Artigo

AQumicaMedicinaleoparadigmadocompostoprottipo
Barreiro,EliezerJ.*
Rev.VirtualQuim.,2009,1(1),2634.DatadepublicaonaWeb:2deFevereirode2009 http://www.uff.br/rvq

MedicinalChemistryandtheparadigmoftheleadcompound
Abstract: This paper briefly describes the application of the physiological approach strategy to the invention of new lead compounds, candidates for drugs from different therapeutic classes, exemplified by the discovery of some hits in the Laboratory of Synthesis and Evaluation of Bioactive Substances (LASSBio) of the Federal UniversitydoRiodeJaneiro. Keywords:medicinalchemistry,leadcompounds,drugdiscovery,rationaldrugdesign

Resumo
Este manuscrito descreve brevemente a aplicao da estratgia da abordagem fisiolgica para a inveno denovoscompostosprottipo,candidatosafrmacos de distintas classes teraputicas, exemplificando com a descoberta de alguns prottipos no Laboratrio de Avaliao e Sntese de Substncias Bioativas (LASSBio)daUniversidadeFederaldoRiodeJaneiro.

palavraschave:qumicamedicinal,compostosprottipo,adescobertadenovosfrmacos,planejamento
racionaldefrmacos

*Endereo completo: Laboratrio de Avaliao e Sntese de Substncias Bioativas (LASSBio), Universidade FederaldoRiodeJaneiro,CCS,CidadeUniversitria,CaixaPostal68.006,CEP21.944910RiodeJaneiro,R.J. emailparacorrespondncia:ejbarreiro@ccsdecania.ufrj.br Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.1||2634|26

 Barreiro,E.J Volume1,Nmero1 Janeiro oMaro,200 0 9

eQumica Revist taVirtualde

AQumicaMedicin naleoparadig p madocompos c stoprot ttipo

Elie ezerJ.Bar rreiro
),Universidade LaboratriodeAvaliao oeSntesedeSubstncia asBioativas(LASSBio ( U eFederaldoRiodeJaneiro, CCS,Cida adeUniversit tria,CaixaPostal P 68.006 6,CEP21.944 4910Riode eJaneiro,RJ. ejbarrei iro@ccsdeca ania.ufrj.br Recebidoem m22dedeze embrode200 08

O medicame ento instru umento esse encial pres servao, ma anuteno e promoo da Sade. O ac cesso ao medicamento representa r um u importan nte fator de incluso soc cial que depende e da disponi ibilidade do frmaco f princpio ativo o contido no o medicamen nto e que em 85 5% dos casos s de origem m sinttica. Neste N cenri io, a import ncia do sabe er f fazer frmac cos e medica amentos pas ssa a represe entar um com mponente es stratgico pa ara o pleno ex xerccio da soberania s de d nosso Pa as. A unive ersalizao do acesso ao medicament to, para o cumpriment to do precei ito de nossa a Carta Ma agna de 198 88, quanto ao direito d de tod dos os brasil leiros e bras sileiras Sa de, depende e, mais do que q possaparece er,destecom mponente.

1.Aino ovaoemfrmacos: f Oprocessodeplanejamentoracio onal 2. O principal p pa aradigma da d qumica a medicinal moderna: A descob berta do composto c prottipo 3. Nov vos compostosprott tipo descobertos no Laboratri rio de Ava aliao e Sntese S de Substn nciasBioati ivas(LASSB Bio)

1.Ainova 1 aoemf rmacos:Oprocess so d planeja de amentora acional

O reconh hecimento da par rticipao de b biomacromo olculascomo oreceptores soualvospa araa a atuao far rmacolgica dos frmacos deveu use, o originalment te, busca de explica es de como o as m micromolcu ulas endg genas, e.g g. adrenalina, p promoviam as respostas fisiolgicas. Um mod delo 1 p pioneiro foiproposto p por rEmilHerma annFischer, em 1 1885, torna andose con nhecido e notrio co omo m modelo ch havefechadura,2 representando a

omplementa aridade exist tente entre a fechadura a e co su uachave,sim mbolizando,destaforma,ainterao oda macrobiomol m cula natura al, i.e. o bio orreceptor, e a micromolcul m la endgena a ou um xen nobitico, i.e e. o f rmaco. Este e modelo co ontribuiu, de certa form ma, pa ara a conc cepo da teoria dos receptores s e fu undamentou uasbasesdo oqueviriaaser,maistar rde, aQumicaMe edicinal.3 A Qum mica Med dicinal tipicamente in nterdisciplina ar e est voltada para racionalizar a a o dos fr rmacos a nvel molecu ular. Teve uma u de efinio atualizada, rece entemente, por um com mit

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Barreiro,E.J. B . d renomado de os especialis stas reunidos s pela diviso o de eraputico eleito. e De fato, a ele eio do al lvo te Q Qumica Med dicinal da IUPAC (Unio internaciona al de te eraputico representa r n nesta abord dagem a eta apa q qumica pur ra e aplicad da; do ingl s, Internatio onal cr rucial do pro ocesso de de escoberta rac cional de novos Union of Pur re and Applie ed Chemistry y) publicado o em f rmacos.6 Estudos bsicos so ne ecessrios para p s revistaPureandAppliedChemist sua try:4 de esvendar o mecanismo o bioqumico o completo da do oena a ser r tratada e a consequen nte escolha do "Medicina al Chemistr ry is a chemistry c ba ased melhor m alvo o para a interven o teraput tica d discipline, also a involvin ng aspects of biolog gical, pretendida. Por P sua vez z, este alv vo inspirar a m medical and pharmaceut tical sciences s. It is concer rned es stratgia da Qumica Medicinal mais adequada ao w the inv with vention, disco overy, desig gn, identifica ation de esenho estrutural dos n novos padr es molecula ares a prepara and ation of biol logically act tive compou unds, ne ecessrios ao a eficiente reconhecime ento molecu ular t interpret the tation of thei ir mode of in nteraction at t the pe eloalvotera aputicoeleito(Figura1). m molecular level, the construction of f their struct ture a activity rela ationships, and the study s of their t Diversas estratgias da Qumica Medici inal m metabolism ". po odem ser empregadas e no desenho o molecular de no ovos candidatos a agent tes teraput ticos, i.e. novos A interdisciplinaridad de da Qum mica Medicinal, prottipos de d frmac cos. Alm disso, es stas t transita entr re subreas da Qumica e da Biolog gia e es stratgias s o cruciais na etapa de d modifica o f brilhantemente reconhecida foi r por Arthur molecular m necessria sua otimiza o, diminuin ndo K Krnberg, Prmio Nobel de Fisiologia a e Medicina a em ef feitos colate erais e aume entando sua a potncia, por 1 1959, quand do afirmou em e congress so da Amer rican ex xemplo. Dentre D mu uitas se destacam o A Association for f theAdvan nceofScienc ce,em1987: 8 bioisosterismo o,7 a simp plificao molecular m e a 9 We hav ve the para adox of the e two cultu ures, hibridao mo olecular. Qu uaisquer que e sejam aque elas c chemistry an ndbiology,gr rowingfurth heraparteve enas el leitas, em ca ada caso, a etapachave e do intrinca ado t discover more common they c gr round. For the processo de descoberta de novo os compost tos c chemists, th he chemistry y of biolog gical system ms is prottipo, re epresenta o principal paradigma da e either toomu undaneorto oocomplex( ). Qumica Q Med dicinalmoderna. Atravs da d aproxima ao destas s duas gran ndes reas do con nhecimento, , aparentemente distintas e d distantes, as s condies necessrias s e essencia ais interao dos d qumi icos medic cinais e dos f farmacologis stas foram criadas, conduzindo o d descoberta de novo os frmacos, inova es t teraputicas autnticas e com padr es moleculares o originais, atuando, a em e muitos s casos, por m mecanismos farmacolgi icosdeaoinditos. Neste amb biente interd disciplinar, a capacidade de co oordenao e ordena o da equip pe de pesqu uisa en nvolvida fator f determ minante de sucesso, s sendo, po ortanto, imp prescindvel estreita apro oximao en ntre o qumico me edicinal, o q qumico com mputacional ou bioinformtic co e o fa armaclogo; participan ntes privilegiados da principa al trade do o processo de in nveno de novos frm macos e ap ptos a man nter fr requente e dinmica d tro oca de inform maes. Tod dos os s envolvidos necessitam m, para o sucesso de esta co olaborao, ter uma compreenso ampla de ca ada lin nguagem esp pecfica. Sa assim os resultados obtid dos em m bioensaio os podero subsidiar, co om a agilida ade ne ecessria inovao, a as etapas su ubsequentes de modificaes m moleculares que os qumicos devero realizar, medicinais m ndo otimizan es struturalmen nte e farma acologicamen nte, por fim m, o 1 no ovocompost toprottipo oinventado.10 Atualment te, os novo os frmacos s, capazes de at tuarem em m qualquer r alvo ter raputico, so s de escobertos/i inventadosp porplanejam mentoraciona ala pa artir da identificao o e otimiz zao de um co ompostopro ottipo.

2.Oprinci 2 ipalparad digmamodernoda q qumica medicinal: m Adescob bertado c composto oprottipo

As estra atgias modernas de planejame ento racionaloudesenho r d moleculardeno ovoscompos stos 5 p prottipo, candidatos a novos frmacos, se b basearam, originalmente e, na aborda agem fisiolg gica, ilustrada na a Figura 1. Nesta abordagem, , o o estrutural de nova micromolcula p planejament a ou c candidato a frmaco, es st fundamentado na pr rvia d definio do mecanismo o de interven no terapu utica p pretendida que depend de, por sua a vez, do alvo a

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Figura1.Et tapashierrq quicasdopro ocessodede escoberta/invenodenovo n compos stoprottipo odefrmaco os 3 p empregodaabordag pelo gemfisiolgica A escolh ha da est tratgia de planejame ento m molecular mais m adequa ada a ser adotada a par ra o d desenho donovo n candidatoaprottipo,depende edo n de conhecimento da estrutura do alvo nvel t teraputico eleito. Ca aso seja conhecida sua e estrutura trid dimensionale,principalm mente,adostio d reconhec de cimento mo olecular envolvido, a bu usca p um liga por ante seletiv vo pode en nvolver dive ersas e estratgias baseadas b em m sua estrutu ura, incluindose a avaliao de d quimiotec cas de comp postos naturais11 o sintticos ou s, obtidos combinatoria c amente ou no, c construdas de maneira a a assegura arem adequ uada d diversidade estrutural e co om uso de filtros especf ficos q permitam ante que eciparemse proprieda ades f favorveis quanto q aos fatores farm macocintico os.12 N Neste intuito o, algumas t cnicas recentes passara am a s comumente empregadas. Um ser ma delas a c composio denovospadresestrut turaisaparti irde f fragmentos molecular res mais simples, de r reconhecidas s propriedad des farmaco odinmicas, no r raramente presentes como sub bestruturas de f frmacos co onhecidos ou u de outros s prottipos em d desenvolvim ento, denom minadas, ne estes casos, de estruturas privilegiadas p .13 ia a Hoje, o uso de bioensaios robotizados propici nlise seman nal de milha ares de amo ostras conten ndo an su ubstnciaspuras,previam menteidentificadasatravs de e tcnicas de d ancoragem m (docking) virtual, ou em misturas m com mbinatrias. N Nesta etapa, de bioensa aios in n vitro e lo ograndose s sucesso, um m novo hit ou lig gante do biorreceptor identificad do (futuro alvo a te eraputico). Uma vez id dentificado este e ligante ou al lvo, a prxim ma etapa do processo a elucidao o da na atureza da afinidade a pe elo biorrecep ptor atravs de en nsaios que explicitem m a atividade deseja ada, ag gonista/anta agonista do biorreceptor. Comprova ada a natureza da d afinidade, , a etapa seguinte ser o em mprego de bioensaios s farmacol gicos in vi ivo, vi isandose, de um la ado, validar o conce eito te eraputico para p o alvo e eleito i.e. as a propriedades fa armacodinm micas (PD) e, por outro, o perm mitir av valiar as pr ropriedades farmacocinticas (PK) do lig gante, indis spensveis para poder classificar r a su ubstncia em estudo o como um autnt tico co ompostopro ottipo. Alternativa amente, qua ando a estr rutura do alvo a te eraputico eleito e no c conhecida, o planejamento molecular m do novo prot tipo pode ser conduzido a pa artir da estru utura qumic ca de seu sub bstrato natural,

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Barreiro,E.J. B . inspirando novos anlogosativo os (Figura 1), otenciais. Os ensaios de toxidez z subaguda a e po e empregando ose as mesmas estratgias e de ag guda, envo olvendo a determinao do nd dice m modificao molecular j mencion nadas. Adem mais, te eraputico (IT), a investigao histolgica h dos d v vrias tcnicas de modelagem molec cular podem m ser principais rg gos (e.g. fg gado, pulm o, rins, SNC C e sa u utilizadas co omo ferramenta til ao o planejame ento angue), ante eriores aos ensaios pr clnicos, de eve e estrutural de d novos prottipos. Por meio do se er realizada a com distintos membros da s rie e emprego ade equado dest tas tcnicas, , podese inferir co ongnereconstrudae,s sepossvel,efetuada e omais m n ndices de nos d reconhec cimento molecular relat tivos precocemente e possvel n nesta cadeia a de inova o. Ao atingir es p novos li para igantes, atra avs da ident tificao de suas s ste estgio do processo o interativo da de c contribuie s farmacof ricas e de sua diversid dade escoberta pl lanejada de novos frma acos (Figura 1), c conformacio nal.14 Por outro o lado, podese ainda, t mse uma nova n entidade molecula ar (NEM ou em c construir mo odelos topogrficos trid dimensionais s de in ngls, NME) ) que repre esenta, na prtica, eta apa s stios de reconhecimento molecular m dos prxima ao futuro f novo o frmaco. Em funo do es por emprego de en b biorreceptor e tcnicas de norme valo or que se agregou ao compos sto h homologia, de forma a se prev ver, ao me enos prottipo de escoberto, aconselhvel que ne esta t teoricamente e, as propr riedades farmacodinm micas tapa se orga anize o proc cesso de bus sca racional de et r relativas em m uma no ova srie congnere de um pipeline eficiente, o que depen nder do mais m am s substncias desenhada as como candidatas a mplo conhe ecimento das propriedades estrutur rais p prottipo de d inibidores enzimt ticos seleti ivos, do o prottipo o descoberto o, conforme e ilustrado na a agonistas ou u antagonis stas de rece eptores, ele eitos Fi igura2. c como alvos teraputico os, bem co omo orienta ar o Entre toda as as propri iedades estr ruturais que e se p planejament o das modificaes m s moleculares de evaconhece erdocompos stoprottipo o,demaneir raa s subsequente es, quando o necessrias, para a po oder otimi izlo a n nvel molec cular, aque elas o otimizao desuaspropr riedadesfarm macolgicas. . re elacionadas fase farm macocintica (PK, Figura a 2) Uma ve ez descobe erto o no ovo compo osto s o relevan ntes de s serem con nsideradas. O p prottipo, su ua srie cong gnere deve e ser avaliada a de co onhecimento o do coeficie ente de par rtio (Log P) P e m maneira ano ortearsuaot timizaoest trutural,visa ando do opKa(Figura a2)soprop priedadesest truturaisteise p potencializar r sua eficc cia (Figura 1). 1 Esta uma u re elacionadas ao padro d de estabilida ade e absor o e etapa obriga atria no pro ocesso e, de forma geral, os que os comp postos em e estudo podero apresen ntar no c compostos prottipo p inventados i so sem mpre os diferent tes compa artimentos biolgicos. A e estruturalme ente mais sim mples que os o frmacos que so olubilidade (Figura 2) e a capacidade de o originam. Pa ara que esta etapa seja levada a te ermo biotransporte e (Figura 2 2) atravs biomembranas ce c sucess com so, devese e conhecer r as distintas elulares so o fatores de eterminantes s que podero c contribuie s farmacofricas de todas as sub in nfluenciar na n definio o de novas s modifica es u unidades estruturais ou pos ssveis pon ntos moleculares m a serem rea alizadas nas estruturas dos d f farmacofric cos do comp postoprott tipo original, de co ompostospr rottipo des scobertos. A identifica o m maneira a orientar o as modificaes m s moleculare es a de e stios fun ncionais met tabolicamente vulnerveis, s serem introd duzidas. pa articularmen nte aqueles relacionados ao siste ema microssomal m do retcu ulo endote elial heptico, Independente da estratgia de dese enho de ependentes do citocrom mo P450 (CYP P450, Figura 2), m molecular ad dotada para a descober rta planejada a de onde predo ominam as reaes de oxida o, n novos comp postosprott tipo inditos e originai is, a re elacionadas bioforma o de diversas substnc cias Q Qumica Medicinal M tem que conside erar, en ndgenas envolvidas e na fisiologi ia normal do s simultaneam mente, todas as eventua ais contribui es organismo, devem d ser levadas em m conta, pois p t toxicofricas s das sub s unidade es estrutu urais po odero ante ecipar o co omportamen nto metablico e envolvidas na n constru o do pad dro molec cular de estes compo ostosprott tipo e mesm mo antecipar rem inicial, bem como c da sr rie congner re, evitandose a ev ventuaisinte eraesmed dicamentosas sfuturas. introduo de gru upamentos toxicofri icos,

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Figura2.Propriedades P sestruturaisessenciaisaonovocomp postoprott tipodescobe erto. tiomorfolnico o com pote ente perfil analgsico a e o 18 de erivado orto ometilarilsul lfonato LASS SBio693, com c propriedades antitrombticas. Em 2001, for ram de escobertos os derivados LASS SBio715,19 N fe enilpirazola com c importa ante perfil an ntiinflamat rio n o esteroidal, e L LASSBio753,20 compo osto ft talimdico co om potente propriedade e analgsica. O prottipo anti a hiperten nsivo LASSBio897,21 foi de escoberto em m 2003 e o d derivado Nacil a hidrazn nico 22 LA ASSBio1064 4 foi desc coberto em m 2005 co omo im mportante prottipo antipara asitrio c com propriedades antileshmania in vivo. A Figura a 3 ilu ustra,emter rmoscronol gicos,estas sdescobertas. Acomparao oestruturaldosprottip posdescober rtos no o LASSBio ilustrados na Figura 3, 3 indica cer rtas ca aractersticas s comuns, como a prese ena da fun o Nacilhidrazo ona e do b biforo benz zodioxola. Este E ltimo or riginrio do o safrol, im mportante alil a be enzenonatu uralisoladod doleodesa assafrs(obt tido da acanelabrancaOcoteap pretiosa).

3.Novoscomposto 3 c osprottip po d descobert tosnoLAS SSBio

Em mead dos do segundo semest tre de 1995, no ento exist e tente Depa artamento de Tecnologia F Farmacutica adaFaculdadedeFarm ciadaUFRJ, ,um g grupo dedoc centescomformao f especficadisti inta, a atuando com m interesse es comuns relacionado os Q Qumica Med dicinal, snte ese orgnica e farmacolo ogia, c criaram o Laboratrio de Avalia o e Sntese e de S Substncias Bioativas (LASSBio L ) co om objetivo o de r realizar traba alhos de pes squisa visand do a descob berta d novas substncias bioativas, candidatos de s a p prottipos de enovosfrm macos. Os trabal lhos iniciais lograram, j j em 1999, na d descoberta de importa ante prott tipo cardioa ativo L LASSBio 294, ,15 que foi a primeira patente ob btida p LASSBio pelo o, junto ao o USPTO, em m 2006. No ano s seguinte, em e 2000, foram descobertos d as s substncias LASSBio581 1,16 derivado o neuroativo o da 17 c classe Nfen niltriazlico; LASSBio59 96, compo osto

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onografiadadescobertadenovosco ompostospro ottiponoLA ASSBio,UFRJ. Figura3.Cro Em sua ainda a curta trajetria o LASSBio pde p d de pedidos lograr o depsito de mais de uma dzia d patentes nacionais co de om inmeros s PCTs (siste ema d Patent Co de ooperation Treaty T , corre esponde a le ei de p patentes internacionais) reivind dicados, to odos t tratando de e novas descobertas de prott tipos a autnticos para novos s frmacos com distintas p propriedades s farmacote eraputicas, representa ando inovaes ef fetivas. Alm m disso, o LA ASSBio tamb bm logroudesco obrirnovassu ubstnciascommecanismos d ao orig de ginais, capaz zes de mere ecer o ttulo o de inovaesteraputicas.Oautorcoor rdenaoInstituto d Milnio Inovao e Desenvolvimento de do F Frmacos dicamentos FAR, (IMINOF e Med h http://farma cos.ufrj.br/im minofar) pro ojeto e estratgico para p ordenar r os esforos s de pesquisa a na inovao, ra adical e inc cremental, em e frmaco os e medicamento m os no Pas, , inspirador r do Instituto Nacional de Cincia e T Tecnologia de d Frmacos s e Medicamento M os (INCTINOFAR), recentemente ap provadopelo oCNPq/MCT T. Em conclu uso, o pro ocesso de descoberta de no ovos frmac cos comp plexo e obe edece a rg gida hierarquia de decises co om que o qu mico medici inal de eve estar fa amiliarizado. No obstan nte, representa um desafio estimulante e desafiador r, seja pelo seu s ca arter interd disciplinar exigindo ha abilidades al lm de e suas pr prias espec cialidades; seja pelo seu e pesquisa significado estratgico o na de esenvolvime ento de e novos s produ utos ec conomicame ente importantes e que traro be enefcios ao o homem a auxiliando a cura de suas do oenas.23

A Agradecim mentos
O autor man nifesta seus agradecimen a ntos aos Cole egas d docentes do o LASSBio Profess sora Ana Luisa L P Palhares de e Miranda, Professor Carlos Alberto M Manssour Fr raga e Profe essora Ldia Moreira Lim ma

pe ela profcua a colabora o ao longo o dos anos de ex xistncia do o LASSBio. Agradede FAPERJ pela p bo olsadeCien ntistadoNossoEstadoeaoCNPqpela p bo olsa de produtividade e em pesquisa a nvel 1A e Universidade Federal do o Rio de Ja aneiro, onde e ProfessorTitu ular,peloam mbiento prop pcioativida ade

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 Barreiro,E. E J 11 d pesquisa. Agradecem de mos Edito oria da Rev vista Ortholand d, JY.; Ganesan, A. Cu urr. Op. Che em. V Virtual de Qumica pelo excelente trabalho t e pelas p Biol.2004 4,8,271.[CrossRef][PubMed] v valiosas suge estes que aprimoraram m muitssim mo a 12 Siegel, M. M G.; Vieth h, M. Drug Discov. Tod day f forma finaldestemanusc crito. 2007,12,71.[CrossRe ef][PubMed] ] 13 Duarte, C. C M.; Barre eiro, E. J.; Fra F ga, C. A. M. R Referncias Bibliogrfica as Mini Rev. Med. Chem m. 2007, 7, 1108. [CrossR Ref] [PubMed] ] 1 Emil Fisc cher foi prem miado com o Prmio No obel 14 Para exe emplos rece entes do emprego e de esta de Qum mica em 1902, 1 por seus trabalhos metodolo gia de dese nho molecu lar no LASSB Bio, marcante es, entre outros, o com m carboidra atos. veja: Km mmerle, A. E.; da Silva, G. M. S.; [Link] SantAnna a, C. M. R.; Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. 2 Para uma a discusso sobre s o conc ceito centen nrio M. Bioorg. Med. Chem. 200 05, 15, 59 981. R. chavefe echadura, veja: Scwyzer, [CrossRef f] Biopolym mers1995,37 7,516.[Pub bMed] 15 a)Barreiro o, E. J.; Lima a, L. M.; Silva, K. C. M.; 3 Barreiro, E. J.; Fr raga, C. A. . M.; Qum mica Miranda, A. L. P.; Fraga, C. A. M.; M Lima, P. C.; Medicina al: As Bases s Moleculare es da Ao dos Leda, P. H. H O. Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 187. 1 Frmaco os, 2 edi o, Editora Art Med Ltda, L [CrossRef f] [PubMed]; b) Sudo, R. T., Zapa ata PortoAle egre,R.S.,20 008. Sudo, G.; ; Barreiro, E. J. Br. J. Ph harmacol. 20 001, 4 134, 603 3. [CrossRef] [PubMed]; c) Gonzalez Wermuth h, C. G. ; Ganellin, C. R.; R Lindberg, P.; Serratos, H.; Chang, R R.; Pereira, E. E F. R.; Cast tro, Mitscher r, L. A. Pure e & Appl. Chem. C 1998, 70, N. G.; Ara acava, Y.; Me elo, P. A.; Lim ma, P. C.; Fra aga, 1129.[Link] C. A. M.; Barreiro, E. . J.; Albuquerque, E. X. J. 5 A estrat tgia de descoberta d do compo osto Pharmaco ol. Exp. T Ther. 2001, 299, 558. prottipo o est descrita em: Mus sser, J.H. em The [PubMed] ]; d) Silva, C C. L.; Noel,F.; F Barreiro,E. E J. Practice of Medicin nal Chemistr ry, editado por Br. J. Ph harmacol. 20 002, 135, 293. 2 [CrossR Ref] C.G. Wermuth Ed., Academic Press, pp. 25 538, [PubMed] ]; e) Barreiro o, E. J. Quim m. Nova. 200 02, 1996. 25, 1172. [CrossRef]; f) ZapataSudo, S G.; Sudo, 6 oportu uno citar o Professor Wermuth que R.T.;Mar ronas,P.A.;Silva, G. L. M.; Moreira, , O. afirmou no prefcio de seu livro o The Practic ce of R.; Aguiar, M. S.; Barreiro, E. J. Eur. J. Medicina al Chemist try, Third edition, C.G. Pharmaco ol. 2003, 470 0, 79. [CrossRef] [PubMe ed]; Wermuth Editor, Academic Press, 20 008: g) Silva, A. A G.; ZapataSudo, G.; Kummerle, A. . E.; ...medic cinal chemist navigate between two Fraga,C.A. A M.;Barreiro,E.J.;Sud do,R.T.Bioo org. tempting g reefs. On one side they shouls avoid Med.Che em.2005,13,3431.[Cros ssRef] doing N NAAR: nonapplicable a applied resea arch, 16 a) Barreir ro, E. J.; Me enegatti, R.; ; Cunha, A. C.; on the other side they may be b attracted d by Ferreira, V. F.; Pereira, E. F. R.; Albuquerque A e, E. NFBR:nonfundam mentalbasicsearch. s X.; Neves s, G.; Rates, S. M. K.; Fraga, F C. A. M. 7 Lima, L. M.; Barreir ro, E. J. Cur rr. Med. Ch hem. Bioorg. Med. M Chem. 2 2003, 11, 48 807. [CrossRe ef]; 2,23.[PubMe ed] 2005,12 b) Tasso, L.; Neves, G G.; Menegat tti, R.; Fraga, , C. A. M.; Barreiro, E. J.; Lima, V. L. E.; Rates, S. M. 8 Para exe emplo da ut tilizao dest ta estratgia a no K.; Dallacosta, T. J. Ph harm. Biome ed. Anal. 20 003, desenho de novos candidatos c a prottipos s de 33,1127.[CrossRef][PubMed] frmacos s no LASSBio o, veja: Barreiro, E. J. Qu uim. 17 Nova200 02,25,1172.[CrossRef] Rocco, P. R.; Figueira, , R. C.; Ferre eira, H.; Cade ete, al, F. O. F.; M Momesso, D. . P.; Legora, A.; R. A.; Lea 9 Viegas Ju unior, C.; Danuello D A.; Bolzani, V. S.; Barreiro, E. J.; GonalvesMoraes s, V. L.; Zim, W. Barreiro, , E. J.; Fraga, C. A. M. Cu urr. Med. Ch hem. A. 8th World W Congress of Intensive and Critical 2007,14 4,1829.[PubMed] CareMed dicine,Melbo ourne,2001. 10 Lombardino, J. G.; Lowe III, J. A. Nature Rev. 18 Lima, L. M.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J. DrugDiscov.2004,3,853. [Cross sRef] [PubMe ed] o Composto LASSBio693 e Depsito INPI Uso do icas congneres, e composies farmacuti 3 Rev.Virtual 33 Vi Quim.|Vol1||N No.1||2634 3 |

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