar de Iorma a exercerem a
sua actividade: baixa solubilidade ou odor inaceitaveis, irritao ou dor no local de
aplicao, inadequada permeabilidade pela barreira hematoenceIalica, baixa
biodisponibilidade e extenso metabolismo pre-sistemico. (Pereira, 2007)
1.5.3) Cintica dos Processos de LADME
Os processos de LADME regem-se por cineticas distintas.
Cintica de primeira ordem: a velocidade de transIerncia de um compartimento para
outro e diretamente proporcional a quantidade de Iarmaco absorvida. (Consejo General
de Colegios OIiciales de Earmaceuticos, 2010)
a
(Equao 7)
A A
0
e
-k
a
t
(Equao 8)
54
Cintica de segunda ordem: a velocidade do processo e constante logo, independente
da concentrao. (Consejo General de Colegios OIiciales de Earmaceuticos, 2010)
0
(Equao 9)
0
(Equao 10)
A quantidade de Iarmaco disponivel para ser absorvido
A
0
quantidade de Iarmaco disponivel para ser absorvido para t 0
K
a
constante de absoro
K
0
constante de absoro de ordem zero
t - tempo
Cintica de Michaelis-Menten: os processos que se realizam com a participao de
transportadores e/ou enzimas (estes podem saturar em Iuno da concentrao de
substrato) regem-se por esta cinetica. (Consejo General de Colegios OIiciales de
m
(Equao 11)
A concentrao de Iarmaco
V
m
velocidade maxima do processo
K
m
constante de Michaelis-Menten
t tempo
55
vi) Desenvolvimento Clnico
Antes que qualquer ensaio clinico se inicie, os investigadores devem preencher uma
requisio para uma nova medicao experimental (IND). Este documento inclui os
resultados do trabalho pre-clinico, a estrutura quimica do Iarmaco candidato e como
este Iuncionara no corpo humano, uma listagem de possiveis eIeitos secundarios e
inIormao de produo. (www.innovation.org, 2011)
Este documento e reavaliado de Iorma a garantir que os participantes nestes ensaios no
estaro expostos a riscos desnecessarios. (www.innovation.org, 2011)
Alem da IND, todos os ensaios clinicos devem ser revistos e aprovados pela IRB
(Institutional Review Board) nas instituies onde os testes tero lugar. Este processo
inclui o desenvolvimento de um consentimento que sera exigido a todos os participantes
dos ensaios clinicos. (www.innovation.org, 2011)
O responsavel pelo laboratorio pode parar o ensaio clinico em qualquer momento se
surgir algum problema. Em alguns casos o estudo pode parar devido a excelente
perIormance que o Iarmaco candidato esta a ter, sendo anti-etico manter os pacientes
que esto a receber um placebo ou outro Iarmaco Iora deste tratamento.
Por Iim, a companhia que patrocina a pesquisa deve Iornecer dados periodicos sobre o
progresso dos ensaios clinicos. (www.innovation.org, 2011)
Esta etapa pode ser dividida em quatro Iases e engloba todos os estudos realizados em
humanos com o Iarmaco candidato escolhido, apos ter superado com xito a etapa de
desenvolvimento pre-clinico. A Iase clinica representa o Iim do processo de
investigao e desenvolvimento de um Iarmaco. (Consejo General de Colegios OIiciales
de Earmaceuticos, 2010)
Os ensaios clinicos geram novos conhecimentos e inIormaes relevantes para o
desenvolvimento de tratamentos inovadores. Apesar de haver sempre a hipotese de um
novo tratamento se mostrar eIicaz, os resultados obtidos em Iases anteriores do
desenvolvimento de uma nova teraputica Iazem com que os investigadores acreditem
que estes sejam to ou mais eIicazes do que os tratamentos ja existentes. (Levy, 2010)
56
Na pesquisa clinica e criado um protocolo que deIine as aes a serem tomadas
(metodologia) na avaliao e no acompanhamento de seres humanos (populao) para
que seja possivel comparar diIerentes grupos e responder a pergunta principal do estudo
(objetivo). Estes objetivos podem ser alcanados atraves de diIerentes tipos de estudo.
Os estudos epidemiologicos dividem-se em observacionais e experimentais. (Levy,
2010)
Nos estudos observacionais (coorte, caso-controlo e inquerito epidemiologico/estudo
transversal) o pesquisador no interIere na exposio do paciente a Iatores de risco ou
tratamentos, apenas observa a presena desses Iatores e a ocorrncia ou no do desIecho
esperado. A observao pode ser retrospectiva (caso-controlo), prospectiva (coorte) ou
momentnea (estudo transversal). (Levy, 2010)
Nos estudos experimentais (ensaio clinico) o pesquisador interIere no processo, uma
vez que controla a exposio ou no do paciente a determinado procedimento ou
tratamento. Apesar do nivel de evidncia cientiIica ser maior nos ensaios clinicos
randomizados, este no e adequado em todas as situaes. (Levy, 2010)
A deIinio do modelo de estudo a ser aplicado e baseado no maior beneIicio ou
situao clinica em avaliao. Nos ensaios clinicos com novos tratamentos ou
procedimentos teraputicos, so considerados alguns conceitos metodologicos. Em
primeiro lugar, todos os participantes tm a mesma hipotese de entrar em qualquer dos
grupos do estudo. Em segundo, o estudo e controlado. Um dos grupos utiliza uma
substncia inerte (placebo) ou o melhor tratamento possivel para aquela situao. A
indicao e a aprovao do uso de placebo dependem de uma analise criteriosa,
garantindo que a saude dos participantes no seja colocada em risco. Por Iim, o estudo
deve ser deIinido como duplo ou triplo-cego. Num estudo duplo-cego, nem o paciente
nem o investigador sabem quem pertence ao grupo de controlo (recebe placebo ou a
teraputica convenional) ou ao grupo do novo tratamento. No estudo triplo-cego a
pessoa responsavel pela analise estatistica desconhece se o paciente esta no grupo de
controlo ou no grupo do novo tratamento. No Iinal da analise so revelados os
procedimentos de cada grupo, havendo um grupo externo que acompanha os resultados
de Iorma a identiIicar situaes que levem a eventual modiIicao do estudo. (Levy,
2010)
57
Desta Iorma, podemos salientar que os ensaios clinicos so a Iorma mais rapida e segura
para desenvolver novos tratamentos bem como para testar novas utilizaes da
medicao ja comercializada. (Levy, 2010)
Neste sentido e muito importante que Portugal tenha a oportunidade de participar nestes
projetos, sendo o contributo dos investigadores e toda a sua equipa essencial para o
sucesso e continuidade dos mesmos. (Levy, 2010)
De um modo geral, a Iase clinica do desenvolvimento de novos medicamentos
contempla Ensaios Clinicos de Iase I a IV, que so conduzidos de Iorma sequencial e de
acordo com objetivos bem deIinidos. (www.apiIarma.pt, 2011)
De acordo com a Lei n. 46/2004 de 19 de Agosto que regula a realizao de ensaios
clinicos em Portugal um ensaio ou ensaio clinico traduz 'qualquer investigao
conduzida no ser humano, destinada a descobrir ou veriIicar os eIeitos clinicos,
Iarmacologicos ou os outros eIeitos Iarmacodinmicos de um ou mais medicamentos
experimentais, ou identiIicar os eIeitos indesejaveis que um ou mais medicamentos
experimentais, ou a analisar a absoro, a distribuio, o metabolismo e a eliminao de
um ou mais medicamentos experimentais, a Iim de apurar a respectiva segurana ou
eIicacia. Os ensaios clinicos envolvem questes eticas e alguns riscos, e o seu impacto
nos doentes envolvidos deve ser criteriosamente avaliado. Os responsaveis pelo
planeamento e conduo de um ensaio clinico devem avaliar cuidadosamente se os
potenciais beneIicios resultantes da participao dos doentes se sobrepem a qualquer
risco que a investigao possa envolver. (www.roche.com, 2011)
Cada uma das Iases de um ensaio clinico tem como base os resultados da Iase anterior.
Para que o medicamento possa ser avaliado numa Iase seguinte, os resultados da Iase
anterior tm de demonstrar um perIil de segurana aceitavel, ou seja, que a segurana
dos doentes no esteja comprometida e que o novo Iarmaco mantenha intactas as suas
potencialidades como teraputica potencialmente diIerenciadora. De uma Iorma geral,
cada etapa deste estudo envolve um numero crescente de doentes. (www.apiIarma.pt,
2011)
Independentemente do tipo de medicamento estudado ou do pais em que as pesquisas
ocorrem na maior parte das vezes em diversos paises concomitantemente os estudos
58
clinicos so conduzidos de acordo com as leis e regulamentos aplicaveis, bem com as
Boas Praticas Clinicas reconhecidas em cada local. (Levy, 2010)
E importante esclarecer que, durante os ultimos anos, o numero de estudos clinicos
exigidos para o registo de um novo medicamento tem aumentado bastante. Da mesma
Iorma so exigidos cada vez mais participantes nos estudos, de modo a garantir a
melhor tolerabilidade do novo medicamento. (Levy, 2010)
Os principios para a realizao de estudos clinicos so estabelecidos por documentos e
convenes reconhecidos internacionalmente, tais como a Declarao de Helsinki e as
Directrizes para Boas Praticas Clinicas da ConIerncia Internacional de Harmonizao,
os quais so endossados por organismos legislativos como a EDA e a EMA. (Levy,
2010)
Cada pesquisa clinica e acompanhada por um comite (DSMB Data and Safetv
Monitoring Board) que rev as inIormaes reunidas pelo estudo, enquanto este esta a
decorrer, de Iorma a assegurar que os participantes no esto expostos a riscos
desnecessarios. Um DSMB pode recomendar a interrupo da pesquisa devido a
questes de segurana ou concluir que o objetivo do estudo ja Ioi atingido. (Levy, 2010)
Os participantes de um ensaio clinico tm a possibilidade de aceder a medicamentos
inovadores, em Iase de investigao, antes de estes estarem disponiveis para o publico
em geral, tendo assim um papel mais ativo nos seus cuidados de saude. Ao participarem
nestes projectos de investigao esto a ajudar os investigadores a chegarem mais perto
de uma cura, contribuindo para o desenvolvimento de moleculas inovadoras e melhoria
da qualidade de vida de todos aqueles que soIrem ou que venham a soIrer da mesma
doena. (Levy, 2010)
1.1) Tipos de Ensaios Clnicos
Os ensaios clinicos apresentam diIerentes desenhos consoante os objetivos e as
metodologias deIinidas. Seguem-se algumas deIinies mais comuns:
Ensaio Clinico Multicntrico: estudo realizado de acordo com um unico protocolo, em
mais de um centro de ensaio e, consequentemente, por mais de um investigador
principal.
59
Ensaio Clinico Multicntrico Multinacional: estudo realizado de acordo com um unico
protocolo, em mais de um centro de ensaio e em mais do que um pais.
Ensaio Clinico Aberto: estudo em que tanto o investigador como o doente sabem qual a
medicao que esta a ser administrada.
Ensaio Clinico em Ocultao Simples: estudo em que o investigador sabe que
tratamento o doente esta a receber, mas o doente no tem acesso a essa inIormao.
Ensaio Clinico em Dupla Ocultao: estudo em que nem o doente nem o investigador
sabem que tratamento o doente esta a receber.
Ensaio Comparativo: estudo em que o medicamento em investigao e comparado com
outra medicao que pode ser um medicamento ativo ou placebo. (Levy, 2010)
1.2) Fases de um Ensaio Clnico
1.2.1) Fase I
O objetivo principal desta Iase e descobrir se o Iarmaco e seguro em humanos e dar
inicio a realizao de testes clinicos em pequenos grupos de voluntarios saudaveis.
Os ensaios clinicos de Iase I so os primeiros estudos a serem conduzidos em seres
humanos, normalmente num numero reduzido de voluntarios saudaveis (20-100). Estes
tm como objetivo proceder a avaliao inicial da segurana e tolerabilidade do novo
medicamento, bem como o perIil Iarmacocinetico Como e que o Iarmaco e absorvido?
Como e metabolizado e eliminado do corpo humano? e Iarmacodinmico O Iarmaco
causa eIeitos secundarios? Produz eIeitos indesejaveis? (www.innovation.org, 2011)
Embora possam ser recolhidos alguns dados de eIicacia durante esta Iase, a avaliao da
eIicacia no e o objetivo principal desta etapa. Normalmente so realizados em
voluntarios saudaveis, no entanto podem ser conduzidos em doentes com patologias
graves tais como doenas oncologicas ou SIDA. (www.roche.com/index.htm, 2011)
Os estudos de Iase I levam, em media alguns meses e apenas 70 dos compostos
passam a etapa seguinte, na qual se comea a testar a eIicacia do medicamento. (Levy,
2010)
60
1.2.2) Fase II
O objetivo principal desta etapa e testar o candidato a Iarmaco num pequeno grupo de
pacientes. (www.innovation.org, 2011)
A Iase II dos ensaios clinicos tm como objetivo avaliar a eIicacia teraputica de um
novo medicamento em doentes com a doena em estudo, analisando simultaneamente a
sua segurana. (www.roche.com, 2011) Explora-se a possibilidade de ocorrerem eIeitos
adversos, bem como riscos associados a este novo Iarmaco. (www.innovation.org,
2011) Nesta etapa recorre-se a um numero limitado de doentes voluntarios (100 a 500)
apos uma seleo rigorosa dos mesmos, durante aproximadamente 2 anos.
(www.apiIarma.pt, 2011)
Durante a Iase II os investigadores debatem-se com a resposta a perguntas como: O
novo Iarmaco Iunciona atraves do mecanismo esperado? O novo Iarmaco melhora a
doena em estudo? (www.innovation.org, 2011)
No Iim desta etapa conIirma-se se o novo medicamento tem o eIeito teraputico
desejado e avalia-se a sua toxicidade. Tambem e selecionada a dose e a Irequncia de
administrao do novo medicamento a ser utilizado nos ensaios de Iase III.
(www.roche.com, 2011)
Na maior parte das vezes estes estudos so randomizados (os pacientes so distribuidos
aleatoriamente entre os grupos) e duplos-cegos. Ou seja, os pacientes so divididos em
dois grupos, um dos quais tomara o medicamento em estudo e o outro Iara parte de um
grupo de controlo com placebo. Nem os pacientes nem os investigadores sabem qual e o
grupo que esta a receber o novo tratamento. Atraves da comparao dos resultados
veriIica-se se o candidato a medicamento e eIicaz e se este e bem tolerado. (Levy, 2010)
1.2.3) Fase III
O objectivo principal desta Iase e testar o Iarmaco em grandes grupos de pacientes de
Iorma a demonstrar a sua segurana e eIicacia. (www.innovation.org, 2011)
Os ensaios clinicos de Iase III so necessarios para demonstrar a segurana, eIicacia e
beneIicio teraputico de um novo medicamento por comparao com um medicamento
padro e/ou placebo. E nesta Iase que aproximadamente 10 dos possiveis
medicamentos Ialham. A Iase III e de extrema importncia, uma vez que esta e
61
necessaria para a submisso as Autoridades Regulamentares do pedido de AIM. Nestes
ensaios esto envolvidos entre 1000 a 5000 doentes voluntarios. (www.apiIarma.pt,
2011)
Esta etapa leva entre dois a quatro anos e, como resultado, entre 70 e 90 dos
medicamentos chegam a esta Iase para serem testados so considerados eIicazes,
seguros e toleraveis, permitindo as companhias Iarmacuticas iniciar o processo de
registo do novo medicamento junto das autoridades reguladoras. (Levy, 2010)
Apenas um tero dos medicamentos testados completam com sucesso as Iases I e II,
estando apto a iniciar a Iase II, em que e avaliado um grande numero de pacientes.
(Levy, 2010)
Durante a Iase III, a partir dos pacientes envolvidos, geram-se dados estatisticos sobre a
segurana, eIicacia e relao risco/beneIicio deste novo medicamento. Obtem-se
tambem as instrues de utilizao que asseguram um uso apropriado do medicamento
(potenciais interaes com outros Iarmacos). (www.innovation.org, 2011)
Na Iase III so utilizados estudos comparativos, geralmente multi-cntricos, ou seja
realizados de acordo com um unico protocolo, em mais de um centro de ensaio e,
consequentemente, por mais de um investigador principal. (www.roche.com/index.htm,
2011)
Os ensaios de Iase III so os mais caros e longos, uma vez que participam diversos
grupos de pacientes de todas as partes do mundo. (www.innovation.org, 2011)
Ao longo da Iase III (bem como nas Iase I e II), os investigadores conduzem muitos
outros estudos, incluindo planos para uma produo em larga escala e a preparao do
complexo Iormulario que necessita de ser aprovado. (www.innovation.org, 2011)
Passar de uma produo em pequena escala para uma em grande escala envolve um
grande comprometimento das varias entidades em questo. Em muitos casos, as
companhias tm que construir novas instalaes de produo ou melhorar as que ja
possuem uma vez que este processo varia de Iarmaco para Iarmaco.
62
1.2.4) Fase IV
Apos as trs Iases basicas da pesquisa clinica e aprovao do novo medicamento, os
laboratorios do seguimento aos estudos e entram na chamada Iase IV, ou Iase pos-
marketing. (Levy, 2010)
A Iase IV e util para monitorizar riscos e beneIicios a longo prazo, para comparar o
perIil de novos medicamentos com aqueles ja disponiveis no mercado ou ainda para
estudar novas indicaes para o produto. (Levy, 2010)
A Iase IV - Iarmacovigilncia -, realizada apos a obteno da AIM, e a qual esta
relacionada com a indicao aprovada, e importante para a otimizao do uso do
medicamento, nomeadamente a avaliao de interaes medicamentosas adicionais,
avaliao da dose-resposta, deteo de reaes adversas previamente desconhecidas ou
inadequadamente quantiIicadas. Deste modo, os ensaios clinicos de Iase IV permitem
estudar os riscos e os beneIicios de um determinado medicamento ao longo de um
maior periodo de tempo e num maior numero de doentes. (www.roche.com, 2011)
Apos a obteno da AIM, os medicamentos so sujeitos a processo de avaliao
Iarmaco-economica antes de estarem disponiveis para prescrio e dispensa aos doentes
com Iinanciamento publico. Em Portugal, esta avaliao consiste na deciso de
comparticipao para medicamentos de ambulatorio e na avaliao previa para a
autorizao de utilizao hospitalar. (Levy, 2010)
A investigao de um novo medicamento continua mesmo apos aprovao. A medida
que aumenta o numero de pacientes que utilizam o Iarmaco, continua a monitorizao
por parte das companhias. Periodicamente so enviados relatorios que incluem os
eIeitos adversos denunciados. (www.innovation.org, 2011)
Desta Iorma, os ensaios de Iase IV avaliam a segurana a longo termo ou como o novo
medicamento aIecta um subgrupo especiIico de pacientes. (www.innovation.org, 2011)
1.3) Direitos e deveres como participante de um Ensaio Clnico
Os codigos eticos e legais que regem a pratica da Medicina assim como as normas de
Boas Praticas Clinicas aplicam-se a todos os ensaios clinicos. Em qualquer ensaio
clinico a equipa de investigao e responsavel por se certiIicar que os doentes
participantes recebem toda a inIormao necessaria de modo a poder tomar uma deciso
63
consciente sobre a sua participao. No entanto, os doentes e seus Iamiliares ou
representantes legais tambem tm certas responsabilidades enquanto participantes
envolvidos num ensaio clinico, que devem ser cumpridas de modo a no comprometer
os resultados da investigao e, acima de tudo, a sua segurana e saude. (Levy, 2010)
Como participante num ensaio clinico tenho o direito de:
Ser tratado com respeito;
Eazer perguntas e obter respostas satisIatorias antes e durante a minha
participao no estudo;
Receber inIormao sobre a investigao clinica em geral e/ou sobre um ensaio
clinico especiIico numa linguagem adequada;
Ter o tempo necessario para decidir se aceito ou no participar no ensaio clinico
ou se quero continuar a participar no mesmo;
Tomar as minhas proprias decises sobre a minha saude e os meus tratamentos;
Recusar qualquer teste, medicao ou procedimento;
Desistir da minha participao no ensaio clinico quando assim o entender;
Saber que os meus dados e inIormaes pessoais esto em segurana e so
mantidos conIidenciais;
Saber quando e que a conIidencialidade absoluta no pode ser mantida e quais
so os procedimentos a seguir nestas situaes. (Levy, 2010)
Como participante num ensaio clinico tenho o dever de:
Tomar uma deciso inIormada sobre a minha participao ou no num ensaio
clinico;
Discutir a minha participao junto dos meus Iamiliares ou do meu medico de
Iamilia;
Eazer perguntas sobre qualquer aspeto que no esteja completamente
esclarecido;
Saber o que e esperado de mim enquanto participante num ensaio clinico;
Comparecer as consultas do ensaio clinico e avisar atempadamente o medico
responsavel sempre que no me seja possivel comparecer a uma consulta;
Seguir rigorosamente todas as indicaes dadas pelo medico do estudo e sua
equipa;
64
Manter o medico do estudo inIormado sobre qualquer alterao que soIra no
decorrer do estudo;
Eornecer inIormaes o mais completas possiveis, de acordo com os meus
conhecimentos, sobre a minha condio medica, passada e presente,
hospitalizaes anteriores, medicao que Iao ou que ja Iiz, alergias e cirurgias
a que tenha sido submetido. (Levy, 2010)
Todos os voluntarios de um estudo clinico devem ser adequadamente inIormados sobre
os potenciais riscos e beneIicios dos procedimentos ou tratamentos alternativos,
natureza e durao da pesquisa. Devem ainda ter o direito assegurado de que todas as
suas duvidas sero esclarecidas por um proIissional da saude qualiIicado. Apos
conhecer estes Iactos, cada voluntario que concordar em participar do estudo deve
assinar um documento termo de conhecimento inIormado atestando a sua plena
compreenso e a sua livre deciso de participao. (Levy, 2010)
1.4) Potenciais benefcios e riscos decorrentes da participao num Ensaio
Clnico
Qualquer pessoa que esteja a ponderar participar num ensaio clinico devera saber que
existem beneIicios e riscos associados a sua participao.
Potenciais beneIicios:
Ter um papel ativo na sua saude;
Acesso a novos tratamentos antes de estarem disponiveis comercialmente;
Acompanhamento medico regular por uma equipa medica qualiIicada para
exercer a actividade de investigao;
Contribuir para a investigao clinica. (Levy, 2010)
Ao participar num ensaio clinico, os risco que podera correr dependem muito do
tratamento que esta a ser estudado sendo que o medico responsavel devera comunicar
aos candidatos todos os riscos ja conhecidos. (Levy, 2010)
Possiveis riscos:
Podero ocorrer eIeitos secundarios desagradaveis, mais ou menos graves,
esperados ou no, devido ao novo tratamento;
65
O novo tratamento podera no Iuncionar consigo ou mostrar-se menos eIicaz
que o tratamento ja existente;
O Iato de estar a participar num ensaio clinico podera ocupar-lhe mais tempo
que o habitual, devido as deslocaes normalmente mais Irequentes ao hospital
para as consultas de seguimento. (Levy, 2010)
E tambem importante reIerir que em grande parte dos ensaios clinicos, os diIerentes
tratamentos so atribuidos aos doentes de Iorma aleatoria e nem os doentes nem o
medico podero escolher qual o tratamento que cada participante recebera. (Levy, 2010)
1.5) Equipa de investigao
A equipa de investigao que participa num ensaio clinico e composta geralmente por
medicos, enIermeiros e Iarmacuticos qualiIicados para o exercicio da atividade de
investigao. Este grupo acompanha os participantes durante todo o periodo do ensaio
clinico, tendo o conhecimento detalhado de todo o processo e estando preparado para
responder a todas as questes. (Levy, 2010)
No Iinal do ensaio clinico, medicos e especialista em bioestatistica, analisam os
resultados globalmente. Estes sero publicados em revistas medicas e apresentados em
reunies cientiIicas, para que outras pessoas possam tomar conhecimento dos mesmos.
(Levy, 2010)
66
VII. Processo de Autorizao de Introduo no Mercado na Unio Europeia
Para que um medicamento seja colocado no mercado, e necessario que o InIarmed ou
EMA concedam uma autorizao para o eIeito, a AIM. (www.inIarmed.pt, 2011)
De Iorma a manter-se sempre atualizado, o medicamento soIre modiIicaes ao longo
do tempo. Estas alteraes tm que ser autorizadas e seguem procedimentos
padronizados, denominados de Alteraes aos Termos da AIM. (www.inIarmed.pt,
2011)
1. Procedimentos de Autorizao de Introduo no Mercado
A aprovao de medicamentos em Portugal rege-se pelas normas e procedimentos que
compem o sistema europeu de avaliao de medicamentos e dispositivos medicos.
O sistema Europeu compreende quatro procedimentos para concesso de AIM de um
medicamento em mais do que um Estado-membro:
Procedimento centralizado: a AIM e valida em todos os Estados-membros da Unio
Europeia e o pedido de AIM e gerido pela EMA. No seu mbito Iunciona um comite
cientiIico de peritos (CHMP) nomeados por cada Estado-membro. E selecionado um
perito relator e um co-relator que realizam uma avaliao independente e no Iinal
elaboram um relatorio. Este e aprovado pelo comite cientiIico, e com base nele a
Comisso Europeia toma uma deciso que sera publicada no site da Comisso Europeia.
(www.inIarmed.pt, 2011)
Procedimento de Reconhecimento Mtuo: e baseado nas decises Nacionais ja
existentes. A primeira etapa e a obteno da AIM num Estado-membro da Unio
Europeia. Este Estado-membro avalia e aprova o medicamento internamente, sendo esta
autorizao a base do pedido a submeter noutros Estados-membros. (www.inIarmed.pt,
2011)
Procedimento Descentralizado: pode ser utilizado apenas quando o medicamento em
causa no possui AIM em nenhum Estado-membro. Apesar do pedido ser submetido em
varios Estados-membros simultaneamente, um deles sera o Estado-membro de
reIerncia. O Estado escolhido elaborara um relatorio de avaliao sobre o qual todos os
Estados-membros comentaro e sera alvo de atualizao sempre que seja necessario.
67
Procedimento Nacional: e escolhido sempre que se pretenda que o medicamento seja
aprovado apenas para colocao no mercado de um Estado-membro. (www.inIarmed.pt,
2011)
2. Aviso s partes interessadas (NTA)
O Notice to Applicants (NTA) e elaborado e atualizado pela Comisso Europeia, em
conjunto com as autoridades competentes dos Estados-membros e Agncia Europeia de
Avaliao de Medicamentos. Esta publicao representa uma posio harmonizada da
Comisso Europeia, Estados-embros e EMA.
O NTA (Volume 2 da publicao The Rules Governing Medicinal Products in the
European Unio) esta divido em trs partes:
Volume 2A: procedimentos para Autorizao de Introduo no Mercado;
Volume 2B: apresentao e conteudo do Dossier de Pedido;
Volume 2C: Normas regulamentares. (www.inIarmed.pt, 2011)
3. Submisso do Pedido de Autorizao de Introduo no Mercado
A partir de 12 de Dezembro de 2010, para pedidos de Introduo no Mercado,
submetidos pelos procedimentos: nacional, de reconhecimento mutuo e descentralizado,
apenas so permitidos os seguintes Iormatos de submisso de documentos: eCTD
(electronic Common Technical Document) e NeeS (Non eCTD electronic Submission).
So adotadas as normas relativas ao eCTD e ao NeeS, deIinidas no mbito da
ConIerncia Internacional de Harmonizao dos Medicamentos de Uso Humano (ICH)
e Agncia Europeia de Medicamentos, atraves do Telematics Implementation Group for
electronic submission and ICH Implementation (TIGes). (www.inIarmed.pt, 2011)
Toda a documentao submetida deve respeitar as normas em vigor para os Iormatos
deIinidos, nomeadamente quanto aos tipos de Iicheiros que podem ser utilizados.
O Resumo das Caracteristicas do Medicamento (RCM), o Iolheto inIormativo e a
rotulagem, adicionalmente, so submetidos em Iormato Word.
68
A partir da data de publicao da Deliberao N102/CD/2010 de 01 de Julho, deixa de
ser obrigatoria a apresentao do modulo 1 em papel, bastando ser apresentados os
documentos que carecem de assinatura, designadamente:
a) Requerimento;
b) Modulo 1.2 (Iormulario do pedido completo assinado, excluindo os seus anexos).
A partir de 1 de Janeiro de 2012, so sera aceite a submisso de pedidos de Autorizao
de Introduo no Mercado no Iormato eCTD.
As disposies acima mencionadas so aplicaveis aos novos pedidos de Autorizao de
Introduo no Mercado, submetidos pelos procedimentos: nacional, de reconhecimento
mutuo e descentralizado, recomendando-se igualmente que sejam consideradas para
submisses eIectuadas apos a AIM. (www.inIarmed.pt, 2011)
4. Renovaes da Autorizao de Introduo no Mercado
Na renovao e Ieita uma analise global dos dados dos varios Relatorios Periodicos de
Segurana (RPS) submetidos, que sumariam os dados de segurana do medicamento. E
veriIicado se a relao entre o beneIicio da utilizao do medicamento relativamente aos
riscos a ele associados continua a ser Iavoravel e, assim, se deve manter a AIM.
i) Renovao da Autorizao de Introduo no Mercado pelo Procedimento
Nacional
A segurana da utilizao do medicamento e continuamente monitorizada, e
periodicamente o titular da AIM tem que submeter ao InIarmed, para avaliao, RPS,
que coligem e analisam toda a inIormao recolhida a partir do grupo de utilizadores.
69
VIII. Fracassos no desenvolvimento de Novos Medicamentos
O desenvolvimento de novos Iarmacos e uma atividade eminentemente pluridisciplinar
que requer a participao de especialistas de numerosas areas como a Quimica
Earmacutica, a Earmacologia Experimental e Clinica, a Quimica Analitica, a
Bioquimica, a Biologia Molecular, a Microbiologia, a Imunologia, Engenharia de
Materiais, a Genetica, Toxicologia, InIormatica, Biometrica, Earmacovigilncia e a
Medicina em todas as suas especialidades. (Consejo General de Colegios OIiciales de
Desde o desenho de uma molecula a sua transIormao num medicamento ha um longo
percurso, sendo Iundamental demonstrar a sua eIicacia e segurana. Numerosos
candidatos Iicam pelo caminho, e varias so as razes que contribuem para este Iacto:
Ialta de atividade, no possuir uma janela teraputica suIicientemente ampla para
garantir a sua maneabilidade, apresentar uma toxicidade no aceitavel, possuir um perIil
metabolico suscetivel de interagir com Iarmacos de grupos teraputicos relevantes e no
ter um perIil bioIarmacutico adequado. (Consejo General de Colegios OIiciales de
Em 1991, as principais causas do Iracasso no desenvolvimento de Iarmacos Ioram
atribuidas a Ialta de propriedades Iarmacocineticas adequadas, a diIiculdade em
demonstrar eIicacia, aos eIeitos toxicos demonstrados em ensaios pre-clinicos e a uma
segurana inadequada nos ensaios clinicos.
Na actualidade, o principal motivo para o Iracasso no desenvolvimento atribui-se a Ialta
de eIicacia seguida da toxicidade em ensaios pre-clinicos, ao duvidoso valor comercial e
a uma segurana inadequada em ensaios clinicos.
As percentagens relativas ao Iracasso deste processo, devem-se as propriedades
Iarmacocineticas inadequadas que o produto possui, passando de 40 para 10 num
periodo de 10 anos. A que se deve esta descida to notoria? sem qualquer duvida, ao
reconhecimento do papel da Iarmacocinetica e da bioIarmacia no desenvolvimento dos
medicamentos. (Consejo General de Colegios OIiciales de Earmaceuticos, 2010)
70
IX. Que medicamentos so previsveis nos prximos anos?
Considerando que o processo de desenvolvimento de um medicamento demora
habitualmente mais de 10 anos, e possivel prever, a partir da analise dos produtos em
Iase de desenvolvimento nas companhias Iarmacuticas e de biotecnologia, quais os
medicamentos que, se tudo correr de Iorma positiva, teremos no mercado dentro de
alguns anos. (Macedo, 2010)
Em Abril de 2010, estavam registados na base de dados de estudos clinicos, 25.119
ensaios clinicos ativos, com centros nos cinco continentes. A sua distribuio e
assimetrica, estando a maioria dos ensaios a decorrer nos Estados Unidos e Europa.
(Macedo, 2010)
Em 2008, os tratamentos no dominio da oncologia ocupavam, tal como no ano anterior,
os dois primeiros lugares do ranking em termos de numero de novos produtos em Iase
de desenvolvimento. (Macedo, 2010)
Posio 2008 rea de Tratamento N. de Produtos 2008
1 Oncologia 1373
2 Oncologia, imunologicos 771
3 Diabetes 503
4 Analgesicos 450
5 Vacinas 414
6 Anti-inIlamatorios 356
7 Cardiovascular 354
8 Cognio 321
9
Doena InIlamatoria do
Intestino
313
10 Asma 313
Tabela 9. Numero de produtos em desenvolvimento por area teraputica. (adaptado de Macedo, 2010)
71
Concluso
'Como nascem os Novos Medicamentos?, titulo de um dos livros em que se baseou
esta pesquisa, questiona todo o processo de criao de um Iarmaco.
A Iorma como cada comprimido, xarope, supositorio, capsula entre outros alcanou a
atual apresentao e composio Ioi evoluindo ao longo dos tempos. A base de todo
este conhecimento reside nas plantas medicinais que durante muitos anos Ioram objeto
de estudo de varios povos.
A extraco dos principios ativos presentes nas plantas e incorporao nas Iormas
Iarmacuticas habituais deu origem aos primeiros medicamentos no seculo XIX.
Ensaios ao acaso, planeamento racional e modelao molecular so alguns dos
exemplos que permitem aIirmar que todo o processo de desenvolvimento de novos
medicamentos Ioi evoluindo ao longo do tempo.
A Industria Earmacutica e um dos setores mais inovadores da economia e todo o
processo de I&D envolve etapas desde pesquisa basica ate ensaios clinicos em grande
escala.
Nos ultimos anos veriIicaram-se modiIicaes signiIicativas no modelo usual de I&D
devido a crescente presso de custos sobre as empresas Iarmacuticas. Este Iato,
juntamente com o aumento e diversiIicao dos produtos em pipeline, tem levado as
companhias a terceirizarem etapas do desenvolvimento de novos medicamentos.
Todo o processo de descoberta e desenvolvimento de um novo medicamento pode ser
dividido em seis etapas: identiIicao do composto ativo, pesquisa de potenciais
IarmacoIoros, otimizao do IarmacoIoro, proposta do candidato a ser desenvolvido,
desenvolvimento pre-clinico e clinico. Ao longo das varias Iases pretende-se demonstrar
a eIicacia teraputica desta nova substncia.
IdentiIicao do composto potencialmente ativo: uma vez entendida a causa de
determinada doena, os investigadores selecionam um potencial alvo para o novo
medicamento.
Pesquisa de potenciais IarmacoIoros: procura de um IarmacoIoro que possa atuar no
alvo pre-determinado de Iorma a alterar o percurso da doena
72
Otimizao do IarmacoIoro: modiIicao do IarmacoIoro de Iorma a tornar-se mais
eIicaz e seguro.
Proposta do candidato a ser desenvolvido: atribuio do nome de candidato ao
composto que melhor cumpre as condies deIinidas no inicio do projeto.
Desenvolvimento pre-clinico: testes realizados em laboratorio e em animais de modo a
determinar se o Iarmaco e seguro para ser utilizado em humanos.
Desenvolvimento clinico: divide-se em quatro Iases e engloba todos os estudos
realizados em humanos.
Fase Objetivos
Nmero de
participantes
de
produtos
aprovados em
cada uma das
fases
I DeIinio do perIil de segurana.
20-100
Voluntarios
saudaveis
70
II
Ampliao da avaliao do perIil de segurana.
Determinao da Irequncia de administrao e posologia.
Avaliao inicial da eIicacia.
Avaliao de interaes e Iatores que aIetam o uso do novo
medicamento.
200-500
Voluntarios doentes
33
III
Aplicao da avaliao da eIicacia do novo medicamento
em comparao com o tratamento padro ou placebo.
Ampliao da avaliao do perIil de segurana, interaes e
Iatores que aIetam o uso do novo Iarmaco.
1000-5000
Voluntarios doentes
25 a 30
IV
IdentiIicao de eIeitos adversos relacionados com o uso
prolongado e interaes medicamentosas.
- -
Tabela 10. Eases de um ensaio clinico. (adaptado de Castro, 2006)
73
Uma vez ultrapassadas as Iases anteriormente reIeridas da-se lugar a tentativa de
introduo do novo medicamento no mercado. No caso Portugus, e necessario que o
InIarmed ou a EMA conceda a AIM.
A questo da avaliao Iarmacoeconomica, para introduo hospitalar e/ou
comparticipao, e diversa e complexa, no sendo objeto deste trabalho. No entanto,
parte da soluo para os problemas de gastos com a saude que estamos a viver, passa
pela correta avaliao Iarmacoeconomica dos medicamentos e/ou dispositivos medicos
comercializados.
Apesar de uma aparncia simpliIicada, o percurso do Medicamento e tudo menos
Iacilitado.
74
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Joana Araujo Gonalves

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