Ethics Committee Guide Portugese PDF

Reviso de Estudos Clnicos:
Um Guia para o Comit de tica

Editores
Johan PE Karlberg e Marjorie A Speers

Centro de Estudos Clnicos, Universidade de Hong Kong
RAE de Hong Kong, RP da China

Associao para a Certificao de Programas de Proteo
em Pesquisas em Humanos, Inc.
Washington, DC, EUA

iii

Reviso de Estudos Clnicos:
Um Guia para o Comit de tica

Editores

Centro de Estudos Clnicos, Universidade de Hong Kong

Associao para a Certificao de Programas de Proteo
em Pesquisas em Humanos, Inc.
Washington, DC, EUA

Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica

Impresso em Hong Kong, RP China, Maro de 2010

Editora: Karlberg, Johan Petter Einar
E-mail: editorialboard@ClinicalTrialMagnifier.com

Copyright 2010 Karlberg, Johan Petter Einar

ISBN 978-988-19041-1-9

Todos os direitos reservados. Nenhuma parte desse livro pode ser reproduzida ou
distribuda de forma alguma ou por qualquer meio, ou armazenada em um banco
de dados ou sistema de armazenamento e recuperao de informaes, sem a
prvia permisso por escrito do autor.

1
Sumrio
Sumrio...................................................................................................................................... 1
Prefcio ...................................................................................................................................... 5
Colaboradores ........................................................................................................................... 7
Comentrios dos Colaboradores ............................................................................................... 8
Termos de Uso ......................................................................................................................... 11
Siglas ........................................................................................................................................ 13
Capitulo 1. Introduo ............................................................................................................. 15
1.1 tica e Biotica ............................................................................................................................. 15
Cdigos de tica A Declarao de Helsinque ................................................................................... 15
Cdigo de tica A Diretriz ICH GCP .................................................................................................. 16
Cdigo de tica Comit de tica ........................................................................................................ 17
No h um Cdigo de tica Universal para Comits de tica ............................................................ 17
Definio de Comit de tica ............................................................................................................... 18
1.2 Estudos Clnicos no Contexto da Pesquisa Biomdica ............................................................. 19
Pesquisas Clnicas sobre Produtos Medicinais ................................................................................... 19
Estudos Clnicos com Risco Baixo e Alto ............................................................................................. 20
Patrocinadores de Estudos Clnicos .................................................................................................... 21
1.3 Agentes da Pesquisa Clnica e Suas Responsabilidades .......................................................... 23
Autoridade Regulatria de Medicamentos ......................................................................................... 23
Patrocinador ......................................................................................................................................... 24
Investigador .......................................................................................................................................... 24
Comit de tica ..................................................................................................................................... 25
Participante do Estudo ......................................................................................................................... 26
Prestador de Servios para Estudos Clnicos ...................................................................................... 26
Organizao de Suporte ao Centro ...................................................................................................... 27
Comit de Segurana e Monitorizao de Dados ................................................................................ 27
Captulo 2. Caractersticas dos Estudos Clnicos..................................................................... 29
2.1 Objetivos dos Estudos Clnicos ................................................................................................... 29
2.2 Desenho dos Estudos Clnicos .................................................................................................... 30
A Importncia do Desenho de Estudos Clnicos ................................................................................. 30
Equilbrio Clnico (Equipoise) .............................................................................................................. 32
Estudos Clnicos de Superioridade, No inferioridade e Equivalncia ............................................. 32
Tipos de Desenhos de Estudos Clnicos .............................................................................................. 32
Estudo Clnico com Desenho Adaptativo ............................................................................................ 34
2.3 Controles de Estudos Clnicos..................................................................................................... 35
Tratamento com Placebo ..................................................................................................................... 36
2.4 Desfechos/ Endpoints dos Estudos Clnicos .............................................................................. 38
Definio de Desfecho/ Endpoint de um Estudo Clnico .................................................................... 38
Desfechos/ Endpoints Primrios e Secundrios ................................................................................. 39
Desfechos/ Endpoints Clnicos ou Substitutos .................................................................................... 40
Desvantagens do Uso de Desfechos/ Endpoints Substitutos ............................................................. 41
Exemplo: Desfecho/ Endpoint Substituto na rea Cardiovascular ................................................... 42
2.5 Randomizao .............................................................................................................................. 43
2.6 Mascaramento .............................................................................................................................. 44
2.7 Tamanho da Amostra .................................................................................................................. 46
2.8 Fases do Estudo ............................................................................................................................ 47
2
Viso Geral do Desenvolvimento de Medicamentos .......................................................................... 47
Resumo das Fases dos Estudo ............................................................................................................. 48
Estudos Fase 0 ...................................................................................................................................... 50
Farmacologia Humana/ Estudos Clnicos Fase I ................................................................................. 51
Avaliao de Risco/ Gesto da Farmacologia Humana/ Estudos Fase I ............................................. 52
Estudos Clnicos Fase II/ Exploratrios ............................................................................................... 53
Estudos Clnicos Fase III/ Confirmatrios Teraputicos .................................................................... 54
Estudos Clnicos Fase IV/ Uso Teraputico ......................................................................................... 55
2.9 Estudos Multicntricos ................................................................................................................ 56
Globalizao Ininterrupta de Estudos Clnicos Patrocinados pela Indstria ................................... 58
Captulo 3. Cincia, tica e Garantia da Qualidade dos Estudos Clnicos ............................... 61
3.1 Pesquisa em Seres Humanos ...................................................................................................... 61
Pontos Essenciais da Reviso de Estudos Clnicos pelo CE ............................................................... 62
Garantia de Proteo em Pesquisa em Humanos ............................................................................... 63
Estudos Clnicos de Hoje Um nico Padro ..................................................................................... 63
3.2 Cincia dos Estudos Clnicos ....................................................................................................... 64
3.3 Problemas ticos dos Estudos Clnicos ..................................................................................... 65
Relao Risco-Benefcio ....................................................................................................................... 65
Avaliao Cientfica do Protocolo de um Estudo Clnico ................................................................... 66
Processo do Consentimento Livre e esclarecido ................................................................................ 69
Anlise Secundria do Banco de Dados Clnico .................................................................................. 74
Participantes Vulnerveis .................................................................................................................... 74
Privacidade e Confidencialidade ......................................................................................................... 75
Monitorizao da Segurana ................................................................................................................ 75
Procedimentos de Recrutamento de Participantes ............................................................................ 77
Qualificao do Investigador e Funcionrios da Pesquisa ................................................................. 79
Conflito de Interesses Financeiros ...................................................................................................... 80
Seguro e Indenizao para Estudos Clnicos....................................................................................... 81
Documentos Essenciais do Estudo Clnico .......................................................................................... 82
Registro do Estudo Clnico ................................................................................................................... 83
Divulgao dos Resultados de Estudos ............................................................................................... 84
Operao de um CE ............................................................................................................................... 85
3.4 Questes Relacionadas aos Procedimentos do CE ................................................................... 86
Leis e Diretrizes Institucionais Locais ................................................................................................. 86
Reviso Proporcional pelo CE: Expressa/ Completa .......................................................................... 86
Aceitabilidade do Estudo...................................................................................................................... 87
Reviso Continuada .............................................................................................................................. 88
Emendas ao Estudo .............................................................................................................................. 88
Relato de Eventos Adversos ................................................................................................................. 89
Problemas Inesperados ........................................................................................................................ 90
Reclamaes .......................................................................................................................................... 90
Recursos ................................................................................................................................................ 90
No-conformidade ................................................................................................................................ 90
Suspenso ou Encerramento de um Estudo ....................................................................................... 91
3.5 Garantia de Qualidade de Estudos Clnicos .............................................................................. 91
Orientaes e Cumprimento Legal sobre Garantia de Qualidade ..................................................... 91
Garantia em Geral ................................................................................................................................. 93
Garantia de Qualidade Clnica e Pr-Clnica........................................................................................ 94
Monitorizao do Desempenho do Centro .......................................................................................... 96
3.6 Programa de Certificao de Proteo em Pesquisa em Humanos ........................................ 97
3.7 Os Padres de Certificao da AAHRPP ..................................................................................... 98
3
Organizao ........................................................................................................................................... 98
Comit de tica ................................................................................................................................... 100
Investigador e Sua Equipe .................................................................................................................. 102
Garantia de Qualidade e Controle de Qualidade ............................................................................... 103
Captulo 4. Cenrios de Reviso pelo Comit de tica .......................................................... 105
4.1 Introduo Prtica de Reviso pelo CE ................................................................................. 105
Relao Risco-Benefcio Cenrios ................................................................................................... 106
Processo de Consentimento Livre e esclarecido Cenrios ............................................................ 109
Participantes Vulnerveis Cenrios ................................................................................................ 114
Privacidade e Confidencialidade Cenrios ..................................................................................... 117
Monitorizao de Segurana dos Dados Cenrios ......................................................................... 119
Procedimentos de Recrutamento de Participantes Cenrios ....................................................... 120
Qualificao do Investigador Cenrios ........................................................................................... 124
Conflito de Interesses Cenrios ...................................................................................................... 126
Seguro e Indenizao de Estudos Clnicos Cenrios ..................................................................... 129
Documentos Essenciais do Estudo Clnico Cenrios ..................................................................... 132
Registro de Estudos Clnicos Cenrios ........................................................................................... 133
Divulgao dos Resultados do Estudo Cenrios ............................................................................ 135
Leis Locais e Diretrizes Institucionais Cenrios ............................................................................ 136
Reviso proporcional pelo CE: Expressa/Completa Cenrios ...................................................... 137
Reviso Continuada Cenrios ......................................................................................................... 140
Aceitabilidade do Estudo Cenrios ................................................................................................. 141
Emendas ao Estudo Cenrios .......................................................................................................... 144
Relato de Eventos Adversos Cenrios ............................................................................................ 145
Problemas Inesperados Cenrios ................................................................................................... 147
Suspenso ou Encerramento de um Estudo Cenrios ................................................................... 150
Reclamaes Cenrios ..................................................................................................................... 151
Recursos/Apelaes Cenrios ........................................................................................................ 152
No conformidade - Cenrios ............................................................................................................ 153

4

5
Prefcio
A proposta deste manual foi uma iniciativa da Pfizer dos EUA, que forneceu ao Centro de
Pesquisa Clnica da Universidade de Hong Kong, RAE de Hong Kong, RP da China, um
subsdio para seu desenvolvimento. O protocolo de layout do projeto geral foi aceito pela
Pfizer em julho de 2009. O subsdio no foi vinculativo, ou seja, a Pfizer no interferiu de
forma alguma no projeto, exceto ao fazer comentrios no obrigatrios ao produto final.
Todo o texto deste manual foi escrito por Johan PE Karlberg. Marjorie A Speers fez
comentrios essenciais e considerveis sobre o contedo da primeira verso e verses
posteriores. Um grupo de especialistas internacionais em proteo em pesquisa em
humanos, em sua maioria trabalhando em instituies ou organizaes sem fins lucrativos
vide Colaboradores para mais informaes revisaram e deram sugestes importantes
sobre o contedo e verso final. Esse material foi criado unicamente com a inteno de
promover a proteo de seres humanos participantes de estudos clnicos.
Esse manual ser traduzido para vrios idiomas e ser disponibilizado sem custos em
verso eletrnica na Internet (http://www.ClinicalTrialMagnifier.com), e ser fornecido
impresso com cobrana de uma taxa. O objetivo estabelecer atividades educativas,
desenvolvidas com base no manual, em associao com instituies acadmicas lderes
mundialmente.
Marc B Wilenzick, Chefe de Conformidade Jurdica , Pfizer P&D, Nova Iorque, EUA, entrou
em contato com Johan PE Karlberg em maio de 2009 e props o projeto de desenvolvimento
de um guia de tica. A primeira pergunta levantada foi: Por que abordar a Universidade de
Hong Kong e no uma institui~o mdica lder nos EUA ou na Europa? A resposta foi: Por
causa do informativo mensal que vocs produzem, o Clinical Trial Magnifier
(http://www.ClinicalTrialMagnifier.com), o que pode mesmo ser um motivo vlido. O
projeto foi um grande desafio, mas tambm uma honra. O produto final se adqua bem
misso do Centro de Estudos Clnicos (Clinical Trials Centre) como uma das organizaes
lderes em pesquisa acadmica da sia, alinhado com a misso da Associao para
Certificao de Programas de Proteo em Pesquisa em Humanos [Association for the
Accreditation of Human Research Protection Programs, Inc.], Washington, DC, a nica
organizao de certificao de pesquisa em humanos sem fins lucrativos dos EUA.
A partir do momento em que nos interessamos pelo convite, organizamos uma
teleconferncia com dez diretores globais da Pfizer para discutirmos o objetivo geral do
projeto. Ficou claro que havia uma grande demanda mundial para treinamento de membros
de comits de tica sobre como revisar protocolos de estudos clnicos, especialmente em
organizaes de sade fora das instituies acadmicas lderes em locais emergentes em
estudos clnicos, incluindo Brasil, China, ndia e Rssia, mas tambm em outras regies
emergentes como: Argentina, Bulgria, Chile, Colmbia, Crocia, Repblica Tcheca, Estnia,
Hong Kong, Hungria Letnia, Litunia, Malsia, Mxico, Peru, Filipinas, Polnia, Romnia,
Srvia, Cingapura, Eslovquia, frica do Sul, Coreia do Sul, Taiwan, Tailndia, Turquia e
Ucrnia. Em 2009, cerca de 25% dos centros envolvidos em estudos clnicos patrocinados
pela indstria localizavam-se em pases emergentes, correspondendo a 12.500 centros
anualmente - ou 50 revises de estudos clnicos por comits de tica a cada dia til.
Embora a publicao seja intitulada Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de
tica, ela foi desenvolvida cuidadosamente para ser til e relevante para todas as outras
categorias de profissionais que estejam entrando na rea de pesquisa clnica. Ns
recomendamos enfaticamente que qualquer pessoa, iniciante ou experiente na rea de
pesquisa clnica, que queira aprender mais sobre os conceitos bsicos modernos de tica da
pesquisa em humanos e metodologia da pesquisa clnica, que estude este manual. Os
leitores tambm podem ser profissionais atuando como investigadores, enfermeiras
pesquisadoras, funcionrios de apoio a pesquisa, administradores de comits de tica,
6
funcionrios administrativos de desenvolvimento de oramento e contrato, monitores,
gerentes de projeto, bioestatsticos, gerentes de dados clnicos, reguladores ou inspetores.
Precisamos enfatizar que nada neste manual prevalece sobre ou invalida leis, regulamentos e
diretrizes locais. O material foi desenvolvido para oferecer um background terico e geral
sobre estudos clnicos, seguindo os princpios gerais da Declarao de Helsinque e da
Diretriz ICH GCP E6. O captulo final inclui cerca de 50 cenrios/situaes enfrentados por
comits de tica, que cobrem a maioria das reas de tica em pesquisa em humanos. Muitos
destes cenrios foram utilizados em atividades de treinamento de membros de comits de
tica, e mostraram ser excepcionalmente teis em traduzir a teoria para a prtica,
especialmente para profissionais iniciantes em pesquisa clnica.
Gostaramos de expressar a nossa gratido aos consultores por seus valiosos comentrios e
crticas positivas verso final deste manual, e ao Sr. Marc B Wilenzick da Pfizer P&D, por
atuar como representante do patrocinador, e tambm como catalisador do projeto. Todos
os colaboradores que participaram como indivduos no representam as instituies,
organizaes ou empresas onde trabalham.
Embora todos os consultores tenham concordado com o contedo geral deste Guia, alguns
ocasionalmente discordaram sobre pontos especficos. Todos os consultores reservam o
direito de se pronunciar publicamente sobre opinies diferentes a qualquer momento.

Maro de 2010
Hong Kong RAE, RP da China e Washington, DC, EUA

7
Colaboradores
Editores
Johan PE Karlberg, Doutor em Medicina, PhD, Bacharel em Cincias, Professor, Diretor,
Centro de Estudos Clnicos, Faculdade de Medicina Li Ka Shing, Universidade de Hong Kong,
Marjorie A Speers, PhD, Presidente, CEO, Associao para a Certificao de Programas de
Proteo em Pesquisa em Humanos, Inc., Washington, DC, EUA
Autor
Johan PE Karlberg, Doutor em Medicina, PhD, Bacharel em Cincias, Professor, Diretor,
Centro de Estudos clnicos, Faculdade de Medicina Li Ka Shing, Universidade de Hong Kong,
Consultores Internacionais
Mark Barnes, Doutor em Jurisprudncia, Mestre em Direito, Advogado, Consultor Snior ao
Reitor de Assuntos de Pesquisa e Diretor Geral de Conformidade em Pesquisa da
Universidade de Harvard, Faculdade de Direito e Faculdade de Sade Pblica, Universidade
de Harvard, Boston, Massachusetts, EUA
Ames Dhai, Bacharel em Medicina, Membro da Faculdade Sul Africana de Ginecologia e
Obstetrcia, Mestre em Direito, Professora, Diretora, Centro Steve Biko de Biotica,
Universidade de Witwatersrand, Joanesburgo, frica do Sul
David G Forster, Doutor de Jurisprudncia, Mestre, Clnico do Programa de Investigaes
Clnicas, Vice-Presidente, Departamento de Conformidade, Comit de Reviso Institucional
Ocidental, Olympia, Washington, EUA
Edwin C Hui, Doutor em Medicina, PhD, Professor, Diretor, Unidade de tica Mdica,
Faculdade de Medicina Li Ka Shing, Universidade de Hong Kong, RAE de Hong Kong, RP da
China
Juntra Karbwang, Doutora em Medicina, Diploma em Medicina & Higienie Tropical, PhD,
Programa Especial De Pesquisa e Capacitao em Doenas Tropicais (TDR), Organizao
Mundial de Sude, Genebra, Sua
Boleslav L Lichterman, Doutor em Medicina, PhD, Pesquisador Snior, Centro para a
Histria da Medicina, Academia Russa de Cincias Mdicas, Moscou, Rssia
Ulf Malmqvist, Doutor em Medicina, PhD, Diretor, Centro de Estudos e Pesquisa Clnica,
Hospital Universitrio de Lund, Lund, Sucia
Carlo Petrini, PhD, Pesquisador Snior, Responsvel pela Unidade de Biotica, Gabinete da
Presidncia, Instituto Nacional de Sade, Roma, Itlia
Mildred Z Solomon, Doutora em Educao, Professora Clnica Associada de tica Mdica,
Faculdade Mdica de Harvard, e Vice-Presidente, Centro de Desenvolvimento Educacional,
Inc., Newton, Massachusetts, EUA
John R Williams, PhD, Professor Adjunto, Departamento de Medicina, Universidade de
Ottawa, Otava, Canad
Contato do Patrocinador do Projeto
Marc B Wilenzick, JP, Chefe de Conformidade Jurdica, Pfizer P&D., Nova Iorque, NY, EUA
8
Comentrios dos Colaboradores
Qual a sua formao/experincia na rea da pesquisa clnica, tica da pesquisa em
humanos, desenho de pesquisa, Boas Prticas Clnicas (GCP) e garantia da qualidade?
Este Manual uma opo melhor em relao aos outros livros que tratam da tica em
pesquisa e/ou boas prticas clnicas?

Mark Barnes Universidade de Harvard, EUA
Durantes muitos anos, dei consultoria para v|rios centros mdicos acadmicos, faculdades de
medicina e empresas farmacuticas e de dispositivos mdicos sobre questes relacionadas a
estudos clnicos. Tambm supervisionei estudos e ajudei a estabelecer centros de estudos
clnicos em vrias partes do mundo em desenvolvimento.
Este guia oferece aos leigos cultos uma riqueza de informaes sobre estudos clnicos o que
so e como so desenhados e conduzidos para permitir que esses leigos tenham segurana
para serem membros de comits de tica em pesquisa. Uma publicao deste tipo, culta mas
acessvel, , em minha experincia, inovadora e indita.

Ames Dhai - Universidade de Witwatersrand, frica do Sul
Tenho quase oito anos de experincia em atividades de revis~o, tendo inclusive presidido
comits de tica em pesquisa. Sou Diretora da Unidade de tica em Pesquisa e Diretora do
Programa de Legislao em Sade e Biotica da universidade. Sou tambm pesquisadora.
O Manual ir| complementar outros materiais disponveis nesta |rea.

David G Forster - Comit de Reviso Institucional Ocidental, EUA
15 anos como membro de um Comit de Reviso Institucional, Doutor em Jurisprudncia e
Especialista em tica mdica.
um bom manual, amplamente aplicvel reviso do CRI, e no est limitado aos requisitos
regulatrios de um nico pas.

Edwin C Hui - Universidade de Hong Kong, China
Sou especialista em tica mdica e fui membro de muitos comits de pesquisa em humanos
nos ltimos 20 anos.
SIM, porque ao mesmo tempo abrangente e resumido o bastante para ler em uma tarde.

Juntra Karbwang - Organizao Mundial de Sade, Sua
Coordenei o desenvolvimento de diretrizes operacionais da OMS para o estabelecimento dos
comits de tica em pesquisa biomdica em 2000, e trabalho com os fruns de tica regionais e
nacionais desde 2000.
Acredito que este Manual uma opo melhor que outros livros similares, uma vez que os
membros da CE precisam ter pelo menos uma viso geral de Pesquisa & Desenvolvimento de
produtos e dos diferentes desenhos de estudo, para fazerem uma melhor avaliao de risco e
uma melhor identifica~o das questes ticas em diferentes desenhos de estudos.

9
Johan PE Karlberg - Universidade de Hong Kong, China
Estou envolvido com pesquisa clnica na sia h| cerca de 26 anos, e sou o Diretor do Centro
de Estudos Clnicos da Universidade de Hong Kong desde sua fundao em 1998.
Acho que o Manual uma op~o melhor que outros livros sobre este assunto, porque simples
de absorver e tambm porque aborda a natureza fundamental dos estudos clnicos.

Boleslav L Lichterman - Academia Russa de Cincias Mdicas, Rssia
Fiz meu doutorado em traumatismo cef|lico nos anos 80. Naquele momento n~o tinha ideia
do que fosse consentimento livre e esclarecido ou Boas Prticas Clnicas (GCP, na sigla em
Ingls). Ao comear o meu trabalho de meio perodo como editor de cincias do Peridico
Mdico Nacional Russo Meditsynskaya Gazeta em 1997, me interessei por tica mdica e
escrevi vrios artigos sobre o assunto.
O livro conciso, escrito de forma clara, e tem muitos recursos visuais tabelas e figuras e
um captulo sobre os cenrios/situaes tpicos na CE. Essas so vantagens claras sobre
numerosas outras publicaes sobre tica em pesquisa e GCP.

Ulf Malmqvist - Hospital Universitrio de Lund, Sucia
Sou farmacologista clnico e trabalho com pesquisa pr-clnica e clnica h mais de 25 anos.
Fui membro da diretoria do comit de tica regional em Lund. Atualmente, sou diretor do
Centro de Competncias Regional para Pesquisa Clnica no condado de Skne no Hospital
Universitrio de Skne, onde, dentre outras tarefas, sou responsvel por dar cursos sobre GCP
e oferecer garantia de qualidade para estudos iniciados por investigadores.
Este manual uma boa introdu~o para tica pr|tica em estudos clnicos, e um
complemento para livros sobre tica ou boas pr|ticas clnicas.

Carlo Petrini - Instituto Nacional de Sade, Itlia
Sou membro tanto do Comit de tica Local quanto do Comit Nacional: Instituto Nacional
Italiano de Sade; Agncia Nacional para Novas Tecnologias, Energia e Ambiente; e outros.
Acho que o Manual claro, completo e d| uma vis~o geral resumida.

Mildred Z Solomon - Faculdade Mdica de Harvard, EUA
Leciono tica em pesquisa para investigadores mdicos, e acredito que bons materiais sempre
podem melhorar a prtica.
Este Guia de tica uma introdu~o abrangente { realiza~o de estudos clnicos, e ser| muito
til para investigadores iniciantes em mtodos de pesquisa clnica, e para a complexa rede de
questes regulatrias e ticas que guiam tal pesquisa.

10
Marjorie A Speers - Certificao de Programas de Proteo em Pesquisa em Humanos, EUA
H| vinte e cinco anos comecei a realizar estudos epidemiolgicos. Enquanto estava nos
Centros para Controle e Preveno de Doenas (CDC) dos EUA, supervisionei todas as
pesquisas em humanos internacionais e nacionais para a agncia. Em 1999, fui convidada a
fazer parte do Comit Biotico Nacional para liderar o projeto de reviso do sistema de
superviso dos EUA. Desde 2001, sou presidente e CEO da AAHRPP, a nica agncia de
certificao internacional de programas de proteo em pesquisa em humanos.
Realmente recomendo este Manual. completo, f|cil de ler e oferece exemplos de casos que
podem ser muito teis para comits de tica com experincia limitada em reviso de
pesquisa.

Marc B Wilenzick - Pfizer, EUA
Sou advogado da Pfizer, trabalho como Chefe de Conformidade Jurdica para Pesquisa
&Desenvolvimento. Nesta funo, passo boa parte do tempo trabalhando com equipes de
desenvolvimento, garantia de qualidade, e gerentes de estudos sobre questes relacionadas a
conformidade regulatria e desenvolvimento de polticas corporativas para nossos estudos.
Muitas destas polticas refletem no apenas normas legais e requisitos regulatrios, mas
tambm normas ticas e padres geralmente aceitos. (CIOMS, ICH, etc.).
Dentro de uma grande empresa farmacutica, que est realizando cada vez mais estudos
multirregionais, envolvendo cada vez mais centros no mundo em desenvolvimento, alm de
centros no mundo desenvolvido,ns vemos que a necessidade de assegurar recursos para os
comits de tica enorme. Este manual de tica deve ser um recurso inestimvel para muitos
comits de tica, em regies com poucos ou com muitos recursos. Ele conecta padres
internacionais, como CIOMS e a Declarao de Helsinque, com o arcabouo estatstico e
cientfico do desenho de estudos, de uma forma que ser til para qualquer membro do comit
de tica que ainda no tenha um conhecimento profundo sobre desenho de estudos clnicos e
funcionamento do comit de tica. Agradecemos o esforo feito pelo Dr. Karlberg, Dra. Speers
e a comisso de consultores internacionais por transformarem a ideia deste manual em um
recurso essencial para os membros de comits de tica.

John R Williams - Universidade de Otava, Canad
Fui o coordenador da mais recente revis~o da Declara~o de Helsinki (2006-7). Sou membro
do Conselho do projeto de Capacitao e Recursos em Avaliao de tica em Pesquisa para a
frica (TRREE for Africa, na sigla em ingls) e Diretor do Comit de Superviso sobre Clulas
Tronco dos Institutos Canadenses de Pesquisas em Sade.
Este Guia preenche um nicho entre afirmaes rpidas e grandes tratados sobre tica em
pesquisa. O mtodo de distribuio ser importante para a sua utilidade; por exemplo, o
formato eletrnico poder| ser baixado se~o por se~o.

11
Termos de Uso
Este manual pertence ao Editor (EDITOR). Ao ler este manual, voc concorda com todos
os termos e condies deste Contrato de Termos de Uso. Caso no concorde, por favor, no
leia este manual.
Aceitao
As informaes fornecidas neste manual so para fins educacionais e informativos. Ao ler e
usar este manual, voc concorda em cumprir e estar sujeito a todos os termos e condies
deste Contrato de Termos de Uso.
Direitos Autorais
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apresentar ou copiar informaes deste manual, mas somente para fins no comerciais.
Todo e qualquer contedo deste manual, incluindo, entre outros: dados, textos, tabelas e
diagramas, no podem ser copiados, apresentados, distribudos, modificados, reproduzidos,
republicados ou transmitidos, em nenhum meio eletrnico ou cpia impressa, para fins
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contido neste documento deve ser interpretado como concesso por implicao ou
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Iseno de Garantias e Responsabilidade
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manual sejam confiveis. No entanto, o EDITOR no garante sua confiabilidade, preciso,
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neste manual so fornecidas como esto, e o uso deste manual sua total
responsabilidade. O EDITOR rejeita todas as garantias, expressas ou implcitas, incluindo
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patenteados. Nem o EDITOR nem qualquer outra parte envolvida na criao, produo ou
entrega deste manual ser responsvel por indenizar pelo uso ou incapacidade de uso, ou
quaisquer erros ou omisses no contedo deste documento. O EDITOR no responder a
voc ou qualquer outra pessoa por qualquer deciso tomada ou ao realizada por voc
com base no contedo do manual.

12

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Siglas
RAD Reao Adversa a Droga
EA Evento Adverso
MPC Monitor de Pesquisa Clnica
CPC Coordenador de Pesquisa Clnica
CRFs Formulrios de Relato de Casos
CRO Organizao de Pesquisa Clnica
CMSD Comit de Monitorizao e Segurana de Dados
CE Comit de tica
EMEA Agncia de Medicamentos Europeia
ERB Comit de Reviso de tica
FDA Agncia de Drogas e Alimentos dos EUA
GCP Boas Prticas Clnicas
GLP Boas Prticas Laboratoriais
GMP Boas Prticas de Fabricao
HRPP Programas de Proteo em Pesquisa em Humanos
ICH Conferncia Internacional sobre Harmonizao de Requisitos
Tcnicos para Registro de Frmacos para Uso em Humanos
ICH GCP ICH Boas Prticas Clnicas E6
ICMJE Comit Internacional de Editores de Peridicos Mdicos
CMDI Comit de Monitorizao de Dados Independente
CEI Comit de tica Independente
IND Petio de Medicamento Novo em Investigao
CRI Comit de Reviso Institucional
NDA Petio de Registro de Medicamento Novo
QoL Qualidade de vida
CEP Comit de tica em Pesquisa
EAS Evento Adverso Srio
SOPs Procedimentos Operacionais Padronizados
WMA Associao Mdica Mundial,

14

Capitulo 1. Introduo 15
Capitulo 1. Introduo
Este captulo introdutrio apresenta um panorama da pesquisa clnica, com uma viso geral
de tica e biotica, apresentao dos cdigos de tica aplicveis e reconhecidos
internacionalmente, definio de um comit de tica, posio dos estudos clnicos dentro da
pesquisa biomdica, apresentao dos riscos associados participao em um estudo
clnico, e apresentao das diversas pessoas envolvidas na pesquisa clnica. Os prximos
captulos aprofundam mais em questes relacionadas a estudos clnicos, possibilitando uma
melhor compreenso sobre o assunto. Para esclarecer alguns pontos: tica e Biotica
representam cada qual um vasto domnio, tanto terico quando prtico, e tm uma longa
histria de avanos. No vamos nos prender aos detalhes, mas apenas apresentar algumas
questes ticas prticas e atualmente vlidas da pesquisa em humanos.
Hoje, h duas diretrizes de pesquisa em humanos reconhecidas internacionalmente que
formam a base para a conduo de estudos clnicos ticos. Optamos por usar o termo
Cdigos de tica, ao invs de Diretrizes de tica, uma vez que os consideramos mais do que
meras diretrizes. Um cdigo de prtica define as regras profissionais que as pessoas em
uma determinada profisso devem seguir. Outras diretrizes/cdigos de prtica de pesquisa
em humanos surgiram ao longo do ltimo sculo, como o Cdigo de Nuremberg um
conjunto de princpios ticos para experimentos em humanos, estabelecido como resultado
dos Julgamentos de Nuremberg no final da Segunda Guerra Mundial. Os princpios daquele
cdigo e outras diretrizes anteriores foram contemplados nos dois cdigos de tica
internacionais aplicveis atualmente, conforme apresentados neste captulo.
1.1 tica e Biotica
tica tambm conhecida como filosofia moral lida com questes filosficas sobre
moralidade. Sua histria comeou com textos filosficos e religiosos. Biotica o estudo
filosfico de controvrsias ticas emergentes dos avanas em biologia e medicina. A biotica
envolve questes ticas que surgem da relao entre as cincias da vida, biotecnologia,
medicina, poltica, direito, filosofia e teologia. O moderno campo da biotica surgiu como
uma disciplina acadmica nos anos 60.
Cdigos de tica A Declarao de Helsinque
O primeiro conjunto de regras ticas para pesquisa em humanos formulado pela
comunidade mdica internacional foi estabelecido em 1964 pela Associao Mdica
Mundial (WMA, na sigla em ingls), na Declarao de Helsinque (Declarao). A WMA uma
organizao internacional que representa os mdicos, e foi fundada em 1947. A organizao
foi criada para garantir a independncia dos mdicos e para promover continuamente os
mais altos padres possveis de comportamento e cuidado tico entre os mdicos.
A declarao inclui vrioscdigos importantes de prtica tica em pesquisas em humanos.
No entanto, a Declarao um documento bastante curto, de apenas cinco pginas. Ela
define princpios ticos, mas oferece pouca orientaosobre a gesto, operaes e
responsabilidade de um comit de tica (CE)em pesquisa em humanos. A Declarao no
um instrumento obrigatrio na legislao internacional.Ao invs, sua autoridade deriva do
grau em que codificada ou influencia os regulamentos e legislaes regionais. A
Declarao deve ser vista como um importante documento de referncia para a pesquisa
em humanos, mas no pode invalidar as leis e regulamentos locais. Foram feitas vrias
atualizaes a ltima verso foi aceita na 59 Assembleia Geral da WMA em Seul, Coreia do
Sul, em 2008.
Declarao de Helsinque:
http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/index.html

16 Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica
Cdigo de tica A Diretriz ICH GCP
A Diretriz ICH GCP E6 (ICH GCP) foi
publicada em 1996. A Conferncia
Internacional sobre Harmonizao de
Requisitos Tcnicos para Registro de
Frmacos para Uso em Humanos reuniu
a Unio Europeia, Japo e os Estados
Unidos. O objetivo da harmonizao
eliminar atrasos desnecessrios no
desenvolvimento e disponibilizao
global de novos medicamentos, ao
mesmo tempo que garante a qualidade,
segurana e eficcia, e obrigaes
regulatrias de proteger a sade pblica.
A ICH GCP tem at o momento apenas
uma verso a original, lanada em
1997.
ICH GCP: Boas Pr|ticas Clnicas (GCP)
so um padro de qualidade tica e
cientfica internacional para desenho,
realizao, registro e relato de estudos
com participantes humanos. A
conformidade com este padro oferece
garantia pblica que os direitos,
segurana e bem-estar dos participantes
do estudo esto protegidos, consistente
com os princpios que tm origem na
Declarao de Helsinque, e que os dados
do estudo clnico so confiveis (vide
caixa de texto).
A ICH GCP tornou-se a principal diretriz
internacional para a realizao de
estudos clnicos. No tanto um
documento de poltica, mas uma
referncia operacional que explicita as
questes operacionais e
responsabilidades envolvidas em
estudos clnicos. A Diretriz ICH cita os
princpios ticos da Declarao, mas no
menciona especificamente qual verso
da Declarao se aplica. A ICH tambm
cita as GCP e os requisitos regulatrios
aplicveis. A ICH GCP teve um impacto
significativo na globalizao da pesquisa
clnica patrocinada pela indstria, uma
vez que os dados de estudos clnicos
coletados em uma regio em
conformidade com a ICH GCP podem
hoje ser usados para petio de registro
do novo medicamento em outras regies.
ICH GCP E6: http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA482.pdf

A Diretriz ICH GCP E6
Boas Pr|ticas Cl nicas (GCP) so um
padro de qual idade cientfica e tica
internacional para desenho, real izao,
registro e rel ato de estudos que envol vem
a participao de humanos. A
conformidade com este padro oferece
garantia pbl ica que os direitos,
segurana e bem-estar dos participantes
do estudo esto protegidos, consistente
com os princpios que tm origem na
Declarao de Helsinque, e que os dados
do estudo cl nico so confiveis.
O obj etivo desta Diretriz ICH GCP
oferecer um padro unificado para a
Unio Europeia (UE), Japo e Estados
Unidos, para facil itar a aceitao mtua
de dados cl nicos pelas autoridades
regulatrias nestas j urisdies.
A Diretriz foi desenvol vida considerando
as boas prticas cl nicas atuais da Unio
Europeia, Japo e Estados Unidos, bem
como Austrl ia, Canad, pases nrdicos e
Organizao Mundial de Sade(OMS).
Esta Diretriz deve ser seguida ao gerar
dados de estudos cl nicos que sero
apresentados para as autoridades
regulatrias.
Os princpios estabelecidos nesse Guia
podem ser apl i cados a outras
investigaes cl nicas que possam ter um
impacto na segurana e bem-estar de
participantes humanos.
Os Princpios da ICH GCP
2. 1 Estudos cl nicos devem ser real izados
de acordo com os princpios ticos que
tm origem na Declarao de Helsinque, e
que sejam consistentesej am cscipantes p
com as GCP e o(s) requisito(s)
regulatrio(s) aplicvel(eis).
2. 2 Antes de um estudo ser iniciado, os
riscos e incmodos previsveis devem ser
pesados em rel ao aos benefcios
previstos para os participantes do estudo
e a sociedade. Um estudo s deve ser
iniciado e continuado se os benefcios
previstos j ustificarem os riscos.
2. 3 Os direitos, segurana e bem-estar dos
participantes humanos da pesquisa so as
consideraes mais importantes, e devem
prevalecer sobre os interesses da cincia e
sociedade.
Cdigo de tica Comit de tica
A Declarao de Helsinque inclui um
pargrafo que aborda o papel de um CE
na pesquisa em humanos: O protocolo
da pesquisa deve ser enviado para
apreciao, comentrios, orientao e
aprovao de um comit de tica antes do
incio do estudo. Este comit deve ser
independente do pesquisador, do
patrocinador e qualquer outra influncia
indevida. O comit deve levar em
considerao as leis e regulamentos do
pas ou pases no qual a pesquisa ser
realizada, bem como normas e padres
internacionais aplicveis, mas tais leis e
regulamentos no devem permitir a
reduo ou eliminao de quaisquer das
protees aos participantes da pesquisa
estabelecidas nesta Declara~o. A
afirmao que no permitido que um
pas reduza ou elimine quaisquer das
protees no tem peso legal, mas
uma forte recomendao.
A ICH GCP d orientaes sobre como
um CE deve funcionar e descreve as
responsabilidades do comit. Trata de
questes como composio, funo,
operaes, procedimentos,
responsabilidades, manuteno de
registros, contedo do consentimento
livre e esclarecido, e relato de eventos
adversos. Com base na ICH GCP, um CE
deve desenvolver seus prprios
procedimentos operacionais padres
(SOP) por escrito. Os SOPs do CE
normalmente referem-se ICH GCP, bem
como s diretrizes e requisitos legais
locais.
No h um Cdigo de tica Universal
para Comits de tica
Na reviso de tica de projetos de
pesquisa em humanos e conduo das
pesquisas, os pesquisadores e os
membros do CE devem estar cientes dos
requisitos institucionais e das leis
aplicveis. Legislao e princpios ticos nem sempre so consistentes, e ambos diferem
bastante de uma jurisdio para outra. Nenhum guia de tica em pesquisa em humanos
nico pode dar respostas universais para todas as questes ticas em pesquisas que
envolvem seres humanos, ou refletir a ampla diversidade de requisitos legais no mundo
todo. O objetivo deste Guia indicar os fundamentos do desenho, realizao e superviso da
pesquisa tica em humanos, com foco nos estudos clnicos. Nada neste Guia pode suplantar
conceitos ticos, preocupaes ou legislao locais. Em algumas ocasies, iremos nos referir
2. 4 As informaes clnicas e no clnicas
disponveis para um produto investigativo
devem ser adequadas para apoiar o estudo
cl nico proposto.
2. 5 Estudos cl nicos devem ser vl idos
cientificamente, e descritos em um
protocolo detalhado e cl aro.
2. 6 Um estudo deve ser real izado em
conformidade com o protocolo que
anteriormente foi aprovado pel o/recebeu
opinio favorvel do conselho de reviso
institucional (CRI)/comit de tica
independente (CEI).
2. 7 O cuidado mdico dado e as decises
mdicas tomadas em nome dos pacientes
devem sempre ser de responsabilidade de
um mdico qual ificado ou, quando
apropriado, de um dentista qual ificado.
2. 8 Cada indivduo envol vido na
real izao de um estudo deve estar
qual ificado em termos de formao,
treinamento e experincia para
desempenhar sua(s) respectiva(s)
tarefa(s).
2. 9 Consentimento l ivre e esclarecido deve
ser obtido de cada participante antes de
sua participao no estudo cl nico.
2. 10 Todas as informaes cl nicas devem
ser registradas, manuseadas e
armazenadas de uma forma que permita
seu relato, interpretao e verificao
precisa.
2. 11 A confidencial idade dos registros que
podem identificar pacientes deve ser
protegida, respeitando as regras de
privacidade e confidencialidade de acordo
com o(s) requisito (s) regulatrio(s)
apl icvel veis.
2. 12 Os produtos em investigao devem
ser fabricados, manuseados e
armazenados de acordo com as boas
prticas de fabricao (GMP). Eles devem
ser usados de acordo com o protocol o
aprovado.
2. 13 Sistemas com procedimentos que
garantam a qual idade de cada aspecto do
estudo devem ser impl ementados.
a diretrizes ou documentos legais especficos como ilustraes, especialmente a algumas
diretrizes regulatrias mais reconhecidas. No entanto, a inteno no de forma alguma
endossar documentos especficos em oposio a outros.
Qualquer CE deve saber todos os detalhes sobre as leis e requisitos locais. As leis,
regulamentos e diretrizes mais aplicveis proteo em pesquisa em humanos esto
includos na Compilao Internacional de Protees em Pesquisa em Humanos [International
Compilation of Human Research Protections,], Edio 2010, compilada pelo Escritrio de
Proteo em Pesquisa em Humanos, EUA, Departamento de Servios de Sade e Humanos.
Ela lista aproximadamente 1.100 leis, regulamentos e diretrizes que regulam pesquisas em
humanos em 96 pases. Foi desenvolvida pelos CEs, investigadores e patrocinadores
envolvidos em pesquisa internacional. Seu objetivo ajudar estes grupos a se
familiarizarem com as leis, regulamentos e diretrizes em vigor onde quer que pesquisas
sejam realizadas, para garantir que tais padres sejam devidamente seguidos. Vide, por
exemplo: China (MOH: Diretrizes de Reviso tica de Pesquisas Biomdicas Envolvendo
Seres Humanos (2007)), Brasil (CONEP: Resoluo 196/96: Diretrizes e Normas
Regulamentadoras de Pesquisas Envolvendo Seres Humanos (1996)), ndia (ICMR:
Diretrizes ticas em Pesquisas Biomdicas em Seres Humanos (2006), e Rssia (FSSHSD:
Regra N 2314-Pr/07 17 em Agosto de 2007, Sobre o Comit de tica). A lista atualizada
anualmente.
Compilao de Protees em Pesquisa em Humanos:
http://www.hhs.gov/ohrp/international/HSPCompilation.pdf
Definio de Comit de tica
Um CE revisa e posteriormente aprova ou rejeita protocolos de pesquisa enviados por
investigadores/pesquisadores (investigadores). Existem diferentes tipos de CEs. Alguns
revisam protocolos para estudos em animais, alguns para estudos em humanos em cincias
sociais, como psicologia e educao, e outros para estudos clnicos em voluntrios saudveis
ou pacientes. Neste Guia, abordamos apenas os princpios de reviso de tica dos protocolos
que envolvem estudos intervencionais ou estudos clnicos em humanos. Muitos pases
requerem e exigem legalmente a aprovao por um CE antes do incio de estudos clnicos
para teste de novos medicamentos ou vacinas, dispositivos mdicos, diagnsticos e
procedimentos mdicos, referidos neste Guia como produto em estudo.
Conforme afirma a Declarao de Helsinque: O protocolo da pesquisa deve ser enviado para
apreciao, comentrios, orientao e aprovao de um comit de tica antes do incio do
estudo.
A ICH GCP afirma: Um estudo deve ser realizado em conformidade com o protocolo que
anteriormente foi aprovado pelo/recebeu opinio favorvel do comit de reviso institucional
(CRI)/comit de tica independente (CEI)CRICEI.
Diferentes nomes so usados para os comits de tica que fazem a reviso de protocolos de
pesquisa em humanos, como comit de tica (CE), comit de tica em pesquisa (CEP) ou
comit de reviso institucional (CRI). Para simplificar, neste Guia usamos o termo Comit de
tica e a abreviao CE. Independentemente do nome escolhido para um determinado CE,
cada um funciona de acordo com as leis e regulamentos aplicveis.
Precisamos tambm esclarecer que a maioria dos CEs revisa os protocolos de estudo para
uma nica instituio, como um hospital, com ou sem afiliao acadmica, enquanto alguns
so centralizados, e revisam protocolos de mais de uma instituio/clnica. O objetivo de
CEs centrais a ajudar a reduzir a carga administrativa nos CEs e investigadores locais, mas
mantendo um alto nvel de proteo para humanos participantes de pesquisas. Esta soluo
especialmente til quando o investigador trabalha em uma nica clnica particular ou
quando vrios centros esto envolvidos na mesma regio judicial ou geogrfica. No entanto,
independentemente de serem locais ou centralizados, todos os CEs devem operar segundo o
mesmo padro.
Um comit de tica em pesquisa em humanos CE no deve ser confundido com um
comit de tica hospitalar (CEH), que revisa questes morais ou ticas que podem surgir
durante um tratamento padro de pacientes. O CE revisa protocolos de pesquisa clnica,
enquanto o CEH age como defensor dos pacientes, definindo os princpios ticos dos
procedimentos clnicos e gesto dentro de um hospital.
1.2 Estudos Clnicos no Contexto da Pesquisa Biomdica
A pesquisa biomdica pode ser
subclassificada como pesquisa clnica
bsica/pr-clnica e pesquisa clnica (vide
ilustrao).
Pesquisa biomdica pr-clnica importante
para expandir o conhecimento sobre
mecanismos biolgicos bsicos. Os estudos
so normalmente realizados em instituies
ou departamentos pr-clnicos em campos
como anatomia, bioqumica, biologia celular,
imunologia, microbiologia, biologia molecular,
neurocincia, farmacologia e psicologia. A
pesquisa pr-clnica pode contribuir para a
descoberta de novos tratamentos mdicos.
Pesquisas clnicas abrangem desde estudos
laboratoriais clnicos ou investigativos at
teste de novos procedimentos clnicos, novas
ferramentas para diagnstico clnico e novos
produtos medicinais em seres humanos.
Pesquisas Clnicas sobre Produtos
Medicinais
Existe uma demanda persistente, alm de
uma enorme necessidade de desenvolver novos tratamentos mdicos que sejam eficazes e
seguros, ou mais eficazes ou seguros para tipos especficos de pacientes do que os
tratamentos que j esto no mercado. Pesquisa tambm possibilita a descoberta de novos
usos teraputicos para medicamentos disponveis atualmente, bem como o
desenvolvimento de tratamentos inovadores para doenas atualmente sem tratamento.
Novos produtos medicinais so normalmente descobertos atravs de pesquisas em
laboratrio e estudos em animais antes de serem testados em seres humanos atravs de
estudos clnicos e finalmente usados no tratamento mdico.
Estudos clnicos so uma ponte obrigatria entre a descoberta pr-clnica de novos
produtos medicinais e seus usos gerais. Isso significa que os estudos clnicos devem
acontecer antes que os novos tratamentos em pesquisa possam ser disponibilizados para a
populao, quer atravs de prescrio mdica, sem necessidade de prescrio, ou para uso
em uma clnica.
O teste pr-clnico de novos produtos medicinais s permite fazer uma estimativa de seus
efeitos teraputicos colaterais em seres humanos. Em mdia, apenas um dentre 14 novos
medicamentos que entram em programas de avaliao clnica so lanados para uso clnico.
As principais razes para a alta taxa de excluso so efeitos colaterais imprevistos ou
efeitos teraputicos insuficientes. Portanto, estudos laboratoriais pr-clnicos e estudos em
animais indicam apenas parcialmente os efeitos em seres humanos.
Pesquisa biomdica e medicina experimental so termos
usados de forma intercambivel, e so conhecidos como
pesquisa mdica. subclassificada como pesquisa pr-clnica
/bsica e pesquisa clnica. Pesquisa clnica inclui a pesquisa
no intervencional e intervencional ou estudos clnicos.

Pesquisa Pr-clnica

Pesquisa Clnica
No
Intervencional
Estudos
clnicos

Clinical
T
P
e
s
q
u
i
s
a

B
i
o
m
d
i
c
a

B
i
o
m
e
d
i
c
a
l

R
e
s

Durante o perodo de testes clnicos, dados so coletados para apoiar uma posterior petio
de comercializao para um novo produto medicinal (produto em estudo), seja ele um
medicamento, vacina, dispositivo mdico ou ferramenta diagnstica. Uma petio de
registro de medicamento novo, por exemplo, incluir todos os aspectos do produto em
estudo, desde informaes pr-clnicas sobre a estrutura molecular e ao, informaes
sobre fabricao, formulao e estudos em animais, at resultados de testes em seres
humanos, apresentando a ao farmacolgica, dosagem, efeitos preventivos ou curativos e
potenciais efeitos colaterais.
As fases pr-clnica e clnica de
desenvolvimento so
cuidadosamente monitoradas, sob
rigorosos regulamentos
governamentais na maioria dos
pases, para garantir que todos os
aspectos do composto tenham
sido estudados - e que a pesquisa
tenha usado desenhos de estudo
apropriados de alta qualidade, de
acordo com os padres ticos
locais e internacionais de
pesquisas em humanos.
O teste clnico do produto passa
por fases diferentes, da
farmacologia humana pesquisa
exploratria em participantes com
o distrbio visado, e finalmente
estudos clnicos em larga escala,
atravs dos quais a segurana e
eficcia dos produtos so
comparados ao melhor
tratamento atual disponvel no
mercado (vide ilustrao). Em
mdia, 25-30 estudos diferentes so realizados com o mesmo composto, cada qual
agregando informaes essenciais ao conjunto de informaes j existentes. Tais estudos
so realizados de forma quase sequencial, embora o plano de desenvolvimento clnico seja
alterado e ajustado de acordo com os resultados obtidos em certos momentos.
A maioria dos produtos medicinais aprovados (cerca de 85%) desenvolvida e testada por
indstrias farmacuticas e biotecnolgicas, e no por instituies acadmicas ou
organizaes sem fins lucrativos. O vnculo entre pesquisa pr-clnica e clnica desta forma
mais bvio na pesquisa clnica com fins lucrativos do que sem fins lucrativos.
Estudos Clnicos com Risco Baixo e Alto
Trs fatores essenciais influenciam o nvel de risco de um estudo clnico: experincias
clnicas acumuladas do produto em estudo, populao-alvo de participantes e
caractersticas biolgicas do produto em estudo.
medida que os testes clnicos avanam, mais e mais participantes so expostos ao
produto em estudo. A informao coletada usada para avaliar os efeitos tanto negativos
quanto positivos do produto em seres humanos. Por conseguinte, o risco de dano em geral
muito mais alto durante a fase inicial de testes clnicos (farmacologia humana) do que em
etapas posteriores. Assim, os estudos clnicos das fase iniciais normalmente precisam de
mais superviso do que os estudos posteriores.
Exploratrios
Explora
Desenvolvimento moderno de medicamentos: Cada seta representa um
estudo clnico para um nico medicamento em teste neste exemplo, um
medicamento para diabetes.
Confirmatrios
Confirma
Farmacologia
humana
Human
pharmac
Ponte obrigatria
entre a
descoberta pr-
clnica e o uso
clnico.

Descoberta &
Testes Pr-
Clnicos
Estudos
Clnicos
Uso
O maior nvel de risco ocorre
quando o produto testado
pela primeira vez em seres
humanos (primeiros estudos
em humanos), seguido por
estudos com escalonamento de
dose e mltiplas doses. A
maioria destes estudos
realizada em voluntrios
saudveis, e no em pacientes
com a doena que est sendo
estudada. Os estudos clnicos
iniciais de farmacologia
humana so geralmente
realizados em voluntrios
saudveis, seguidos por
estudos exploratrios nos
quais o produto em estudo
administrado a grupos-alvo de
participantes pela primeira
vez. As reaes destes
participantes podem ser diferentes das dos voluntrios saudveis; portanto, os primeiros
estudos em humanos tambm so frequentemente considerados como tendo um risco alto
de danos e requerem uma superviso extra (vide ilustrao).
O teste clnico de produtos medicinais que no so eficazes e/ou tm efeitos colaterais
inaceitveis finalizado mais cedo. Isso significa que estudos clnicos confirmatrios e
exploratrios so feitos em uma subamostra de produtos, que devem ter um risco
razoavelmente baixo de induzir efeitos colaterais em relao ao efeito do tratamento, pois
seu perfil de segurana aceitvel.
A populao-alvo de pacientes pode tambm influenciar o grau de risco de um produto
medicinal. Por exemplo, as doenas com risco de morte, como cncer, normalmente exigem
medicamentos mais fortes e portanto potencialmente mais txicos, com uma aceitao de
risco diferente de, por exemplo,antigripais. Igualmente, crianas menores podem ter maior
risco de efeitos colaterais do que adultos, pois ainda esto em crescimento e
desenvolvimento funcional. Os participantes que necessitam de tratamento com mltiplos
medicamentos, como pacientes psiquitricos ou viciados em drogas, correm um risco
interao droga-droga que pode ser maior do que para os participantes sem outras
condies mdicas significativas.
A correta avaliao de risco de um estudo s pode ser feita com acesso detalhado aos
resultados de testes anteriores do produto, em animais e humanos, assim como
informaes sobre a populao-alvo e conhecimento sobre as caractersticas do produto em
estudo. Tais informaes devem ser includas em todo protocolo de estudo. Para superviso
dos estudos por uma autoridade regulatria, informaes adicionais so documentadas em
uma brochura do investigador obrigatria. Tanto o protocolo do estudo quanto a brochura
do investigador para um estudo, se presentes, devem ser enviados para o CE para serem
revisados.
Patrocinadores de Estudos Clnicos
Os patrocinadores de um estudo clnico podem ser tanto empresas comerciais (estudo
patrocinado pela indstria) ou mdicos/investigadores clnicos (estudo no indstria). Os
primeiros so empresas biotecnolgicas e farmacuticas, enquanto os segundos so
faculdades de medicina, institutos de pesquisa biomdica, instituies governamentais ou
Risco baixo/mdio
Medium/low
Cada seta representa um estudo clnico para um nico medicamento em
teste neste exemplo, um medicamento para diabetes.

Each arrow represents a clinical trial for one and the same test drug here a
diabetes drug as an exam
Exploratrios
Explora
Alto risco
Confirmatrios

Confirma
Farmacologia
humana
redes de estudos clnicos. Dependendo da organizao, os estudos no patrocinados pela
indstria so chamados de estudos sem fins lucrativos, no patrocinados pela indstria,
iniciados por investigadores, ou estudos iniciados por instituies.
A grande maioria dos estudos clnicos patrocinados pela indstria registrada no registro
de estudos clnicos nacional dos EUA (http://www.ClinicalTrials.gov), porque o registro
exigido pelo governo dos EUA para apresentao de uma petio de registro de novo
medicamento nos EUA. O registro de estudos dos EUA inclui mais estudos iniciados por
investigadores do que estudos patrocinados pela indstria, embora os primeiros sejam
registrados predominantemente por investigadores dos EUA. Mundialmente, h muito mais
estudos iniciados por investigadores do que estudos clnicos patrocinados pela indstria.
O objetivo geral de uma empresa
comercial da cincias da vida ao
realizar estudos clnicos para um
produto medicinal coletar
informaes sobre a segurana e
eficcia do produto em
participantes humanos, ou seja:
levar o produto em estudo desde a
descoberta e testes pr-clnicos at
o uso (vide ilustrao). Os dados
coletados e analisados dos estudos
finalmente representam um
conjunto importante e obrigatrio
de informaes para a petio de registro junto a uma autoridade regulatria
governamental para aceitao do medicamento no mercado. A empresa comercial est
portanto preocupada que o estudo siga os regulamentos locais e internacionais pelos
pontos de vista cientfico, tico e garantia de qualidade para que a aprovao pelo governo
possa ser obtida de forma rpida e incontestvel. Portanto, o principal objetivo aqui
comercial.
Em contraste, um investigador agindo como patrocinador de um estudo clnico pode estar
envolvido por razes primariamente acadmicas, ao invs de lanar um novo produto
medicinal no mercado. Frequentemente, o motivo do investigador o sucesso cientfico,
levando publicao de descobertas, avano do conhecimento entre colegas, e muitas vezes
tambm melhoria do cuidado e sade de pacientes ou populao. Tais estudos podem
comparar novos procedimentos cirrgicos, programas de interveno em sade ou
ferramentas de diagnstico clnico. Podem tambm testar terapias combinadas ou novas
indicaes para produtos medicinais comerciais j aprovados. Um pequeno nmero de
estudos iniciados por investigadores testa novos produtos medicinais inventados por um
investigador ou instituio, tendo como objetivo principal a comercializao.
Quer o patrocinador de um estudo clnico seja uma organizao no comercial ou comercial,
os mesmos padres cientficos, ticos e de qualidade se aplicam, e o processo de reviso do
CE deve ser idntico. Os protocolos de estudos patrocinados pela indstria normalmente
esto sujeitos reviso por terceiros, pois o plano de desenvolvimento clnico
continuamente monitorado por autoridades regulatrias. Os estudos iniciados por
investigadores, por outro lado, podem no necessitar de reviso por terceiros
independentes antes do envio ao CE. O CE pode requerer informaes da reviso por
terceiros e informaes da equipe de desenvolvimento do protocolo.
Independentemente de quem for o patrocinador, o protocolo do estudo clnico deve
detalhar os mesmos aspectos: racional (fundamentao, justificativa) cientfico do
protocolo, racional do desenho do estudo e tamanho da amostra, mascaramento do
tratamento, equilbrio entre riscos e benefcios (relao risco-benefcio), compensao do
participante, consentimento livre e esclarecido, seguro/indenizao, quaisquer conflitos de
O desenvolvimento de novos produtos medicinais normalmente envolve
em mdia seis anos de pesquisa pr-clnica e seis anos de pesquisa
clnica. A fase de testes clnicos pode demandar 30 estudos clnicos para
um nico composto.
The development of new medicinal products usually includes on average
six years of pre-clinical and six years of clinical research. The clinical
testing phase may require 30 clinical trials for a single test compo
Da pesquisa pr-clnica, via
estudos clnicos, ao uso clnico.

Descoberta &
testes pr-
clnicos
Testes
clnicos
n=30
Clinical
trials
Uso
interesse que possam influenciar a coleta de dados ou resultados, e medidas de garantia de
qualidade.
1.3 Agentes da Pesquisa Clnica e Suas Responsabilidades
Existem quatro agentes principais na
esfera de pesquisa clnica: a autoridade
regulatria de medicamentos, o
patrocinador do estudo (patrocinador),
o pesquisador clnico (investigador) e o
comit de tica (CE). Juntos, os agentes-
chave trabalham em harmonia dentro
de um rigoroso padro de interao,
que define as suas responsabilidades e
possibilita a coleta de dados de estudos
com alta qualidade, de forma tica e
segura. O patrocinador interage
continuamente, tanto com a autoridade
regulatria quanto com o investigador,
antes, durante e depois do estudo,
enquanto o investigador interage com o
CE, geralmente sem o envolvimento de
outras partes (vide ilustrao). Com
raras excees, os participantes do
estudo pacientes ou voluntrios
saudveis no so agentes ativos do estudo clnico no que se refere ao planejamento ou
monitorizao ativos de um estudo, ou relato dos resultados do estudo.
O patrocinador ou seu representante no deve saber a identidade dos participantes, e
normalmente no tem contato direto com eles; uma exceo uma unidade Fase I de
propriedade do patrocinador.
Autoridade Regulatria de Medicamentos
Cada pas tem sua prpria autoridade regulatria de medicamentos, com seus prprios
regulamentos para a aprovao de protocolos de estudos clnicos e tambm para a
realizao de estudos clnicos para testar e aprovar novos medicamentos e outros produtos
medicinais. Um estudo clnico de um novo produto medicinal pode ser supervisionado por
uma ou vrias autoridades regulatrias. Alm disso, a autoridade regulatria tem
importantes responsabilidades em termos de garantia de qualidade no desenvolvimento de
novos medicamentos, assim como na produo, distribuio, rotulagem e monitorizao da
segurana de medicamentos, incluindo medicamentos j registrados. H vrios
regulamentos/diretrizes internacionais e locais que devem ser seguidas quando novos
medicamentos esto sendo desenvolvidos e testados.
As autoridades regulatrias tm diferentes nomes em diferentes pases. Por exemplo, nos
EUA a autoridade a Agncia de Medicamentos e Alimentos, ou FDA; na Unio Europeia a
Agncia Europeia para a Avaliao de Produtos Medicinais (EMEA); e no Japo, o Ministrio
da Sade, Trabalho e Bem-Estar (MHLW). Outros exemplos so o Canad Sade (Health
Canada), a Agncia Estatal de Medicamentos e Alimentos (SFDA,China), a Agncia de Bens
Teraputicos (TGA,Austrlia), o Controlador Geral de Medicamentos da ndia ( DCGI, ndia),
a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA, Brasil), e o Servio Federal de Vigilncia
Sanitria em Sade e Desenvolvimento Social (Roszdravnadzor, Rssia).
Responsabilidades da autoridade regulatria (exemplos):
Reviso e aprovao dos protocolos de estudos clnicos.
A autoridade regulatria interage com o patrocinador e aprova o
protocolo do estudo, que fornecido ao investigador. O investigador
responsvel por obter a aprovao do CE local para identificar, recrutar
e seguir os participantes e entregar os dados do estudo ao patrocinador.

Patrocinador
CRO

Autoridade
Regulatria
Protocolo
do Estudo

Investigador
Centro do
Estudo
Dados
Assegurar que os estudos clnicos estejam em conformidade com os regulamentos
nacionais de um pas e diretrizes internacionais.
Patrocinador
Um patrocinador de estudo clnico um indivduo, empresa, instituio ou organizao que
tem a responsabilidade pelo incio, gerenciamento e financiamento de um estudo clnico.
Um patrocinador pode ser uma empresa de biotecnologia ou farmacutica, uma organizao
sem fins lucrativos como um fundo de pesquisa, uma organizao ou instituio
governamental onde o estudo ser realizado, ou um investigador individual. O patrocinador
inicia um estudo clnico e tem diversas responsabilidades, como desenvolvimento do
protocolo, financiamento do estudo e garantia de qualidade. O patrocinador ir buscar
permisso da autoridade ou autoridades regulatrias (se mais de um pas estiver envolvido
na realizao do estudo) para o incio do estudo.
Um gerente de projeto de estudo clnico atua como um coordenador das atividades do
estudo clnico, por exemplo: desenvolvimento do protocolo, peties regulatrias, auditoria,
gerenciamento de dados clnicos, testes laboratoriais, transporte por mensageiros e
gerenciamento de monitores.
Um monitor do estudo (monitor), ou monitor de pesquisa clnica (MPC), uma pessoa
empregada por um patrocinador ou por uma organizao de pesquisa clnica (CRO, vide
pginas 26-27) que atua em nome de um patrocinador e monitora o progresso de centros
investigadores que esto participando de um estudo clnico. O monitor interage
regularmente com o investigador e membros da sua equipe, enquanto monitora o processo
de obteno de consentimento livre e esclarecido dos participantes, velocidade de
recrutamento, presena do medicamento em teste, conformidade com o protocolo e
cronograma de pagamentos. O monitor visita o centro do estudo aproximadamente todo
ms, e relata suas observaes ao gerente de projeto que est coordenando o estudo.
Responsabilidades do patrocinador (exemplos):
Enviar um plano do estudo clnico para a autoridade regulatria para aprovao.
Dar informaes detalhadas aos investigadores sobre o produto em estudo, sua
segurana e instrues para uso correto, bem como garantir que haja treinamento
apropriado para os funcionrios e que instalaes apropriadas estejam disponveis.
Garantir que o protocolo clnico seja devidamente revisado por um CE experiente.
Monitorar o estudo para garantir que o protocolo esteja sendo seguido, que a coleta
de dados seja precisa, que eventos adversos estejam sendo revisados e relatados, e
que todos os regulamentos estejam sendo cumpridos.
Investigador
Frequentemente h uma equipe investigadora, composta por um investigador (investigador
principal), um ou vrios coinvestigadores, uma ou vrias enfermeiras do estudo
(coordenadores(as) de pesquisa clnica, CPCs) e, onde forem necessrios, outros
funcionrios de apoio do estudo. A equipe investigadora pode pertencer a centros mdicos
acadmicos, hospitais pblicos ou clnicas ambulatoriais, organizaes pblicas de sade,
clnicas privadas ou centros de pesquisa comerciais. O patrocinador identifica um
investigador principal potencial para o estudo, e se comunica com a equipe investigadora no
decorrer do estudo, normalmente atravs de um coordenador de projeto e um monitor de
estudo. Em um estudo clnico no iniciado comercialmente, o investigador, instituio
governamental, ou outra organizao financiadora assume as responsabilidades e papis do
patrocinador.
O investigador a pessoa responsvel pela realizao de um estudo clnico no centro do
estudo. Se o estudo for realizado por uma equipe de indivduos em um centro do estudo, o
investigador o lder responsvel pela equipe. Uma definio mais formal de um
investigador a pessoa sob cuja orienta~o imediata o produto em estudo administrado,
dispensado ou usado envolvendo um participante ou, no caso de uma investigao realizada
por uma equipe de indivduos, o lder respons|vel por aquela equipe.
Um coinvestigador ou subinvestigador qualquer membro da equipe do estudo clnico
como um outro mdico, um, residente ou, Mdico em Treinamento de Pesquisa designado
e supervisionado por um investigador em um centro de estudo para desenvolver
procedimentos relacionados ao estudo e/ou tomar decises importantes relacionadas ao
estudo. Um coordenador de pesquisa clnica (CPC) gere a maioria das responsabilidades
administrativas do estudo clnico, agindo como um contato entre o centro investigador e o
patrocinador, e tambm revisando todos os dados e registros antes da visita do monitor.
Outros nomes para esta funo so: coordenador do estudo clnico, coordenador do estudo,
coordenador da pesquisa, coordenador clnico, enfermeira da pesquisa e enfermeira do
protocolo.
Responsabilidades do investigador (exemplos):
Proteger os direitos e bem-estar dos participantes.
Seguir as GCP e outras diretrizes.
Ter acesso a todas as instalaes necessrias.
Acompanhar o protocolo.
Garantir que o estudo clnico seja revisado por um CE.
Informar o CE sobre qualquer evento adverso.
Garantir o processo de consentimento livre e esclarecido contnuo para os
participantes.
Proteger a identidade dos participantes.
Manuseio correto de todos os medicamentos/suprimentos.
Revisar e relatar os eventos adversos durante o estudo.
Comit de tica
A responsabilidade do CE garantir a proteo dos direitos, segurana e bem-estar dos
participantes e potenciais participantes de um estudo. O CE d garantia pblica daquela
proteo ao: revisar, aprovar ou rejeitar o protocolo, e ao garantir que o(s) investigador(es)
seja(m) qualificados para realizar o estudo, as instalaes sejam adequadas, e os mtodos e
materiais que sero usados para obter e documentar o consentimento livre e esclarecido
dos participantes do estudo sejam apropriados.
Condio legal, composio, funo, operaes e requisitos regulatrios dos CEs
independentes so diferentes entre pases, mas devem permitir que o CE atue de acordo
com as Boas Prticas Clnicas.
Responsabilidades do CE (exemplos):
Proteger os direitos, segurana e bem-estar de todos os participantes; deve-se
prestar ateno especial a estudos que podem incluir participantes vulnerveis,
como crianas e participantes que podem ter a capacidade para tomar uma deciso,
mas no so capazes de exercer tal capacidade, porque o consentimento prvio no
pde ser obtido em uma situao de emergncia.
Revisar o protocolo e documentos associados e dar opinies dentro de um prazo
razovel, documentando suas opinies por escrito e em tempo hbil.
Considerar as qualificaes do investigador para o estudo proposto, conforme
documentadas por um curriculum vitae atualizado e/ou por qualquer outra
documentao relevante solicitada pelo CE.
Realizar a reviso continuada de cada estudo em andamento, em intervalos
apropriados ao grau de risco para os participantes humanos, mas pelo menos uma
vez por ano.
Revisar certos tipos de eventos adversos e qualquer dano que acontea como
resultado do estudo.
Durante uma reunio do CE, importante que o presidente conduza a reunio, garantindo
que todos os membros tenham a oportunidade de expressarem suas opinies e
preocupaes, todas as opinies sejam resumidas e quaisquer possveis opinies
discordantes sejam claramente apresentadas para votao. Alguns CEs votam as aes,
enquanto outros usam consenso para determinar a ao.
Vrios problemas j foram apontados em relao tomada de decises por consenso. Ela
pode dar poder de veto sobre as decises para um grupo minoritrio com interesses
particulares; pode consumir muito tempo e estimular a mentalidade de grupo, onde
membros modificam suas opinies para se adequarem ao que eles acham que os outros
querem que eles pensem. Isso pode resultar em poucos indivduos dominantes tomando
todas as decises, e pode ser um fracasso total em uma situao de interesses
irreconciliveis.
O CE deve ser composto por um ou mais membros ligados instituio, um ou mais
membros que representem o ponto de vista dos participantes, um ou mais membros sem
expertise cientfica, e um ou mais membros com expertise cientfica. Assim como para
pesquisas que envolvem participantes vulnerveis, deve haver um ou mais membros com
conhecimento sobre ou experincia em trabalhar com tais participantes. A diversidade de
conhecimento e experincia dos membros do CE importante para garantir uma reviso
detalhada do CE.
Participante do Estudo
A maioria dos estudos clnicos inclui participantes que tm uma doena especfica para a
qual o medicamento, dispositivo ou ferramenta diagnstica em estudo est sendo testado,
como cncer ou alergia. Os participantes so normalmente recrutados de um grupo comum
de pacientes de um centro do estudo, mas s vezes por indicao de outras clnicas ou
atravs de anncios locais. A participao no estudo voluntria, e os participantes
normalmente no precisam pagar nenhuma taxa hospitalar durante o perodo de realizao
do estudo.
Entretanto, alguns estudos clnicos so realizados em participantes ou voluntrios
saudveis. Exemplos so estudos sobre produtos medicinais preventivos, como vacinas, ou
quando o produto testado pela primeira vez em participantes humanos, para
determinao da dosagem e segurana do medicamento. Voluntrios saudveis
normalmente so pagos pela participao porque no recebem benefcios diretos, e podem
ter que tirar licena de seu trabalho durante o estudo. Alguns procedimentos podem
tambm causar desconforto ou dor.
Prestador de Servios para Estudos Clnicos
A terceirizao de servios relacionados a estudos clnicos aumentou bastante nas ltimas duas
dcadas. Hoje existem milhares de organizaes de pesquisa clnica (CROs) trabalhando como
prestadoras de servio em todo o mundo. As CROs so empresas independentes que oferecem
servios de pesquisa para a indstria farmacutica e de biotecnologia. Tais servios terceirizados
podem estar relacionados fase de testes pr-clnicos, como estudos em animais. Durante a fase
clnica, as CROs podem prestar servios de gesto de projetos, monitorizao de estudo e
servios de estatstica mdica. Quando uma CRO contratada por um patrocinador, ela assume
muitas e s vezes todas as responsabilidades do patrocinador.
Servios laboratoriais centrais tambm se tornaram uma parte importante dos estudos clnicos,
realizando trabalhos como processamento de amostras de sangue e leitura de eletrocardiogramas
(ECGs). Patrocinadores e, s vezes, tambm as autoridades regulatrias exigem que um nico
laboratrio central processe todas as amostras de sangue ou leia todos os ECGs dos centros
de estudo, independentemente de
eles estarem na Europa, EUA, sia,
Amrica do Sul ou Austrlia (vide
ilustrao). Existem trs razes
principais para o uso de um nico
laboratrio central, ao invs de
laboratrios locais, para o mesmo
estudo. Um laboratrio pode
padronizar os procedimentos de
processamento ou leitura, para que os
resultados sejam confiveis e
reprodutveis. Os resultados tambm
podem ser processados a qualquer
momento, porque um laboratrio
central normalmente funciona 24
horas por dia, e, talvez mais
importante, porque testes como de
sangue e ECG representam medidas
de segurana importantes quando
produtos em estudo com efeitos
colaterais desconhecidos so
administrados a voluntrios ou pacientes saudveis. Uma vez que os resultados de todos os
centros para o mesmo estudo so armazenados em um computador central, com um banco
de dados atualizado vrias vezes por dia, os dados podem ser analisados continuamente
para detectar efeitos colaterais de todos os centros do estudo.
Organizao de Suporte ao Centro
Outra organizao emergente para estudos clnicos uma organizao de gerenciamento
institucional com ou sem fins lucrativos funciona com uma interface entre o investigador e
o patrocinador. Este tipo de organizao pode estar localizado em uma instituio
acadmica ou em uma organizao de sade no acadmica (vide ilustrao). Tais
organizaes frequentemente operam a partir de centros normalmente chamados de
escritrios de estudos clnicos ou centros de estudos clnicos. A organizao de suporte d
assistncia ao patrocinador ou CRO para identificar investigadores potenciais, e d
assistncia ao investigador para estimar o oramento do estudo, preparar o contrato,
fornecer treinamento em GCP, estabelecer servios de farmcia para pesquisa, preparar
submisses ao CE, e outras tarefas administrativas.
Comit de Segurana e Monitorizao de Dados
Um comit de monitorizao e segurana de dados (CMSD), comit de monitorizao de
dados e segurana (CMDS), comit de monitorizao de dados independente (CMDI), ou
comit de segurana de dados independente (CSDI), pode ser estabelecido por um
patrocinador para avaliar, de tempos em tempos, o progresso de um estudo clnico, dados
de segurana e desfechos de eficcia crticos, e recomendar ao patrocinador se deve
continuar, modificar ou parar um estudo (vide ilustrao na pgina anterior). O CMDI
normalmente formado por especialistas em pesquisa clnica internacional, juntamente
com representantes do patrocinador e um estatstico mdico, para fornecer resultados ao
CMDI com base em anlises estatsticas dos dados acumulados de todos os centros. O CE
pode obter muitas informao teis a partir de um feedback regular do CMDI, garantindo
que os riscos para os participantes do estudo sejam minimizados. O CE pode tambm
insistir que certos estudos complexos ou envolvendo altos riscos tenham um CMDI
normalmente estabelecido dentro da instituio, mas independente do centro investigador.

Autoridade
regulatria

CE
Local
Exterior
Ove
CRO
Lab Central
Centra
CMSD
DSM
Organizao de gerenciamento institucional
Institutional management organiz

Patrocinador

Participantes
do Estudo
Investigador
do centro do
estudo
Investigator
study
Ambas as autoridades locais e externas podem supervisionar um estudo
clnico. O patrocinador pode terceirizar aspectos dos estudos clnicos para
provedores de servio. A segurana de dados e monitorizao do comit
(CMSD) pode monitorar a segurana do participante. Uma organizao de
gerenciamento pode lidar com problemas cruciais do estudo.

Captulo 2. Caractersticas dos Estudos Clnicos 29
Captulo 2. Caractersticas dos Estudos Clnicos
O captulo 2 descreve as caractersticas essenciais dos estudos clnicos. O texto longo e
oferece insights e informaes detalhadas sobre vrios aspectos do desenho de estudos
clnicos. Sem esta compreenso, seria muito difcil para um iniciante na rea ou qualquer
membro do CE participar de discusses sobre o protocolo de um estudo clnico, uma vez
que o desenho de pesquisa selecionado deve ser examinado cuidadosamente durante a
reviso do CE.
O captulo seguinte Captulo 3 cobre Cincia, tica e Garantia de Qualidade de Estudos
Clnicos, ou seja, h uma sobreposio parcial entre os contedos dos captulos 2 e 3. Alguns
leitores podem achar que certos aspectos detalhados no Captulo 2 seriam mais
apropriados para o Captulo 3, e vice-versa. Por exemplo, alguns aspectos do Captulo 2
tratam de desenho e tica da pesquisa, como a utilizao de grupos controle tratados com
placebo. Quando um tpico essencial para a compreenso do desenho da pesquisa, tal
tpico mostrado em detalhes no Captulo 2, e posteriormente apresentado apenas
parcialmente no Captulo 3, usando referncias cruzadas, quando apropriado.
Bioestatstica tambm uma parte importante do desenho e anlise estatstica dos dados de
estudos clnicos. Em relao a este tpico, sugerimos aos leitores que consultem os
excelentes livros disponveis na rea de bioestatstica. A internet tambm um bom recurso
de pesquisa.
2.1 Objetivos dos Estudos Clnicos
Estudos clnicos so realizados para testar novos produtos e procedimentos mdicos em
seres humanos. O primeiro registro de estudo clnico foi documentado no Velho
Testamento, e descreve como Daniel seguia uma dieta de leguminosas e gua, ao invs de da
carne e vinho, recomendados pelo Rei Nabucodonosor II. James Lind considerado o pai
dos estudos clnicos. Sendo o primeiro a introduzir grupos controle em 1747, ele
documentou que frutas ctricas na dieta podiam prevenir o escorbuto. A partir de 1800,
estudos clnicos tornaram-se mais e mais comuns, com mais ateno dada ao desenho do
estudo. Placebos foram usados pela primeira vez em 1863. A ideia de randomizao foi
apresentada pela primeira vez em 1923. O primeiro estudo que usou tratamento
devidamente randomizado e grupos controle foi realizado em 1948 pelo Conselho de
Pesquisa Mdica do Reino Unido. Este estudo tambm adotou a avaliao cega,
possibilitando anlises imparciais dos resultados. Os trs fundamentos do desenho do
estudo clnico continuam sendo controle, randomizao e mascaramento. Este captulo
descreve os trs fundamentos de forma mais detalhada, juntamente com outras
caractersticas importantes dos estudos clnicos.
Embora o desenho de estudo clnico exista h dcadas, foi somente em 1990 que recebeu o
status de desenho de estudo de escolha para estudos clnicos intervencionais. Hoje, seria
difcil publicar os resultados de um estudo clnico intervencional em revistas mdicas sem
utilizar os modernos conceitos de metodologia de pesquisa de estudos clnicos. Usar
controles, randomizao e mascaramento a forma ideal de garantir que os resultados no
sejam influenciados de forma no aleatria por fatores externos. Embora fatores externos
como a ateno e cuidado mdico extras normalmente associados participao em um
estudo certamente tero algum tipo de influncia sobre os participantes do estudo, eles
no devem influenciar os grupo de tratamentos de forma diferente. Sem usar controles,
randomizao e mascaramento, as concluses podem no refletir a realidade.
O objetivo de estudos clnicos avaliar a eficcia e segurana de produtos medicinais ou
procedimentos mdicos em seres humanos, para que novos tratamentos mdicos possam
ser identificados para a prtica mdica. Em 2008, estudos clnicos controlados
randomizados (ECR) representavam apenas 2,3% de todas as publicaes cientficas
identificadas no banco de dados das publicaes da PubMed: 18.617 publicaes de um
total de 810.654. Mas o volume de
tais estudos aumentou mais de
dozes vezes ao longo das ltimas
trs dcadas, enquanto o nmero
total de publicaes da PubMed
aumentou trs vezes no mesmo
perodo (vide ilustrao). Pode-se
argumentar que este nmero no
uma medida precisa do nvel de
atividades de pesquisa. Na verdade,
estudos clnicos so longos,
durando at mesmo muitos anos,
enquanto vrios outros estudos
biomdicos so muito curtos e so
realizados em laboratrios de
pesquisa, no em humanos.
Entretanto, fica claro a partir destes
dados que os estudos clnicos so
cada vez mais populares, e que
podemos esperar um rpido
crescimento na realizao de
estudos clnicos.
primeira vista, a metodologia de
pesquisa de estudos clnicos no complicada, mas existem muitos fatores a serem
considerados ao desenvolver um bom estudo. A caracterstica de desenho mais importante
e crucial o desfecho/endpoint (o termo em ingls frequentemente empregado) primrio;
a escolha de um endpoint/desfecho errado pode tornar o estudo intil, pois ser difcil
interpretar os resultados de forma slida e correta e obter aceitao geral para eles.
2.2 Desenho dos Estudos Clnicos
A Importncia do Desenho
de Estudos Clnicos
O objetivo geral ao escolher o
desenho do estudo clnico
obter a melhor e mais
confivel estimativa do efeito
e/ou segurana de certo
produto em estudo. Esta
estimativa nunca ser
absolutamente conclusiva,
pois ela apenas observa uma
amostra, ou seja, um subgrupo
da populao estudada (vide
ilustrao). Sempre h a
possibilidade de que a
amostra em questo no
represente bem a populao
subjacente. Assim, podem
ocorrer dois tipos de erros: (I)
concluirmos que h uma
diferena entre os grupos de
tratamento, quando na
O nmero total de publicaes cientficas biomdicas e o nmero de
publicaes de estudos controlados aleatrios (ECR) no banco de dados das
publicaes da PubMed.
Todas as Publicaes
Publicaes de ECR
Ano n n %
2008 810.654 18.617 2,3
1998 467.069 10.769 2,3
1988 379.690 4.535 1,2
1978 269.472 1.468 0,5

18,617
10,769
4,535
1,468
2.3
2.3
1.2
0.5
2008
1998
1988
1978
PubMed Publications - Randomised Controlled Trials (RCT)
0 5,000 10,000 15,000 20,000 25,000
Number of RCT (n)
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
Proportion of all PubMed publications (%)

Publicaes PubMed Estudos Controlados Randomizados (ECR)
Proporo de todas as publicaes
PubMed (%)
Nmero de ECR (n)

10.769
18.617
4.535
1.468

2,3
2,3
1,2
0,5
25.000 20.000 15.000 10.000 5.000 000 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0
Amostra aleatria/randomizada

A razo para usar a bioestatstica na pesquisa clnica que estamos selecionando uma
ou muitas amostras da populao total. Os resultados do estudo vo descrever as
caractersticas da(s) amostra(s). A bioestatstica nos ajuda a explicar o grau de
confiana que temos de que os resultados tambm reflitam as caractersticas da
populao total.

Populao
A

B

Populao
representativa, ou no?
verdade no h diferena (resultado falso positivo), ou (II) concluirmos que no h diferena
entre dois grupos de tratamento, quando na verdade h uma diferena (resultado falso
negativo). O objetivo identificar o melhor desenho do estudo com o objetivo de reduzir a
probabilidade de resultados falsos; isso depende de muitos fatores, como objetivos do
estudo, rea teraputica, comparao de tratamento, e fase de testes clnicos.
A bioestatstica uma cincia importante para estudos clnicos, pois fornece uma estimativa
da probabilidade de tirar uma ou outra das concluses falsas. Por exemplo: quando
lanamos uma moeda 100 vezes, esperamos 50 caras e 50 coroas mas podemos tambm
tirar nmeros diferentes, como 60 e 40. Em estudos clnicos ocorre o mesmo, porque a
seleo aleatria de participantes normalmente envolve um grande nmero de
participantes mais difceis ou mais fceis para um tratamento em relao ao outro. O
tratamento A, que tem uma taxa de sucesso do tratamento verdadeira de 50%, poderia
mostrar 30 sucessos em 100 participantes, enquanto o tratamento B, que tem uma taxa
verdadeira de 40%, poderia apresentar 50 sucessos em 100 participantes. Com base na
nossa amostra combinada total de 200, poderamos tirar a concluso errada de que o
tratamento B melhor do que o tratamento A (um resultado falso).
O problema bsico que as caractersticas importantes da amostra aleatria podem ou no
corresponder s do mundo real, isto , a populao-alvo total. E raramente sabemos o
quanto uma amostra representativa do mundo real. A finalidade do desenho e
interpretao do estudo clnico controlar o risco de cometer um erro, para descobrir a
verdade. Temos que decidir qual nvel de risco podemos arcar e justificar racionalmente.
Observe que um resultado falso negativo ir, na prtica, ser o fim de um programa de
desenvolvimento particular. Isto tem um custo no apenas para o patrocinador, mas
tambm para a sociedade, que perde a oportunidade de descobrir um possvel tratamento
til.
Quatro interpretaes diferentes podem ser feitas a partir de um estudo clnico: os dois
erros mencionados acima, mais as interpretaes corretas que refletem o mundo real, ou
seja: que o tratamento eficaz ou ineficaz (vide ilustrao). Um resultado falso positivo
denominado erro tipo I, e um resultado falso negativo denominado erro tipo II. O nvel de
risco que estamos dispostos a assumir ao tirar uma concluso errada pode tambm ser
medido pelo custo do estudo. Se podemos arcar com um tamanho de amostra muito grande
por exemplo, 10.000 ao invs de 10 participantes o risco de cometermos os erros tipo
I/II ser reduzido a uma frao bem pequena. No entanto, o custo do estudo ir aumentar
1.000 vezes. Do ponto de vista da tica da pesquisa, podemos tambm colocar em risco um
nmero desnecessrio de participantes do estudo ao aumentar o tamanho da amostra sem
fazer uma avaliao correta do risco.
Portanto, o principal objetivo do desenho de um estudo clnico dar aos decisores uma
medida da probabilidade de certos riscos, pesados contra o investimento que precisa ser
feito para a diminuio do risco. O CE deve ter esta informao para decidir aprovar ou
rejeitar um protocolo de estudo clnico.
Os quatro tipos de interpretaes que podem ser feitos a partir de um estudo clnico
Interpretao do estudo

Mundo real
Eficaz Ineficaz

Eficaz Sucesso
Erro tipo II: falso
negativo"
Ineficaz
Erro tipo I: falso
positivo Sucesso

Equilbrio Clnico (Equipoise)
Equipoise pode ser definido como contrapeso ou equilbrio de distribuio. No contexto
de estudos clnicos, equilbrio clnico est relacionado ao estado de incerteza sobre se uma
das alternativas de interveno, por exemplo, um de dois braos de tratamento ativo , ir
produzir um resultado mais favorvel que a outra. Sob o princpio de equilbrio, um
participante s pode ser includo em um estudo controlado randomizado se houver
substancial incerteza se uma interveno ir beneficiar o participante mais do que a(s)
outra(s). Equilbrio clnico parte do processo de reviso do CE porque muito importante
para o desenho da pesquisa por exemplo, ao estabelecer a hiptese e o teste estatstico e,
talvez, o nmero de participantes que sero recrutados para um grupo de tratamento. Ele
pode tambm ser o racional por trs da anlise de dados interinos (preliminares) durante a
conduo um estudo, para identificar achados que podem mudar a situao de equilbrio
clnico.
Estudos Clnicos de Superioridade, No inferioridade e Equivalncia
A diretriz E9 ICH - Princpios Estatsticos para Estudos Clnicos traz os princpios bsicos
de desenho e anlise de estudos clnicos, e altamente recomendada para ser estudada por
qualquer pessoa envolvida em estudos clnicos
(http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA485.pdf). na verdade surpreendentemente fcil
de entender.
Ela contm uma seo que aborda os tipos de comparaes feitas em certos estudos
clnicos. O tipo mais comum de estudo comparativo o chamado estudo de superioridade,
no qual a eficcia estabelecida de forma mais convincente ao demonstrar superioridade a
um placebo, em estudo placebo-controlado, ou superioridade a um tratamento controle
ativo.
No entanto, s vezes um produto em investigao comparado a um tratamento de
referncia sem o objetivo de demonstrar superioridade. Alguns estudos com controle ativo
so desenhados para mostrar que a eficcia de um produto em investigao no pior do
que a do tratamento comparativo ativo. Estes so estudos de no-inferioridade.
Outros estudos estudos de equivalncia tm como objetivo principal demonstrar que a
resposta a dois ou mais tratamentos difere por um valor sem importncia clnica. Isso
normalmente demonstrado ao mostrar que a diferena de tratamento verdadeira
provavelmente se situa dentro de um intervalo de diferenas aceitvel clinicamente.
A escolha do tipo de comparao ir influenciar alguns aspectos tcnicos do desenho do
estudo, tamanho da amostra e anlise estatstica, mas no apresentaremos maiores detalhes
neste Guia, pois assumimos que estudos de superioridade so geralmente o desenho de
escolha.
Tipos de Desenhos de Estudos Clnicos
A vasta maioria dos estudos clnicos usa um desenho fixo que permanece virtualmente
inalterado durante o perodo do estudo. Nestes casos, o desenho definido antes do incio
do estudo, o que torna as coisas mais fceis para o CE. Mas alguns estudos podem no ter
informaes suficientes para estimar corretamente o tamanho da amostra
antecipadamente. Aqui, o protocolo pode explicitar que o tamanho da amostra ser
reavaliado e revisado em um certo momento normalmente depois que um nmero
especfico de participantes tiver completado um certo nmero de visitas do estudo.
Aumentar o nmero de visitas ou a durao do acompanhamento tambm bem comum
em emendas ao protocolo. Tais mudanas normalmente no afetam o tamanho da amostra e
o desenho do estudo em geral, mas uma reviso do CE necessria para qualquer emenda
ao protocolo que possa influenciar o risco para os participantes.
Um desenho de estudo clnico tem
muitas caractersticas, e algumas
delas so tratadas em outras
sees deste Captulo, como:
controles, desfechos,
randomizao, mascaramento,
tamanho da amostra e fases do
estudo. Aqui, abordamos algumas
caractersticas gerais e comuns do
desenho do estudo baseadas no
nmero de grupos e alternativas
de tratamento.
O tipo mais comum usa dois
grupos paralelos desenho de
grupos paralelos (vide ilustrao).
Na maioria dos casos, os
participantes do estudo so
randomizados (selecionados
aleatoriamente) para um dos dois
grupos de tratamento, com o
processo de randomizao dando a
cada participante a mesma
probabilidade ou chance de ser
alocado para um ou outro
tratamento. Um grupo digamos, grupo B recebe o produto em estudo, e o outro grupo de
tratamento frequentemente recebe placebo (tratamento inerte), ou o melhor tratamento
disponvel atualmente no mercado (tratamento padro). tambm possvel dar aos dois
grupos o tratamento padro mais o produto em estudo para um dos dois grupos de
tratamento, como tratamento adicional ou terapia combinada.
Outro tipo de desenho de estudo o desenho cruzado (vide ilustrao). Aqui, os
participantes recebem ambos os tratamentos, em sequncia. O desenho cruzado representa
uma situao especial, onde no h um grupo de comparao separado. Na verdade, cada
participante funciona como seu prprio controle. Alguns participantes iro receber
primeiro terapia padro ou placebo, seguido pela nova terapia (AB). Outros recebero
primeiro a nova terapia, seguida por terapia padro ou o placebo (BA). O desenho cruzado
tem a vantagem de eliminar diferenas entre indivduos.. Por outro lado, importante que a
condio subjacente, como uma doena, no mude ao longo do tempo, e que os efeitos do
primeiro tratamento desapaream antes de o prximo tratamento ser aplicado. Devido a
estas restries, o desenho cruzado normalmente muito menos utilizado do que o
desenho de grupos paralelos. No desenho cruzado, a sada de um participante durante o
estudo tem mais impacto, pois cada participante est nos grupos controle e tratamento
ativo.
Um estudo aberto menos comum quando tanto os investigadores e quanto os
participantes sabem qual tratamento est sendo administrado, mas os participantes
normalmente continuam sendo randomizados para um dos dois grupos de tratamento. O
uso de controles histricos atualmente considerado um desenho de pesquisa inferior, uma
vez que os tratamentos mdicos mudam ao longo do tempo e a randomizao ao tratamento
no se aplica. s vezes, um estudo tem mais de dois grupos de tratamentos simultneos, por
exemplo: quando doses diferentes so comparadas.

O desenho de estudo clnico mais comum desenho de grupos paralelos
com dois grupos. O desenho cruzado s vezes utilizado em pesquisa
clnica.

Desenho cruzado
Desenho de grupos paralelos Grupo de tratamento A
Padro/placebo
Grupo de tratamento B
Produto em estudo
Grupo de tratamento A
Padro/placebo
No tratamento (wash-out)
Produto em estudo
Grupo de tratamento B
Produto em estudo
No tratamento (wash-out)
Padro/placebo
Estudo Clnico com Desenho Adaptativo
Um nmero pequeno mas crescente
de estudos usa o desenho de estudos
clnicos chamado desenho adaptativo
que permite aos patrocinadores
responderem aos dados coletados
durante o estudo. Exemplos de
desenhos de estudo adaptativos
incluem: excluir um grupo de
tratamento, modificao do tamanho
da amostra, equilibrar a alocao ao
tratamento usando randomizao
adaptativa, ou simplesmente
encerrar um estudo mais cedo
devido a sucesso ou fracasso (vide
ilustrao). Em um estudo padro,
dados de segurana e eficcia so
coletados e revisados por um comit
de monitorizao e segurana de
dados durante as anlises interinas
(preliminares) programadas.
Entretanto, alm de interromper um
estudo por razes de segurana,
muito pouco pode ser feito em
resposta a estes dados.
Normalmente, um novo estudo
precisa ser projetado para investigar
mais a fundo os achados-chave do
estudo.
Em um estudo adaptativo, o patrocinador pode ter a opo de responder a dados interinos
de segurana e eficcia de vrias formas, incluindo estreitar o foco do estudo ou aumentar o
nmero de participantes. Um exemplo de estreitamento do foco do estudo inclui a excluso
de um ou mais grupos de tratamento com base nas regras de futilidade pr-determinadas
a incapacidade de um estudo clnico atingir seus objetivos. Alternativamente, se os dados
disponveis no momento da reviso no permitirem uma deciso clara entre utilidade e
futilidade, pode-se decidir aumentar a incluso de participantes em um ou mais grupos de
tratamento.
Outro exemplo de desenho adaptativo o adaptativo resposta. Neste contexto, os
participantes so randomizados para grupos de tratamento com base na resposta de
participantes anteriores ao tratamento. Dados de segurana e eficcia em tempo real podem
ser incorporados estratgia de randomizao para influenciar decises de randomizao
adaptativas subsequentes, individualmente por participante. Um exemplo de randomizao
adaptativa resposta a play-the-winner (participe com o vencedor), onde participantes so
randomizados para os grupos de tratamentos que tiveram menos eventos adversos ou
melhor eficcia.
Como estes exemplos demonstram, o conceito de desenho adaptativo pode ser utilizado de
diferentes formas para aumentar a flexibilidade do estudo. Em um estudo adaptativo bem
desenhado, tal flexibilidade pode reduzir os custos de desenvolvimento do medicamento,
reduzir o tempo at comercializao, e aumentar a segurana dos participantes. Reduo de
custo obtida identificando mais rapidamente os estudos que obtiveram sucesso,
abandonando grupos de tratamento desnecessrios, ou determinando os regimes de dose
eficazes mais rapidamente. H um aumento da segurana dos participantes, porque os
Desenho de estudo adaptativo exemplo de vias de deciso. O termo
futilidade se refere incapacidade de um estudo clnico atingir seus objetivos.
Em particular, interromper um estudo clnico quando os resultados interinos
sugerem que improvvel que ele atinja significncia estatstica pode
economizar recursos para pesquisas mais promissores. Uma anlise estatstica
interina um esquema provisrio ou temporrio, apenas para tomada de
decises, e no permite que informaes sobre os resultados sejam passadas
para o investigador ou participantes.
Parar
Eficcia
comprovada
Parar
Razes de
Futilidade
Excluir um
grupo
Aumentar o
tamanho da
amostra
Increase
sample
Ampliao da
populao
Continuar
conforme
planejado
Continue
as
pl
Anlise
interina
50%

Anlise
interina
70%
estudos adaptativos tendem a reduzir a exposio a tratamentos sem sucesso e ampliar o
acesso a tratamentos eficazes.
O desenho adaptativo requer tecnologias modernas de coleta de dados para dar equipe de
pesquisa informaes em tempo real, possibilitando o planejamento e implementao
rpida e ininterrupta de mudanas em resposta a tais informaes. Tecnologias-chave que
possibilitam o desenho adaptativo so, por exemplo, captura eletrnica de dados em tempo
real atravs da Internet para um banco de dados central.
A impresso geral que a utilizao do desenho adaptativo ir tornar-se cada vez mais
comum. Os CEs tero um papel fundamental neste processo, j que ser solicitado deles
uma resposta rpida a alteraes de desenho, para que os estudos sejam ajustados em
tempo real. Para isto, os CEs a tambm precisam se tornar adaptveis a mudanas. O
desenho adaptativo ainda recente, e pode tornar-se geralmente aceito no futuro.
2.3 Controles de Estudos Clnicos
A experincia do grupo controle nos conta o que teria acontecido com os participantes se
eles no tivessem recebido o tratamento sendo testado ou se eles tivessem recebido um
tratamento diferente que sabemos ser eficiente. Um grupo controle escolhido a partir da
mesma populao que o grupo teste, e tratado de uma forma definida como parte do mesmo
estudo . Os grupos teste e controle devem ser similares no incio do estudo em termos de
variveis que podem influenciar os resultados. O ideal que a nica diferena entre eles
seja receber ou no o tratamento do estudo. Seno, pode haver um vis (tendenciosidade)
no estudo.
O tpico E10 do ICH, Escolha do Grupo Controle em Estudos Clnicos, afirma: A escolha de
um grupo controle sempre uma deciso importante ao desenhar um estudo clnico. Tal
escolha afeta as inferncias que podem ser feitas a partir do estudo, a aceitabilidade tica do
estudo, o quanto se pode reduzir
vieses na conduo e anlise do
estudo, os tipos de participantes que
podem ser recrutados e o ritmo do
recrutamento, os tipos de desfechos
que podem ser estudados, a
credibilidade pblica e cientfica dos
resultados, a aceitabilidade dos
resultados por autoridades
regulatrias, e muitas outras
caractersticas do estudo, sua
condu~o e sua interpreta~o.
O tipo de controle pode ser (1)
placebo, (2) no tratamento, (3)
dose ou regime diferente em relao
ao tratamento teste, ou (4) o
tratamento padro (vide ilustrao):
Em um estudo placebo-
controlado, os participantes
so alocados a um
tratamento teste ou a um
tratamento de aparncia
idntica, mas que no
contm o medicamento em
teste. Tais estudos so quase
sempre duplo-cegos.
Medicamento
em teste
O desenho de estudo dois grupos paralelos permite diferentes comparaes
entre tratamentos placebo, placebo com tratamento padro adicional, no
tratamento, doses ou regimes diferentes, ou tratamento padro/ativo.
Placebo
Tratamento padro
No tratamento
Doses/regimes diferentes
Placebo+adicional
Ativo /
Padro
Placebo
Em um estudo com controle sem tratamento, os participantes so randomizados
para tratamento ou sem tratamento. Aqui, os participantes e investigadores no
esto cegos quanto ao tratamento administrado. Este desenho necessrio e
apropriado apenas quando difcil ou impossvel usar o mascaramento.
Em um estudo randomizado, de dose fixa, dose-resposta, os participantes so
randomizados para um dentre vrios grupos de dose fixa. Os estudos dose-resposta
so normalmente duplo-cegos.
Em um estudo com controle ativo, os participantes so randomizados para o
tratamento teste ou para um tratamento controle ativo. Tais estudos so
normalmente duplo-cegos, mas isto nem sempre possvel, uma vez que pode ser
impossvel mascarar os dois tratamentos. Os estudos com controle ativo podem ter
dois objetivos em relao demonstrao de eficcia: mostrar que o tratamento
teste to eficaz quanto o tratamento padro, ou que superior ao tratamento
eficaz conhecido.
Um estudo controlado externamente compara um grupo de participantes recebendo o
tratamento teste com um grupo de participantes externos ao estudo. O controle externo
pode ser um grupo de participantes tratados em um momento anterior (controle histrico)
ou um grupo tratado durante o mesmo perodo, mas em outro contexto. Tais estudos so
normalmente considerados no controlados. possvel usar mais que um tipo de controle
em um nico estudo. Estudos podem, por exemplo, usar vrias doses de um medicamento
em teste e vrias doses de um controle ativo, com ou sem placebo.
A escolha dos participantes amostra do estudo deve refletir a populao total para a qual
o medicamento pode vir a ser indicado. Entretanto, este no o caso para estudos nas fases
iniciais, quando a escolha de participantes influenciada por questes de pesquisa, como
farmacologia humana. No entanto, para estudos confirmatrios em fase posteriores, os
participantes devem refletir fielmente a populao de pacientes visada. Todavia, o quanto
os participantes do estudo representam futuros usurios pode ser influenciado pelas
prticas mdicas e nvel de tratamento padro de um investigador, clnica ou regio
geogrfica particulares. A influncia destes fatores deve ser reduzida e discutida durante a
interpretao dos resultados.
Tratamento com Placebo
A Declarao de Helsinque afirma: Os benefcios, riscos, nus e efic|cia de uma nova
interveno devem ser testados contra aqueles da melhor interveno comprovada
atualmente, exceto nas seguintes circunstncias: O uso de placebo, ou no tratamento,
aceitvel em estudos quando no houver atualmente intervenes comprovadas; ou quando,
por razes metodolgicas cientificamente vlidas e irrefutveis, , o uso de placebo for
necessrio para definir a eficcia ou segurana de uma interveno, e se os participantes que
receberem placebo ou no tratamento no estiverem sujeitos a risco de danos srios ou
irreversveis. Cuidado extremo deve ser tomado para evitar abuso desta op~o.
No h problema tico em usar um grupo placebo se um novo tratamento estiver sendo
testado para uma doena para a qual no exista tratamento eficaz conhecido. Todavia, pode
haver preocupaes ticas se um tratamento eficaz estiver disponvel. Quando se sabe que o
tratamento disponvel previne danos srios, como morte ou morbidade irreversvel,
quase sempre inapropriado usar controle com placebo. Uma exceo , por exemplo,
quando a terapia padro tem uma toxicidade to grave que os participantes no a
aceitariam. Quando um estudo placebo-controlado no estiver associado a danos srios,
geralmente tico usar um desenho placebo-controlado, mesmo com algum desconforto,
assumindo que os participantes sejam totalmente informados sobre as terapias disponveis
e as consequncias de adiar o tratamento. H controvrsia sobre a aceitabilidade do uso de
controle com placebo. No fim das contas, uma deciso dos investigadores, participantes e
CEs. O controle com placebo ou no tratamento no significa que o participante no recebe
nenhum tipo de tratamento. O melhor tratamento de apoio normalmente oferecido, alm
do mesmo seguimento clnico que para o grupo de tratamento ativo. Estudos placebo-
controlados tambm podem ser conduzidos como estudos com terapia adicional, , onde
todos os participantes recebem uma terapia padro.
Estudos placebo-controlados medem o
efeito mediado total do tratamento,
enquanto estudos com controle ativo ou
com comparao de doses medem o efeito
em relao a outros tratamentos. Eles
tambm possibilitam a distino entre
eventos adversos causados pelo
medicamento e pela doena subjacente.
Estudos placebo-controlados podem
detectar efeitos do tratamento com uma
amostra menor (vide exemplo abaixo).
Todavia, tambm pode-se argumentar
que eles representam um ambiente
artificial, produzindo resultados diferentes
dos efeitos do mundo real. Deve-se
tambm observar que eles oferecem poucas
informaes teis sobre a eficcia em
comparao com o tratamento padro.
Placebo e tamanho da amostra: Suponha
que a recuperao normal de uma
gripe sem tratamento antigripal
demore em mdia 5 dias (vide
ilustrao). No entanto, quando um
tratamento padro utilizado, o tempo
mdio at recuperao sintomtica seja
de 4,5 dias. Uma empresa de
medicamentos desenvolveu um novo e
promissor antigripal, e gostaria de
seguir com um estudo exploratrio primeiro em humanos, fase II, prova de conceito.
Teoricamente, o novo produto em estudo mais eficaz, e pode ser capaz de reduzir o
nmero mdio de dias at recuperao para 4 dias. Se a comparao for feita em relao ao
tratamento padro, precisamos recrutar 274 participantes por grupo para mostrar uma
diferena estatstica entre os dois grupos de tratamento (o clculo baseado em certos
pressupostos no detalhados). Mas apenas 69 participantes por grupo so necessrios se
no tratamento placebo for usado como comparao. Nesta situao, 410 participantes
extras seriam colocados em risco de danos ao usar o tratamento padro como comparao.
Na verdade, ainda no sabemos se o produto em estudo tem qualquer efeito ou se seguro
para os participantes. Portanto, trs vezes mais participantes so expostos a riscos, e o
oramento do estudo pode aumentar em at US$4 milhes.

69+69 = 138
participantes para
provar uma diferena
do tratamento
274+274 = 548
participantes para
provar uma diferena
do tratamento
Placebo e tamanho da amostra: O tamanho da amostra de um estudo
influenciado pelo tipo de comparao. Aqui ilustramos que um desenho
com grupo placebo requer 138 participantes no total, em comparao
com 548 ao utilizar um grupo controle com tratamento padro.
5,0
dias 4,0
dias
4,5
dias
4,0
dias

Tratamento padro
Medicamento
em teste
Padro/
Ativo
Efeito mdio do tratamento dias at recuperao
aps um episdio de gripe
Placebo
Placebo
2.4 Desfechos/Endpoints dos Estudos Clnicos
Definio de Desfecho/Endpoint de um Estudo Clnico
Um desfecho/endpoint de estudo clnico um indicador medido em um participante, ou em
uma amostra coletada do participante para avaliar a segurana, eficcia ou outro objetivo
de um estudo clnico. A medida do desfecho de um estudo pode ser de vrios tipos. Eficcia,
segurana e qualidade de vida so os indicadores mais comuns e mais amplamente aceitos :
Eficcia simplesmente uma estimativa de quo eficaz o produto medicinal em teste
em eliminar/reduzir os sintomas ou desfechos em longo prazo da doena em
estudo. As medidas de eficcia podem ser de vrios tipos, como: presso arterial,
tamanho do tumor, febre, teste da funo heptica ou ndice de massa corporal.
Segurana do tratamento em teste to importante para o estudo quanto a eficcia
do tratamento. Todas as reaes adversas ou eventos negativos que um participante
tiver durante a realizao do estudo devem ser documentados. Os investigadores
monitoram reaes ou eventos adversos para determinar a segurana durante um
estudo clnico. A informao usada para descrever o perfil de segurana do
tratamento em teste. Os eventos adversos podem ser leves, como reaes em curto
prazo e cefaleia, ou graves, como AVC e morte.
A medida geralmente chamada de qualidade de vida (QoL, na sigla em ingls) em
estudos clnicos agora um termo consagrado. A QoL inclui bem-estar fsico, mental
e social, e no apenas a ausncia de doena ou enfermidades. H medidas gerais de
QoL, que no so especficas para uma doena ou condio bem-estar geral e h
questionrios especficos para doenas, que so mais sensveis s influncias do
tratamento e doenas. Todos os questionrios devem ser validados adequadamente
antes de serem usados como desfechos vlidos do estudo.
Os participantes do estudo so normalmente avaliados em no mnimo trs momentos
diferentes (vide ilustrao):
Triagem (seleo, filtro):
Os participantes so
normalmente examinados
antes do incio do estudo,
para avaliar sua situao de
sade em relao a certos
critrio de
incluso/excluso do
estudo. Tais valores do
triagem podem ser
estabelecidos, por exemplo,
a partir de resultados das
amostras testadas em
laboratrio.
Basal: Uma vez que um
participante tenha atendido
os critrios de
incluso/excluso, um valor
basal (inicial, de referncia)
das medidas de desfecho do
estudo registrado. O basal
o momento em que o estudo clnico comea, imediatamente antes que qualquer
tratamento seja administrado.

Triagem Basal Final
Visitas extras do estudo
0,8
cm
1,5
cm
Tamanho do tumor diminui 0,7 cm do basal at
o final do estudo
Uma sequencia tpica de visitas durante um estudo clnico: os participantes do
estudo so primeiramente identificados e informados sobre os detalhes do
estudo; aqueles que concordam em participar do estudo participam de uma
visita de triagem; os participantes elegveis iro fazer uma visita basal,
quando os valores basais do estudo so registrados; os desfechos/endpoints
do estudo so medidos ao final do estudo; visitas extras do estudo so feitas
para dispensao (entrega) do medicamento, avaliao da adeso ao
tratamento, exames, avaliao de desfechos e registro de eventos adversos,
por exemplo.
Final do Estudo: A medida de desfecho do estudo repetida ao final do estudo.
Frequentemente a equipe da pesquisa compara os valores de desfecho entre o basal
e o final do estudo, para ver como o tratamento funcionou.
Um desfecho do estudo normalmente calculado como a diferena entre o valor final e o
valor basal da medida de desfecho; em alguns estudos, o seguimento dos participantes
continua depois da visita final do tratamento. Por exemplo, o dimetro do tumor foi medido
em 1,5 cm no basal e 0,8 cm no final do estudo (vide ilustrao). Ou seja, o dimetro do
cncer diminuiu 0,7 cm. Os participantes comparecero a vrias visitas ao centro do estudo
ao longo do estudo, para receber o medicamento em teste ou outros medicamentos, ou fazer
um exame fsico e teste(s) de seguimento (vide ilustrao), por exemplo. Informaes sobre
eventos adversos efeitos colaterais e dispensao do/adeso ao produto em estudo so
normalmente acumuladas continuamente ao longo do estudo, por meio de testes
laboratoriais, ou dirios, por exemplo. Tais informaes acumuladas so normalmente
usadas nas anlises estatsticas de segurana. Desfechos primrios e secundrios (vide
abaixo) tambm so normalmente registrados ou avaliados em cada visita, ou em algumas
das visitas extras tambm. Uma razo para isto que, se um participante deixa o estudo
durante o perodo ativo, os dados ainda podem ser usados para alguma das anlises
estatsticas de desfechos. Todas as informaes sobre os desfechos do estudo como eles
so avaliados, em que momentos, como so analisados, etc. devem ser claramente
explicitadas no protocolo do estudo clnico.
Desfechos/Endpoints Primrios e Secundrios
O desfecho primrio de um estudo representa a varivel que fornece a evidncia mais
relevante e convincente relacionada ao objetivo principal do estudo. Geralmente, h apenas
uma varivel primria normalmente uma varivel de eficcia. A segurana pode
ocasionalmente servir como varivel primria; mas segurana sempre uma considerao
importante, mesmo se for um desfecho secundrio. tambm possvel que a QoL seja a
varivel primria. Selecionar a varivel principal uma das tarefas mais importantes ao
desenhar um estudo clnico, uma vez que a porta para a aceitao dos resultados. Ns
devemos apresentar evidncias de que a varivel primria representa uma medida
confivel e vlida, que reflete a relevncia clnica e benefcios importantes do tratamento.
O desfecho primrio levado em considerao ao estimar o tamanho da amostra. Isto pode
ser definido no protocolo, juntamente com o racional (justificativa) para a sua seleo,
quando ser medido durante a realizao do estudo, e como a anlise estatstica ser
realizada. Redefinio do desfecho primrio depois que o estudo foi encerrado inaceitvel,
uma vez que viola o desenho do estudo e pode ser antitico, especialmente quando o
desfecho primrio real, original, no foi significativamente diferente entre os grupos de
tratamento.
Desfechos secundrios podem ser medidas de apoio ao objetivo primrio ou medidas de
efeitos relacionados a outros objetivos secundrios. Estes tambm precisam ser pr-
definidos no protocolo, com explicao da sua importncia e funo na interpretao dos
resultados do estudo.
Abaixo so apresentadas duas ilustraes baseadas em protocolos de estudos reais do
registro clnico dos EUA. A primeira um estudo fase II sobre hipertenso usando um grupo
controle com placebo, e a segunda um estudo fase III sobre cncer com um controle ativo.
Os desfechos primrios e secundrios so claramente definidos; o desfecho primrio uma
estimativa de eficcia, e segurana o desfecho secundrio. O estudo sobre cncer tambm
listou QoL e farmacoeconomia como desfechos secundrios.
Exemplo 1 hipertenso, exploratrio fase II, tamanho da amostra 84 (42/grupo), 22
centros de estudo (vide ilustrao)
Objetivo: Determinar se o medicamento XX seguro e eficaz no tratamento de
hipertenso mal controlada.
Desenho do estudo: Tratamento, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado,
alocao paralela, estudo de segurana/eficcia .
Desfecho primrio: Variao da presso arterial sistlica do basal at 8 semanas de
tratamento em participantes com hipertenso mal controlada.
Desfecho secundrio: Variao da presso arterial diastlica do basal at 8 semanas;
variao em atividade de eNOS e disfuno endotelial do basal at 8 semanas, e
avaliaes de segurana.
Exemplos 2 cncer colorretal, confirmatrio fase III, tamanho da amostra 102 (51 por
grupo), 39 centros de estudo
Objetivo: Comparar a
sobrevida global entre
os tratamentos
XX1+XX2+XX3 vs.
XX1+XX3 em
participantes com
cncer colorretal
positivo para EGFR ,
metasttico,
previamente tratados.
Desenho do estudo:
Tratamento,
randomizado, aberto,
controle ativo, alocao
paralela,
segurana/eficcia do
estudo.
Desfecho primrio:
Comparar a sobrevida
global entre os dois
grupos de tratamento.
Desfecho secundrio:
Comparar as taxas de
respostas; comparar a
sobrevida livre de progresso; tempo de resposta; comparar os perfis de segurana;
comparar a QoL; realizar uma avaliao econmica, comparando a utilizao de
recursos de sade.
Desfechos/Endpoints Clnicos ou Substitutos
Um desfecho de um estudo clnico deve cumprir trs critrios: (1) ser interpretvel e
mensurvel, (2) sensvel ao objetivo do estudo, e (3) clinicamente relevante. O desfecho pode
ser clnico ou substituto em natureza.
Um desfecho clnico mede diretamente benefcios clnicos substanciais para os
participantes, por exemplo, sobrevida ou reduo do efeito de uma doena.
Um desfecho substituto uma medida laboratorial ou sinal fsico usado como
substituto para um desfecho clinicamente significativo que mede diretamente como
um participante se sente, age ou sobrevive. Espera-se que as mudanas induzidas
por uma terapia em um desfecho substituto reflitam as mudanas em um desfecho
clinicamente significativo, ou seja: deve haver uma associao entre a resposta em
medidas substitutas e a resposta em desfechos clnicos.
Estudo exploratrio fase II intervencional, randomizado, duplo-cego, placebo-
controlado, alocao paralela, de segurana e eficcia em hipertenso mal controlada;
84 participantes 22 centros 8 semanas. (Exemplo 1 no texto).
Triagem
PA Sistlica
135-160
PA Diastlica
85-110 mm
hG
Basal Final
Tratamento com o medicamento em estudo
Tratamento com placebo
Desfecho primrio: comparao da variao mdia
da presso arterial sistlica ao longo de 8 semanas
entre os dois grupos

Mudana zero
Desfechos substitutos so usados porque
podem ser medidos mais cedo e mais
frequentemente, so convenientes ou
menos invasivos, e podem acelerar o
processo de aprovao. Vantagens
adicionais so: sua utilizao pode
provavelmente reduzir o tamanho da
amostra dos estudos clnicos, encurtar
sua durao, e assim reduzir seu custo.
Usar desfechos substitutos tambm
expe menos participantes do estudo ao
risco de reaes adversas ao produto em
estudo. So vrios os exemplos de
desfechos clnicos e substitutos em
estudos clnicos (vide ilustrao). Por
exemplo, em estudos cardiovasculares, a
presso arterial e nveis de colesterol so
normalmente
usados como
medidas
substitutas,
enquanto os
desfechos clnicos
verdadeiros so
infarto do
miocrdio e morte.
Geralmente, um
desfecho clnico
adotado no estudo
clnico
confirmatrio final
com mais pacientes
(fase III) de uma
nova terapia
mdica, enquanto
um desfecho
substituto mais
frequentemente
usado em estudos
exploratrios
iniciais (fase II) do
produto em estudo. A autoridade regulatria pode exigir o uso de um desfecho clnico, ao
invs de um desfecho substituto, como o indicador de sade mais importante em estudos
clnicos para uma doena especfica. Mas tais eventos so raros, e muitos participantes
precisam ser estudados em estudos confirmatrios. No entanto, na fase exploratria inicial
de uma nova terapia, comum o uso de um desfecho substituto. Isto reduz o tamanho da
amostra e a durao do estudo.
Desvantagens do Uso de Desfechos/Endpoints Substitutos
O desfecho substituto ideal acontece quando todos os mecanismos de ao da interveno
sobre os desfechos clnicos verdadeiros so mediados pelo desfecho substituto (vide
ilustrao). essencial ter uma compreenso ampla das vias causais do processo patolgico.
Por exemplo: alteraes em medidas obtidas de exames de imagem do crebro precedem
Matria na imprensa, 2008: A FDA dos
EUA est estudando a possibil idade de
sol icitar que os medicamentos para o
diabetes demonstrem eficcia em
segurana cardiovascul ar e aumento da
expectativa de vida, ao invs de controle
da gl icemia. Pacientes diabticos
terminam por morrer de compl icaes
cardiovasculares, e a FDA est portanto
estudando insistir em medidas cl nicas
diretas de benefcio, em vez de depender
de desfechos substitutos, como o control e
da gl icemia. Por exempl o: um
medicamento para diabetes que foi
aprovado com base em marcadores
substitutos na verdade foi associado a um
aumento do risco de infarto do
mioc|rdio.
Doena Desfechos substitutos Desfechos clnicos
Hipertenso Presso arterial Eventos cardiovasculares
Cncer Tamanho do tumor Morte
HIV RNA do HIV (CD4) AIDS/morte
Diabetes Glicemia Eventos cardiovasculares
Doena de Alzheimer Exame de imagem do crebro Avaliao funcional/morte
Osteoporose Densidade ssea Fratura ssea
Vacina Resposta sorolgica Proteo contra a doena
Baixa estatura Ganho de Altura Altura final do adulto

Exemplos de desfechos/endpoints clnicos e substitutos especficos para certas doenas. Os
desfechos clnicos medem a progresso da doena e medem diretamente os benefcios clnicos
para os pacientes, como sobrevida ou cura da doena. Um desfecho substituto um marcador
da via causal da doena, e presume-se que reflita e se correlacione com os desfechos clnicos.

Desfecho
clnico

Doena

Via causal da
doena

Progresso da
doena

Desfecho
substituto
alteraes no desfecho
clnico verdadeiro na
doena de Alzheimer? A
principal razo para o
fracasso dos desfechos
substitutos quando eles
no tm um papel
importante na via do
efeito da interveno, ou
seja, quando uma
interveno afeta um
desfecho substituto, mas
no o desfecho clnico.
Fundamentalmente, a
aprovao de produtos em
estudo tendo como base
os efeitos em um desfecho
substituto envolve uma
extrapolao da
experincia com produtos
existentes para um
produto experimental ainda no testado. Houve vrios casos em que tratamentos com um
efeito altamente positivo em um substituto proposto acabaram sendo prejudiciais em
desfechos clnicos. Por outro lado, h casos de tratamentos que proporcionam benefcios
clnicos sem impacto mensurvel nos substitutos propostos.
Exemplo: Desfecho/Endpoint Substituto na rea Cardiovascular
A seguir apresentamos um exemplo clssico de um substituto que falhou: o Estudo de
Supresso de Arritmia Cardaca (CAST, na sigla em ingls) buscou avaliar a eficcia e
segurana de uma terapia de supresso da arritmia em participantes com arritmia
ventricular sintomtica leve e assintomtica depois de um infarto do miocrdio. Um estudo
piloto avaliou quatro medicamentos ativos (Encainida, Etmozina, Flecainida, Imipramina)
contra um placebo usando um desfecho substituto arritmia assintomtica em 500
participantes. Com base nos resultados deste estudo piloto, um estudo completo comeou a
incluir participantes em 1987 e, depois de menos de um ano de seguimento, os grupos
Encainida e Flecainida foram interrompidos devido a um aumento de trs vezes na
mortalidade em comparao com placebo. Este exemplo ilustra que uma droga pode
atenuar os sintomas da doena representando um desfecho substituto mas em longo
prazo pode estar associada a resultados clnicos negativos (neste caso, morte).
Doena cardiovascular a causa nmero um de mortes prematuras entre adultos. Muitos
estudos clnicos grandes procuraram novos tratamentos eficazes onde se espera prevenir o
desfecho clinicamente importante como parada cardaca ou morte. Um estudo de
tratamento hipolipemiante usando um desfecho substituto nveis lipdicos sricos
precisar de cerca de 100 participantes ao longo de 3 a 12 meses. No entanto, se o desfecho
for a incidncia de eventos cardiovasculares, milhares de participantes precisam ser
estudados ao longo de muitos anos. A maioria das terapias farmacolgicas tem efeitos
mltiplos; portanto, confiar em um nico desfecho substituto que foca um efeito
intermedirio no uma via muito segura. Uma abordagem exigir que novas terapias
farmacolgicas faam estudos clnicos de longo prazo para avaliar seus efeitos sobre
desfechos clnicos. O uso de desfechos substitutos desta forma evitado, e os principais
desfechos para a sade so conhecidos antes da comercializao. Mas tal abordagem
aumenta o tempo at aprovao e uso clnico do produto em estudo, o que um problema
especialmente para doenas graves, sem tratamento padro eficaz, e pode ser muito caro.

Desfecho
clnico

Doena

Via Causal da
Doena

Progresso da
Doena

Desfecho
substituto
Interveno

Validade
Capacidade de
prever resultados
clnicos
A validade de um desfecho substituto se baseia na sua capacidade de predizer resultados
clnicos. O desfecho substituto ideal acontece quando todos os mecanismos de ao da
interveno sobre os desfechos clnicos verdadeiros so mediados pelo desfecho substituto. Isto
raramente o caso, e confiar em um nico desfecho substituto que foca o efeito intermedirio
no uma via muito segura.

Uma abordagem alternativa, que cada vez mais adotada aps a aprovao regulatria de
um novo produto em estudo como base apenas em desfechos substitutos, a realizao de
estudos fase IV de longa durao sobre o uso clnico e experincia com a nova droga.
Estudos fase IV de alta qualidade so projetados para avaliar os efeitos de terapias em
estudo sobre desfechos clnicos.
Normalmente, estes so chamados de estudos simples grandes. Quando novos
medicamentos entram no mercado, seus perfis de segurana e eficcia podem variar
consideravelmente em relao aos medidos em estudos clnicos realizados cuidadosamente.
Na prtica clnica diria, tais medicamentos so prescritos no apenas para os pacientes
relativamente saudveis e jovens que normalmente entram em estudos clnicos, mas para
pacientes com mltiplas doenas e para pacientes mais idosos. Efeitos colaterais raros e
inesperados podem no ser detectados durante estudos clnicos. Quando eles so de fato
detectados, sua frequncia pode no ser definida exatamente. Assim, a segurana e/ou
eficcia clnica reais podem no ser refletidas pelos estudos clnicos. Os estudos clnicos
simples grande ps-comercializao tm como objetivo identificar as discrepncias entre
observaes feitas na prtica clnica e durante a realizao do estudo clnico. Um estudo
simples grande se caracteriza por um tamanho de amostra grande, e milhares ou dezenas
de milhares de participantes so randomizados para dois ou vrios grupos de tratamentos.
Estes estudos so simplificados por serem realizados, por exemplo, em clnicas mdicas
gerais j estabelecidas ou clnicas ambulatoriais,usando desfechos clnicos mensurveis e
simples. A qualidade dos dados no vista como a principal preocupao, e sim a
representatividade da populao-alvo. Por exemplo: um estudo simples grande pode ser
usado para comparar a sobrevida de pacientes com HIV/AIDS recebendo diferentes tipos de
terapia antirretroviral. O estudo requer um grande nmero de pacientes em centros
primrios comunitrios de atendimento sade. Os dados basais podem ser enviados pelo
telefone ou pela Internet, assim como a alocao ao tratamento e randomizao. Os
medicamentos em estudo podem ser enviados por correio em 24 horas para o mdico
envolvido. O seguimento limitado a mortes, e qualquer evento adverso grave relatado
pelo telefone/Internet.
2.5 Randomizao
Os resultados de um estudo clnico podem ser enviesados (tendenciosos) em favor de um
ou outro regime de tratamento em teste de diversas formas. As tcnicas de desenho mais
importantes para evitar vieses so randomizao e mascaramento, que normalmente so
abordadas em conjunto durante a preparao do estudo. A maioria dos estudos segue a
abordagem duplo-cega cega para investigador e participantes na qual os tratamentos
so pr-embalados, por exemplo por farmacuticos, seguindo um plano de randomizao. O
produto em estudo fornecido para o centro do estudo rotulado apenas com um nmero
identificador de participante e perodo de tratamento, e idntico para todos os grupos de
tratamento. Desta forma, os funcionrios do centro do estudo no sabem qual tratamento
especfico foi alocado para um participante em particular.
A lista de randomizao preparada durante o estgio de planejamento do estudo, e
entregue pessoa responsvel pela preparao do produto em estudo. O produto em estudo
enviado normalmente por mensageiro aos centros do estudo, e armazenado em uma
farmcia do hospital, uma farmcia de pesquisa institucional, ou em um compartimento
com chave no centro do estudo. Quando um novo participante includo e assina o termo de
consentimento livre e esclarecido, ele recebe o prximo nmero de participante na
sequncia, e o produto em estudo rotulado com o nmero correspondente do participante.
Este procedimento de dispensao (entrega) do produto em estudo normalmente
repetido vrias vezes para cada participante durante o curso do estudo.
A randomizao dos
participantes do estudo reduz o
vis de seleo, que a
tendncia a incluir
participantes especficos em um
grupo de tratamento ao invs
de outro. Por exemplo,
participantes saudveis tm
maior probabilidade de serem
alocados ao novo tratamento.
Os participantes menos
propensos a apresentarem
resposta podem ser includos
apenas quando se sabe que o
prximo tratamento a ser
alocado o controle. A
randomizao um mtodo
para alocar participantes para
vrios grupos ou partes do
estudo aleatoriamente (por
acaso). Isto resulta em grupos
que so geralmente
comparveis e minimiza o vis.
Na maioria dos estudos, os
participantes tm a mesma chance (50%) de receberem o tratamento ativo ou o controle
(vide ilustrao). A randomizao normalmente gerada por computador, antes do incio do
estudo, por exemplo em blocos de seis. Ao usar blocos de seis, trs participantes so
alocados para o grupo de tratamento ativo e trs para o grupo controle. Este procedimento
garante um nmero equilibrado de participantes entre os dois grupos.
A randomizao deve ser feita por terceiros no envolvidos na realizao do estudo ou
monitorizao das fontes de dados e formulrios de relato de caso. A lista de randomiza
mantida em segredo durante todo o estudo;s tm acesso a ela a pessoa responsvel por
preparar os medicamentos do estudo e o CMSD (em caso de eventos adversos). Uma cpia
do cdigo do tratamento deve ficar disponvel o tempo todo caso seja necessrio quebrar o
cdigo/mascaramento para um participante, como por exemplo ao quebrar o cdigo de um
envelope lacrado ou via procedimento de quebra do mascaramento por telefone.
A randomizao pode ser feita de vrias formas; por exemplo: alocando um nmero
desigual de participantes para diferentes grupos de tratamento, garantindo que propores
semelhantes de caractersticas importantes estejam presentes em cada grupo de
tratamento. A randomizao estratificada um mtodo para garantir que o nmero de
homens/mulheres seja similar entre os grupos, ou que o nmero de participantes em certo
estgio da doena seja semelhante entre os grupos do estudo.
A randomizao para um grupo de tratamento feita depois que o termo de consentimento
livre e esclarecido assinado e a elegibilidade para o estudo confirmada na visita basal.
Aqui usamos blocos de seis, alocando os participantes para uma das duas partes do
tratamento. O primeiro participante a entrar no estudo (sujeito 1) recebe placebo; o
segundo, placebo; o terceiro, medicamento em estudo; o quarto, placebo;os ltimos dois
participante no primeiro bloco recebem o medicamento em estudo.
2.6 Mascaramento
O termo mascaramento refere-se manter os participantes, investigadores ou avaliadores do
estudo sem conhecimento sobre a interveno determinada. O mascaramento deve ser
Randomizao em blocos de seis
Bloco 1. AABABB
Bloco 2. BABABA
Sujeito 1. A Bloco 3. BAABBA

Tratamento
com placebo (A)
Tratamento com o
medicamento em teste (B)
A aleatoriedade para um grupo de tratamento feita depois que o documento
de consentimento informado for assinado e a elegibilidade do estudo
confirmada na avaliao inicial. Aqui usamos blocos de seis, alocando os
participantes para uma das duas partes do tratamento. dado ao primeiro
participante dentro do estudo (paciente 1) tratamento com placebo, segundo
placebo, terceiro medicamento em estudo, quarto placebo e e aos ltimos dois
participante no primeiro bloco se juntam ao grupo do medicamento em estudo.
Triagem
Consentimento
Basal
Elegibilidade para o estudo
Randomizao para tratamento
Final

Blocos de 6
mantido ao longo de todo o estudo; portanto, os tratamentos administrados devem ser
indistinguveis entre si. Pode ser difcil manter um ambiente duplo-cego: os tratamentos
podem ser muito diferentes (por exemplo: cirurgia e medicamentos); dois medicamentos
podem ter formulaes diferentes; o padro dirio de administrao de dois tratamentos
pode ser diferente; e pode haver vrios efeitos induzidos pelo tratamento. Nestes casos, o
mascaramento pode ser reforado mantendo os funcionrios do centro do estudo cegos em
relao a certos resultados do estudo
A quebra do mascaramento para um nico participante deve ser considerada apenas
quando o conhecimento do tratamento alocado for julgado essencial pelos mdicos do
participante para o cuidado mdico do participante. Qualquer quebra intencional ou
involuntria do mascaramento deve ser relatada e explicada ao final do estudo,
independentemente da razo da sua ocorrncia. Observe que alguns profissionais do estudo
clnico podem saber qual tratamento foi efetivamente dado a cada participante, como o
farmacutico que preparou os tratamentos ou os membros de um CMSD.
Existem diferentes nveis de mascaramento:
O termo simples-cego normalmente significa que uma das trs categorias de
indivduos desconhece a interveno alocada ao longo do estudo.
Em um estudo duplo-cego, normalmente os participantes, investigadores e
avaliadores desconhecem a interveno alocada ao longo do estudo. Na pesquisa
mdica, todavia, o investigador frequentemente tambm faz avaliaes, ento, neste
caso, a terminologia refere-se corretamente s duas categorias.
Triplo-cego normalmente significa um estudo duplo-cego que tambm mantm a
anlise de dados cega.
A inteno do mascaramento ou cego limitar a ocorrncia de vis na realizao e
interpretao de um estudo clnico. O conhecimento do tratamento pode ter uma influncia:
No recrutamento dos participantes.
Na alocao de participantes aos grupos de tratamento.
No cuidado administrado ao participante.
Nas atitudes dos participantes em relao ao tratamento.
Na avaliao dos desfechos.
No gerenciamento das sadas/retiradas.
Na excluso de dados da anlise.
Na anlise estatstica.

Trs dos vieses mais graves que
ocorrem em um estudo clnico
vis do investigador, vis do
avaliador e vis de
desempenho so reduzidos
pelo mascaramento (vide
ilustrao):
O vis do investigador
ocorre quando um
investigador,
conscientemente ou no,
favorece um grupo em
detrimento dos outros.
Por exemplo: se um
investigador sabe qual
grupo recebeu a
A randomizao reduz o vis de seleo. O tratamento com mascaramento reduz o
vis do investigador, vis do avaliador e vis de desempenho do indivduo.

Triagem
Consentimento
Basal
Elegibilidade para o estudo
Randomizao
Final
Tratamento (B) ???????
Tratamento (A) ????????

interveno, ele pode acompanhar aquele grupo mais de perto e trat-lo de forma
diferente do grupo controle, de forma que poderia afetar seriamente o desfecho do
estudo.
Vis do avaliador pode ser um tipo de vis do investigador, no qual a pessoa que faz a
medio das variveis de desfecho distorce, intencionalmente ou no, as medidas em
favor de uma interveno sobre a outra. Os estudos que tm desfechos subjetivos ou
de qualidade de vida so particularmente suscetveis a esta forma de vis.
Vis de desempenho ocorre quando um participante sabe que est exposto a certa
terapia, quer inativa ou ativa. Por exemplo os sintomas auto-relatados da doena
podem ser mais frequentes no grupo placebo porque o participante sabe que o
tratamento inativo. O mesmo grupo tambm mais propenso a deixar o estudo,
produzindo assim um vis de abandono entre os dois grupos.
2.7 Tamanho da Amostra
No passado antes do estabelecimento de conceitos modernos de metodologia de
pesquisa em estudos clnicos muitos estudos clnicos envolviam um nmero
relativamente pequeno de participantes. O problema com estudos pequenos que,
apesar de indicarem uma diferena de importncia clnica verdadeira no efeito do
tratamento entre os grupos do estudo, a diferena nem sempre tinha significncia
estatstica comprovada. Muitos estudos antigos com um tamanho amostral pequeno
estavam sujeitos a resultados falsos negativos (erro tipo II), e no permitiam uma
interpretao conclusiva.Hoje, s aceitamos os resultados quando o nmero de
participantes do estudo grande o suficiente para dar uma resposta confivel s
questes investigadas.
O tamanho amostral necessrio pr-determinado especialmente para estudos de fases
posteriores
normalmente determinado
com base no desfecho
primrio do estudo. O
clculo do tamanho da
amostra normalmente
feito por um bioestatstico
depois de o investigador
clnico desenvolver o
protocolo do estudo. O
protocolo fornece
informaes essenciais, ou
seja: hiptese clnica,
desfecho primrio, e se a
distribuio estatstica
representa (por exemplo)
uma varivel contnua,
como presso arterial, ou
um percentual, como
mortalidade. A equao
selecionada para calcular o
tamanho da amostra se
baseia nos valores dos dois
tipos de erros estatsticos.
A probabilidade de erro
tipo I um resultado falso
positivo normalmente
-11. 9
-8. 9
-13. 2
-10. 2
-13. 7
-10. 7
-14. 3
-11. 3
-14. 6
-11. 6
-18. 1
-15. 1
-16. 8
-13. 8
-16. 3
-13. 3
-15. 7
-12. 7
-15. 4
-12. 4
10 30 60 200 500
Sample size for each group (n)
0
-5
-10
-15
-20
Mean changed systolic blood pressure (mmHg)
Mean changed systolic blood pressure over 8 weeks of treatment
with the 95% confidence interval for the mean for each of the
two treatment groups.

Sem significncia estatstica
p>0,05

Estatisticamente significativa
p<0,05

Esta uma ilustrao de como o tamanho da amostra pode influenciar a concluso de um
estudo. Um grupo recebe um novo anti-hipertensivo em estudo, e o outro recebe o tratamento
padro. O exemplo inclui cinco estudos hipotticos diferentes, alocando 10, 30, 60, 200 e 500
participantes, respectivamente, para cada parte do tratamento. Assumimos que a variao
mdia da presso arterial sistlica ao longo de 8 semanas de tratamento aqui a mesma para
todos os cinco exemplos: -12,0 mmHg para um dos grupos e -15,0 mmHg para o outro. A
diferena da variao mdia da presso arterial no estatisticamente significativa nos dois
estudos pequenos. Concluso: sem efeito do tratamento entre os dois grupos. A diferena da
variao mdia da presso arterial estatisticamente significativa nos trs estudos maiores.
Variao mdia da presso arterial sistlica (mmHg)
Variao mdia da presso arterial sistlica ao longo de 8 semanas do tratamento,
com intervalo de confiana de 95% para a mdia de cada um dos dois grupos de
tratamento
Tamanho da amostra para cada grupo (n)

-11,9
-8,9
-15,1
-18,1
-10,2
-13,2
-16,8
-13,8
-13,7
-10,7
-16,3
-13,3
-14,3
-11,3
-12,7
-15,7
-11,6
-14,6
-12,4
-15,4
estabelecida em 5%, e a probabilidade de erro tipo II um resultado falso negativo
convencionalmente estabelecida em 10% ou 20%. O estatstico tambm precisa saber a
diferena do tratamento mnima que tem importncia clnica, que o estudo deve ser capaz
de provar ser estatstica e significativamente diferente. Se, por exemplo, queremos mostrar
uma diferena de variao mdia na presso arterial de pelo menos 5 mmHg entre os dois
grupos de tratamento, o tamanho da amostra estimado deve ser ajustado aumentado
para permitir que 5% ou 10% dos participantes, por exemplo, abandonem o estudo.
O clculo do tamanho da amostra essencial na fase de planejamento, pois a base para
estimar o custo do estudo e o nmero de centros necessrios para concluir o estudo dentro
de um certo prazo. No queremos um nmero de participantes insuficiente para chegar a
uma interpretao conclusiva dos resultados; tampouco queremos gastar recursos
desnecessrios ou colocar um grande nmero de participantes em risco. O mtodo para
calcular o tamanho da amostra deve ser registrado no protocolo, juntamente com as
hipteses feitas, para quem quiser poder recalcular e confirmar o tamanho da amostra.
Um exemplo hipottico(vide ilustrao): Com um tamanho da amostra de 10 ou 30 para
cada um dos dois grupos, a diferena da variao mdia da presso sistlica no
estatisticamente diferente entre os dois grupos. Assim, conclumos que no podemos
confirmar diferena do tratamento quando um estudo incluiu 20 (10+10) participantes e o
outro 60 participantes. Entretanto, os outros trs estudos hipotticos, com amostras
maiores, apoiam a interpretao de que a diferena do tratamento estatisticamente
diferente entre os dois grupos. O tamanho da amostra total muito diferente, variando de
120 a 1.000.
O clculo do tamanho da amostra deve ser capaz de identificar o tamanho de amostra ideal
ou prximo do ideal para o cenrio uma reduo adicional na presso arterial sistlica de
pelo menos 3 mmHg considerada clinicamente significativa , tendo um impacto no risco de
ter eventos adversos causados pela presso arterial alta. O tamanho da amostra necessrio
estimado para alcanar uma diferena do tratamento estatisticamente significativa poderia
ento ser cerca de 60 para cada grupo.
2.8 Fases do Estudo
Viso Geral do Desenvolvimento de Medicamentos
Existe um modelo basicamente predeterminado sobre as fases de desenvolvimento que um
tratamento em teste deve atravessar antes de chegar ao mercado. Antes que a petio de
registro de um novo medicamento possa ser feita s agncias regulatrias, ele deve ir da
fase pr-clnica at a fase clnica, com trs fases de estudos clnicos. A quarta e ltima fase
de estudos representa pesquisa ps-comercializao.
Um estudo clnico uma das fases finais de um longo e cuidadoso processo de pesquisa. A
busca de novos tratamentos comea no laboratrio, onde os cientistas desenvolvem e
testam novas ideias. O prximo passo testar um produto em estudo molculas, vacinas
ou dispositivos mdicos em animais para ver seus efeitos, por exemplo, no cncer em um
ser vivo e se tem efeitos prejudiciais. Durante o desenvolvimento pr-clnico, o patrocinador
avalia os efeitos farmacolgicos e txicos do produto em estudo in vitro (termo em latim
que significa dentro do vidro. Por exemplo: testes em tubos de ensaio) e in vivo (em latim:
dentro da vida. Por exemplo: testes em animais).. Isto inclui investigaes sobre absoro e
metabolismo do medicamento, toxicidade dos metablitos do medicamento, e a velocidade
com que o medicamento e seus metablitos so excretados do corpo.
Na fase pr-clnica, a autoridade regulatria geralmente solicita ao patrocinador que:
Faa um perfil farmacolgico do medicamento.
Determine a toxicidade aguda do medicamento em pelo menos duas espcies de
animais.
Realize estudos de toxicidade de curta durao, de 2 semanas a 3 meses,
dependendo da durao proposta do uso da substncia nos estudos clnicos
propostos.
Depois de concluir os estudos
pr-clnicos, a empresa
apresenta petio de
medicamento novo em
investigao (IND, na sigla
em ingls) autoridade
regulatria do pas onde o
produto ser comercializado
(vide ilustrao). A IND
apresenta os resultados dos
experimentos pr-clnicos, a
estrutura qumica do
composto, como se acredita
que ir agir no corpo,
quaisquer efeitos txicos
descobertos durante os
estudos em animais, e como o
composto fabricado. A IND
deve tambm descrever
como e onde o composto ser
testado em humanos.
necessria a aprovao por
um CE independente para
estudos em humanos.
Em um estudo clnico, os resultados em uma amostra limitada de participantes so usados
para inferir como o tratamento ir funcionar em uma populao geral que necessite do
tratamento no futuro. A maioria dos estudos clnicos realizada em fases, cada qual
planejada para descobrir informaes diferentes. Os participantes podem ser elegveis para
diferentes fases do estudo, dependendo de suas condies gerais, do tipo e estgio da sua
doena, e se e qual terapia eles j receberam. Os participantes so avaliados regularmente
para determinar o efeito do tratamento, e o tratamento sempre interrompido quando os
efeitos colaterais tornam-se muito graves. Depois de concluir os estudos clnicos, a empresa
relata os achados de todos os estudos pr-clnicos e clnicos sobre o produto em estudo. Se
os resultados demonstrarem claramente segurana e eficcia, a empresa apresenta uma
petio de registro de novo medicamento (NDA, na sigla em ingls) autoridade
regulatria. O pedido inclui todos os resultados obtidos. Leva um ano ou mais para saber o
resultado da reviso de uma NDA.
Resumo das Fases dos Estudo
A classificao de fases dos estudos proposta pelo ICH no Guia ICH E8 baseada no
objetivo do estudo: farmacologia humana, teraputico exploratrio, teraputico
confirmatrio e uso teraputico.
Por outro lado, o desenvolvimento de medicamentos tradicionalmente consiste em quatro
fases diferentes (fases I-IV), (vide ilustrao). Mas importante compreender que estas
quatro fases no precisam necessariamente que seguir uma sequncia, e no precisam ser
necessariamente includas em um plano de desenvolvimento de um produto medicinal.
Alm disso, s vezes a fase de desenvolvimento uma base inadequada para a classificao
Viso geral do desenvolvimento de medicamentos: da descoberta ao uso clnico em 12
anos, em mdia.
Drug development at large: from discovery to clinical usage over an average of 12 ye
Petio de registro de novo
medicamento (NDA, na sigla
em ingls)

Medicamento novo em
investigao (IND, na
sigla em ingls)
de estudos clnicos, porque um
estudo pode combinar vrias
fases com objetivos
fundamentais diferentes. Apesar
disso, a classificao de fases I-
IV continua sendo a nica
geralmente reconhecida e
adotada globalmente. Por causa
de suas caractersticas
multiobjetivas, os estudos so
normalmente rotulados no
apenas como fase I, por
exemplo, mas como fase I inicial
(IA) ou fase I posterior I (IB), ou
talvez fase I/II ou fase II/III,
uma vez que eles tm como
objetivo estudar vrios aspectos
fundamentais diferentes. A
pesquisa de farmacologia
humana no restrita a estudos
fase I, e pode ser um objetivo de
estudo mesmo depois que o
medicamento j chegou ao
mercado, inclusive em estudos fase IV (vide ilustrao). O mesmo vale para estudos
exploratrios e confirmatrios; eles tambm podem ser um objetivo de estudos em
diferentes fases.
O nmero de estudos fase I-IV por produto em estudo varia muito de um composto para
outro, e especialmente entre reas teraputicas. Uma mdia de 25 a 35 estudos so
realizados por produto em estudo, com mais estudos de fases iniciais do que de fases
posteriores. A variao entre medicamentos e reas teraputicas grande, ento no fcil
vislumbrar todos os cenrios possveis, mas uma estimativa mdia realista realizar 20
estudos fase I, quatro estudos fase II, trs estudos fase III e dois estudos fase IV totalizando
29 estudos para um produto em estudo. O nmero mdio de participantes includos em
todos os estudos para um produto em estudo 2.000, sendo cerca de 10% voluntrios
saudveis e a maioria dos demais pacientes com a doena em estudo; estes nmeros so
baseados no banco de dados de estudos clnicos disponvel publicamente da
GlaxoSmithKline.
Estima-se que a indstria precisa identificar cerca de 50.000 centros para cerca de 2.500
estudos anuais. A maioria destes estudos fase I. Eles podem estar associados a maiores
riscos do que estudos de fases posteriores, sendo portanto realizados em unidades fase I
dedicadas em regies de pesquisa clnica estabelecida. Deve-se observar que a maioria dos
estudos fase I simples e envolve um baixo risco de danos. Estudos fase III so
confirmatrios e tm o maior tamanho amostral, e consequentemente envolvem o maior
nmero de investigadores/centros. Eles so o tipo predominante de estudo em regies de
pesquisa clnica j existentes ou emergentes, e so frequentemente realizados em
ambulatrios. Os CEs de regies emergentes iro normalmente revisar estudos
predominantemente com caractersticas de fases posteriores o tipo de estudo
confirmatrio com objetivo de comparar o produto em estudo com o tratamento padro.
Estes estudos tambm frequentemente tm outros objetivos, incluindo a farmacologia
humana e pesquisa exploratria em novas faixas etrias ou doenas. Eles tambm avaliam o
uso teraputico com base em desfechos de segurana, melhora da qualidade de vida e
avaliao farmacoeconmica em relao a tratamentos padres disponveis.
Fase
I
Fase
IV
Fase
III

Fase
II

Uso teraputico

Confirmatrio teraputico

Exploratrio teraputico

Farmacologia Humana
A pesquisa de farmacologia humana no restrita a estudos fase I, e pode ser um
objetivo de estudo mesmo depois que o medicamento j chegou ao mercado,
inclusive em estudos fase IV (vide ilustrao). O mesmo vale para estudos
exploratrios e confirmatrios; eles tambm podem ser um objetivo de estudos em
diferentes fases
Aprovao do
Medicamento
Estudos Fase 0
Recentemente, surgiu um novo termo para fase de estudo a chamada fase 0 (zero) ou
estudos com microdosagem (vide ilustrao). Estes estudos ainda no so muito usados,
mas podem se tornar um instrumento
importante para estudar alguns
elementos essenciais da farmacologia
humana na parte posterior da fase de
desenvolvimento pr-clnico do
medicamento. Desta forma, tais estudos
precedem os estudos fase I de
segurana, tolerabilidade e
escalonamento de dose de farmacologia
humana tradicionais que normalmente
iniciam o programa clnico de
desenvolvimento de um medicamento. O
conceito de estudo fase 0 um passo
interino entre a pesquisa pr-clnica e os
estudos fase I, onde um nmero pequeno
de voluntrios humanos recebem pequenas doses do produto em estudo, havendo portanto
baixo risco de toxicidade. Um estudo fase 0 no tem fim teraputico; o objetivo
farmacologia humana, ao invs de identificar efeitos txicos. Como os participantes
recebem doses subteraputicas, esto expostos a riscos muito menores que em estudos
convencionais fase I, mas ainda necessitam de monitorizao atenta.
O racional cientfico para os estudos fase 0 descobrir se um novo medicamento capaz de
modular seu alvo desejado em humanos, identificando sua distribuio pelo corpo, ou
descrevendo o metabolismo de um medicamento. Este conhecimento frequentemente
importante no desenvolvimento do medicamento, e pode evitar estudos fases I e II mais
amplos para medicamentos que mostrarem ter propriedades farmacolgicas desfavorveis.
No entanto, os resultados dos estudos fase 0 nem sempre preveem a farmacologia humana
para a dose desejada. Esta provavelmente a principal razo porque a microdosagem ainda
no se tornou muito popular, pois ela pode encerrar indevidamente o desenvolvimento de
um produto em estudo.
Alega-se que a utilizao da microdosagem reduz os custos globais de desenvolvimento do
medicamento, pois a quantidade
de composto necessria no
demanda manufatura onerosa e
demorada. Outros argumentos
em seu favor so que menos
estudos em animais so
necessrios para apoiar estudos
com microdosagem, em
comparao com estudos fase I,
e portanto h vantagens
financeiras e ticas.
Dado o desenho e proposta dos
estudos fase 0, pode haver
pouca expectativa de benefcios
diretos ou indiretos destes
estudos, como o caso dos
estudos fase I. Os estudos fase 0
devem ser revistos por
especialistas em farmacologia
Fase
I
Fase
IV
Fase
III
Fase
II
Fase
0
Recentemente, foi apresentada uma nova fase de estudos clnicos. Estudos fase 0
(zero) ou de microdosagem so realizados entre as fases de desenvolvimento pr-
clnico e clnico.

Uso teraputico

Confirmatrio teraputico

Exploratrio teraputico

Farmacologia Humana
Medicamento novo em
investigao
(IND, na sigla em ingls)
Petio de registro de novo
medicamento
(NDA, na sigla em ingls)
Matria na Imprensa, 2006: Boas
notcias para os pesquisadores: a FDA
aprovou o teste de medicamentos
experimentais em pequenas quantidades
em seres humanos. A aprovao de estudos
cl nicos com pequenas quantidades de
medicamento ser muito til para
entender o caminho do medicamento no
corpo e sua eficcia. Se for comprovada a
eficcia do produto experimental em
pequenas quantidades, os pesquisadores
podero continuar com um estudo clnico
fase I.
clnica e toxicologia. Alm disso, eles s devem ser realizados em unidades de pesquisa
experientes e dedicadas, como unidades de internao fase I de alta qualidade.
Recentemente, em junho de 2009, o ICH lanou uma diretriz M3(R2) que tambm foi
aceita pela Unio Europeia. Ela inclui orientaes sobre estudos com microdosagem,
explicitando que o objetivo destes estudos exploratrios coletar dados em humanos no
incio do desenvolvimento, assim como informaes sobre as caractersticas do composto
candidato. Estes estudos no buscam investigar efeitos teraputicos ou segurana, e a dose
deve ter exposio humana limitada, ou seja, menos do que 100 g ou menos do que 1% da
dose ativa farmacolgica.
Farmacologia Humana/Estudos Clnicos Fase I
Um estudo de farmacologia humana tipicamente um estudo fase I, que representa o
primeiro estgio de teste em participantes humanos. Estudos clnicos Fases II-IV podem
tambm ter componentes de farmacologia humana, mas no so enfocados nesta seo.
Conforme detalhado alhures neste Guia, certos estudos fase I so geralmente associados a
maior risco de dano que outros estudos, especialmente os estudos primeiros em humanos e
estudos de escalonamento de dose. Estes estudos so normalmente realizados em pequenas
populaes de humanos saudveis para determinar especificamente a toxicidade, absoro,
distribuio, metabolismo, excreo, durao da ao, interaes droga-droga e interaes
droga-alimentos de um medicamento.
Apesar de o tratamento ter sido minuciosamente testado em estudos laboratoriais e em
animais, os efeitos colaterais em humanos no podem ser completamente conhecidos
antecipadamente. Por este motivo, estudos fase I podem envolver riscos significativos. Estes
estudos so normalmente realizados em uma clnica ambulatorial dedicada, onde o
participante pode ser observado o tempo todo por funcionrios, normalmente at que
vrias meias-vidas do medicamento j tenham passado (vide ilustrao).
Cerca de 20% de todos os estudos fase I so realizados em pacientes ao invs de voluntrios
saudveis. O motivo que alguns medicamentos so muito txicos por exemplo,
medicamentos anticncer para serem administrados a pessoas saudveis. Tais estudos
fase I podem fornecer algumas informaes iniciais sobre a eficcia com base em desfechos
substitutos.
Um exemplo: Um
medicamento sendo
desenvolvido por uma
companhia alem foi testado
em 2006 em uma unidade fase
I comercial em Londres. Os
dados pr-clnicos incluindo
estudos com altas doses em
primatas no indicaram
nenhuma preocupao em
relao segurana, mas o
medicamento em teste estava
agindo sobre o sistema
imunolgico, que deve ter
suscitado preocupaes. Mas,
neste estudo primeiro em
humanos, seis voluntrios
saudveis receberam
simultaneamente a dose do
medicamento em estudo e
dentro de alguns minutos
*Estudos fase I devem ser realizados em centros dedicados com instalaes
apropriadas para tratamento de emergncia e cuidado intensivo. O primeiro
participante do estudo deve receber a dose em uma ala do hospital prxima unidade
de terapia intensiva, com a presena de um mdico do estudo.
Administrao sequencial
Exemplo de administrao sequencial em estudo Fase I de alto risco

Dia 1 Dia 2 Dia 3 Etc.
Reviso dos dados Reviso dos dados
Um ativo Dois ativos Trs ativos
Um placebo Um placebo Um placebo
Em Unidade fase I* Em Unidade fase I* Em Unidade fase I*
todos eles apresentaram respostas inflamatrias. Todos sofreram falncia mltipla dos
rgos e necessitaram do apoio de aparelhos. Felizmente, todos se recuperaram, ou se
recuperaram com sequelas, depois de semanas de cuidado no hospital. A reviso do
incidente revelou que o patrocinador e a unidade comercial fornecedora fase I haviam
seguido todos os regulamentos no momento em relao ao estudo pr-clnico e operao do
estudo fase I. Os efeitos colaterais no podiam ser previstos, e nenhuma m conduta
profissional que tivesse causado o evento foi identificada. O evento desencadeou muita
cobertura da imprensa, e por fim levou a um novo regulamento para a realizao de estudos
fase I na Europa. O novo regulamento enfatiza administrao sequencial isto , comear
com as doses em um nico participante. E tambm insiste no uso de uma ala hospitalar ou
unidade de terapia intensiva (UTI) dedicada para estudos fase I com riscos muito altos.
O incidente em Londres foi muito raro. A maioria das unidades de estudo fase I j
estabelecidas no tm eventos adversos srios (EASs) que necessitam de cuidado mdico
intensivo. Todavia, uma vez que riscos imprevistos so sempre possveis durante a fase
inicial de estudos clnicos, o CE deve certificar-se de que todos os aspectos de segurana
possveis estejam presentes caso ocorra um EAS inesperado.
Avaliao de Risco/Gesto da Farmacologia Humana/Estudos Fase I
Os riscos para os participantes devem ser detalhadamente avaliados antes de cada estudo
fase I, especialmente durante a transio da etapa pr-clnica para o estudo primeiro em
humanos. O patrocinador do estudo deve providenciar para que os dados pr-clnicos sejam
revisados por especialistas com formao clnica, cientfica e tcnica. Ao avaliar os riscos,
o(s) especialista(s) deve(m) levar em considerao todos os aspectos do produto em
estudo, como sua classe farmacolgica, novidade, especificidade por espcie, modo de ao,
potncia, relao dose-resposta e concentrao-resposta para eficcia e toxicidade, e via de
administrao. Os seguintes tipos de estudos fase I so geralmente considerados como
sendo de alto risco:
1. Estudos primeiros em humanos
2. Estudos em uma nova populao, nova dosagem ou nova formulao de um produto em
estudo considerado um produto biolgico de alto risco so detalhados abaixo:
Qualquer agente que possa causar distrbios graves aos sistemas vitais do corpo.
Agentes com ao estimulante ou agonstica.
Agentes ou mecanismos de ao novos, para os quais no h experincia anterior.
Especificidade por espcie, tornando difcil ou impossvel a avaliao de risco pr-
clnica.
Potncia alta em comparao com o ligante natural.
Agentes multifuncionais, por exemplo: anticorpos bivalentes.
Alvos celulares.
Alvos no sujeitos aos mecanismos de controle normais.
Alvos no sistema imunolgico.
Alvos em sistemas com potencial para grande amplificao biolgica in vivo.
Gerenciamento de Risco Clnico: A Associao da Indstria Farmacutica Britnica (ABPI,
na sigla em ingls) publicou diretrizes para estudos clnicos fase I em 2007, que inclui
orientaes detalhadas sobre o gerenciamento de risco de vrios aspectos dos estudos.
Estes aspectos incluem, entre outros:
Dose inicial, aumento da dose, administrao das doses.
Registros de segurana de estudos da fase I.
Requisitos de um protocolo.
Procedimentos do estudo.
Administrativos, como contratos entre o patrocinador e o investigador.
Localizao, construo, espao, instalaes e funcionrios.
Questes relacionadas ao participante do estudo: recrutamento, obteno do
consentimento livre e esclarecido, triagem.
Alm das Diretrizes da ABPI, algumas questes de gerenciamento de risco adicionais devem
ser consideradas, como:
Um comit independente para monitorizao e segurana dos dados deve ser
definido pelo patrocinador para avaliar, de tempos em tempos, a segurana dos
dados e recomendar ao patrocinador se o estudo deve continuar, ser modificado ou
encerrado.
O primeiro participante a ser testado em uma ala de um hospital prxima UTI.
A administrao normalmente deve ser feita pela manh, por exemplo: 8h.
Um mdico deve ficar de prontido na ala do hospital ou unidade fase I durante as
primeiras 24 horas a partir do incio de cada estudo.
Uma reserva do turno da noite da equipe de ressuscitao do hospital deve ficar
disponvel na ala do hospital ou unidade fase I. A equipe de ressuscitao deve
antecipar a estabilizao do participante antes do transporte para a UTI.
Depois do incidente fase I em Londres, a Agncia Europeia de Medicamentos desenvolveu
uma diretriz para estudos fase I (EMEA/CHMP/SWP/294648/2007). Este guia aborda a
essncia da fase I. O guia identifica os fatores que influenciam o risco de novos produtos
medicinais em estudo e aborda aspectos de qualidade, estratgias de pesquisa clnica e no
clnica, e desenhos para estudos clnicos primeiros em humanos. So apresentadas estratgias
para reduzir e gerenciar os riscos , incluindo o clculo da dose inicial a ser usada em humanos,
a progress~o das doses subsequentes, e a condu~o do estudo clnico. Aspectos-chave do
estudo devem ser desenhados para atenuar tais fatores de risco, incluindo: populao do
estudo; centros do estudo; primeira dose; vias e taxa de administrao; nmero de
participantes por incremento de dose (coorte); sequncia e intervalo entre as administraes
para participantes dentro da mesma coorte; incrementos do escalonamento de dose; transio
para a prxima coorte de dose; regras de interrupo; alocao de responsabilidades para
decises em rela~o { administra~o das doses e escalonamento das doses dos sujeitos.
Estudos Clnicos Fase II/Exploratrios
Depois da concluso bem sucedida da fase I, um medicamento experimental estudado na
sequncia em relao segurana e eficcia,
em uma populao maior de indivduos que
sofrem da doena ou condio para a qual o
medicamento est sendo desenvolvido. Se
uma poro significativa de participantes no
estudo fase II responder ao tratamento, o
tratamento considerado ativo. O objetivo
avaliar a eficcia do medicamento em cerca
de 3 a 6 estudos fase II, envolvendo cerca de
200 a 600 participantes. Os estudos so
razoavelmente curtos, normalmente duram
vrias semanas ou meses. Alm da eficcia,
eles consideram a segurana do
medicamento e requerem monitorizao
cuidadosa de cada participante.
Frequentemente desfechos intermedirios
desfechos substitutos so usados, ao invs
de desfechos clnicos, uma vez que o
objetivo mostrar algum sinal de eficcia
Um tpico estudo fase II exploratrio teraputico patrocinado pela
indstria: randomizado, duplo-cego, desfechos tanto de eficcia
quanto de segurana, trs pases, 16 centros e 11
participantes/centro.
Observao: Esta apenas uma ilustrao, e no representa de
forma alguma todos os estudos fase II.
prova de conceito ao invs de
demonstrar a eficcia.
Estudos fase II tm como objetivo
principal explorar a eficcia teraputica
em pacientes-alvos. Eles tambm tm
como objetivo estimar a dosagem
correta para estudos posteriores, e
fornecer a base para o desenho,
desfechos e metodologias relacionadas
do estudo confirmatrio. Os estudos fase
II iniciais usam vrios desenhos,
enquanto estudos posteriores so
normalmente randomizados usando
controles simultneos para avaliar a
eficcia do medicamento em estudo e
sua segurana para uma determinada
indicao teraputica. Os estudos fase II
normalmente so realizados em um
grupo pequeno e bem definido de
participantes, que formam uma
populao relativamente homognea.
Um objetivo importante dos estudos
exploratrios definir a(s) dose(s) e
formulao para estudos fases II/III
posteriores. O desenho de
escalonamento de dose pode ser usado
para este fim, e estudos posteriores
podem confirmar a relao dose-
resposta para a indicao especfica. Os
estudos fase II so tambm importantes
para avaliar potenciais desfechos do estudo, regimes teraputicos, medicamentos
concomitantes e populaes-alvo por exemplo idade, sexo, estgio/grau da doena.
Com base nos 3.295 estudos clnicos fase II patrocinados pela indstria includos no
registro de estudos clnicos dos EUA (entre outubro de 2005 e julho de 2009), o tamanho
mdio da amostra era 179,1, o nmero mdio de centros era 16,2, e o nmero mdio de
pases envolvidos era 2,7 (vide ilustrao). Randomizao foi adotada em 72,6% de todos os
estudos fase II, duplo-cego foi usado em 55,9%, e tanto segurana quanto eficcia foram
estudadas em 66,5%. Um grupo controle com placebo foi usado em 31,8%, e controle ativo
em 13,8%. Cerca de um tero dos estudos no forneceu informaes sobre o desenho do
estudo, mas foram includos ao computar os percentuais acima.
Estudos Clnicos Fase III/Confirmatrios Teraputicos
Depois que um medicamento demonstra ser razoavelmente eficaz, deve ser comparado aos
tratamentos padres atuais para a doena relevante, em um estudo grande envolvendo um
nmero substancial de participantes. Os estudos fase III estudos controlados
randomizados principais normalmente envolvem 500 a 3.000 participantes. Alguns
estudos, como os de preveno por exemplo: vacina, osteoporose e cardiovasculares
podem requerer at 20.000 participantes.
H normalmente mais do que um estudo fase III, devido s diversas indicaes. A durao
pode variar de uma semana a muitos anos. Por exemplo um estudo fase III de tratamento
para gripe pode durar menos de uma semana para um participante do estudo

Matria na Imprensa, 2009: A Array
BioPharma Inc. anunciou hoje sua anl ise
prel iminar de resultados com um inibidor
de MEK em um estudo cl nico fase II de 12
semanas com 201 participantes. Os
participantes tinham artrite reumatoide
ativa que no respondia compl etamente
ao metotrexato. Este estudo incl uiu um
grupo placebo e trs diferentes grupos de
doses do medicamento em teste, todos com
metotrexato de base estvel. Nenhum dos
grupos de tratamento demonstrou taxa de
resposta estatisticamente significativa em
comparao com o grupo placebo com 12
semanas.
Matria na Imprensa, 2009: A Auxil ium
Pharmaceuticals, Inc. anunciou hoj e que o
New England Journal of Medicine (NEJM)
publ icou o CORD I, um estudo cl nico
pivotal fase III de um novo agente
biol gico, primeiro na cl asse, para o
tratamento no cirrgico da contratura
de Dupuytren. O estudo CORD I o maior
estudo cl nico prospectivo j real izado
sobre contratura de Dupuytren. O
tratamento em teste reduziu
significativamente o ngul o de contratura
nas articulaes metacarpofalangeana e
interfalangeana proximal, com respostas
cl nicas significativas, tant o nas
contraturas mais graves quanto nas
menos graves.
individualmente, enquanto um estudo de
promoo de crescimento em crianas
pode durar 10 anos, at que a altura
adulta final tenha sido atingida.
O objetivo principal de um estudo fase III
confirmatrio demonstrar ou confirmar o
benefcio teraputico a partir do uso de
desfecho(s) clnico(s) importante(s), ao
invs de desfecho(s) substituto(s). Estes
estudos so projetados para confirmar
evidncias preliminares coletadas durante
a fase de pesquisa clnica exploratria ou
seja, que a droga segura e eficaz para uso
na indicao e populao de pacientes
especficas. Estes estudos formam a base
para aprovao para comercializao.
Outros objetivos podem ser: estudar o
produto em estudo em populaes
expandidas de pacientes, em diferentes
estgios da doena, ou como terapia
combinada com outro medicamento.
Com base nos 3.357 estudos clnicos fase III patrocinados pela indstria includos no
registro de estudos clnicos dos EUA (entre outubro de 2005 e julho de 2009), o tamanho
mdio da amostra era 783,2, o nmero mdio de centros era 40, e o nmero mdio de
pases envolvidos 4,7 (vide ilustrao). Randomizao foi adotada em 77,6%, duplo-cego foi
usado em 57,8% e tanto segurana quanto eficcia foram estudadas em 67,6%. Um grupo
controle com placebo foi usado em 28,3% dos estudos, e um controle ativo em 23,8%. Cerca
de um tero dos estudos no forneceu informaes sobre o desenho do estudo, mas foram
includos ao computar os percentuais acima.
Estudos Clnicos Fase IV/Uso Teraputico
Estudos de uso teraputico/fase IV comeam depois que um medicamento aprovado para
distribuio ou comercializao. Em estudos fase IV ou estudos de vigilncia ps-
comercializao, a vigilncia da segurana farmacovigilncia feita e suporte tcnico
continuado para o medicamento fornecido. Outros estudos fase IV tm como objetivo
estudar a eficcia do tratamento depois da aprovao. Tais estudos esto se tornando cada
vez mais comuns e representam uma rea de pesquisa de desfechos. No passado, estudos
fase IV eram frequentemente estudos de comercializao, com o objetivo de lanar um novo
medicamento em um novo mercado. Tais estudos tinham pouco valor cientfico, devido
ausncia de um bom desenho de estudo, bem como de garantia de qualidade, e no seriam
considerados hoje estudos eticamente aceitveis.
Medicamentos como cerivastatina, com os nomes comerciais Baycol e Lipobay, e os
medicamentos troglitazona e rofecoxibe, respectivamente conhecidos como Rezulin e Vioxx,
foram aprovados para venda, porm mais tarde foram retirados do mercado por expor os
pacientes a graves riscos para a sade. Estudos fase IV so normalmente exigidos por
autoridades regulatrias, ou eles podem ser realizados voluntariamente pelo patrocinador.
Um estudo fase III/exploratrio teraputico tpico: randomizado,
duplo-cego, desfechos tanto de segurana quanto de eficcia, cinco
pases, 40 centros e 20 participantes/centro.
Observao: Esse apenas uma ilustrao, e no representa de
forma alguma todos os estudos fase III.
Os estudos de uso teraputico no so
necessrios para aprovao, mas so
considerados importantes para otimizar
o uso do medicamento. Exemplos so
estudos adicionais de interao droga-
droga, relao dose-resposta ou
segurana,e estudos desenhados para
apoiar o uso sob a indicao aprovada,
por exemplo estudos de
morbidade/mortalidade.
Estudos ps-comercializao tambm
podem ser cruciais para a explorao de
novos usos para uma terapia, bem como
para melhorar o entendimento das
capacidades e usos de um medicamento.
Depois da aprovao inicial, o
desenvolvimento do medicamento pode
continuar com estudos para indicaes novas ou modificadas, novos regimes de dosagem, e
novas vias de administrao ou populao de pacientes adicionais. Se uma nova dose,
formulao ou combinao for estudada, estudos de farmacologia humana adicionais
podem ser indicados, requerendo um novo plano de desenvolvimento. Estes estudos de
novos usos teraputicos de um medicamento aprovado ficam na rea de responsabilidade
da agncia regulatria, e igualmente os estudos ps-comercializao fase II ou III.
Com base nos 1.221 estudos clnicos fase IV
patrocinados pela indstria includos no
registro de estudos clnicos dos EUA (entre
outubro de 2005 e julho de 2009), o
tamanho mdio da amostra era 605,7, o
nmero mdio de centros 18,7, e o nmero
mdio de pases envolvidos 2,3 (vide
ilustrao). Randomizao foi adotada em
64,8% deles, duplo-cego foi usado em
35,6%, e tanto segurana quanto eficcia
foram estudadas em 54,5%. Um grupo
controle com placebo foi usado em 14,9%
dos estudos, e controle ativo em 24,2%.
Cerca de um tero dos estudos no tinha
informaes sobre o desenho do estudo,
mas foram includos ao computar os
percentuais acima. Ateno: nem todos os
estudos fase IV foram registrados,
suscitando algumas preocupaes sobre a
validade dos dados apresentados neste
pargrafo.
2.9 Estudos Multicntricos
Estudos multicntricos so realizados por duas razes. Primeiro, eles ajudam a atingir um
nmero suficiente de participantes para atender o objetivo do estudo dentro de um prazo
razovel. Segundo, eles produzem achados mais gerais, pois os participantes so recrutados
de uma populao maior e uma maior diversidade de cenrios clnicos, representando uma
situao mais tpica do uso futuro. Pode ser interessante proporcionar a um maior nmero
de investigadores experincias iniciais com o uso do produto em estudo. Acesso a

Matria na Imprensa, 2006: O papel da
pesquisa clnica independente em estudos
fase IV deve ser estimulado e apoiado pela
FDA. Houve muitos agentes
farmacol gicos que entraram na prtica
cl nica e cujos desfechos considerveis
possivel mente fatais s foram
reconhecidos depois que um grande
nmero de participantes havia sido
tratado. O recente exemplo de inibidores
da ciclooxigenase-2 bem conhecido. O
reconhecimento dos efeitos
farmacol gicos txicos induzidos em
certas populaes de participantes ou com
doses mais elevadas deve se refl etido na
prtica cl nica o mais cedo possvel, para
otimizar a segurana dos participantes.
Um tpico estudo fase IV exploratrio teraputico patrocinado pela
indstria: randomizado, duplo-cego, com desfechos de eficcia e
segurana, dois pases, 19 centros e 32 participantes/centro.
Observao: Esta apenas uma ilustrao, e no representa de
forma alguma todos os estudos fase IV.

tratamentos seguros, eficazes e novos
um importante incentivo para um
investigador participar de um estudo
clnico patrocinado pela indstria,
juntamente com o avano do
conhecimento cientfico.
A ilustrao direita representa no
geral o nmero de centros do estudo
normalmente envolvidos em um
protocolo de estudo multicntrico. Os
estudos patrocinados pela indstria
utilizam mais centros do que estudos
no patrocinados pela indstria; 59,4%
de todos os estudos fase III
patrocinados pela indstria tm onze
centros ou mais; para os estudos fases
IV, II e I, a proporo 42,6%, 33,4% e
9,3%, respectivamente. Os ndices
correspondentes para estudos no patrocinados pela indstria so 26,7% para estudos fase
III e 4,8%, 6,2% e 8,8% para estudos fases IV, II e I, respectivamente (com base nos dados
do registro de estudos dos EUA, entre outubro/2005 e julho/2009).
Para um estudo multicntrico ser significativo, ele deve ser realizado da mesma forma de
todos os outros estudos. Os procedimentos devem ser padronizados, bem como os critrios de
avaliao. Seleo dos investigadores, reunies com os investigadores, treinamento e
monitorizao dos funcionrios dos centros so as ferramentas para garantir adeso ao
protocolo e padronizao da conduo do estudo. O protocolo do estudo deve ser
desenhado com esta estrutura em mente, e o CE deve entender como esta importante
questo relacionada garantia da qualidade tratada, e que pode ser difcil alterar o
desenho ou parmetros do protocolo. No entanto, o CE ainda pode rejeitar o protocolo.
Com a rpida globalizao dos estudos clnicos, outros fatores tambm devem ser levados
em considerao ao desenhar o protocolo de um estudo. O nvel de diversidade do cuidado
mdico padro e de diversidade da prtica mdica est se tornando cada vez mais
importante.
A ilustrao direita d uma ideia geral
do nmero de pases que normalmente
participam de um estudo multicntrico.
Os estudos patrocinados pela indstria
tm uma natureza mais multinacional
do que os no patrocinados pela
indstria; 44,6% de todos os estudos
fase III patrocinados pela indstria so
multinacionais (realizados em pelo
menos dois pases), assim como 34,7%,
29,6% e 17,5% dos estudos fases IV, II e
I patrocinados pela indstria,
respectivamente. Os dados
correspondentes para os estudos no
patrocinados pela indstria so 11,3%,
1,9%, 4,2% e 2,1% para estudos fases
III, IV, II e I, respectivamente (com base
nos dados de registro dos estudos dos
EUA entre outubro/2005 e julho/2009).
A ilustrao d uma ideia geral do nmero de pases que normalmente
participam de um estudo multicntrico. Os estudos patrocinados pela
indstria tm uma natureza mais multinacional do que os no patrocinados
pela indstria.
Non-industry
I
II
III
IV
Industry
I
II
III
IV
Trial phase and type of sponsor
0% 20% 40% 60% 80% 100%
Number of countries with at least one study site (%)
Country n=1
Countries n=2-5
Countries n=6-10
Countries n=11-20
Countries n>20
Nmero de pases com pelo menos um centro de estudo (%)
Fase do estudo e tipo de patrocinador
Pas n=1
Pases n=2-5
Pases n=6-10
Pases n=11-20
Pases n>20

Indstria
No indstria
A ilustrao representa no geral o nmero de centros de estudo
normalmente envolvidos em um protocolo de estudo multicntrico.
Estudos patrocinados pela indstria utilizam mais centros do que
estudos no patrocinados pela indstria.
Non-industry
I
II
III
IV
Industry
I
II
III
IV
Trial phase and type of sponsor
0% 20% 40% 60% 80% 100%
Number of countries with at least one study site (%)
Site n=1
Sites n=2-5
Sites n=6-10
Sites n=11-20
Sites n>20

Fase do estudo e tipo de patrocinador

No indstria
Indstria

Centros n=1
Centros n=2-5
Centros n=6-10
Centros n=11-20
Centros n>20
Nmero de pases com pelo menos um centro de estudo (%)

(%)

(%)

Globalizao Ininterrupta de Estudos Clnicos Patrocinados pela Indstria
O processo de globalizao dos estudos clnicos patrocinados pela indstria contnuo.
Cada vez mais centros de estudo esto localizados fora da Amrica do Norte e Europa,
especialmente para estudos fase III. A ltima anlise mostrou que agora h mais centros de
estudos fases II-III no resto do mundo (RDM) do que na Europa; 27,0% versus 24,6%,
respectivamente. Entre 2008 e 2009, Amrica do Norte e Europa juntas perderam 4,3% dos
centros de estudo para o RDM, o que corresponde em nmeros absolutos a cerca de 6.500
centros.
As principais regies emergentes so Europa Oriental, sia e Amrica Latina. Muitos dos
pases emergentes, na verdade, se transformaram em pases estabelecidos, com mais
centros de estudos clnicos do que outros pases j consagrados nesta rea (vide ilustrao).
Estima-se que a indstria precisa identificar cerca de 50.000 novos centros/investigadores
anualmente para seus estudos clnicos. Cerca de 25% dos centros so localizados em
regies emergentes, representando assim 12.500 centros por ano. Em mdia, 50 estudos
clnicos patrocinados pela indstria so revisados todo dia til por CEs localizados em regies
emergentes.

Deslocamento de centros de estudos clnicos fase II-III patrocinados pela indstria 6.492 centros
da Amrica do Norte e Europa para o resto do mundo (RDM) entre setembro de 2007 e Dezembro
de 2008.
-6.492 centros (-4,3%)
+2.532 centros (+1,7%)
+2.138 centros (+1,4%)
+114 centros (+0,1%)
+136 centros (+0,1%)
+1.358 sites (+0,9%) +215 centros (+0,1%)
Captulo 3. Cincia, tica e Garantia da Qualidade dos Estudos Clnicos 59


Captulo 3. Cincia, tica e Garantia da Qualidade dos
Estudos Clnicos
Este captulo destaca a essncia do processo de reviso dos protocolos de estudos clnicos
pelo CE. Conforme mencionado anteriormente, alguns elementos j foram includos no
Captulo 2 e no sero detalhados no Captulo 3. No entanto, algumas coisas precisam ser
repetidas, para uma melhor compreenso.
O processo de reviso de um protocolo de estudo pelo CE inclui trs consideraes
diferentes: cincia, tica e qualidade dos dados. Qualquer estudo clnico com m cincia, m
tica ou m qualidade dos dados expe os participantes a riscos desnecessrios, e
provavelmente ser rejeitado pelas autoridades regulatrias ou pela comunidade cientfica
e biomdica. Assim, o CE deve revisar todos os trs aspectos, garantindo que um estudo no
seja realizado sem agregar novas informaes ao nosso conjunto de conhecimentos, e que
no exponha os participantes a risco sem motivos.
As ltimas pginas do Captulo 3, descrevendo os padres de credenciamento da Associao
para Credenciamento de Programas de Proteo em Pesquisa em Humanos, Inc. (AAHRPP),
dos EUA foi escrito independentemente pelo autor (JK) sem consultar inicialmente a
coeditora (MS) deste Guia, uma vez que MS a atual Presidente e CEO da AAHRPP. JK
considerou fundamental demonstrar que o CE no normalmente uma entidade autnoma,
mas sim uma entidade sob uma organizao/instituio. Por esta razo, vrios aspectos da
proteo em pesquisa em humanos so de responsabilidade da instituio, e no
primariamente do CE. Analisando os padres da AAHRPP para a Organizao, o CE e o
Pesquisador e os Funcionrios da Pesquisa, os leitores podem obter um viso clara e ampla
dos requisitos modernos de um programa de proteo em pesquisa em humanos (PPPH).
Deve-se enfatizar que existem vrios outros programas de credenciamento de CE em outros
pases alm dos EUA; o objetivo aqui no , de forma alguma, promover um programa de
credenciamento em detrimento de outros.
3.1 Pesquisa em Seres Humanos
A pesquisa em seres humanos representa a nossa aspirao a conhecer e promover avanos
na nossa sociedade. A pesquisa melhorou as nossas vidas e vai continuar melhorando, e
devemos reconhecer que a boa pesquisa pode beneficiar a sociedade. A pesquisa busca
compreender algo no revelado, o que pode trazer riscos. Existem exemplos de
participantes de estudos que sofreram desnecessariamente danos causados pela pesquisa.
Por outro lado, milhares de estudos tiveram sucesso e foram feitos de forma tica. A tica
em pesquisa em humanos refere-se relao entre o reconhecimento dos benefcios
potenciais e a necessidade de proteger os participantes dos riscos relacionados pesquisa
em outras palavras, a relao risco-benefcio. Esta relao garante que os participantes no
sejam expostos a riscos desnecessrios, ao mesmo tempo que evita barreiras
desnecessrias ou adiamento da pesquisa. As pessoas envolvidas na reviso de projetos de
pesquisa em humanos devem ter em mente que o desenho da pesquisa deve ser estruturado
para que os riscos sejam minimizados.
A reviso tica de projetos e da
conduo de pesquisa em humanos deve
ser feita levando em considerao tanto
os requisitos institucionais quanto as
leis aplicveis. As leis estabelecem as
regras que regulam a conduo de
pesquisas em humanos, por exemplo,
assumindo uma relao risco-benefcio
aceitvel, abordando a privacidade,
confidencialidade e propriedade
intelectual. As regras legais e princpios
ticos nem sempre so consistentes, e
podem diferir muito entre jurisdies.
Nenhum guia de tica de pesquisa em
humanos pode dar respostas universais
para todas as questes ticas; nem pode
refletir a grande diversidade de
requisitos legais. O objetivo deste Guia
indicar os fundamentos do desenho,
conduo e superviso da pesquisa em
humanos tica, com foco em estudos
clnicos. Isto no deve sobrepujar
conceitos, preocupaes ou leis sobre
tica locais.
No entanto, os estudos clnicos devem
estar de acordo com os princpios gerais
da Declarao de Helsinque, que uma
declarao dos princpios ticos (vide
caixa de texto) para pesquisas mdicas
envolvendo seres humanos, incluindo
pesquisas que usam materiais humanos
identificveis e dados pr-existentes.
Pontos Essenciais da Reviso de Estudos Clnicos pelo CE
Vrias questes ticas importantes devem ser abordadas corretamente para aprovao pelo
CE, incluindo a relao risco-benefcio, participantes vulnerveis, questes sensveis de
privacidade, contedos do consentimento livre e esclarecido, anncio para recrutamento de
participantes, qualificaes dos investigadores, conflitos de interesse, e coleta de amostras
de sangue/tecidos. Cada CE tem a sua prpria estrutura de trabalho, e as opinies sobre
questes ticas variam entre os membros de um CE e entre diferentes CEs.
Tanto a Declarao de Helsinque quanto a Diretriz ICH GCP definem claramente aspectos
dos requisitos cientficos de um estudo clnico. Por exemplo, a pesquisa mdica envolvendo
humanos deve estar em conformidade com princpios cientficos geralmente aceitos, ser
conduzida em um laboratrio adequado, e ser baseada em um conhecimento detalhado da
literatura cientfica e outras fontes relevantes de informaes, incluindo experimentao
em animais, quando apropriado. Estudos clnicos devem ser descritos em um protocolo
detalhado e claro. Quando um CE revisa um protocolo de estudo, a fundamentao cientfica
do protocolo deve ser discutida. Para possibilitar uma discusso detalhada e informada, os
membros do CE devem ser capazes de compreender o racional (fundamentao) clnico e
cientfico do protocolo. Este o motivo pelo qual os membros do CE devem ter acesso ao
protocolo detalhado do estudo. Um protocolo mal fundamentado dos pontos de vista clnico
e cientfico no deve ser realizado e portanto no deve ser aprovado pelo CE.
Princpios da Declarao de
Helsinque

Resumidamente: Na pr|tica mdica e na
pesquisa mdica, a maioria das
intervenes envolve risco e nus. O
progresso mdico se baseia em pesquisas
que em ltima anl ise deve incl uir estudos
envolvendo seres humanos. O propsito
principal da pesquisa mdica envolvendo
seres humanos compreender as causas,
desenvol vimento e efeitos das doenas, e
melhorar as intervenes diagnsticas,
teraputicas e preventivas (mtodos,
procedimentos e tratamentos).
Os princpios para todas as pesquisas
mdicas, em suma:
Proteo da vida, sade,
dignidade, integridade, direito a
autodeterminao, privacidade e
confidencial idade.
Princpios cientficos aceitveis.
Descritos em um protocolo.
O protocol o deve ser revisado por
um CE.
Considerao s leis e
regulamentos l ocais.
Aval iao de riscos previsveis,
nus e importncia.
Treinamento e qualificaes
apropriadas do investigador.
A participao deve ser vol untria.
Os participantes devem dar
consentimento
Um estudo clnico que no ir promover o conhecimento sobre certo produto em estudo
no deve ser realizado, uma vez que a relao risco-benefcio para os participantes ser
inaceitavelmente alta. Qualquer estudo envolve riscos por exemplo, eventos adversos
esperados que vo de acidentes ao ir para o centro do estudo, pegar uma infeco ao
receber tratamento para a sade, at a ocorrncia de um evento adverso durante um
procedimento desnecessrio, ao invs de um procedimento mdico padro. Mas, mesmo se
os resultados forem negativos, no mostrando nenhum efeito benfico do produto em
estudo, ainda assim o estudo promove o nosso conhecimento.
Todos os dados coletados durante um estudo clnico devem ser precisos, livres de erros. A
inteno que sejam usados com um conjunto importante de evidncias quando um novo
produto medicinal for revisado pela autoridade regulatria governamental. Antes de o
produto poder ser usado no tratamento mdico, a autoridade regulatria revisa os
resultados de todos os estudos do produto. Depois que a aprovao concedida, o produto
ser administrado a uma ampla populao de pacientes. Por esta razo, a autoridade
regulatria deve assegurar que todos os dados de apoio includos no arquivo de petio de
registro do novo medicamento sejam confiveis e fidedignos, de forma que o perfil de
eficcia e segurana do produto possam ser estabelecidos de forma precisa. Este o motivo
pelo qual a garantia de qualidade uma questo importante em estudos clnicos.
Garantia de Proteo em Pesquisa em Humanos
Uma estrutura de governana apropriada crucial para assegurar que o CE trabalhe com
uma autoridade e incumbncia bem definidas, com responsabilidades claramente definidas.
Ao cumprir esta responsabilidade, a instituio deve desenvolver a estrutura necessria
para um CE independente, para fazer a reviso tica de pesquisas envolvendo seres
humanos. O rgo mais apropriado dentro de uma instituio deve estabelecer o CE, que
deve se reportar diretamente ao mais alto nvel da instituio. A instituio incumbe o CE de
revisar a aceitabilidade tica de pesquisas em humanos em seu nome.
A operao e as responsabilidades do CE devem ser definidas em um conjunto de
procedimentos operacionais padres (SOPs, na sigla em ingls) detalhados e por escrito ,
em conformidade com as GCP, os princpios gerais da Declarao de Helsinque, e diretrizes
e regulamentos locais aplicveis. Os contedos dos SOPs devem cobrir questes como os
objetivos, funes, membros e reunies, participantes das pesquisas, consentimento livre e
esclarecido, amostras de tecidos, reviso inicial, reviso continuada, emendas, relato de
eventos adversos, relatrio de progresso, monitorizao do estudo, reviso completa e
acelerada, atividades educativas e manuteno dos registros do CE.
Estudos Clnicos de Hoje Um nico Padro
Ao longo da ltima dcada, aproximadamente, acompanhamos uma mudana
extraordinria em nossa viso sobre como um estudo clnico deve ser realizado. Hoje o
padro de referncia ou benchmark para tomada de deciso na prtica clnica um
amlgama de dcadas de envolvimento regulatrio governamental e
fiscalizao/cumprimento da legislao no desenvolvimento de produtos medicinais e no
emergente paradigmas de medicina baseada em evidncias. Os modernos conceitos de
metodologia de pesquisa clnica e medicina baseada em evidncias refletem a mesma
percepo; individualmente e em conjunto, ambos apoiam um nico padro. No testamos
mais um produto ou procedimento mdico em poucos participantes para ver o que
acontece.
Hoje tanto a pesquisa clnica patrocinada pela indstria quanto a no patrocinada pela
indstria devem seguir os mesmo padres. Ambas precisam defender seus esforos pelos
mesmos critrios, para que sejam aceitos pelas autoridades regulatrias ou publicaes
cientficas mdicas internacionais. A pesquisa deve ser vlida cientificamente, seguir os
princpios ticos bsicos para a realizao de pesquisa em seres humanos, e provar que os
dados so de alta qualidade. Se um estudo clnico no segue estes padres, os resultados
no sero aceitos, tornando-o intil.
Deste modo, os CEs devem no apenas revisar os aspectos ticos de um protocolo de
pesquisa, como o processo de consentimento livre e esclarecido, o recrutamento de e
anncio para participantes, adequao dos funcionrios de pesquisa e relao risco-
benefcio, mas tambm compreender o racional cientfico do protocolo, o desenho da
pesquisa, e as medidas de controle de qualidade. Um estudo clnico no deve ser iniciado se
existir a possibilidade de que os resultados do estudo no sero aceitos, ou ele no ser
concludo de acordo com os planos pr-determinados, devido a fatores como participantes
insuficientes ou falta de recursos financeiros ou humanos.
As pginas seguintes abordam as trs reas cincia, tica e garantia de qualidade que um
CE deve considerar ao revisar um protocolo de estudo clnico. Embora nem todos os
aspectos sejam cobertos, alguns dos mais importantes so listados. Alguns aspectos
pertencem a mais de uma rea, mas foram listados apenas uma vez para evitar repetio.
Algumas pessoas podem ter opinies diferentes sobre uma ou mais questes. Todos ns
temos nossas prprias opinies sobre a tica em pesquisa em humanos, mas um CE deve
ouvir todas as opinies. Se no houver consenso, deve haver uma votao.
3.2 Cincia dos Estudos Clnicos
Tanto a Declarao de Helsinque quanto a Diretriz ICH GCP definem claramente aspectos
dos requisitos cientficos de um estudo clnico. Por exemplo, a pesquisa mdica envolvendo
humanos deve estar em conformidade com princpios cientficos geralmente aceitos, ser
conduzida em um laboratrio adequado, e ser baseada em um conhecimento detalhado da
literatura cientfica e outras fontes relevantes de informaes, incluindo experimentao
em animais, quando apropriado. Estudos clnicos devem ser descritos em um protocolo
detalhado e claro. O patrocinador deve utilizar indivduos qualificados por exemplo,
bioestatsticos, farmacologistas clnicos e mdicos, conforme apropriado durante todas as
etapas do estudo, desde o desenho do protocolo e formulrios de relato de casos (CRFs, na
sigla em ingls) e planejamento da anlise, at a anlise e preparao dos relatrios
interinos e finais do estudo clnico. A ICH GCP tambm d orientaes detalhadas sobre
questes de desenho de pesquisas clnicas e tipos de dados pr-clnicos que devem ser
revelados em um protocolo clnico.
Quando um CE revisa um protocolo de estudo, a fundamentao cientfica do protocolo
deve ser discutida. Para possibilitar uma discusso detalhada e informada, os membros do
CE devem ser capazes de compreender o racional (fundamentao) clnico e cientfico do
protocolo. Este o motivo pelo qual os membros do CE devem ter acesso ao protocolo
detalhado do estudo, que trata de todos os assuntos listados na Diretriz ICH GCP e, se
disponvel, tambm uma cpia da brochura do investigador, trazendo todo o conhecimento
sobre o produto em estudo disponvel at o momento.
Um protocolo mal fundamentado dos pontos de vista clnico e cientfico no deve ser
realizado e portanto no deve ser aprovado pelo CE. Exemplos:
Um protocolo sem informaes suficientes da pesquisa pr-clnica no deve ser
aceito, uma vez que pode expor os participantes a riscos desnecessrios.
Um protocolo que no tem valor clnico bvio no deve ser aprovado, uma vez que
no vai promover o conhecimento, os participantes correro riscos, e o estudo vai
consumir recursos financeiros e humanos sem propsito.
Um protocolo que usa um desenho de estudo o ideal, como medida de desfechos
incorreta ou um tamanho amostral muito pequeno, no deve ser aprovado, uma vez
que os resultados no sero conclusivos ou teis, e no ser aceito para registro ou
publicao pela comunidade de pesquisa internacional. O mesmo verdadeiro se
no tiver controles, randomizao ou mascaramento, quando na verdade estes
poderiam ser utilizados.
Um estudo multinacional que confirmatrio por natureza no deve usar um
desfecho primrio ou substituto ou um grupo controle que no recebe o melhor
tratamento disponvel atualmente, uma vez que tal estudo no desenhado para
confirmar se o produto em estudo uma opo melhor do que o melhor tratamento
atual.
Um protocolo que tem como objetivo estudar os efeitos de um produto em estudo
fabricado sem evidncias de boa prtica de fabricao (GMP, na sigla em ingls) no
deve ser aprovado, porque apenas produtos em estudo fabricados consistentemente
podem ser usados para prever corretamente a eficcia e segurana do tratamento.
A utilizao de grupo(s) controle(s) com placebo deve ser justificada (vide pginas
36-37).
Um CE formado por membros de diferentes reas de especialidade, para que os protocolos
de estudos sejam revisados cientificamente a partir de diferentes perspectivas. Os membros
do comit devem identificar e discutir coletivamente os principais aspectos cientficos de
cada estudo clnico que ser revisado. A prxima pgina lista alguns dos aspectos cientficos
essenciais mas no todos que devem ficar claros antes que o CE tome a deciso final de
aprovar ou rejeitar a petio de estudo clnico.
3.3 Problemas ticos dos Estudos Clnicos
Um estudo clnico que no v promover o conhecimento sobre certo tratamento no deve
ser realizado, porque a relao risco-benefcio para os participantes ser infinitamente
desfavorvel. Um CE sempre ter dificuldade em prever o resultado final de um estudo
clnico bem desenhado; afinal, esta a razo de se conduzir a pesquisa em primeiro lugar.
Mas, mesmo se os resultados forem negativos ao final no mostrarem efeitos benficos do
produto em estudo o estudo ainda assim contribui para o nosso conhecimento. No
entanto, em alguns casos o CE pode prever por exemplo, por razes cientficas que os
resultados provavelmente no sero teis. Em tais casos, o CE deve considerar o protocolo
antitico e inaceitvel.
O CE deve focar a cincia, tica e garantia de qualidade de um protocolo de estudo clnico.
Por exemplo, os contratos e oramentos de estudos clnicos no so normalmente uma
questo para o CE, mas sim responsabilidade do investigador, da instituio e do
departamento envolvidos. Uma prtica comum que o contrato e oramento devam sempre
ser assinados por um representante nomeado da instituio.
Relao Risco-Benefcio
Em ingls, razo risco-benefcio ou equilbrio risco-benefcio so termos intercambiveis na
anlise de risco e benefcios de estudos clnicos. O termo razo risco/benefcio significa
matematicamente a diviso entre risco e benefcio. Claramente praticamente impossvel
estabelecer um valor numrico realista para o risco antecipado de participao em um
estudo clnico, bem como um valor numrico para o benefcio que o estudo trar para os
participantes ou para a sociedade. Mas, embora esse clculo no seja feito, o termo razo
risco-benefcio normalmente usado, em ingls. [N. do T.: Em portugus, usamos relao
risco-benefcio, que no tem a mesma conotao matemtica.]


Avaliao Cientfica do Protocolo de um Estudo Clnico
Qualquer protocolo que suscite muitas preocupaes pequenas ou algumas
preocupaes grandes deve ser rejeitado, ou ficar sujeito a reviso e
posteriormente deve reavaliado. A seguir listamos algumas mas no todas - as
informaes essenciais necessrias para a avaliao correta da validade cientfica
de um protocolo de estudo clnico:

Pontos de preocupao Perguntas possveis
Reviso por terceiros: Alguma comisso cientfica ou regulatria revisou e
aceitou formalmente a verso atual do protocolo?
Algum outro CE revisou o protocolo?

Desenvolvimento do protocolo: Foram fornecidos os nomes das pessoas envolvidas
no desenvolvimento do protocolo, suas qualificaes
e responsabilidades?

Informaes pr-clnicas: Qual o perfil de segurana e eficcia do produto em
estudo?

Fabricao do produto em estudo: O produto foi claramente fabricado de acordo com as
GMP (Boas Prticas de Fabricao,na sigla em ingls )?

Objetivo do estudo: Qual o racional (fundamentao) cientfico do estudo?

Racional clnico: Qual o benefcio (ou benefcios) esperado do
produto em estudo para o tratamento clnico normal?

Desenho do estudo- tratamento: Se comparao com placebo for usada ao invs do
melhor padro de tratamento, qual a justificativa?

Desenho do estudo- desfecho: O estudo exploratrio ou confirmatrio em
natureza?
O desfecho principal do estudo clnico ou
substituto?
O desfecho o desfecho atual mais vlido e aceito
internacionalmente?
O estudo usa os melhores grupos de comparao
possveis para seus objetivos?

Desenho do estudo- randomizao: O estudo usa randomizao para os grupos de
tratamento?
Se houver randomizao, como ser feita?

Desenho do estudo- mascaramento: O investigador, os participantes e o avaliador dos
resultados do estudo so cegos?
Se o mascaramento for utilizado, como ele ser
assegurado?

Desenho do estudo- tamanho da amostra: Foi feito um clculo correto de tamanho de amostra?
Quem calculou o tamanho da amostra?
Quais so as suposies que tem por trs do clculo
do tamanho da amostra?

Disponibilidade de participantes: H participantes disponveis?
Qual a durao prevista do recrutamento de
pacientes?
H outras clnicas ou hospitais disponveis para
garantir o tamanho da amostra previsto?

Recursos: H recursos financeiros e mo de obra suficientes para
concluir o estudo?
Equilbrio risco-benefcio um termo muito mais apropriado do que razo risco-benefcio ao
avaliar o risco em propostas de estudos clnicos, porque representa a condio de um
sistema onde as influncias (como risco e benefcio) esto equilibradas. [N. do T.: Em
portugus, relao risco-benefcio tambm um termo mais flexvel, e ser usado aqui,]
Determinar a relao risco-benefcio considerado por muitos como a questo tica mais
difcil a ser avaliada por um CE. Em termos gerais, preciso comparar os riscos de com os
possveis benefcios de participar de um estudo. Geralmente, para uma pesquisa que
envolva mais do que o risco mnimo de dano aos participantes, o investigador deve garantir
que os possveis benefcios sobrepujem o risco: Em pesquisa mdica envolvendo seres
humanos, o bem-estar de cada indivduo da pesquisa preceder qualquer outro interesse. A
pesquisa mdica envolvendo seres humanos somente deve ser realizada se a importncia do
objetivo sobrepujar os riscos e nus inerentes aos participantes da pesquisa. (Declarao de
Helsinque).
O benefcio no est estritamente relacionado aos participantes;na verdade, est mais
relacionado ao benefcio para a sociedade, por exemplo: acmulo de novos conhecimentos e
progresso da cincia. Obviamente, tanto os riscos quanto os possveis benefcios so
altamente dependentes da fase de um estudo clnico, o tipo de agente teraputico testado, a
doena em estudo, o melhor tratamento atual e o padro de cuidado oferecido. O nmero de
visitas do estudo, o tipo e nmero de investigaes clnicas e nmero de participantes
podem tambm pesar na equao. Os riscos de um estudo clnico so normalmente
determinados pelos riscos de reaes adversas graves e no graves esperadas, variando de
cenrios muito leves aos piores casos. Estimativas de risco so determinadas a partir da
experincia pr-clnica e clnica anteriores com o produto em estudo. obrigatrio que toda
a experincia anterior ao usar o produto em estudo seja resumida no protocolo do estudo, e
normalmente que tambm sejam detalhadas na brochura do investigador.
responsabilidade do CE decidir se um estudo clnico tem uma relao risco-benefcio
aceitvel eticamente, uma vez que cabe aos potenciais participantes decidirem se participar
o estudo atende aos seus interesses. O CE deve determinar se a pesquisa foi desenhada e
realizada de forma apropriada, ao mesmo tempo em que garante que os participantes no
sejam expostos a riscos desnecessrios e injustificveis.
A avaliao de possveis danos aos participantes normalmente traduzida como avaliao
de risco. Tanto o grau dos possveis danos, como cefaleia ou morte, quanto sua
probabilidade de ocorrncia por exemplo, uma em um milho ou uma em cinco - so
avaliados, e juntos do uma estimativa do risco global. Estudos clnicos com risco acima de
um nvel mnimo devem ser submetidos a um grau mais alto de reviso tica. O conceito de
risco mnimo suscita questes especiais, principalmente quando novos produtos medicinais
so estudados em estudos intervencionais. Tal pesquisa frequentemente envolve incertezas
sobre a exata magnitude e tipos de danos que podem ocorrer, o que limita a identificao
prvia de riscos. sempre difcil prever a exata natureza e magnitude dos benefcios e
riscos de um projeto de pesquisa; portanto, necessria a monitorizao de dados e
segurana.
Os riscos devem ser avaliados sistematicamente, considerando fatores como danos fsicos
(danos ao corpo ou simples incmodo, por exemplo), dano psicolgico (sofrimento
emocional ou quebra de confidencialidade), dano social (emprego ou discriminao social)
e riscos econmicos (custos financeiros relacionados participao). Similarmente, os
possveis benefcios devem ser avaliados sistematicamente em termos de benefcios fsicos
(por exemplo, melhoria da doena), benefcio psicolgico (reconforto ou sentimento de
ajudar outras pessoas no futuro), benefcio econmico (benefcios financeiros relacionados
participao na pesquisa), ou benefcios para a cincia/sociedade (conhecimento geral,
intervenes eficazes no futuro, ou mudana nos padres de prtica que diminuam a
morbidade ou mortalidade). Finalmente, a avaliao deve determinar tanto a magnitude
quanto a durao do possvel risco, bem como dos benefcios.
Estudos clnicos inevitavelmente envolvem incertezas relacionadas tanto aos riscos quanto
aos possveis benefcios. Deve-se enfatizar que os possveis benefcios so sempre para o
bem da sociedade e para o avano do conhecimento. Um novo produto medicinal em estudo
clnico um produto em estudo, no um tratamento mdico reconhecido, ento seu
benefcio para os participantes incerto. Em sua maioria, os participantes se envolve em
estudos clnicos porque precisam de tratamento, enquanto outros participam porque
supem que haja um valor teraputico. O CE deve assegurar que os procedimentos de
recrutamento e obteno de consentimento livre e esclarecido enfatizem as diferenas
entre a pesquisa e o tratamento clnico padro que os participantes poderiam receber ao
invs. Os participantes podem se beneficiar, por exemplo, ao serem examinados e
acompanhados mais frequentemente do que seriam, o que especialmente benfico para
centros com poucos recursos de sade pblica. No entanto, tais estudos precisam ser
avaliados cuidadosamente em termos de riscos, porque os indivduos podem ser coagidos
ou indevidamente influenciados a participarem pelos benefcios de exames gratuitos.
Relao risco-benefcio e Estudos Fase I: A pior relao risco-benefcio a dos estudos
fase I, onde no existe praticamente nenhum benefcio para os participantes, quer sejam
pacientes ou voluntrios saudveis. Praticamente no h incentivos relacionados sade
para participar, uma vez que qualquer possvel efeito do tratamento desconhecido e a
dosagem curativa do produto em estudo no foi ainda definida. Alm disso, o tratamento
normalmente curto por apenas alguns dias ou semanas ento qualquer benefcio
teraputico real ser menos do que marginal.
Por outro lado, estudos fase I envolvem a probabilidade de obter os conhecimentos mais
importantes. Por esta razo, pode-se argumentar que a sociedade ir se beneficiar bastante
destes estudos, uma vez que eles so cruciais para o desenvolvimento de novas terapias
mdicas seguras e eficazes.
Hoje, cerca de 80% dos participantes dos estudos fase I so voluntrios saudveis que, por
definio, no recebem benefcios teraputicos pela participao no estudo. No entanto,
pode ser dada uma recompensa/remunerao tanto para os voluntrios quanto para os
pacientes includos nos estudos fase I, com base no seu desconforto e na durao do estudo.
A maior preocupao de segurana em estudos fase I a ocorrncia de reaes srias
imediatamente aps a administrao da dose, como choque anafiltico ou arritmia cardaca.
Ao revisar estudos fase I,o CE deve contar com um painel de especialistas, porque o risco
depende muito do tipo de composto, dos resultados pr-clnicos e do ambiente de estudo
clnico. Para reviso dos estudos fase I pelo CE, uma instituio mdica deve portanto
consultar a seu prprio subcomit de especialistas ou a opinio de especialistas externos.
A preveno de possveis reaes adversas graves para o primeiro uso em humanos do
produto em estudo envolve a identificao dos fatores de risco. Preocupaes podem ser
suscitadas por uma informao em particular ou pela ausncia de informaes sobre: (1)
dosagem proposta, (2) modo de ao, (3) natureza do alvo, ou (4) relevncia dos modelos
animais. A estimativa da primeira dose em seres humanos um elemento importante para
proteger os participantes em tais estudos. A dosagem pode ser feita de forma sequencial,
administrando para um participante no dia um, e para os demais participantes aps reviso
e autorizao de continuao de um comit de monitorizao de segurana dos dados.
Estudos fase I devem ser conduzidos em instalaes clnicas apropriadas, por
investigadores treinados, com a expertise e experincia necessrias para a realizao de
estudos de fases iniciais, juntamente com uma equipe mdica com treinamento apropriado
e experincia prvia em estudos fase I. Todas as pessoas envolvidas devem tambm
compreender o produto em estudo, seu alvo e seu mecanismo de ao (Agncia Europeia de
Medicamentos, 2007).

Relao Risco-Benefcio e Estudo Fases II-III: Os estudos clnicos de farmacologia
humana iniciais, na maioria das vezes em voluntrios saudveis, so seguidos por estudos
exploratrios, onde o produto em estudo administrado pela primeira vez a pacientes do
grupo-alvo. A reao destes participantes s vezes gravemente enfermos pode ser
diferente da de voluntrios saudveis, ento estes estudos primeiros em pacientes tambm
envolvem alto risco. No entanto, depois que o primeiro grupo de participantes foi exposto
ao produto em estudo, fica mais fcil prever os riscos e benefcios relacionados ao
tratamento.
importante observar que estudos clnicos com produtos medicinais ineficazes ou que tm
efeitos colaterais excessivos so finalizados cedo. Isto significa que os estudos clnicos
exploratrios (fase II) e confirmatrios (fase III) so realizados para um subgrupo de
produtos, que devem envolver um risco razoavelmente baixo de induo de efeitos
colaterais em relao ao efeito do tratamento, uma vez que o perfil de segurana aceitvel
(vide ilustrao).
A populao-alvo de pacientes pode influenciar a avaliao de risco para um produto
medicinal. Por exemplo, doenas com risco de morte, como o cncer, podem demandar
tratamentos mais fortes, e assim potencialmente mais txicos, o que resulta na aceitao de
mais riscos do que para antigripais, por exemplo. Crianas tambm podem ter maior risco
de efeitos colaterais do que adultos, pois ainda esto em crescimento e desenvolvimento
funcional. Participantes que necessitam de tratamento com mltiplos medicamentos, como
pacientes psiquitricos ou viciados em drogas, correm um risco interao droga-droga que
pode ser maior do que para os participantes que recebem somente o produto em estudo.
Quando o produto em estudo entra em estudos fases II-III, h alguns benefcios claros em
participar do estudo. Aumenta-se o cuidado mdico padro, pois o estudo normalmente
requer exames mdicos e investigaes clnicas adicionais. Alm disto, o cuidado mdico
oferecido em um estudo deve ser gratuito, o que um incentivo adicional, especialmente em
pases com pouca ou nenhuma sade
pblica.
Com o contnuo processo de
globalizao dos estudos clnicos
patrocinados pela indstria, h mais
incentivos para a participao em
estudos. Por exemplo, um importante
incentivo em pases em
desenvolvimento o acesso sade.
Muitos pases em desenvolvimento no
tm um servio de sade pblica
eficiente, e uma grande proporo da
populao no pode bancar um plano
de sade particular. Assim, estudos
clnicos oferecem acesso a servios de
sade que de outra forma estas
pessoas no teriam.
Processo do Consentimento Livre e
esclarecido
Um fundamento da tica da pesquisa
em humanos que os indivduos que
participam da pesquisa clnica devem
faz-lo voluntariamente. A
voluntariedade importante, pois o
participante opta por participar de
Estudos clnicos confirmatrios e exploratrios tardios so desenvolvidos
em um subgrupo de produtos, que devem envolver um risco
razoavelmente baixo de induo de efeitos colaterais em relao ao efeito
do tratamento, uma vez que o perfil de segurana aceitvel.
Fase I Fase II Fase III
Curva de Risco
Abandono tardio
Sucesso
Abandono
precoce
acordo com as suas preferncias e desejos. Os
participantes devem ser livres para sarem da
pesquisa a qualquer momento.
Os membros do CE devem estar cientes dos
mtodos usados para o recrutamento dos
participantes, por exemplo: a pessoa
responsvel pelo recrutamento, quando e
como os participantes sero abordados. Estes
elementos podem ir contra ou a favor da
voluntariedade. Influncia indevida ou
explorao podem ocorrer quando os
potenciais participantes so abordados por
pessoas em uma posio de autoridade.
Qualquer relao de dependncia mesmo
aquela entre um mdico e um participante
pode criar influncia injustificvel. A
compensao financeira intencional pela
participao est principalmente relacionada
ao tempo empregado e incmodo relacionado
participao. A compensao no deve ser
to atrativa a ponto de incentivar os
participantes a correrem mais riscos do que
normalmente correriam. Isto
particularmente verdadeiro para
participantes em fases iniciais de pesquisa
clnica. Alguns potenciais participantes, como
crianas, n so capazes de decidir participar
por si mesmas, e um conjunto especial de
regras se aplica aqui, envolvendo a tomada de
deciso por terceiros autorizados.

A deciso de participar de uma pesquisa
envolve o ponderar os riscos e os possveis
benefcios antes de concordar em participar. No processo de consentimento livre e
esclarecido, tanto a discusso entre o investigador (ou seu representante) e os participantes
quanto o prprio termo de consentimento livre e esclarecido escrito, bem como qualquer
outra informao por escrito para os participantes, devem incluir explicaes de questes
importantes. Isto inclui, por exemplo: que o estudo envolve pesquisa; objetivo da pesquisa;
tratamento(s) e procedimentos; durao esperada do estudo, responsabilidades dos
participantes; riscos ou incmodos previsveis; benefcios que podem ser esperados;
compensao e/ou tratamento disponvel em caso de danos relacionados ao estudo;
pagamento (se houver); despesas previstas (se houver); e explicao que a participao
voluntria, com a possibilidade de sada (vide caixa de texto nesta pgina e pginas
seguintes).

A ICH GCP tambm enfoca um grupo de regras que se aplicam quando o consentimento do
representante legalmente aceitvel do participante necessrio, como quando o
participante menor de idade, ou um adulto sem condies de tomar uma deciso.
Existem tambm as regras de consentimento livre e esclarecido da ICH GCP para situaes
emergenciais, quando o consentimento anterior do participante impossvel.

Em geral, os estudos clnicos s devem comear depois que o consentimento livre e
esclarecido por escrito obtido e documentado.
A ICH GCP e o Consentimento
Livre e Esclarecido
Seo 4. 8 O Consentimento Livre e
Esclarecido de Participantes do
Estudo aborda os pontos principais
do consentimento livre e
esclarecido. Resumidamente,
esclarece que:
O Investigador deve obter a
aprovao por escrito do CE para o
termo de consentimento livre e
esclarecido, e qual quer outra
informao por escrito a ser
fornecida aos participantes;
qual quer termo de consentimento
livre e esclarecido por escrito
revisado deve receber a aprovao
do CE antes do uso; no deve conter
uma redao que l eve o participante
a abrir mo de qual quer direito
legal, ou isentar o investigador,
instituio ou patrocinador de
imputabil idade por negl igncia, e a
linguagem usada durante o processo
de consentimento l ivre e esclarecido
no deve ser tcnica, e sim prtica.
Antes da participao em um estudo,
o termo de consentimento livre e
esclarecido deve ser assinado e
datado pessoal mente pel o
participante, ou seu representante
legal mente aceitvel, e tambm por
quem conduziu a discusso sobre o
consentimento l ivre e esclarecido.

O termo de consentimento livre e
esclarecido contm uma sinopse do
protocolo do estudo clnico, com seus
objetivos, tratamento, riscos, possveis
benefcios, tratamentos alternativos, e
voluntariedade da participao. Ele tambm
explica os direitos dos participantes.
O propsito do termo iniciar o processo de
consentimento livre e esclarecido ou a
conversa entre o participante e a equipe da
pesquisa. Se o participante posteriormente
decidir se envolver no estudo, ele ir dar
seu consentimento assinando o termo de
consentimento livre e esclarecido. O
participante deve receber uma cpia para
guardar.
O consentimento livre e esclarecido no se
destina a proteger os interesses legais da
equipe de pesquisa, mas sim a proteger os
participantes, dando informaes essenciais
sobre o estudo e sobre os seus direitos
como participantes. Mas os investigadores
devem entender que o termo por escrito
sozinho pode no garantir que os
participantes compreendam totalmente as
consequncias de participar do estudo.
Portanto, o investigador ou outro membro
da equipe deve discutir todos os aspectos
do estudo com os potenciais participantes.
A equipe do estudo deve tambm continuar
a fornecer informaes atualizadas aos
participantes quando surgirem novas
informaes que possam influenciar a
participao deles. O consentimento livre e
esclarecido um processo que continua ao
longo de todo o desenvolvimento de um
estudo, e uma cpia do termo de
consentimento livre e esclarecido vlido
deve ser dada ao (potencial) participante.
O CE s capaz de revisar e aprovar o
consentimento livre e esclarecido por
escrito, ou qualquer outra informao por
escrito que seja fornecida aos participantes.
Mas o CE no pode assegurar que o
processo de consentimento livre e
esclarecido oral esteja sendo desenvolvido
de forma correta no centro do estudo; o CE
tem o direito de fazer visitas ao centro e
fazer auditorias, embora esta no seja uma
prtica comum. Quando um estudo
monitorado por uma comisso
independente, como um patrocinador
comercial do estudo, haver garantia que o
Contedo do Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido
A ICH GCP especifica que as seguintes
20 questes devem se aplicveis
ser corretamente abordadas, usando
uma l inguagem leiga, no termo de
consentimento livre e esclarecido .
Resumidamente, os 20 pontos so:
O estudo envolve pesquisa.
Objetivo do estudo.
Tratamento(s) do estudo.
Procedimentos do estudo.
Responsabil idades dos
participantes.
Aspectos experimentais do
estudo.
Riscos ou incmodos
previsveis.
Benefcios esperados.
Procedimento(s) ou
tratamento(s) alternativo(s).
Compensao e/ou tratamento
disponvel em caso de um
dano/leso rel acionado ao
estudo.
Pagamento aos participante.
Despesas dos participantes.
A participao voluntria; o
participante pode recusar-se a
participar ou sair do estudo a
qual quer momento.
O monitores, auditores, CE, e
autoridades regulatrias tero
acesso direto aos registros
mdicos dos participantes.
Os registros que identifiquem o
participante sero mantidos
confidenciais.
O participante ou
representante ser informado
sobre novas informaes que
possam ser rel evantes para sua
disposio em continuar a
participar do estudo.
Pessoa(s) para contato para:
mais informaes relacionadas
ao estudo, direitos dos
participantes do estudo, e no
caso de danos/l eses
relacionados ao estudo.
Circunstncias e/ou razes
pelas quais a participao no
estudo pode ser encerrada.
Durao esperada da
participao no estudo.
Nmero aproximado de
participantes envol vidos no
estudo.
participante/representante legalmente
autorizado do participante assinou o
termo de consentimento livre e
esclarecido antes da participao no
estudo. Porm, as inspees de centros de
estudos patrocinados pela indstria,
realizadas pela FDA dos EUA, revelaram
que 8,9% dos centros inspecionados
tinham consentimento livre e esclarecido
inadequado.
O CE tambm ter problemas em garantir
que o termo de consentimento livre e
esclarecido seja atualizado com
informaes previamente desconhecidas
essenciais para a deciso de continuar
participando do estudo durante o seu
desenvolvimento, exceto quando houver
uma emenda ao protocolo do estudo que
precise da aprovao do CE. O CE deve ser
informado continuamente sobre qualquer
EAS (Evento Adverso Srio) identificado
em qualquer centro envolvido em um
estudo especfico. Novas informaes
sobre o perfil de segurana de um
produto em estudo requerem que o termo
de consentimento livre e esclarecido seja
emendado. O caminho normal de relato :
o investigador de um centro de estudo
relata ao patrocinador qualquer EAS
identificado em seu centro. O
patrocinador ir posteriormente relatar
cada EAS a todos os investigadores
envolvidos em um estudo particular. Cada
investigador ir finalmente relatar tais
EASs ao seu CE local.
Em resumo, o CE supervisiona apenas
parte do processo de consentimento livre
e esclarecido, e s capaz de garantir que
a informao por escrito dada aos
participantes est correta, e at certo
ponto devidamente atualizada. Mas o
processo de consentimento ao vivo no
normalmente verificado pelos CEs.
Tecido Humano: Amostras de tecido
humano para estudos clnicos
acrescentam muitas informaes ao
resultado do estudo. Questes ticas aqui
se relacionam ao acesso e consentimento
em usar o tecido, e em potenciais
preocupaes sobre privacidade. Tecido
humano um material biolgico, que
inclui fluidos do corpo, como o sangue.
classificado de acordo com o
Exemplo de Informao para
Participao
Estudos cl nicos representam uma parte
importante da pesquisa em sade. Eles
so frequentemente usados para
determinar se os novos medicamentos,
procedimentos ou outros tratamentos
so mais eficazes do que os
medicamentos ou tratamentos usados
atual mente.
Normal mente, h um grupo controle que
recebe o padro de cuidado atual, ou
melhor tratamento disponvel. Um ou
mais grupos recebem o tratamento em
teste.
Normal mente no h custos associados
participao em um estudo. Em al guns
casos, os participantes podem receber
pagamento, medicamentos, exames ou
acompanhamento sem nenhum custo.
necessrio o consentimento l ivre e
esclarecido, verbal e por escrito, antes
da incl uso em estudos clnicos, para
voc poder decidir se quer participar ou
no. O consentimento l ivre e esclarecido
para um estudo cl nico deve incl uir as
seguintes informaes:
Por que o estudo ser realizado?
O que o investigador espera
alcanar?
O que ser feito durante o
estudo?
Quanto tempo o estudo vai durar?
Quais riscos existem em
participar?
Quais benefcios existem em
participar?
Outros tratamentos disponveis se
voc decidir no participar?
Direito de sair do estudo a
qual quer momento?
O termo de consentimento livre e
esclarecido deve ser assinado antes de
voc entrar no estudo. importante
tambm saber que o processo de
consentimento l ivre e esclarecido
continua decorrero longo do estudo.
Voc pode fazer perguntas a qualquer
momento antes, durante e depois do
estudo.
aconselhvel que voc discuta o
consentimento l ivre e esclarecido com a
sua faml ia ou amigos antes de decidir se
vai participar ou n~o do estudo.
Informao no publicada, Centro de
Estudos Clnicos, Universidade de Hong
Kong (2009).

conhecimento sobre o doador: tecido identificado, tecido com identificao propositalmente
removida, ou tecido annimo. Pode tambm ser classificado de acordo com a forma como
coletado: objetivos especficos da pesquisa, coletado acidentalmente, ou para pesquisas
futuras ainda no definidas. As duas ltimas categorias podem enfrentar dilemas ticos,
uma vez que o uso secundrio para pesquisas futuras podem no ter sido considerado no
momento da coleta.
Pesquisa inicial envolvendo a coleta de tecido requer reviso do CE e consentimento do
doador do tecido ou seus representantes. O consentimento deve enfocar vrios aspectos,
como: o tipo e quantidade de tecido que ser coletado; a maneira como o tecido ser
coletado; a segurana e invasividade dos procedimentos; possveis usos, incluindo fins
comerciais; medidas para proteger a privacidade e manter a confidencialidade; durao do
armazenamento; mtodo de preservao; e plano para revelao de informaes
clinicamente relevantes. Para tornar possvel o uso subsequente do tecido, os termos de
consentimento devem oferecer opes sobre uso futuro dos tecidos, como: recusa de usos
futuros, permisso apenas para uso annimo, permisso para uso identificado, permisso
para contato futuro para buscar consentimento para outros estudos, e permisso para uso
codificado para qualquer tipo de estudo futuro.
Normalmente o CE aprova o uso secundrio de tecido humano identificvel. O investigador
deve declarar que o uso do tecido essencial para a pesquisa; que medidas apropriadas
sero tomadas para proteger a privacidade, minimizar danos e garantir a confidencialidade;
e que os doadores no tem objees ao uso secundrio na etapa inicial de coleta do tecido.
Amostragem de Tecido em Tratamento Padro: Os termos de consentimento para
amostragem de tecido de rotina so comumente usados na maioria dos contextos clnicos. A
linguagem destes termos normalmente geral e aberta, e a permisso dada para uso,
conservao e destruio de amostras, dependendo das necessidades do laboratrio clnico,
sem notificar o participante. Os CEs normalmente no tm conhecimento de que amostras
de tecidos de rotina so secundariamente usadas para fins de pesquisa.
Tecido Reprodutivo Humano: Preocupaes ticas especficas surgem da pesquisa
envolvendo fetos e tecido fetal, embries, clulas-tronco e gametas (vulo/esperma)
humanos. Clulas-tronco so caracterizadas por sua capacidade de se renovarem atravs de
diviso e diferenciao. Muitas pessoas acreditam que a pesquisa com tecido reprodutivo
humano pode ser a chave para a cura de doenas como diabetes, doena de Parkinson e
doena de Alzheimer. A opinio tica sobre a pesquisa com tecido reprodutivo humano
altamente divergente, com as crenas religiosas sendo um fator importante na continuidade
dos debates. Alguns pases baniram tal pesquisa at o momento, enquanto outros
consideram este tipo de pesquisa moralmente aceitvel e benfica para obter avanos
mdicos buscados h muito tempo. Cada pas tem suas prprias diretrizes para pesquisa
com tecido reprodutivo humano, e portanto estas questes ticas especficas no so
tratadas aqui.
Pesquisa Gentica em Humanos: A pesquisa gentica em humanos tem como objetivo
compreender as contribuies genticas para a sade e doenas, e identificar novas
abordagens para a preveno e tratamento de doenas. As predisposies genticas de um
indivduo podem ser usadas para prevenir ou moderar doenas. Os indivduos respondem
de forma diferente aos medicamentos, e s vezes os efeitos so imprevisveis. Diferenas em
influncia gentica na expresso ou funo de protenas visadas pelos medicamentos
podem contribuir significativamente para a variao em respostas entre indivduos. Esta
interseco entre gentica e medicina tem o potencial de produzir um novo conjunto de
ferramentas diagnsticas laboratoriais para individualizar e otimizar a terapia com
medicamentos.
A pesquisa gentica em humanos deve estar em conformidade com os princpios ticos
gerais da pesquisa em tecidos humanos. especialmente crucial eticamente o
desenvolvimento de um plano para gerenciar as informaes que podem ser reveladas,
tanto atravs da aprovao do CE quanto pela obteno do consentimento livre e
esclarecido dos participantes. Alm disso, os participantes devem ter a oportunidade de
receber as informaes genticas reveladas sobre eles mesmos, e decidirem se tais
informaes podero ser reveladas para outras pessoas. Se as informaes da pesquisa
gentica forem reveladas a um participante, aconselhamento gentico deve estar disponvel.
Anlise Secundria do Banco de Dados Clnico
Anlise secundria do banco de dados refere-se ao uso em pesquisa de dados contidos em
conjuntos de dados criados anteriormente, quer tenham sido coletados retrospectivamente
ou prospectivamente, ou representem dados clnicos normais ou dados de pesquisa.
Projetos de bancos de dados frequentemente usam o mesmo conjunto de dados para
responder vrias perguntas relacionadas s pesquisas. O uso secundrio de dados j
coletados, quando os participantes no deram seus consentimentos para tal uso, regulado
de forma distinta em diferentes regies/pases. A anlise de bancos de dados clnicos para
fins administrativos em hospitais normalmente no requer qualquer reviso ou aprovao
do CE. Entretanto, como exigncia para publicao em muitos peridicos biomdicos
internacionais, um CE deve revisar e aceitar a anlise secundria de bancos de dados
clnicos para estudos.
A maioria dos CEs exige que os investigadores
enviem uma descrio de um projeto de
anlise secundria do banco de dados,
incluindo elementos como: mbito e objetivo
do banco de dados; tipos de estudo onde se
prev usar as informaes do banco de dados;
benefcios previstos; danos previstos e como
eles sero minimizados; fontes de
informaes de pacientes que sero
acessadas; informaes de abstrao de
dados; qualquer associao de dados; medidas
que vo garantir a segurana dos
identificadores pessoais; e detalhes se os
dados forem enviados para algum lugar. Se
cada participante precisa ser contactado ou
no, e se precisa dar seu consentimento para o
uso dos dados ou no, depende dos
regulamentos e diretrizes locais, a natureza da
questo da pesquisa e a sensibilidade dos
dados.
Participantes Vulnerveis
A questo-chave de vulnerabilidade avaliar a
capacidade mental dos potenciais
participantes ao dar o consentimento. H
muitos tipos diferentes de vulnerabilidade
(vide caixa de texto). Para os CEs, o relevante
a vulnerabilidade a coero ou influncia
indevida. Este tipo de vulnerabilidade ocorre
quando os participantes tm capacidade
mental reduzida para dar o consentimento, como o caso de adultos com demncia ou
crianas. Outros com capacidade diminuda para dar o consentimento so estudantes,
prisioneiros, mulheres em certas culturas, e funcionrios. Devemos observar que mulheres
O que torna o participante
vulnervel?
A definio de participantes
vulnerveis da Di retriz ICH GCP :
Indivduos cuja disposio de serem
voluntrios em um estudo cl nico
pode ser indevidamente infl uenciada
por expectativas, j ustificveis ou
no, de benefcios associados
participao, ou de uma resposta
retal iatria de membros
hierarquicamente superiores em
caso de recusa de participao.
Al guns exemplos so os membros de
um grupo com estrutura
hierrquica, como estudantes da
rea mdica, farmacutica e
enfermagem, funcionrios
subordinados em hospitais e
laboratrios, funcionrios da
indstria farmacutica, membros do
exrcito, e detentos. Outros
indivduos vul nerveis incl uem
participantes com doenas
incurveis, em cl nicas de repouso,
desempregados ou pobres, em
situaes de emergncia, grupos
tnicos minoritrios, sem teto,
nmades, refugiados, menores, e
incapazes de dar seu
consentimento.
grvidas no so em si mesmas vulnerveis, a menos que o estudo ocorra quando a mulher
estiver em trabalho de parto ou no parto; a vulnerabilidade com o feto.
O CE tem um papel importante na superviso de estudos clnicos, garantindo que os
direitos, segurana e bem-estar dos participantes sejam protegidos, especialmente para
participantes vulnerveis que necessitam de tal proteo. A implementao local da funo
de proteo dos CEs ocorre por meio de seus procedimentos operacionais; e so
normalmente prprias de cada instituio. medida que os estudos clnicos so realizados
cada vez mais frequentemente em regies emergentes em pesquisa clnica, todas as partes
interessadas devem estar cientes dos novos desafios e solues que possam melhorar a
proteo das pessoas vulnerveis no mundo todo.
Estudos clnicos realizados em regies emergentes enfrentam um problema comum
singular, em comparao com estudos realizados em regies j consagradas: uma escassez
relativa de pesquisadores clnicos experientes para comporem um CE. Juntamente com altas
taxas de analfabetismo e precrios servios pblicos de sade, isto cria um ambiente
sensvel singular para indivduos vulnerveis. Por exemplo: no se deve permitir que
pessoas analfabetas participem de estudos clnicos, ou o processo de consentimento livre e
esclarecido deve ser alterado? O acesso limitado ou falta de acesso ao sistema pblico de
sade aumenta os incentivos para a participao em um estudo, pela falta de tratamentos
alternativos. Isto tambm constitui um dilema tico para participantes que vivem com
doenas crnicas, uma vez que os tratamentos em estudo so frequentemente
interrompidos quando os estudos so concludos. A definio e proteo de participantes
vulnerreis so questes levantadas por regulamentos e diretrizes locais e esta , sem
dvida, uma importante e crescente preocupao em estudos realizados em regies
emergentes. As regies emergentes em pesquisa clnica so aqui definidas como
regies/pases fora da Amrica do Norte e Europa Ocidental, excluindo alguns pases j
estabelecidos, como Israel, frica do Sul, Nova Zelndia e Japo.
Um conflito: Atualmente, as autoridades regulatrias querem tanto proteger quanto incluir
participantes vulnerveis em estudos clnicos, o que gera uma presso sobre o CE. Por
exemplo: crianas so vistas como populao vulnervel para o estudo, uma vez que podem
no compreender completamente o conceito de riscos, benefcios e responsabilidades da
participao em estudos; portanto, elas podem tambm ser mais vulnerveis a vrios tipos
de presses externas. Por outro lado, pouqussimos novos medicamentos so testados em
crianas, resultando em bulas de produtos medicinais baseadas em estudos feitos somente
em populaes adultas.
Privacidade e Confidencialidade
Privacidade inclui estar livre da interferncia dos outros especialmente em relao a
informaes pessoais, pensamentos e opinies, e comunicaes pessoais com outras
pessoas.
Confidencialidade inclui a responsabilidade de proteger tal informao pessoal contra
acesso no autorizado, uso, revelao, modificao, perda ou roubo. Os investigadores
devem manter a confidencialidade de informaes pessoais dos participantes, e devem
descrever os procedimentos tomados para cumprir as obrigaes de confidencialidade para
todos os estgios do ciclo de vida da pesquisa. Ao usar os dados j coletados de um
indivduo para um novo secundrio projeto de pesquisa, deve-se obter a aprovao de
um CE; o consentimento livre e esclarecido dos participantes individuais relevantes pode
tambm ser necessrio, conforme exigido pelo CE.
Monitorizao da Segurana
O CE deve assegurar que o estudo clnico incorpore um plano de avaliao de segurana dos
participantes. O CE deve ter e seguir procedimentos e polticas escritas para reviso do
plano e determinar se o plano de
monitorizao dos dados e segurana oferece
proteo adequada aos participantes. O CE
pode inicialmente sugerir a incluso de um
nmero pequeno de participantes em um
estudo, aps o que a coleta de dados feita
por um monitor independente. Segue-se uma
reviso dos dados por um bioestatstico, e s
depois o estudo retomado. Para estudos
complexos ou com riscos altos, pode ser
necessrio o estabelecimento de um comit
de monitorizao de segurana de dados
(CMSD) externo. Um CMSD deve ser
autnomo no estudo, e o CE deve receber
cpias de todos os relatrios e
recomendaes do CMSD. Normalmente, o
CMSD ir relatar seus achados ao
patrocinador, e o CMSD tem a incumbncia de fazer recomendaes de suspender ou
encerrar se houver fortes preocupaes emergentes de segurana. Entretanto, a deciso
final depende do patrocinador.
Embora se recomende que um CMSD seja considerado para todos os estudos clnicos, h
poucos casos onde ele no necessrio. Os estudos clnicos diferem em natureza, e alguns
podem envolver altos riscos previsveis, enquanto outros estudos continuam por longos
perodos. Portanto, pode ser desejvel monitorar continuamente vrios aspectos do estudo,
tanto por questes de segurana quanto por outras razes (vide caixa de texto).
Um CMSD independente formado por um grupo de especialistas externos a um estudo,
que revisam os dados acumulados de um estudo clnico em andamento. Normalmente, a
monitorizao da segurana a principal preocupao do CMSD, mas outros aspectos do
estudo clnico, como desenho, tambm podem ser de sua responsabilidade. Este trabalho de
monitorizao normalmente feito em dados acumulados, com tratamento mascarado, de
um estudo em andamento. Ocasionalmente, o CMSD pode tambm precisar ter acesso s
informaes de tratamento sem mascaramento. Se isto for necessrio, importante que as
informaes sem mascaramento seja mantidas dentro do CMSD, para garantir a integridade
cientfica do estudo.
Partes Externas que Supervisionam Estudos Clnicos: Na prtica, h normalmente mais
do que uma parte externa monitorando o progresso de um estudo clnico, embora a
responsabilidade final pela sua realizao seja do patrocinador e do investigador. Exemplos
de partes externas que monitoram vrios aspectos de um estudo clnico so o CE e o CMSD.
Alguns estudos tambm tm um comit dirigente, especialmente os grandes estudos
multicntricos . Estes comits normalmente supervisionam reas como o valor cientfico do
protocolo, garantia de qualidade, e qualidade cientfica do relatrio final do estudo.
Estabelecimento de um CMSD: Em estudos em doenas com risco de morte, comum ter
um CMSD na primeira instncia do ponto de vista tico. Alm das preocupaes ticas e de
segurana, existem outros fatores que levam ao estabelecimento de um CMSD, incluindo a
necessidade de encerramento antecipado na anlise interina pr-planejada, ou necessidade
de modificao do desenho do estudo com base na anlise interina de dados sem
mascaramento para desenhos de estudo adaptativos, que tendem a ser mais complexos
(vide pgina 34). Entretanto, as principais modificaes precisam do recomendao de uma
autoridade regulatria e reviso e aceitao do CE.
O estabelecimento de um CMSD deve ser finalizado durante a fase de planejamento do
estudo, e o CMSD deve estar em pleno funcionamento antes do incio do estudo. A
composio do CMSD, as qualificaes dos seus membros e a independncia dos seus
ICH GCP e CMSD
Na Diretriz ICH GCP, o comit de
monitorizao de segurana de
dados (CMSD), formalmente
chamado de comit de monitorizao
de dados independente (CMDI),
descrito como:
Um comit de monitorizao de
dados independente, que pode ser
estabelecido pel o patrocinador para
aval iar de tempos em tempos o
progresso de um estudo clnico, a
segurana dos dados, e os desfechos
crticos de eficcia, e recomendar ao
patrocinador continuar, modificar ou
encerrar um estudo.
membros devem ser abordadas. No comit so necessrios: um (ou mais) mdico
qualificado, um estatstico mdico e um especialista em tica. Por razes prticas, o nmero
de membros de um CMSD deve ser limitado.
Para evitar conflitos de interesse, os membros do DSCM no devem ser, por exemplo,
empregados pelo patrocinador, e no devem estar envolvidos como autores de qualquer
produo cientfica derivada do estudo. Normalmente, o CMSD no totalmente
independente do patrocinador, uma vez que o patrocinador responsvel pelo
estabelecimento do comit e pelo apoio financeiro operao do DSCM. Os membros do
DSCM agem como consultores independentes do patrocinador.
Responsabilidade de um CMSD: O patrocinador e investigadores devem dar prontamente
ao CMSD as informaes que ele necessita para os fins de monitorizao, documentados
por escrito antes do incio do estudo. Um ponto fundamental do trabalho do CMSD
garantir a integridade do estudo em andamento, e o patrocinador deve ter polticas
apropriadas vigentes para garantir a integridade.
O DCMC responsvel pela devida comunicao de suas recomendaes. Se qualquer
mudana na realizao do estudo for recomendada pelo CMSD, informaes suficientes
devem ser fornecidas para permitir que o patrocinador decida se e como colocar em prtica
esta recomendao. A implementao de qualquer recomendao do CMSD de nica
responsabilidade do patrocinador.
Procedimentos de Trabalho do CMSD : Por causa do envolvimento do CMSD na
superviso de estudos clnicos, informaes sensveis referentes ao estudo informaes
do tratamento sem mascaramento, por exemplo sero disponibilizadas. Assim,
transparncia importante quando se trata dos procedimentos usados pelo CMSD. Os
seguintes aspectos devem ser documentados e descritos: responsabilidades, membros e
qualificaes, declarao de possvel conflito de interesse, frequncia e formato das
reunies, procedimentos de comunicao, fluxo de dados, planos de anlise estatstica,
procedimentos para interao com o patrocinador ou outras partes, cronogramas e formato
para anlises a serem realizadas pelo CMSD e para suas reunies (abertas e/ou fechadas).
Estudos Iniciados por Investigadores: Pode-se tambm optar por estabelecer um DSMC
para estudos iniciados por investigadores. Neste caso, o CMSD trabalha como descrito
acima. As funes do patrocinador do estudo so aqui assumidas pelo investigador principal
do estudo.
Comunicao Entre CE e CMSD: A interao
entre o CE e o CMSD varia de acordo com
estudos e centros individuais. A petio ao CE
deve incluir informaes essenciais sobre a
existncia de um DSCM para um dado estudo.
O CE pode exigir que as informaes que
possam influenciar o perfil de segurana e
outros elementos essenciais do estudo sejam
fornecidas pelo CMSD ao CE atravs do
investigador.
Procedimentos de Recrutamento de
Participantes
Procedimentos de Recrutamento: O
recrutamento de participantes para um estudo
pode acontecer atravs da lista de pacientes
do centro do estudo, encaminhamento de
participantes de outras clnicas, anncio, ou
abordagem direta ou triagem do pblico.
A Diretriz ICH GCP declara que o
CE deve obter os seguintes
documentos:
Protocol o do estudo.
Emenda(s).
Termo de consentimento
livre e esclarecido, por
escrito.
Procedimentos de
recrutamento de
participantes, por exempl o:
anncios.
Brochura do investigador.
Informaes sobre os
pagamentos e compensaes
disponveis para os
participantes.
Curricul um vitae atual do
investigador.
Independentemente do mtodo de recrutamento usado, esta informao deve ser
claramente definida na petioapresentada ao CE, incluindo os anncios e outras
informaes de anncio (vide caixa de texto).
Permite-se que um investigador consulte os registros hospitalares de seus pacientes antes
do envio da petioao CE, para triar potenciais participantes em relao aos critrios de
incluso/excluso especficos do protocolo. Entretanto, o participante deve ter sido
informado antes e autorizaram que seu histrico mdico fosse revisado e usado para este
fim. Outros mdicos podem encaminhar seus pacientes para um centro de estudo, mas deve
ficar claro que tais participantes haviam sido informados antes e autorizaram que seu
histrico mdico fosse revisado e usado para este propsito. Entretanto, estas no so
regras estritas, e h variaes entre pases. Em alguns pases, permitido que o mdico que
encaminhou o paciente receba um remunerao pela indicao, que deve ser descrita na
petio apresentada ao CE. A remunerao pela indicao deve ser razovel e refletir o
trabalho envolvido em triar os potenciais participantes e qualquer reduo de renda
durante a realizao do estudo. Alguns bioticos consideram remunerao por indicao ou
encaminhamento categoricamente antiticas. O uso de sistemas informatizados de sade
para identificar potenciais participantes no permitido em alguns pases sem o
consentimento de cada participante.
Anncios para o recrutamento de participantes por exemplo: jornais, rdio, psteres, etc.
esto sujeitos a reviso e aprovao do CE. Se os participantes forem identificados na
populao geral, importante informar aos mdicos que os esto tratando depois de obter
seu consentimento para o contato sobre o estudo, o que serve tambm para garantir que o
participante no tenha qualquer problema de sade ou receba tratamento mdico que
violem os critrios de incluso/excluso.
Incluso/Excluso de Categorias de Participantes no Estudo: Deve haver uma
distribuio justa dos benefcios e nus em pesquisa. Indivduos ou grupos especiais no
devem ser excessivamente expostos a participao em pesquisa, nem serem excludos de
possveis benefcios da participao. Por exemplo, a pesquisa no deve excluir indivduos
com base na cultura, ausncia de certas habilidades lingusticas (dificuldade de
comunicao na lngua dos pesquisadores), religio, raa, deficincias, orientao sexual,
etnia, sexo ou idade a menos que haja uma razo cientificamente vlida para a excluso.
Quando um estudo envolver indivduos sem capacidade de fornecer consentimento livre e
esclarecido, o CE deve garantir que a questo da pesquisa possa ser enfocada somente com
a participao daqueles indivduos.
Anncios para Participantes: O CE deve revisar e aprovar todos os anncios usados para
recrutamento de participantes, para todos os estudos clnicos. H informaes inaceitveis
e aceitveis bem definidas para uso em um anncio. Frases que no podem ser usadas so
alegaes expressas ou subentendidas de segurana e eficcia; nfase indevida sobre
reembolso (embora a meno de reembolso seja permitida); qualquer alegao expressa ou
subentendida de que a pesquisa aprovada pelo governo; uso do termo novo, por exemplo,
novo medicamento em pesquisa, novo medicamento em investigao; o nome do produto em
estudo; ou promoo do medicamento em questo.
Anunciar para participantes de estudos clnicos praticado e permitido em muitos pases,
com uso crescente da mdia. H vrias diretrizes sobre como um anncio deve ser
apresentado. Eis a orientao desenvolvida pelo Departamento de Assuntos Mdicos da
Associao da Indstria Farmacutica Britnica (ABPI, na sigla em ingls) em 2002, que
declara:
Um CE deve ser convidado para revisar todos os materiais usados para recrutar
participantes para todas as fases de estudos clnicos, incluindo, entre outros:
Anncios na televiso e rdio.
Cartas, psteres e boletins informativos.
Anncios em jornal.
Sites na Internet.
As informaes essenciais para um anncio:
Uma declarao indicando que o estudo envolve pesquisa.
Um nome de contato e nmero de telefone para o qual o participante possa ligar.
Alguns dos critrios de elegibilidade.
A durao provvel da participao individual para um estudo especfico.
Que o anncio foi aprovado por um CE.
Que o mdico clnico geral do participantes ser informado que ele/ela est
participando de um estudo.
Que qualquer resposta ao anncio ser registrada, mas no implica compromisso de
participar.
Contedo adicional permitido:
O objetivo da pesquisa pode ser
descrito.
A localizao da pesquisa.
A empresa ou instituio envolvida
pode ser nomeada, se apropriado.
Declaraes que no devem ser usadas:
Alegaes expressas ou subentendidas
de segurana e eficcia.
nfase indevida em reembolso, mas
meno do reembolso permitida.
Qualquer alegao, expressa ou
subentendida, de que a pesquisa
aprovada pela autoridade regulatria.
O termo novo, exceto se qualificado,
por exemplo: novo medicamento em
pesquisa, medicamento novo em
investigao.
O nome do composto.
Deve-se tomar cuidado para garantir
que os anncios no promovam de
forma alguma o medicamento em
questo.
Qualificao do Investigador e
Funcionrios da Pesquisa
Nem a Diretriz ICH GCP nem a Declarao de
Helsinque oferecem uma definio completa
da qualificao de um investigador (vide caixa
de texto).
No fica claro, a partir destas duas definies,
se o investigador precisa ser um mdico com
registro, especializado na rea teraputica especfica. As duas definies de qualificao do
investigador no fazem qualquer distino entre estudos com interveno em humanos, por
exemplo: estudos clnicos e estudos observacionais.
ICH GCP - Qualificaes do
investigador:
O investigador (ou investigadores)
deve ser qual if icados com formao,
treinamento e experincia para
assumir responsibilidade de
conduzir o estudo de forma correta,
deve ter todas as qual ificaes
especificadas pelos requisitos
regulatrios apl icveis, e deve
fornecer evidncias de tais
qual ificaes por meio de
curricul um vitae atual izado e/ou
outras documentaes relevantes
exigidas pel o patrocinador, o
CRI/CEI, e/ou autoridades
regulatrias.
Declarao de Helsinque, 2008 -
qualificaes do investigador:
A pesquisa mdica envol vendo a
participao de seres humanos s
deve ser conduzida por pessoas com
o treinamento e qualificaes
cientficas apropriadas. A pesquisa
em pacientes ou vol untrios
saudveis requer a superviso de um
mdico (ou outro profissional de
sade) competente, devidamente
qual ificado. A responsabil idade pela
proteo dos participantes da
pesquisa deve sempre ser do mdico
ou outro profissional de sade, e
nunca dos prprios participantes,
embora eles tenham dado seu
consentimento.
Entretanto, a definio difundida de investigadores qualificados refere-se, na verdade, a um
dentre dois tipos: investigadores para estudos clnicos de produtos medicinais regulados
por uma autoridade regulatria governamental estrangeira ou local, ou para outros estudos
em humanos.
O CE deve julgar a qualificao do investigador por meio de sua formao, treinamento e
experincia para assumir a responsabilidade pela conduo correta do estudo, e o CE deve
determinar se o investigador qualificado ou no. Para estudos clnicos de produtos
medicinais regulados por uma autoridade regulatria estrangeira ou local, um mdico
qualificado que tenha o direito legal de oferecer tratamento de sade sob as leis do
pas/provncia onde o centro do estudo clnico est localizado normalmente age como
investigador. Para outros estudos clnicos, o investigador nem sempre precisa ser um
mdico qualificado. Todavia, na petio apresentada ao CE, deve haver um mdico
qualificado nomeado como co-investigador, que esteja disposto a aceitar as
responsabilidades clnicas, incluindo a superviso dos membros da equipe clnica durante
todo o estudo.
Conflito de Interesses Financeiros
Um conflito de interesses pode ser definido como qualquer situao na qual um indivduo
ou corporao est em uma posio onde os interesses pessoais ou corporativos podem
interferir em uma obrigao profissional. A existncia de um conflito de interesses no
uma evidncia de transgresso, e para muitos profissionais praticamente impossvel
evitar conflitos de interesses. Algum acusado de envolvimento em conflito de interesses
pode negar que havia um conflito, pois ele/ela no agiu indevidamente. No entanto, um
conflito de interesses pode existir mesmo quando no houver aes imprprias como
resultado dele.
A influncia da indstria farmacutica na pesquisa mdica tem sido a principal causa de
preocupao. Em 2009, um estudo descobriu que vrias instituies acadmicas no tm
diretrizes claras sobre a relao entre seus CEs e a indstria. Revelar qualquer conflito de
interesse financeiro ao CE significa garantir uma expectativa razovel de que o desenho,
conduo ou relato da pesquisa financiada no ser enviesado por nenhum conflito de
interesses financeiros de um investigador. Exemplos de conflitos de interesses incluem,
entre outros:
Salrio ou outros pagamentos por servios, por exemplo: honorrios de consultoria.
Interesses de participao, por exemplo: aes, opes de aes ou outros interesses
de propriedade/societrios.
Direitos de propriedade intelectual, por exemplo: patentes, direitos autorais e
royalties.
Conflitos de interesse financeiros que possam comprometer a veracidade da pesquisa e a
proteo aos participantes nunca so bem-vindos, mas eles so vez por outra expostos em
matrias na mdia. Os investigadores, instituies e membros dos CEs devem identificar e
lidar com possveis conflitos de interesse e como eles podem ser gerenciados para garantir
a prestao de contas de todas as partes envolvidas. As instituies devem ter polticas
procedimentos para conflitos de interesses financeiros definidos para identificar, evitar,
revelar e gerenciar conflitos de interesses. Os membros dos CEs tambm devem revelar
conflitos de interesses conhecidos e, se necessrio, absterem-se de participar das
discusses e decises do CE. Os investigadores tambm devem revelar ao CE os reais e
possveis conflitos de interesses financeiros individuais que possam ter um impacto em sua
pesquisa. permitido que o investigador de um estudo clnico receba uma compensao
financeira razovel pela conduo do estudo em si.
Em Geral Como Atenuar Conflitos de Interesses: Evit-los completamente, ou abster-se
de decises onde tal conflito de interesses exista; identificar conflitos de interesses
revelando informaes financeiras; minimizar problemas com conflitos de interesses
atravs dos cdigos de tica de reviso por pares.
Seguro e Indenizao para Estudos Clnicos
O objetivo de um esquema de
indenizao dar proteo legal aos
participantes caso ocorram
circunstncias adversas imprevistas
durante o estudo clnico. A indenizao
uma forma de contrato para compensar
um indivduo por perda ou dano. Para
cobrir os custos decorrentes do
pagamento da indenizao, o
indenizador pode fazer um seguro para o
estudo clnico. importante que os
participantes do estudo clnico sejam
segurados para receber tratamento para
eventos adversos relacionados
participao em um estudo clnico (vide
caixa de texto). Frequentemente, as
polticas dos planos de sade definem os
estudos clnicos como experimentais ou
investigativos. Nesta situao, o seguro
sade normal pode no cobrir os custos
do que , na verdade, tratamento de
rotina, por exemplo: custo de consultas
mdicas, internaes e testes ou
tratamentos que seriam cobertos se o
participante no estivesse participando
de um estudo clnico.
O seguro para estudos clnicos deve
cobrir as seguintes riscos:
Negligncia profissional durante
a conduo do estudo clnico.
Riscos relacionados ao produto, caso um produto em teste cause danos.
Responsabilidade sem culpabilidade destinada a oferecer compensao para os
participantes da pesquisa, independentemente da responsabilidade, caso eles
sofram um dano significativo (incluindo doena ou enfermidade) que, no equilibro
das probabilidades, atribuvel ao seu envolvimento em estudo clnico.
Um estudo clnico patrocinado pela indstria deve geralmente ser segurado, e o CE pode
exigir uma cpia da aplice vlida do seguro, exceto se o patrocinador for uma empresa
grande, capaz de garantir a cobertura. Alguns CEs no iro revisar uma petio sem ter uma
cpia do seguro ou indenizao do estudo clnico. A cobertura do seguro geralmente s ser
concedida quando o CE tiver devidamente revisado e aceito a petio.
Para estudos clnicos no patrocinados pela indstria, a instituio ou qualquer outro
patrocinador sem fins lucrativos responsvel pela cobertura do seguro ou indenizao. O
seguro ou garantia de indenizao do estudo clnico pelo patrocinador protege a instituio
da responsabilizao legal pelo pagamento dos danos causados ou compensao como um
resultado de quaisquer alegaes feitas por participantes por danos corporais causados por
qualquer ato, erro ou omisso relacionadas aos estudos clnicos aprovados pelo CE. Danos
causados pela m conduta das instituies podem no ser cobertos pelo seguro ou garantia
Matria na Imprensa, 2009: Um
advogado, que aj udou a ganhar um acordo
multimil ionrio de uma universidade
depois da morte de um participante de um
estudo, desde ento ficou conhecido como
um especial ista em como os estudos
cl nicos do errado; o acordo no pode ser
revelado, mas acredita-se que deve ser de
cerca de 10 milhes de dlares. Seus
casos pendentes nos EUA, afirma o
advogado, sero desafios muito maiores.
Entre el es est um processo contra uma
universidade, em nome de uma mul her que
sofreu toxicidade heptica temporria em
um estudo; um processo contra um centro
de pesquisa em cncer por supostamente
causar danos a participantes de um
estudo visando tornar transplantes de
medula mais seguros; contra uma
universidade em nome de uma paciente e
seu marido, que alegam terem sido
prej udicados por um medicamento
experimental para aj udar na regenerao
de nervos; contra quatro cientistas
universitrios, al egando que participantes
foram prej udicados em um estudo com
uma vacina para mel anoma; e contra uma
universidade, em nome de um paciente
esquizofrnico que cometeu suicdio
depois que os pesquisadores
del iberadamente interromperam a sua
medica~o.
do patrocinador. No entanto, existem excees, quando patrocinadores que no so da
indstria farmacutica no esto dispostos a assumir a responsabilidade pela indenizao, o
que deve ser abordado no consentimento livre e esclarecido.
Em algumas regies, como a Unio Europeia e Austrlia, existe um requisito bsico que
nenhum estudo clnico pode ser realizado sem seguro e indenizao para cobrir a
responsabilidade do investigador e do patrocinador. Mas este no o caso em todo lugar.
Em alguns pases, o CE pode impor uma responsabilidade/obrigao to grande que muitas
seguradoras no esto dispostas a assumir, e em outros um patrocinador
responsabilizvel pelo dano, mesmo sem culpa.
O princpio bsico que o seguro/indenizao do estudo clnico deve existir
independentemente de o patrocinador ser ou no da indstria, mas h grandes variaes
locais e geogrficas nas polticas, leis e exigncias de seguro/responsabilidade.
Elementos da Aplice de Seguro: Uma cpia original ou autenticada, juntamente com uma
traduo juramentada, se necessrio, pode ser solicitada para envio ao CE. O seguro pode
ser para um estudo especfico ou cobrir mais de um estudo. Normalmente, os seguintes
itens devem ser explicitamente identificados em uma aplice de seguro clnico enviada a um
CE:
Nome, nome comercial e endereo da empresa seguradora.
Riscos cobertos para as despesas do tratamento, doenas, incapacitao e morte.
Data de incio e final da cobertura.
Limite de responsabilidade por pessoa e total.
Valor do prmio, vencimento e local de pagamento.
Data de emisso da aplice.
Assinatura original.
Condies especiais.
Qualquer cobertura adicional.
Pases nos quais a aplice oferece cobertura.
Dedutveis ou existncia de coseguro.
Declarao de Helsinque e ICH GCP: Nem a Declarao de Helsinque nem a Diretriz ICH
GCP abordam questes de seguro e responsabilidade em estudos clnicos.
Documentos Essenciais do Estudo Clnico
Documentos essenciais so aqueles que possibilitam a avaliao da conduo de um estudo
e qualidade dos dados. Eles servem para demonstrar a conformidade do investigador,
patrocinador e monitor com requisitos de GCP e da autoridade regulatria aplicvel.
Apresentar documentos essenciais nos centros do estudo e centros do patrocinador
tambm possibilita o sucesso da gesto de um estudo. Eles tambm so aqueles
normalmente auditados pelo patrocinador e inspecionados pela(s) autoridade(s)
regulatria(s). O CE deve ter acesso e revisar alguns dos documentos essenciais, conforme
listado abaixo:
Brochura do investigador: documentar que as informaes cientficas atuais e
relevantes sobre o produto em estudo foram fornecidas para o investigador.
Protocolo e emendas assinadas: documentar o acordo do protocolo/emenda(s) ao
investigador e patrocinador.
Questionrio(s) para participantes.
Documentao do consentimento livre e esclarecido.
Outras informaes por escrito que sero dadas aos participantes.
Anncios para recrutamento de participantes.
Curriculum vitae e outros documentos mostrando as qualificaes do(s)
investigador(s) e co-investigador(es).
Relatrios de EAS e relatrios relacionados.
Relatrios de progresso ou interinos.
Relatrio final.
Alm destes documentos essenciais, conforme recomendados na Diretriz ICH GCP, o CE
pode solicitar outros documentos, conforme exemplificado abaixo:
Declarao do seguro do estudo clnico.
Formulrio de Caso Clnico (CRFs) e outros formulrios de dados usados para
coletar dados.
Declarao de indenizao assinada pelo patrocinador.
Declarao de conflito de interesses assinada pelo investigador.
Declarao, assinada pelo chefe do departamento do investigador, de que o
investigador qualificado para o estudo, e que recursos esto disponveis no
departamento.
Declarao da instituio sobre o(s) contrato(s) com o patrocinador.
Declarao da instituio sobre o seguro do estudo clnico.
Remunerao por indicao: pagamento a mdicos ou outros profissionais da sade
por encaminharem pacientes aos investigadores.
Pagamento de bnus: pagamento ao investigador ou instituio por ultrapassar as
metas de incluso.
Pagamento de bnus aos coordenadores ou responsveis pela incluso: pagamento
aos coordenadores do estudo por ultrapassar as metas de incluso.
Registro do Estudo Clnico
Alguns pases e instituies tm regras obrigatrias, que obrigam o registro de projetos de
pesquisa clnica/estudos clnicos em um registro de estudos, disponvel publicamente. Por
exemplo: o acesso gratuito via web (internet) a informaes sobre estudos clnicos que
esto sendo conduzidos considerado importante para o pblico. O registro tambm d
uma viso geral de pesquisas passadas, e se resultado negativo ou positivo. O CE pode
solicitar ao monitor a conformidade com o registro do estudo clnico, de acordo com os
regulamentos e polticas locais.
A dcada passada testemunhou uma tendncia clara da necessidade de registro dos estudos
clnicos. Duas organizaes diferentes colocaram em prtica o desenvolvimento dos
registros: autoridades regulatrias e peridicos cientficos.
Autoridades Regulatrias e Registro de Estudos: Desde o final dos anos 90, as
autoridades regulatrias vm dando mais nfase necessidade de publicar informaes
essenciais sobre os estudos clnicos em andamento em registros de estudos que podem ser
pesquisados publicamente. Isto foi uma preocupao explicita para pacientes com doenas
com risco de morte, como HIV/AIDS e cncer, uma vez que poderia aumentar a
possibilidade de os pacientes identificarem estudos para participao. Desde 2007, a FDA
dos EUA obriga por lei o registro para qualquer estudo fases II/III mas no estudos fase I
onde os dados coletados visem petio de aprovao de um novo medicamento. Cada
estudo deve ser registrado antes do seu incio, e h um sistema de penalidades em caso de
no cumprimento das exigncias.
Jurisdies fora dos EUA tambm adotaram os procedimentos e exigncias de registro de
estudos, e o panorama de registro de estudos est mudando rapidamente. Um CE deve ter
familiaridade com as exigncias locais de registro de estudos clnicos, e incluir tais
exigncias em seus procedimentos operacionais.
Peridicos Cientficos e Registro de Estudos: Desde 2004, o Comit Internacional de
Editores de Peridicos Mdicos (ICMJE, na sigla em ingls) definiu uma poltica obrigando o
registro de estudos intervencionais fases II-IV em um registro de estudos pblicos
reconhecido antes de considerar a publicao em seus peridicos. A poltica tornou-se
obrigatria em julho de 2005, e o registro deve ocorrer antes da incluso de pacientes. Esta
poltica foi ampliada para incluir estudos fase I. A poltica aceita apenas poucos registros de
estudos especficos, reconhecidos pela Organizao Mundial de Sade (OMS). A principal
razo da introduo desta poltica est relacionada ao fenmeno chamando vis de
publicao: os estudos que obtiveram sucesso tm maior probabilidade de serem
publicados em um peridico cientfico do que estudos que no obtiveram sucesso. O
impacto do vis de publicao que a literatura cientfica tem desproporcionalmente mais
histrias de sucesso,criando uma verso distorcida. Assim, os registros de estudo
permitem a identificao de todos os estudos, incluindo os que nunca foram publicados.
A consequncia desta poltica de registro do estudo antes da publicao que um
manuscrito pode ser rejeitado se no tiver sido registrado corretamente antes do incio do
estudo. uma das principais responsabilidades do investigador aderir poltica de
publicao. Devemos ressaltar todavia que apenas poucos peridicos adotaram esta
poltica. A maioria dos peridicos mdicos no menciona a poltica em suas instrues para
os autores. Apenas poucos peridicos requerem o uso dos poucos registros de estudos
reconhecidos pela OMS. Cada CE deve seguir os regulamentos e diretrizes institucionais
locais sobre registro de estudos, uma vez que eles ditam o papel de um CE ao monitorizar a
adeso ao registro de estudos.
A ICH GCP/Declarao de Helsinque e Registro de Estudos: A diretriz ICH CGP no
aborda este tpico, mas uma frase curta foi adicionada verso 2008 da Declarao de
Helsinque: Todo estudo clnico deve ser registrado em um banco de dados acessvel
publicamente antes do recrutamento do primeiro paciente.
Registro de Estudos e Prtica atual: Praticamente todos os patrocinadores de estudos
com fins lucrativos registram seus estudos fase II/III nos registros nacionais dos EUA
(http://www.clinicaltrials.gov), independentemente do pas onde seus escritrios centrais
estejam localizados, como Israel, Japo, Europa ou Amrica do Norte, por exemplo. Alguns
patrocinadores registram estudos fase IV, enquanto outros no. O registro de estudos dos
EUA tornou-se a opo de registro preferencial para a indstria farmacutica e de
biotecnologia por causa das exigncias legais para registro da FDA dos EUA, e pelo fato que
o mercado de cincias da vida norte-americano o maior do mundo.
Estudos clnicos iniciados pelo investigador tendo como principal patrocinador uma
organizao sem fins lucrativos excedem o nmero de estudos patrocinados pela
indstria. Muitos, mas no todos os estudos iniciados pelo investigador, esto sujeitos a
reviso pela FDA dos EUA, e estes estudos precisam ser registrados no registro de estudos
nacional dos EUA; um estudo iniciado pelo investigador que esteja sujeito a reviso pela
FDA dos EUA chamado de estudo patrocinador-investigador. Muitos pases/regies
estabeleceram seus prprios registros, que podem ser preferidos por alguns investigadores.
Por exemplo, h registros de estudo locais na China, Austrlia e Nova Zelndia, Alemanha,
Hong Kong, Holanda/Pases Baixos, Ir, Japo, Pan-frica e Sri Lanka.
Alguns destes registros tornaram-se parte de um Registro Primrio da OMS, agregados
regularmente em um banco de dados nico a chamada Plataforma Internacional de
Registro de Estudos Clnicos (http://www.who.int/ictrp/eu/). No entanto, existem
registros que no foram includos no Registro Primrio da OMS, e que, portanto no foram
includos na Plataforma de Registro de Estudos da OMS.
Divulgao dos Resultados de Estudos
O patrocinador, investigador e instituio tm a responsabilidade tica de fazerem esforos
razoveis para divulgar os resultados da pesquisa clnica de uma forma oportuna. No
entanto, deve-se reconhecer que resultados negativos de pesquisas so menos enviados e
aceitos para publicao em peridicos mdicos internacionais. Os investigadores devem, de
alguma forma, enviar um relatrio final
do estudo para reviso e aprovao pelo
CE, fornecendo informaes sobre os
principais resultados do estudo. Est
sendo cada vez mais exigido que os
relatrios finais sejam divulgados junto
com o registro do estudo, em um registro
de estudos pblico. Em alguns pases,
isto exigido por lei. A divulgao
correta dos resultados do estudo em
primeiro lugar uma responsabilidade
institucional.
Operao de um CE
Um CE deve desenvolver um conjunto de
procedimentos operacionais padres
(SOPs, na sigla em ingls) por escrito
para um amplo conjunto de questes,
como sua composio, funes dos
membros, preparaes para reunies,
frequncia das reunies, procedimentos
e formulrios de petio, monitorizao
de segurana, subcomits, treinamento
de membros do CE, e arquivamento (vide
caixa de texto). Os SOPs dos CEs devem
incluir os elementos fundamentais
explicitados na Diretriz ICH GCP e em
qualquer Guia para CE local ou nacional.
Algumas outras informaes gerais so
fornecidas nas pginas seguintes.
Cada CE deve desenvolver seu prprio
conjunto de SOPs aplicveis para a
situao local, porque no h SOPs para
CE tpicos ou genricos.

ICH GCP
Responsabilidades do CE - Exemplos
Um CE deve proteger os direitos,
segurana e bem-estar de todos os
participantes do estudo. Deve-se
prestar ateno especial a estudos
que podem incl uir pacientes
vul nerveis.
O CE deve aval iar as qualificaes
do investigador para o estudo
proposto, conforme documentado
por um curricul um vitae
atual izado e/ou por quaisquer
outras documentaes relevantes
que o CE sol icite.
O CE deve real izar reviso
constante de cada estudo em
andamento em interval os
apropriados ao grau de risco para
os participantes humanos, mas
pelo menos uma vez por ano.
Onde o protocolo indicar que o
consentimento prvio do
participante do est udo ou seu
representante legalmente aceitvel
no for possvel, o CE deve
determinar que o protocolo
proposto e/ou outro(s)
documento(s) abordem
adequadamente preocupaes
ticas rel evantes e cumpram as
sol icitaes regulatrias apl icveis
para tais estudos (por exemplo, em
situaes de emergncia).
O CE deve revisar tanto os valores
quanto o mtodo de pagamento a
pacientes, para garantir que no
haja problemas de coero ou
infl uncia indevida sobre os
pacientes do estudo. Os
pagamentos a um paciente devem
ser rateados durante o estudo, e
no pagos apenas no momento em
que o paciente terminar o estudo.
O CE deve garantir que as
informaes relacionadas a
pagamento a pacientes, incl uindo
os mtodos, valores e datas, sej am
declaradas no termo de
consentimento l ivre e esclarecido e
qual quer outra informao por
escrito que seja fornecida aos
pacientes. A forma como o
pagamento que ser rateado deve
ser especificada.
Continuao do ICH para CEs
Composio, Funes & Operaes
Procedimentos
Registros
3.4 Questes Relacionadas aos Procedimentos do CE
Leis e Diretrizes Institucionais Locais
Diretrizes internacionais de proteo em pesquisa em seres humanos, como a Declarao de
Helsinque e a Diretriz ICH GCP, apresentam
os conceitos e princpios bsicos da tica em
pesquisa clnica em seres humanos. No
entanto, a interpretao e implementao
destas e outras diretrizes so altamente
dependentes das leis e orientaes locais,
que o CE e seus membros devem portanto
conhecer bem.
Reviso Proporcional pelo CE:
Expressa/Completa
Todos os projetos de pesquisa em seres
humanos devem ser suficiente revisado,
mas a reviso de tica deve ser
proporcional ao nvel e natureza dos
riscos. Uma proposio da reviso de tica
equilibrada comea com a avaliao dos
riscos e possveis benefcios associados
pesquisa (vide ilustrao).
O conceito de risco mnimo o
fundamento de uma reviso equilibrada, e
deve ser usado ao decidir entre uma
reviso completa, realizada pelo CE
reunido, ou uma revis~o expressa, que usa
procedimentos expressos. Uma situao de
risco mnimo aquela em que a
probabilidade e magnitude do dano ou
desconforto previsto para a pesquisa no
so maiores do que aquelas encontradas
no dia-a-dia da vida ou durante a
realizao de exames ou testes fsicos ou
psicolgicos de rotina.
A deciso de realizar uma reviso expressa
pode ser tomada pelo presidente do CE.
necessrio que o presidente adote um
mtodo para manter todos os membros
informados sobre os estudos que foram
aprovados por reviso expressa.
Praticamente todos os estudos clnicos
esto, pelo menos inicialmente, sujeitos a
uma reviso completa pelo CE, e
geralmente a reviso continuada dos
estudos deve ser realizada pelo CE
completo. Opinies diferem entre os CEs
em relao a se, por exemplo, revises
continuadas agendadas , relatrios de
segurana ou emendas ao protocolo esto
sujeitos ou no a revis expressas, e isto

Tipo de Reviso Expressa Completa (CE Completo)

Avaliao de Risco

Tempo de Aprovao

Existem dois tipos de reviso de estudos clnicos pelo CE
reviso expressa e completa. Uma reviso expressa por
definio aquela finalizada mais rapidamente do que a reviso
completa, uma vez que o tipo de reviso selecionado est
relacionado aos riscos previstos para os participantes.
A FDA dos EUA e o Tipo de Reviso
do CE
Em 1998, a FDA dos EUA explicitou
quando uma reviso compl eta ou
expressa pelo CE deve ser adotada.
Foram incl udas partes do texto
relacionadas a estudos clnicos de
medicamentos e dispositivos. A l ista a
seguir refere-se s categorias de
pesquisa pertencentes s revises
inicial e continuada pelo CE.
Categorias de pesquisa aceitas para
reviso expressa
Estudos cl nicos de medicamentos e
dispositivos mdicos apenas quando as
condies (a) ou (b) forem atendidas.
(a) Pesquisa sobre medicamentos
para os quais no h uma
petio para novo medicamento
em estudo. Observao: Pesquisa
com medicamentos
comercial izados que
significativamente aumentem os
riscos ou diminuam a
aceitabil idade dos riscos
associados ao uso do produto
no atendem os requisitos para
reviso expressa.
(b) Pesquisa sobre dispositivos
mdicos para os quais (i) uma
petio de iseno para
dispositivo investigativo no
exigida; ou (ii) o dispositivo
mdico foi aprovado para
comercial izao e est sendo
usado de acordo com sua bula
aprovada
definido por leis e diretrizes
institucionais locais (vide caixa de texto).
Declarao de Helsinque e Tipo de
Reviso pelo CE: A Declarao de
Helsinque no especifica quando uma
reviso completa ou expressa pelo CE
pode/deve ser adotada. No entanto,
especifica que cada protocolo deve ser
revisado por um CE, que o CE deve ser
informado sobre o progresso do estudo,
e que o CE deve revisar eventos adversos
graves e emendas ao protocolo.
ICH GCP e Tipo de Reviso pelo CE: A
Diretriz ICH GCP d mais detalhes sobre
a operao, constituio e
responsabilidades de um CE, mas no
aborda explcita ou especificamente a
reviso expressa ou completa pelo CE.
Aceitabilidade do Estudo
O CE deve considerar que todos os
estudos clnicos esto sujeitos a reviso
cientfica, evitando assim que os
participantes sejam expostos a riscos
desnecessrios. Uma reviso cientfica
julga a importncia da questo de
pesquisa e a validade da metodologia;
isto s pode ser avaliado por pessoas
familiares com as disciplinas e mtodos
da pesquisa proposta. Tradicionalmente,
os estudos clnicos passam por reviso
cientfica como parte do processo de
reviso do CE, usando a expertise
apropriada disponvel entre os membros
do CE. Estudos clnicos supervisionados
por autoridades regulatrias j tero
sido submetidos a reviso cientfica
antes da reviso pelo CE. Desta forma,
uma boa prtica coletar informaes da
petio enviada ao CE sobre os tipos de
reviso cientfica a que um estudo em
particular foi submetido antes da reviso
pelo CE, por exemplo: pelas autoridades
ou agncias regulatrias.
Qualquer protocolo que suscitar vrias
pequenas preocupaes ou algumas
preocupaes grandes deve ser rejeitado
ou ficar sujeito a reviso, e deve
consequentemente ser reavaliado. Os
resultados de um estudo que no seja
baseado no conhecimento cientfico
atual, que no tenham informaes pr-
Relatrio de Progresso para o CE
Modelo/Exemplo
A informao a seguir normalmente
solicitada e deve ser includa no
relatrio de progresso.
Informaes do Investigador e
Funcionrios da Pesquisa:
Informaes do estudo: Ttul o do
estudo, nmero de referncia do CE;
data da opinio tica favorvel;
patrocinador.
Datas de incio e encerramento: Qual
data prevista para o incio? O estudo j
terminou? Qual data prevista para o
encerramento? Se voc no espera que o
estudo seja concl udo, informe a(s)
razo(es).
Informaes do Centro:
Recrutamento de participantes:
Nmero de participantes recrutados
conforme proposto na petio original;
nmero efetivo de participantes
recrutados; nmero de participantes
que concluram o estudo; nmero de
sadas do estudo at agora, devido a (a)
retirada do consentimento, (b) perda de
acompanhamento (c) morte; total de
sadas do estudo; nmero de
tratamentos que fal haram at agora,
devido a (a) eventos adversos, (b)
ausncia de eficcia; total de
tratamentos que fal haram; foi muito
difcil recrutar os participantes? Se sim,
d detalhes; voc planej a aumentar o
recrutamento planejado de
participantes?
Relatos de Segurana: Ocorreu al guma
reao adversa inesperada nesse
estudo?
Emendas: Foram feitas emendas
substanciais ao estudo durante o ano?
Se sim, informe a data e nmero da
emenda para cada emenda substancial
feita.
Violaes graves do protocolo ou Boas
Prticas Clnicas: Ocorreu alguma
violao grave do protocolo ou GCP em
relao a este estudo este ano?
Outras questes: Alguma outra
ocorrncia no estudo que voc gostaria
de relatar ao Comit? Al guma outra
questo tica para qual recomendao
necessria?
Declarao: Assinatura do investigador
principal ; nome em letra de forma, data
de envio.
clnicas importantes e/ou usem um desenho pior que o ideal no sero na maioria das vezes
conclusivos, e portanto no sero teis. Tais estudos podem tambm expor os participantes
a riscos sem nenhuma razo cientfica, e podem tambm consumir recursos financeiros e
humanos que poderiam ser direcionados a outros projetos de pesquisa mais importantes.
Reviso Continuada
Depois da reviso inicial de um protocolo de estudo clnico, o CE deve tambm revisar a
pesquisa em andamento durante todo o estudo. O objetivo principal da reviso de tica
continuada garantir a contnua aceitabilidade tica da pesquisa. Assim como na reviso
inicial, a reviso tica continuada deve ser baseada em uma abordagem proporcional. O CE
tem a autoridade para determinar o nvel e frequncia da reviso tica continuada, e
frequncia e tipo de informao. Geralmente, a reviso continuada feita uma vez por ano, e
no permitido que o projeto prossiga sem a renovao da aprovao pelo CE.
Os regulamentos nacionais e/ou requisitos institucionais solicitam relatrios de progresso
dos estudos clnicos tambm chamados de relatrios anuais de progresso, reaprovao ou
renovao dos estudos aprovados pelo CE. A renovao deve descrever o nmero de
pacientes includos atualmente, progresso da incluso, eventos adversos,
abandonos/retiradas, andamento do estudo, e quaisquer emendas/alteraes (vide caixa de
texto).
A reviso da adequao do desenho de estudo clnico inclui muitos aspectos, e eles devem
ser avaliados em conjunto ao invs de isoladamente, conforme detalhado em uma seo
especial deste captulo.
Emendas ao Estudo
A partir da aprovao de um protocolo de estudo clnico pelo CE, responsabilidade do
investigador principal informar o CE sobre quaisquer alteraes propostas feitas no projeto,
denominadas emendas. Existem dois tipos de emendas: principal e pequena.
Emendas principais: Emendas principais so definidas como quaisquer alteraes que
afetem a segurana ou integridade fsica ou mental dos participantes na conduo ou
gerenciamento do estudo. Exemplos de emendas principais so: alteraes no objetivo ou
desenho de um estudo, alteraes substanciais nos procedimentos usados, alteraes na
populao do estudo, como nmeros estimados, faixa etria, critrios de incluso/excluso,
troca do investigador principal, e alteraes na documentao do estudo, como planilhas de
informaes dos participante ou termos de consentimento livre e esclarecido. Uma emenda
principal precisa ser aprovada pelo CE antes de sua implementao.
Emendas Pequenas: Emendas pequenas so definidas como quaisquer alteraes que no
envolvam mais do que um risco mnimo para os participantes ou conduo do estudo.
Exemplos de emendas pequenas so: correes ortogrficas/de digitao, pequenos
esclarecimentos ao protocolo, etc. Pode haver exigncias locais sobre notificao de
emendas pequenas ao CE.
Um CE deve revisar todas as emendas feitas a um protocolo aprovado anteriormente as
alteraes no podem entrar em vigor at o CE dar a sua aprovao. Uma emenda
substancial definida como uma emenda aos termos da petio, ao protocolo, ou a qualquer
outra documentao de apoio que possa afetar o estudo de forma significativa, por exemplo:
a segurana ou integridade fsica ou mental dos participantes do estudo; o valor cientfico
do estudo; a conduo ou gerenciamento do estudo; ou a qualidade ou segurana de
qualquer produto em estudo usado. Em caso de dvida, o investigador e patrocinador
devem buscar recomendao do CE. O conceito de risco mnimo tambm fundamenta uma
reviso proporcional da emenda a um protocolo, ou seja: se uma reviso expressa ou
completa deve ser adotada.
Reviso Completa ou Emendas Pequenas: Alguns patrocinadores indstria ou rgos
patrocinadores exigem uma reviso completa das emendas pelo CE. Os pesquisadores
devem se familiarizar com as exigncias do patrocinador, para garantirem que a reviso
apropriada seja realizada. Emendas principais ao desenho do estudo, critrios de
incluso/excluso ou intervenes do estudo que envolvam riscos adicionais para os
participantes do estudo geralmente requerem uma reviso completa pelo CE. O presidente
do CE tomar a deciso final se necessria uma reviso completa ou no pelo CE.
Relato de Eventos Adversos
Um evento adverso (EA) qualquer sinal, achado laboratorial anormal, sintoma ou doena
desfavorvel e no intencional, associado ao uso de um tratamento ou procedimento
mdico, independentemente de considerado relacionado ao tratamento ou procedimento
mdico.
Um evento adverso srio (EAS) definido como qualquer experincia adversa com o
produto em estudo, em qualquer dose, que resulte em algum dos seguintes desfechos:
morte, experincia adversa com o produto em estudo que ameace a vida, hospitalizao
(internao) ou prolongamento da hospitalizao atual, deficincia/incapacitao
significativa, ou um defeito de nascimento/anomalia congnita. Eventos mdicos
importantes, que podem no resultar em morte, mas ameaam a vida ou exigem
hospitalizao, podem ser considerados experincias adversas graves com o produto em
estudo quando, com base em julgamento mdico, possa colocar o participante em risco e
possa exigir interveno cirrgica ou mdica para evitar um dos resultados listados nesta
definio.
Graduao e Atribuio dos Eventos: Investigadores locais tm a responsabilidade
primria pela identificao, documentao, graduao e atribuio de relao de EAs. A
graduao inclui seis categorias: sem EA, EA leve, EA moderado, EA grave e indesejvel, EA
que ameaa a vida ou debilitante, e EA fatal. A atribuio da relao de um EA com o
produto em estudo definida como sem relao, improvvel, possvel, provvel e definitiva.
Relato de EA ao CE: Apenas um subgrupo de eventos adversos precisa ser relatado ao CE, ou
seja: EAs que podem representar problemas inesperados, envolvendo riscos para os participantes
ou outras pessoas (vide
ilustrao). A definio de EAs e
EASs que precisam ser relatados
ao CE varia. Por exemplo, alguns
CEs solicitam que seja fornecido
um relatrio com todos os EASs,
enquanto outros solicitam
relatrios com todos os EAs e
EASs inesperados no definidos
previamente e relacionados
pesquisa.

Todos os estudos multicntricos
devem enviar relatrios
resumidos de eventos adversos
para cada CE envolvido no
estudo no momento de reviso
continuada. Um CE tem
autoridade para suspender ou
encerrar a aprovao da
pesquisa em centros que esto
associados a danos graves
No,
Encerrar
No,
Encerrar
No,
Encerrar
O EA era inesperado?
O EA tem relao com a
pesquisa?
Risco para o participante
aumentou?
O EA deve ser relatado
ao CE
O Investigador Local
avalia o EA
Evento Adverso
Identificado
Sim

Sim
Sim

Exemplo
Fluxograma de Eventos
Adversos
sa?

O AE era inesperado
inesperados aos participantes. Quando um CE toma tal atitude, ele deve apresentar uma
declarao sobre seus motivos e informar imediatamente o investigador, funcionrios da
instituio apropriados e autoridade(s) regulatria(s), se aplicvel.
Os relatos EAs e EASs representam um desafio particular para os CEs, porque neles
frequentemente faltam informaes e explicaes sobre seu significado para a segurana
dos participantes. Portanto, a maioria dos relatos no pode ser avaliada de forma precisa, e
a deciso do CE baseada nos relatos pode no ser a mais favorvel ou correta. Para evitar
esta situao lamentvel, necessrio desenvolver uma forma correta e mais eficiente de
relatar eventos adversos ao CE. Uma opo poderia ser exigir que o patrocinador de um
estudo especfico envie a todos os CEs que supervisionam o estudo um relatrio atualizar o
perfil de segurana por exemplo, a cada trs meses. Esta na verdade uma tendncia
atual, que pode tornar-se prtica geral no futuro ou seja: um resumo dos eventos adversos
relatados, ao invs de um relato para cada evento adverso individual.
Problemas Inesperados
Uma questo sobre a proteo de participantes que normalmente ignorada : como os
investigadores identificam e gerenciam, durante a conduo de um estudo, problemas
inesperados relacionados pesquisa e que envolvem riscos para os participantes. Os
investigadores e os CEs so muito bons na identificao de problemas esperados e
conhecidos, como eventos adversos e eventos adversos graves. O conhecimento de eventos
adversos ou outros problemas inesperados pode mudar a relao risco-benefcio de um
estudo. Portanto, os CEs devem especificar os tipos de problemas que os investigadores
devem relatar ao CE. Por exemplo, ao invs de relatar eventos adversos conhecidos e
esperados, deve-se relatar os eventos adversos inesperados que estejam relacionados
pesquisa e que envolvam um aumento de risco. Isto ser um subgrupo de todos os eventos
adversos. Alm disso, outros tipos de problemas inesperados podem ocorrer, como a
rotulagem incorreta de um tubo de ensaio, violao da confidencialidade, ou administrao
de dose errada, mesmo que no resultem em danos aos participantes. O CE deve ter
polticas e procedimentos por escrito para identificar, gerenciar e relatar estes tipos de
problemas inesperados, conforme necessrio.
Reclamaes
Embora os estudos sejam desenhados para levar em conta os interesses e a segurana dos
participantes, s vezes eles ficam insatisfeitos e desejam apresentar uma reclamao. Para
garantir que os investigadores atendam as reclamaes dos participantes, o CE deve ter um
mecanismo, separado do investigador, para os participantes expressarem suas
preocupaes e queixas, e possam dar opinies sobre o estudo.
Recursos
Quando um CE desaprova parte de um estudo ou o estudo como um todo, o CE notifica o
investigador sobre a desaprovao e informa as razes para a desaprovao. Alm disso, o
CE deve ter um processo para o investigador poder recorrer ao CE. O CE tem a autoridade
final para aprovar ou desaprovar um estudo, mas o CE deve estar disposto a ouvir o ponto
de vista do investigador. Sob a legislao de alguns pases, o processo de recurso
estabelecido deve ser independente do CE. Nestas situaes, a instituio deve assegurar
que o processo de recurso no exclua a autoridade ou permita a influncia indevida sobre o
CE.
No-conformidade
Depois que o CE aprova um protocolo de estudo clnico, responsabilidade do investigador
e dos funcionrios da pesquisa conduzir o estudo de acordo com os termos do protocolo e
as determinaes do CE. No entanto, isto nem sempre acontece. O CE deve ter mecanismos
para identificar a no-conformidade, por exemplo: relatos dos investigadores e funcionrios
da pesquisa, relatos dos monitores do patrocinador, e auditorias internas. Quando uma no-
conformidade for detectada, ela deve ser avaliada, e aes apropriadas devem ser tomadas
para prevenir sua ocorrncia, para assegurar que os participantes da pesquisa estejam
protegidos. Sob algumas leis, a no-conformidade contnua ou sria deve ser relatada s
autoridades reguladoras.
Suspenso ou Encerramento de um Estudo
O patrocinador, investigador ou CE pode suspender uma parte ou todas as partes de um
estudo, ou encerrar totalmente um estudo. provvel que o CE suspenda ou encerre sua
aprovao quando existem problemas inesperados, no-conformidade contnua ou sria, ou
os resultados do estudo levarem o CE a questionar e reavaliar a relao risco-benefcio. O
CE deve ter procedimentos para determinar quando suspender ou encerrar uma parte ou
todas as partes de um estudo, como levar em considerao os direitos e bem-estar dos
participantes includos, e se a suspenso ou encerramento deve ser relatado s autoridades
regulatrias ou outrem.
Com base no registro de estudos dos EUA, havia 9.878 estudos patrocinados pela indstria
concludos ou interrompidos em um perodo de quatro anos, para estudos registrados de
2006 a 2009; 109 foram suspensos, 990 finalizados e 142 redesenhados, representando
juntos 12,7% de todos estes estudos. Em comparao, 18,0% de todos os estudos no
patrocinados pela indstria deixaram de ser concludos conforme planejado.
A suspenso de um estudo clnico pode estar relacionada a eventos inesperados, como:
morte de um participante; uma alterao no aceitvel na durao, gravidade ou frequncia
de EAs, ou no conformidade do investigador. Tais suspenses devem considerar uma
reviso de todas as informaes cientficas, bem como a segurana e bem-estar dos
participantes includos no estudo.
Vrios fatores tambm podem influenciar a deciso de encerramento prematuro de um
estudo clnico em andamento, incluindo: preocupaes ticas, alteraes na prtica clnica
padro, ou atingir um desfecho estatstico negativo ou positivo antes do previsto. O
encerramento de um estudo pode ser pedido pelo investigador, patrocinador, ou ambos.
Esta deciso pode ser tomada com ou sem a influncia do CMSD. O encerramento pode
acontecer tambm por razes financeiras, como reduo da prioridade do composto para o
patrocinador ou perda de recursos financeiros, incluindo falncia. Um centro individual do
estudo tambm pode encerrar o seu envolvimento em um estudo, devido a fatores como
baixo recrutamento, troca de funcionrios do centro, mudana no interesse da pesquisa, ou
mesmo questes contratuais ou financeiras.
3.5 Garantia de Qualidade de Estudos Clnicos
Orientaes e Cumprimento Legal sobre Garantia de Qualidade
A pesquisa clnica tornou-se global na ltima dcada devido ao reconhecimento
internacional de uma nica diretriz para a conduo de estudos clnicos patrocinados pela
indstria em novos produtos medicinais: a Diretriz ICH GCP. O ICH d a seguinte definio:
Boas Pr|ticas Clnicas (GCP, na sigla em ingls) so um padro de qualidade cientfica e tica
internacional para o desenho, conduo, registro e relato de estudos que envolvem a
participao de seres humanos. A conformidade com este padro oferece garantia pblica de
que os direitos, segurana e bem-estar dos participantes do estudo so protegidos,
consistentemente com os princpios da Declarao de Helsinque, e que os dados do estudo
clnico s~o confi|veis.
Conformidade com a diretriz requer total observncia de vrias partes, no apenas das
autoridades regulatrias, patrocinadores e investigadores, mas tambm de funcionrios do
centro do estudo, membros do CE, gerentes de projeto, monitores, tcnicos de laboratrios
clnicos, gerentes de dados e estatsticos mdicos. No entanto, pouqussimos aspectos da
pesquisa clnica so executveis por exigncias educacionais obrigatrias ou medidas de
garantia/controle de qualidade, conforme definido pelos programas de proteo em
pesquisa em humanos (PPPHs). A maioria dos aspectos dos PPPHs regulada por
cumprimento voluntrio, e normalmente de acordo com os requisitos de uma organizao,
no da autoridade regulatria.
Por definio, programas de garantia de qualidade devem incluir tanto atividades
educacionais quanto auditorias peridicas regulares, para garantir que os procedimentos
operacionais padres (SOPs) por escrito tenham sido seguidos. No entanto, no h meno
de atividades educacionais e SOPs na Diretriz ICH GCP ou na Declarao de Helsinque. Por
exemplo, a Diretriz ICH GCP declara:
O CRI/CEI deve considerar as qualificaes do investigador para o estudo proposto,
conforme documentado por um curriculum vitae atualizado e/ou por qualquer outra
documentao relevante que o CRI/CEI solicite.
Os investigadores devem ser qualificados em termos de formao, treinamento e
experincia para assumir a responsabilidade pela conduo correta do estudo, devem
ter todas as qualificaes especificadas nos requisitos regulatrios aplic|veis.
Todavia, as duas exigncias mencionadas no definem o que um investigador clnico
qualificado precisa saber, e deixa a cargo das organizaes individuais definirem questes
de procedimento. As atividades educacionais obrigatrias para investigadores, funcionrios
e membros do CE so difceis de implementar, devido ausncia de requisitos padres ou
mecanismos de cumprimento/execuo legal.
A Garantia da Qualidade (GQ) um aspecto importante dos estudos clnicos, porque os
dados coletados devem ser vlidos e livres de erros, e a conduo do estudo deve estar em
conformidade com o protocolo. Os dados so usados como um conjunto importante de
evidncias quando um produto medicinal em estudo revisado por uma autoridade
regulatria governamental. Nesta e nas prximas sees, os passos mais importantes de
GQ dos estudos clnicos patrocinados pela indstria, solicitado por vrias partes
independentes, sero descritos, desde inspees de laboratrios de testes pr-clnicos at
inspees de centros de estudos clnicos, por autoridades regulatrias. Se estas autoridades
identificarem deficincias de qualidade durante o desenvolvimento do produto, a petio
pode muito bem ser rejeitada, ou partes dos dados coletados podem no ser consideradas
boas o suficiente e podem ser excludas do conjunto de evidncias. A indstria est
absolutamente ciente desta condio, e cumpre as etapas de garantia de qualidade
reguladas para garantir que a aprovao para comercializao seja conseguida de uma
forma rpida e incontestvel.
Por outro lado, os estudos clnicos no patrocinados pela indstria no esto normalmente
sujeitos a monitorizao, auditoria ou inspees por terceiros, uma vez que menos comum
que os dados deem apoio a uma petio de registro de medicamento novo, que requer
aprovao regulatria. No entanto, muitos estudos no patrocinados pela indstria agregam
importantes conhecimentos sobre a segurana e eficcia de um produto medicinal aprovado
existente, mas em participantes com doenas ou faixas etrias diferentes daquelas nas quais
o produto foi aprovado (e esto na bula). Muitos estudos deste tipo avaliam a combinao
de terapias com medicamentos aprovados, modificao de exames laboratoriais
diagnsticos ou prognsticos , ou dispositivos mdicos como ultrassom ou Raios-X. Vrios
procedimentos mdicos, como cirurgias, tambm passam por estudos clnicos. Estudos
iniciados por investigadores podem no ser inspecionados to cuidadosamente quanto os
estudos patrocinados pela indstria, mas algumas regies tm dado mais ateno a eles. Por
exemplo, na Unio Europeia (UE), a Diretiva de Estudos Clnicos de 2004 deixa claro que
qualquer patrocinador de estudo clnico deve por lei aderir aos princpios da ICH GCP; a
diretiva especifica que um nico patrocinador pessoa, empresa ou organizao deve ter
a responsabilidade final pelo incio, gerenciamento e financiamento de um estudo, mais
todos os aspectos de garantia de qualidade dos dados. A FDA dos EUA tem um regulamento
similar. No entanto, estes so regulamentos norte-americanos ou europeus, e no so
portanto internacionalmente aplicveis.
Garantia em Geral
As pginas a seguir abordam vrios passos de garantia de qualidade que devem ser
considerados no desenvolvimento de produtos medicinais. Existem algumas diferenas a
este respeito entre medicamentos, vacinas, dispositivos mdicos e ferramentas de
diagnstico/prognstico, mas as principais questes so similares. Uma vez que
medicamentos so o tipo de produto dominante desenvolvido pela indstria, eles so o foco
deste Guia. As autoridades regulatrias governamentais esto profundamente envolvidas
no programa de
desenvolvimento de
medicamentos, tanto pr-
clnico quanto clnico,
atravs da reviso
continuada de cada etapa de
teste, e tambm ao fazer
recomendaes e dar
permisso para a prxima
etapa dos estudos.
As autoridades regulatrias
fazem inspees nos locais,
que incluem instalaes
laboratoriais de estudos
pr-clnicos e fbricas de
medicamentos (vide
ilustrao). Os dados
coletados nas instalaes de
estudos pr-clnicos so a
fonte do principal conjunto
de evidncias para o
programa de
desenvolvimento, ento
muito importante que eles
sejam realizados com alta
qualidade, em total conformidade com as boas prticas laboratoriais (GLP, na sigla em
ingls). Todos os laboratrios pr-clnicos devem ser credenciados por uma organizao de
credenciamento reconhecida, no regulatria e independente, que realiza inspees em
intervalos regulares. AS GLP representam um conjunto de princpios de referncia de
acordo com os quis os estudos laboratoriais so planejados, desenvolvidos, monitorados,
registrados, relatados e arquivados.
Outro aspecto essencial da garantia de qualidade a fabricao do produto em estudo. Ele
deve ser produzido de forma consistente ou seja, de acordo com as GMP para que no
seja contaminado ou adulterado. Os processos de fabricao so claramente definidos e
controlados; todos os processos crticos so validados para garantir consistncia e
conformidade com as especificaes.
Durante as fases pr-clnica e clnica e de estudo, o patrocinador faz vrias auditorias
externas e internas das instalaes, dos provedores de servio contratados e centros de
estudo envolvidos.
As informaes coletadas durante um estudo clnico no devem ter erros. A inteno que
sejam usadas como um conjunto de evidncias importantes quando um novo produto
medicinal revisado por uma autoridade regulatria governamental. Antes que o produto
possa ser usado em tratamento mdico, a autoridade regulatria revisa os resultados de
todos os estudos do produto em estudo. Depois que a aprovao concedida, o produto em
estudo ser administrado a uma grande populao de pacientes, talvez milhes de pessoas.
Pr-clnica Clnica
Inspees dos
rgos Regulatrios
& Reviso
Continuada
Inspees dos
rgos Regulatrios
& Reviso
Continuada
Novo medicamento
em investigao
(IND)
Patrocinador
Auditoria & Monitorizao do
Centro
Patrocinador
Auditoria Externa & Interna
Petio de Registro
de Novo
Medicamento (NDA)
A taxa de falha de produtos experimentais na fase pr-clnica alta. Algo em torno de 4%
destes compostos avanam para testes em animais. Destes, algo em torno de 7% entram no
programa de pesquisa clnica. Toxicidade, falta de tolerncia e falta de eficcia so as
principais razes para falha. Um programa rigoroso de garantia de qualidade
fundamental, porque as informaes coletadas formam o conjunto de evidncias para uma
petio para um medicamento novo em investigao (indivduo, na sigla em ingls) entrar
na fase de pesquisa clnica.
Garantia de Qualidade Clnica e Pr-Clnica
A garantia de qualidade de um estudo clnico realizada em vrios nveis antes, durante e
depois do estudo (vide ilustrao).
Atividades de GQ Pr-Estudo: Durante o perodo de preparao para um estudo, o
patrocinador responsvel por garantir que o seu protocolo seja vlido cientificamente e
tico, e aprovado por autoridade(s) regulatria(s) apropriada(s). O patrocinador tambm
responsvel por garantir que as GMP do produto em estudo, e que a brochura do
investigador esteja atualizada.
O patrocinador ir identificar os investigadores e realizar estudos de viabilidade para
garantir que o centro possa recrutar participantes suficientes, que o investigador seja
qualificado, e que o centro tenha infraestrutura suficiente disponvel. A infraestrutura a
nvel institucional pode consistir em credenciamento do laboratrio clnico,
credenciamento do CE, atividades educacionais em GCP, instalaes de arquivo e servios
de farmcia. Algumas instituies estabeleceram um escritrio centralizado um Escritrio
de Estudos Clnicos/Centro de Estudos Clnicos para cuidar de todas as questes
administrativas dos estudos, incluindo a garantia de qualidade.
Uma vez que o centro tenha sido identificado, o patrocinador responsvel por garantir que
a equipe do estudo seja bem informada sobre as GCP, o protocolo e regulamentos
essenciais, para que o centro cumpra os regulamentos aplicveis. O treinamento ir cobrir
as tarefas especficas do protocolo, para que o centro possa conduzir o estudo em
conformidade com o protocolo. O patrocinador tambm normalmente faz avaliaes do
Pr-Estudo
Protocolo
Brochura do Investigador
Viabilidade
Avaliao do centro
Treinamento
Importao do Medicamento
Mensageiro
Contrato
Oramento
Seguro

Reviso pelo CE*
Durante o estudo
Consentimento
Emendas
Relato de eventos adversos
Relatrio de progresso
Monitorizao do centro
Contabilizao do medicamento
Gerenciamento de dados
Dvidas sobre dados

Reviso pelo CE*
Ps-estudo
Gerenciamento dos dados
Dvidas sobre dados
Fechamento dos dados
Anlise estatstica
Relatrio final
Publicao
Arquivamento

Reviso pelo CE*

A Garantia de Qualidade (GQ) de um estudo clnico realizada em vrios nveis antes, durante e depois do estudo. A maioria das
responsabilidades dividida entre o patrocinador e o investigador. O CE o principal responsvel por revisar os pedidos feitos ao CE,
qualificao dos investigadores, emendas, relatos de eventos adversos, relatrios de progresso e relatrios finais do estudo(*). As
responsabilidades das vrias partes so detalhadas na Diretriz ICH GCP.

GQ a nvel institucional
Credenciamento do Laboratrio e do CE treinamento em GCP Escritrio de Estudos Clnicos

GQ no nvel do centro do estudo
centro, tanto a nvel institucional laboratrio clnico, farmcia, CE e instalaes de
investigao clnica quanto no centro do estudo, para garantir a adequao da equipe para
o trabalho e assegurar que os formulrios de relato de casos e produtos em estudo sejam
armazenados de forma segura. Antes do incio do estudo, o patrocinador enviar um pedido
de licena para o produto em estudo para a agncia regulatria, e far um seguro ou uma
garantia de indenizao para o caso de reaes adversas do produto em estudo. Na maioria
dos estudos, as amostras de tecidos so enviadas para outros pases atravs de uma
empresa transportadora, ento o patrocinador tambm precisa contratar os servios de uma
empresa transportadora para que ele possa fazer a entrega. A maioria dos pases solicita um
certificado de importao/exportao para amostras de tecidos humanos, enquanto outros
pases no permitem a exportao. Antes do incio do estudo, o patrocinador e o centro
devem tambm negociar questes contratuais e oramento, explicitando que o estudo ser
realizado em total conformidade com a Diretriz ICH GCP e qualquer exigncia local, e que o
investigador vai garantir total conformidade com o protocolo. O investigador responsvel
normalmente com a ajuda do patrocinador pelo envio do pedido ao CE para aprovao
antes do incio do estudo.
Atividades de GQ durante o estudo: H vrias atividades de GQ durante a conduo de um
estudo. A atividade mais importante o relato de eventos adversos pelo investigador ao
patrocinador (e, conforme apropriado, ao CE), verificao dos dados em relao aos
documentos originais, resoluo de dvidas sobre os dados e contabilizao do
medicamento. O patrocinador deve enviar o relatrio de segurana a todos os
investigadores e a agncia regulatria, contendo todas as reaes adversas do medicamento
- tanto graves quanto inesperadas. Tais relatrios de segurana devem cumprir as
exigncias regulatrias aplicveis. Os CEs devem ser informados sobre quaisquer eventos
adversos relacionados e inesperados que possam influenciar a relao risco-benefcio
global.
O objetivo da monitorizao do estudo verificar se os direitos e bem-estar dos
participantes esto protegidos, se os dados do estudo so precisos, completos e refletem os
documentos originais, e se a conduo do estudo est em conformidade com o protocolo,
com as GCP, e tambm com as exigncias regulatrias aplicveis. Os monitores nomeados
pelo patrocinador devem ser devidamente treinados e ter familiaridade com o produto em
estudo, o protocolo, o termo de consentimento livre e esclarecido por escrito, os SOPs do
patrocinador, as GCP, e as exigncias regulatrias aplicveis. O monitor o principal canal
de comunicao entre o patrocinador e o investigador. O monitor deve seguir os SOPs
definidos pelo patrocinador, bem como os procedimentos especificados pelo patrocinador
para a monitorizao de um estudo especfico. O monitor deve enviar um relatrio por
escrito para o patrocinador depois de cada visita ao centro do estudo ou comunicao
relacionada ao estudo.
O gerenciamento dos dados de estudos clnicos importante e altamente regulado, uma vez
que os dados coletados sero usados para anlise estatstica e redao de relatrios, e
estaro posteriormente sujeitos a reviso regulatria. Os dados devem refletir a realidade,
ou seja: os dados originais, conforme coletados e armazenados no centro do estudo. A coleta
de dados pode ser feita eletronicamente via Internet, ou por entrada de dados em
formulrios de relato de casos. Todos os dados coletados sero checados para que no haja
valores ausentes, outlying (muito distantes dos demais) ou inconsistentes. A equipe de
gerenciamento de dados ir enviar as dvidas sobre os dados para o centro do estudo, e as
resolues sero devolvidas para a equipe de gerenciamento de dados atravs de um
monitor.
Atividades de GQ ps-estudo: Em sua maioria, as atividades de GQ ps-estudo devem ser
coordenadas pelo patrocinador, com exceo da resoluo de dvidas restantes sobre
dados, resumo dos resultados do estudo, publicao, e arquivamento dos documentos do
estudo. Este ltimo obrigatrio, j que uma autoridade regulatria pode decidir fazer uma
inspeo no centro posteriormente, para revisar todos os dados originais do estudo.
Monitorizao do Desempenho do Centro
Embora as exigncias do estudo sejam cuidadosamente indicadas nos documentos do
estudo, como o protocolo aprovado do estudo, um plano de gerenciamento de dados, e um
plano de acompanhamento do projeto, expectativas e exigncias podem ser alterados
durante o um estudo. Estas alteraes devem passar por mecanismos de reviso, e devem
ser comunicadas de forma clara a todos os investigadores e funcionrios de suporte.
Auditorias internas dos processos de seleo e gerenciamento do centro requerem
funcionrios adequados, e garantem que o estudo foi conduzido em conformidade com o
protocolo e regulamentos apropriados. O desempenho do centro avaliado atravs de um
processo de avaliao interno depois que o estudo comea, levando em considerao
aspectos relacionados ao estudo, tais como: percentual de visitas de monitorizao
finalizadas no prazo, percentual de participantes capazes de serem avaliados (sem violao
do protocolo), percentual de eventos adversos graves relatados em 24 horas, percentual de
termos de consentimento livre e esclarecido devidamente concludos, nmero de
dvidas/pgina de CRF e nmero de dados ausentes/pgina de CRF.
O grupo de GQ realiza avaliaes do centro ao longo do estudo para revisar a conformidade
regulatria e com o protocolo, para garantir que a segurana e bem-estar dos participantes
sejam cuidados, e confirmar se os problemas relatados pelos monitores do estudo foram
resolvidos. Os critrios de GQ para seleo do centro incluem: alta incluso de participantes,
rotatividade de funcionrios e/ou nmero de eventos adversos anormais (alto/baixo).
Para ter sucesso como um monitor, importante desenvolver uma percepo sobre o que
deve ser monitorado em cada centro e o quanto de ateno deve ser dado a cada atividade.
Saber onde os problemas tendem a surgir durante a conduo de um estudo tambm ajuda.
Os itens a seguir apresentam mais falhas durante as auditorias e inspees de centros: falha
em seguir o protocolo; falha em manter registros precisos e adequados; problemas com o
termo consentimento livre e esclarecido; falha em relatar eventos adversos conforme
exigido pela legislao, regulamentos, ou patrocinador; e falha na contabilizao/prestao
de contas pelos medicamentos em estudo. A maioria dos patrocinadores desenvolveu um
conjunto de SOPs de monitorizao genricos. No entanto, alm disso, o protocolo dirige a
conduo do estudo ao estabelecer os procedimentos que os participantes devem seguir e
um cronograma de avaliaes. Quanto mais atividades forem exigidas durante uma visita ao
estudo, mais monitorizao ser exigida e mais provavelmente o monitor ir encontrar
deficincias.
As visitas de monitorizao do centro so feitas regularmente desde diariamente nos
estudos fase I a mensalmente, ou menos frequentemente em estudos simples como estudos
de vacinas fases II/III. O monitor finaliza um relatrio depois de cada visita, e cada relatrio
enviado aos supervisores do monitor normalmente um gerente de projeto do
patrocinador/CRO e ao investigador. H uma tendncia recente de a instituio pedir ao
patrocinador para fornecer ao CE uma cpia de cada relatrio de monitorizao dos centros
de pesquisa da instituio quando os achados do monitor podem afetar a segurana dos
participantes do estudo ou a conduo do estudo. Algumas instituies adicionaram esta
exigncia ao contrato do estudo clnico, uma vez que faz parte da poltica de garantia de
qualidade da organizao/instituio.
3.6 Programa de Certificao de
Proteo em Pesquisa em
Humanos
Uma forma de garantir que os estudos
clnicos sejam conduzidos eticamente fazer
parte de um programa de certificao, para
garantir que a organizao siga conceitos
modernos de pesquisa clnica. Um exemplo
destacado aqui a Associao para a
Certificao de Programas de Proteo em
Pesquisa em Humanos nos EUA (AAHRPP,
http://www.AAHRPP.org). A AAHRPP foi
fundada em 2001 para promover a
certificao como um recurso para garantir
pesquisas excelentes e vlidas eticamente. A
AAHRPP um modelo de certificao
voluntrio, educacional, realizado por pares
(profissionais da rea). Busca reconhecer
PPPHs de alta qualidade de organizaes de
pesquisa.
Os padres de certificao alcanam ou
superam as exigncias regulatrias locais e
internacionais para proteo, e so tambm
razoveis, alcanveis e representativos das
prticas atuais. A
organizao/instituio/empresa/CE que
busca certificao, chamadas doravante de
organizao, devem ter um programa de
proteo em pesquisa em humanos,
conforme definido pelos padres de
certificao (vide caixa de texto).
At dezembro de 2009, um total de 200
organizaes haviam obtido a certificao;
176 delas so organizaes de sade ou
pesquisa, juntamente com 12 CEs, um
provedor de servios de estudos clnicos e
uma empresa farmacutica. Das 26 melhores
faculdades mdicas dos EUA, 14 so
certificadas.
A etapa inicial no processo de certificao
uma autoavaliao da organizao. Isto
permite que a organizao identifique e
corrija os pontos fracos do programa. Antes
de buscar a certificao, a organizao deve
desenvolver um conceito claro da unidade
de programa que buscar certificao. Os
resultados da reviso interna so enviados
para a AAHRPP na forma de um
requerimento.
A prxima parte deste Captulo lista os
elementos-chave das recomendaes de
Padres de Certificao AAHRPP
Domnio I: Organizao
PADRO I -1: A organi zao tem um Programa
de Proteo em Pesqui sa em Humanos ampl o
e si stemti co, que oferece protees para
todos os parti ci pantes de pesqui sas. Os
i ndi v duos da Organi zao esto cientes de e
seguem as pol ticas e procedimentos do
Programa Proteo em Pesqui sa em
Humanos.
El emento I. 1. A. A Organi zao tem e
segue pol ti cas e procedimentos escri tos
para determi nar quando as ati vi dades so
supervi si onadas pel o Programa de
Proteo em Pesqui sa em Humanos.
El emento I. 1. B. A Organi zao del ega
responsabi l i dade pel o Programa de
Proteo em Pesqui sa em Humanos a um
funci onri o com posi o, autori dade e
i ndependnci a sufi ci entes para garanti r a
i mpl ementao e manuteno do
programa.
El emento I. 1. C. A Organi zao tem e
segue procedi mentos e pol ticas escri tos
que permi tem ao Comi t de ti ca ou
Consel ho de Revi so Institucional
funci onarem i ndependentemente de
outras enti dades organi zaci onai s para
proteger os parti ci pantes de pesqui sa.
El emento I. 1. D. A Organi zao tem e
segue pol ti cas e procedimentos que
estabel ecem os padres ti cos e prti cas
do Programa de Proteo em Pesqui sa em
Humanos. Pol ti cas e procedimentos
rel evantes so disponi bi l i zados para os
Patroci nadores, Os funci onri os da
pesqui sa, partici pantes, e o Consel ho de
Revi so Insti tuci onal ou Comi t de ti ca,
conforme apropriado.
El emento I. 1. E. A Organi zao tem um
programa educati vo que contri bui para a
mel hori a das qual i fi caes e experti se
dos i ndi v duos responsvei s pel a
proteo dos di rei tos e bem-estar dos
parti ci pantes de pesqui sa.
El emento I. 1. F. A Organi zao tem e
de revi so da val i dade cient fi ca e
acadmica de um estudo proposto. Tai s
procedi mentos so coordenados com o
processo de revi so de ti ca.
El emento I. 1. G. A Organi zao tem e
que i denti fi cam l eis apl i cveis nas
l ocal i dades onde a pesqui sa humana
conduzi da, l evando em considerao tai s
pol ti cas e procedi mentos na revi so e
real i zao da pesqui sa, e resol ve as
di ferenas entre as l ei s naci onai s/l ocai s e
federai s.

PADRO I -2: A Organi zao garante que o
Programa de Proteo em Pesqui sa em
Humanos tem recursos sufi cientes para
proteger os direi tos e bem-estar dos
parti ci pantes de pesqui sa nas ati vi dades de
pesqui sa que a Organi zao conduz ou
supervi si ona.

PADRO I -3: As ativi dades de pesqui sa
transnaci onal da Organi zao so
consi stentes com os pri nc pi os ti cos
estabel eci dos em seu Programa de Proteo
em Pesqui sa em Humanos e proporcionam
n vei s de proteo dos parti ci pantes em
autoavaliao da AAHRPP para os trs
domnios de avaliao: (I) Organizao, (II)
CE e (III) Pesquisadores. Este exerccio
permite que dois aspectos importantes para
a garantia da proteo em pesquisa em
humanos sejam considerados. A sua
organizao e o seu CE esto adequados aos
padres aceitveis? Quais so os elementos-
chave da governana, trabalho e
responsabilidade do CE?
3.7 Os Padres de Certificao da
AAHRPP
Organizao
Este domnio descreve as caractersticas
estruturais da entidade que assume
responsabilidade pelo PPPH e inscreve-se
para certificao. A estrutura organizacional
o meio pelo qual a organizao cumpre
uma srie de responsabilidades de PPPH
(vide caixa de texto). A organizao inscreve
seu PPPH para todas as pesquisas,
independentemente da fonte de
financiamento, tipo de pesquisa, ou centro
de conduo da pesquisa. A organizao
exercita estas responsabilidades atravs da
relao com investigadores e funcionrios,
CEs, patrocinadores, participantes e a
comunidade.
Uma organizao tem a responsabilidade
no apenas de proteger os direitos e bem-
estar dos participantes de pesquisa , mas
tambm de envolv-los na pesquisa. O
envolvimento dos participantes em cada
etapa da pesquisa ajuda todo mundo a
manter os princpios ticos de respeito s
pessoas. Alm de aumentar a segurana e
proteo aos direitos e bem-estar dos
participantes de pesquisa, envolv-los no
processo de pesquisa melhora a qualidade
da pesquisa de forma geral.
A conduo da pesquisa depende muito da
parceria entre organizaes e
patrocinadores. Um patrocinador a
empresa, doador ou agncia do governo
responsvel pelo incio, gerenciamento ou
financiamento de um estudo. Os
patrocinadores podem entrar em acordo
com intermedirios que agem como agentes,
como os fornecedores de servios de
pesquisa clnica. Na pesquisa patrocinada,
pesqui sa equival entes aos do l ocal pri nci pal
da Organi zao, cumpri ndo l ei s l ocai s e
l evando em consi derao o contexto cul tural .

PADRO I -4: A Organi zao responde s
preocupaes dos partici pantes da pesqui sa.
El emento I. 4. A. A Organi zao tem e
que estabel ecem um canal seguro,
confi vel e confi denci al para
parti ci pantes de pesqui sas passadas,
atuai s ou futuras ou seus representantes
desi gnados, que permite que el es
di scutam probl emas, preocupaes e
questes; obtenham i nformaes, ou
deem opi ni es a um i ndi v duo i nformado
que no fi l i ado ao protocolo ou pl ano
de pesqui sa espec fi co.
El emento I. 4. B. A Organi zao real i za
ati vi dades desi gnadas a mel horar o
entendi mento dos parti ci pantes atuai s ou
futuros ou suas comuni dades sobre
pesqui sas em humanos, quando
apropri ado. Essas ati vi dades so
aval i adas regul armente para mel hori a.
El emento I. 4. C. A Organi zao promove o
envol vi mento dos membros da
comuni dade, quando apropriado, no
desenho e i mpl ementao da pesqui sa e
di vul gao dos resul tados.

PADRO I -5: A Organi zao mede e mel hora,
quando necessrio, o cumprimento das
pol ti cas e procedi mentos organi zaci onai s e
l ei s, regul amentos, cdi gos e di retri zes
apl i cvei s. A Organi zao tambm mede e
mel hora, quando necessrio, a qual i dade,
efi cci a e efi cinci a do Programa de Pr oteo
em Pesqui sa em Humanos.
El emento I. 5. A. A Organi zao real i za
audi tori as ou l evantamentos ou usa
outros mtodos para aval i ar o
cumpri mento de pol ti cas e
procedi mentos organi zaci onai s, l ei s,
regul amentos, cdi gos e di retri zes
apl i cvei s. A Organi zao faz mel hori as
para aperfei oar a conformi dade, quando
necessrio.
El emento I. 5. B. A Organi zao real i za
audi tori as ou l evantamentos ou usa
outros mtodos para aval i ar a qual i dade,
efi ci nci a e efi cci a do Programa de
Proteo em Pesqui sa em Humanos. A
Organi zao i denti fi ca pontos fortes e
fracos do Programa de Proteo em
Pesqui sa em Humanos e faz mel hori as,
quando necessrio, para aumentar a
qual i dade, efi ci ncia e efi ccia do
programa.
El emento I. 5. C. A Organi zao tem e
para que os Pesqui sadores e Funci onri os
da Pesqui sa possam trazer para a
Organi zao preocupaes ou sugestes
em rel ao ao Programa de Proteo em
Pesqui sa em Humanos, i ncl uindo o
processo de revi so de ti ca.
El emento I. 5. D. A Organi zao tem e
para l i dar com al egaes e achados de
no conformi dade com o Programa de
Organi zao trabal ha com um Consel ho
de Revi so Insti tuci onal ou um Comit de
ti ca, quando apropri ado, para garanti r
que os parti ci pantes sejam protegi dos
quando a no conformi dade ocorre. Tai s
tanto o patrocinador quanto a organizao
tm obrigao de proteger os participantes
humanos. Neste domnio, o foco so as
obrigaes da organizao. Ao buscar
certificao, a organizao deve tratar das
exigncias de proteo em pesquisa em
humanos com todos os patrocinadores, e
aplicar o seu PPPH em todos os estudos
patrocinados.
Comentrio: Em suma, os padres de
certificao da AAHRPP explicitam que a
ORGANIZAO responsvel pelo
desenvolvimento de diversos
procedimentos por escrito que abordam
aspectos essenciais e cruciais de um PPPH.
As questes mais importantes tratadas aqui so
que a organizao deve desenvolver
procedimentos por escrito para um CE
independente, assim com procedimentos
por escrito abordando a reviso do valor
cientfico de um protocolo de pesquisa.
A organizao deve tambm estabelecer
procedimentos que garantam que a
pesquisa cumpre as leis e regulamentos
aplicveis, desenvolvendo procedimentos
escritos para atividades educativas,
auditorias internas e polticas de conflito de
interesses. Outros tpicos a serem
abordados nos procedimentos escritos so o
armazenamento seguro e responsabilidade
dos produtos em estudo bem como questes
do PPPH includas em contratos com o
patrocinador.
pol ti cas e procedi mentos i ncl uem o
rel ato destas aes, quando apropri ado.
PADRO I -6: A Organi zao tem e segue
pol ti cas e procedi mentos escri tos para
garanti r que a pesqui sa seja real i zada de
forma que os confl i tos de i nteresses
fi nancei ros sej am i denti fi cados, gerenci ados
e mi ni mi zados ou el i mi nados.
El emento I. 6. A. A Organi zao tem e segue
i denti fi car, gerenciar ou el imi nar
confl i tos de i nteresses fi nancei ros da
Organi zao que possam i nfl uenci ar a
conduo da pesquisa ou a i ntegri dade do
Programa de Proteo em Pesqui sa em
Humanos.
El emento I. 6. B. A Organi zao tem e segue
i denti fi car, gerenciar ou el imi nar
confl i tos de i nteresses fi nancei ros de
Pesqui sadores e Funci onrios da Pesqui sa
que possam i nfl uenci ar a conduo da
pesqui sa ou a i ntegri dade do Programa de
Organi zao trabal ha com um Consel ho de
Revi so Insti tuci onal ou um Comi t de
ti ca, para garanti r que os confl i tos de
i nteresse sejam gerenci ados, mi ni mi zados
ou el i mi nados, quando apropri ado.

PADRO I -7: A Organi zao tem e segue
garanti r que o uso de qual quer produto em
estudo ou sem l i cena cumpra todas as
exi gnci as regul atrias e l ei s apl i cvei s.
El emento I. 7. A. Quando a pesqui sa
envol ve produto experi mental em estudo
ou sem l i cena, a Organi zao confi rma
que os produtos em estudo foram
devi damente aprovados por um rgo
regul atri o ou est i sento de tal
aprovao.
El emento I. 7. B. A Organi zao tem e segue
garanti r que o teste de produtos em
estudo ou sem l i cena est em
conformi dade com as exi gnci as
regul atri as e l egai s.
El emento I. 7. C. A Organi zao tem e segue
conformi dade com as exi gnci as
regul atri as e l egai s que governam o uso
emergenci al de um produto em estudo ou
sem l i cena.
PADRO I -8: A Organi zao trabal ha com
Patroci nadores pri vados, da indstri a e
pbl i cos para apl i car as exi gnci as do
Programa de Proteo da Pesqui sa em
Humanos para todos os partici pantes.
El emento I. 8. A. A Organi zao tem um
acordo escrito com o Patrocinador
versando sobre o cui dado mdi co de
parti ci pantes de pesqui sa com um dano
rel aci onado pesqui sa, quando
apropri ado.
El emento I. 8. B. Em estudos onde os
Patroci nadores fazem vi si tas de
moni tori zao no l ocal da pesqui sa ou
fazem ati vi dades de moni torizao
remotas, a Organi zao tem um acordo
escri to com o Patroci nador, pel o qual o
Patroci nador rel ata imedi atamente
Organi zao achados que possam afetar a
segurana dos partici pantes ou
i nfl uenci ar a conduo do estudo.
Resumo: A ORGANIZAO
responsvel pelo desenvolvimento
dos procedimentos do programa de
abordando, por exemplo:
Trabalho do CE.
Reviso cientfica.
Atividades educacionais.
Leis apl icveis.
Recursos.
Pesquisa transnacional.
Preocupaes dos
participantes.
Auditorias de conformidade.
Conflito de interesses.
Produtos em investigao.
Contratos com o patrocinador.
Comit de tica
Dentro de um PPPH, as responsabilidades
devem ser delegadas para proporcionar
reviso tica e superviso da pesquisa. Estas
responsabilidades so atribudas de formas
distintas em diferentes organizaes; em
muitas o CE, juntamente com sistemas e
pessoal de apoio, oferece estas funes. Em
organizaes mais complexas, podem haver
vrios CEs e um escritrio de superviso
geral. Este domnio de padres estabelece
exigncias para a superviso tica da
pesquisa.
Um CE um rgo geralmente estabelecido
sob leis, regulamentos, cdigos e diretrizes
para proteger os direitos e bem-estar dos
participantes humanos. O PPPH deve ter um
mecanismo definido para garantir a
independncia de sua reviso tica e funes
de superviso de outras unidades dentro da
organizao, particularmente em relao
tomada de decises sobre a tica de
pesquisa envolvendo participantes humanos
(vide caixas de texto). A estrutura,
composio, operaes e padres de reviso
do CE so definidos por leis, regulamentos,
cdigos e guias. A seguir apresentamos os
padres de certificao relacionados ao CE
usados pela AAHRPP.
certificao da AAHRPP explicitam
claramente que o COMIT DE TICA deve
operar de acordo com os procedimentos que
abordam aspectos essenciais e cruciais de
um PPPH.
Resumo: O COMIT DE TICA
responsvel por desenvolver os
procedimentos do programa de
abordando, por exemplo:
Estrutura do CE.
Composio e membros do CE.
Reviso cientfica.
Pesquisas isentas de reviso.
Reviso expressa/compl ete.
Reviso de risco-benefcio.
Privacidade e
confidencialidade.
Processo de Consentimento.
Vulnerabil idade dos
participantes.
Arquivamento.
El emento I. 8. C. Quando o Patroci nador
tem a responsi bi l i dade de real i zar a
moni tori zao de dados e segurana, a
Organi zao tem um acordo por escri to
com o Patroci nador que aborda
di sposi es sobre a moni torizao de
dados para garanti r a segurana de
parti ci pantes e para fornecer rel atrios
de moni tori zao de dados e segurana
para a Organi zao.
El emento I. 8. D. Antes de i niciar a
pesqui sa, a Organi zao tem um acordo
escri to com o Patroci nador sobre os
pl anos para a di vul gao dos achados da
pesqui sa e os papi s que os
Pesqui sadores e Patroci nadores tero na
publ i cao ou revel ao dos resul tados.
El emento I. 8. E. Quando a segurana do
parti ci pante puder ser diretamente
afetada pel os resul tados do estudo depoi s
que o estudo houver termi nado, a
Organi zao tem um acordo escri to com o
Patroci nador pel o qual o Pesqui sador ou
Organi zao ser noti fi cado sobre os
resul tados para exami nar a possi bi l i dade
de i nformar os parti ci pantes.
Padres de Certificao AHRPP
Domnio II: Comisso de Reviso
ou Comit de tica
PADRO II-1: A estrutura e composi o do
CRI ou CE so apropri adas ao vol ume e
natureza da pesqui sa revi sada e em
conformi dade com as exi gnci as das l ei s,
regul amentos, cdi gos e di retri zes
apl i cvei s.
El emento II. 1. A. A composio do quadro
de membros do CRI ou CE representa
apropri adamente os ti pos de pesqui sa sob
revi so na reuni o. O CRI ou CE tem um
ou mai s membros sem fi l i ao, um ou
mai s membros que representam a
perspecti va geral dos parti cipantes; um
ou mai s membros que no /so
especi al i sta(s) ci ent fi co(s); um ou mai s
membros que tem/tm experti se
ci ent fi ca ou acadmi ca; e, quando o CRI
ou CE revi sa regul armente pesqui sas que
envol vem parti ci pantes vul nervei s, um
ou mai s membros que esto informados
sobre ou so experi entes no trabal ho com
tai s partici pantes.
El emento II. 1. B. O CRI ou CE tem
l i derana qual i fi cada (por exempl o:
presi dente ou vice-presi dente) e
membros e funci onrios qual ifi cadosO
quadro de membros do CRI ou CE
revi sado peri odi camente, e ajustado
conforme apropriado.
El emento II. 1. C. A Organi zao tem e
para separar i nteresses comerci ai s que
confl i tem com a funo de revi so ti ca.
El emento II. 1. D. O CRI ou CE tem e segue
que os membros e consul tores no
parti ci pem da revi so de protocol os ou
pl anos da pesqui sa nas quai s el es tm
confl i to de i nteresses, exceto para
fornecer i nformaes sol i ci tadas pel o CRI
ou CE.
El emento II. 1. E. O CRI ou CE tem e segue
pol ti cas e procedi mentos escri tos que

regul amentos, cdi gos e ori entaes
apl i cvei s.
El emento II. 3. A. O CRI ou CE tem e segue
i denti fi car e anal i sar ri scos, e i denti fi car
as medi das para mi ni mi zar tai s ri scos. A
anl i se de ri sco i ncl ui determi nar que os
ri scos para os parti ci pantes so razovei s
em rel ao aos poss vei s benef ci os para
os parti ci pantes e a soci edade.
El emento II. 3. B. O CRI ou CE tem e segue
pol ti cas e procedi mentos escri tos ao
revi sar o pl ano de moni tori zao de
dados e segurana, quando apl i cvel , e
determi na que o pl ano de moni tori zao
de dados e segurana d proteo
adequada aos parti ci pantes.
El emento II. 3. C. O CRI ou CE tem e segue
aval i ar a sel eo equi tati va de
parti ci pantes.
El emento II. 3. C. 1. O CRI ou CE tem e
para revi sar os mtodos de recrutamento
de parti ci pantes, materiai s de
publ i ci dade, esquemas de pagamento, e
determi na se tai s esquemas so j ustos,
preci sos e apropri ados.
aval i ar os esquemas propostos para
proteger a pri vaci dade dos parti ci pantes
de pesqui sa, durante o seu envol vi mento
na pesqui sa.
manter a confi denci al i dade de dados
i denti fi cvei s quando apropriado, antes,
durante e depoi s da pesqui sa.
El emento II. 3. F. O CRI ou CE tem e segue
aval i ar o processo de consenti mento e
para sol i ci tar que o Pesquisador
documente apropriadamente o processo
de consenti mento.
El emento II. 3. G. O CRI ou CE tem e segue
aprovar rennci a (di spensa) ou
al teraes do processo de consenti mento,
e rennci a (di spensa) da documentao
de consenti mento.

Padro II -4: O CRI ou CE d protees
adi ci onai s para i ndi v duos que so
vul nervei s a coero ou i nfl unci a excessi va
e parti ci pam de pesqui sa.
determi nar os ri scos para eventuai s
parti ci pantes que so vul nervei s a
coero ou i nfl unci a excessiva,
garanti ndo que protees adi ci onai s
sej am dadas conforme exi gi do pel as l ei s,
apl i cvei s.
pol ti cas e procedi mentos escri tos de
sol i ci tao de protees apropri adas para
eventuai s partici pantes que no podem
dar consenti mento ou cuj a capaci dade de
tomada de deci so questi onvel .
abri r excees a exi gnci as de
consenti mento para pesqui sas
emergenci ais pl anej adas, e revi sar tai s
excees de acordo com l ei s,
requerem que protocol os ou pl anos de
pesqui sa sej am revisados por i ndi v duos
com experti se ci ent fica e acadmi ca
apropri ada, bem como outros
conheci mentos e experti se necessrios
para revi so do protocol o ou pl ano de
pesqui sa.

Padro II -2: O CRI ou CE avali a cada
protocol o ou pl ano de pesquisa para garanti r
a proteo dos parti ci pantes.
determi nar quando as ati vi dades so
i sentas de l ei s e regul amentos apl i cvei s,
quando permi ti do por l ei ou regul amento
e exerci do pel o CRI ou EC. Tai s pol ti cas e
procedi mentos i ndi cam que as
determi naes de i seno no podem ser
fei tas por Pesqui sadores ou outros que
possam ter um confl i to de i nteresses
sobre os estudos.
pol ti cas e procedi mentos escri tos que
abordam a proteo de parti ci pantes na
pesqui sa i sent a de l ei s e regul amentos
apl i cvei s. Estas funes podem ser
del egadas a outra enti dade que no o CRI
ou CE.
real i zar as reuni es do CRI ou CE
convocado/reuni do.
real i zar as revises pel o CRI ou EC
convocado/reuni do.
El emento II. 2. D. 1. Revi so Ini ci al
El emento II. 2. D. 2. Revi so
Conti nuada
El emento II. 2. D. 3. Revi so de
modi fi caes propostas a pesqui sa
aprovada anteriormente
real i zar revi ses por um procedi mento
expresso, se tal procedi mento for
necessrio.
El emento II. 2. E. 1. Revi so Ini ci al
El emento II. 2. E. 2. Revi so
Conti nuada
El emento II. 2. E. 3. Revi so de
modi fi caes propostas a
pesqui sas aprovadas
anteri ormente
El emento II. 2. F. O CRI ou CE tem e segue
l i dar com probl emas imprevistos que
envol vem ri scos para os partici pantes ou
outros, e para rel atar estas aes, quando
apropri ado.
El emento II. 2. G. O CRI ou CE tem e segue
suspender ou encerrar a aprovao da
pesqui sa pel o CRI ou CE.
El emento II. 2. H. O CRI ou CE tem e segue
gerenci ar pesquisas mul ticntri cas,
defi ni ndo as responsabi l i dades dos
centros partici pantes que so rel evantes
para a proteo dos parti ci pantes da
pesqui sa, como o rel ato de probl emas
i mprevi stos ou resul tados i nteri nos.

Padro II -3: O CRI ou EC aprova cada
protocol o ou pl ano de pesquisa de acordo
com cri tri os baseados em l eis,
Praticamente todos os pontos enfocados
pelo esquema de certificao da AAHRPP
foram elaborados em outros Captulos deste
Guia, e vrios so abordados na Diretriz ICH
GCP. Isto s refora que um CE deve ter
procedimentos operacionais escritos
definidos que abordem os elementos
essenciais da proteo ao participante da
pesquisa, conforme definido pela AAHRPP e
por quaisquer outras diretivas nacionais ou
locais, sobre a operao responsabilidades e
governana do CE. A organizao , no
entanto, responsvel por garantir que os
procedimentos operacionais escritos do CE
cumpram os regulamentos e orientaes
internacionais, locais e institucionais sobre
pesquisa com seres humanos. A organizao
deve tambm garantir atravs de
auditorias internas, por exemplo que o CE
esteja em total conformidade com seus
procedimentos operacionais escritos.
Investigador e Sua Equipe
O ambiente onde os investigadores e
funcionrios realizam pesquisa o tipo de
pesquisa realizado influencia seu papel e
responsabilidades. Investigadores e
funcionrios competentes, informados,
conscientes, compassivos e responsveis
do a melhor proteo possvel para os
participantes humanos. Este domnio de
padres estabelece exigncias para os
investigadores e funcionrios envolvidos em
pesquisas com participantes humanos (vide
caixas de texto). Como parte de seu PPPH,
uma organizao pode melhorar sua
proteo a participantes se tiver um
esquema de verificao e melhoria da
competncia de investigadores e
funcionrios.
certificao da AAHRPP explicitam
claramente que o INVESTIGADOR e
FUNCIONRIOS devem trabalhar de acordo
com todos os aspectos dos procedimentos
do programa de proteo em pesquisa em
humanos.
apl i cvei s.

Padro II -5: O CRI ou CE mantm
documentao de suas ati vi dades.
El emento II. 5. A. O CRI ou CE mantm um
conj unto compl eto de materiai s
rel evantes para a revi so do pl ano ou
protocol o de pesqui sa, por um per odo de
tempo sufi ci ente para atender as
exi gnci as regul atrias e l egai s,
exi gnci as do Patroci nador, e pol ti cas e
procedi mentos.
El emento II. 5. B. O CRI ou CE documenta
as di scusses e deci ses sobre estudos e
ati vi dades de pesqui sa de acordo com as
exi gnci as l egai s e regul atrias,
exi gnci as do Patroci nador, se houver, e
pol ti cas e procedi mentos
organi zaci onai s.

Padres de Certificao da
AAHRPP
Domnio III: Pesquisador e
Funcionrios da Pesquisa
Padro III -1: Al m das l ei s e regul amentos
apl i cvei s a segui r, os Pesquisadores e
Funci onri os da Pesqui sa aderem aos
pri nc pi os e padres ti cos apropri ados para
as suas di sci pl i nas. Ao desenhar ou real i zar
estudos de pesqui sa, os Pesqui sadores e
Funci onri os da Pesqui sa tm a proteo dos
di rei tos e bem-estar de partici pantes da
pesqui sa como uma preocupao pri nci pal .
El emento III. 1. A. Pesqui sadores e
Funci onri os da Pesqui sa sabem quai s
das ati vi dades que el es real i zam so
supervi si onadas pel o Programa de
Proteo em Pesqui sa em Humanos, e el es
buscam ori entaes quando apropri ado.
El emento III. 1. B. Pesqui sadores e
Funci onri os da Pesqui sa i denti fi cam e
revel am i nteresses fi nancei ros de acordo
com as pol ti cas organi zaci onai s e
exi gnci as regul atrias; e, j unto com a
Organi zao, coordenam, gerenci am,
mi ni mi zam ou el i mi nam confl i tos de
i nteresse fi nancei ros.
El emento III. 1. C. Os Pesqui sadores
empregam desenhos de estudo vl i dos de
acordo com os padres de sua di sci pl i na.
Os Pesqui sadores desenham estudos de
forma a mi ni mi zar os riscos para os
parti ci pantes.
El emento III. 1. D. Os Pesqui sadores
determi nam que os recursos necessrios
para proteger os partici pantes estej am
presentes antes da real i zao de cada
estudo de pesqui sa.
El emento III. 1. E. Os Pesqui sadores e
Funci onri os da Pesqui sa recrutam
parti ci pantes de forma j usta e i mparcial .
El emento III. 1. F. Os Pesquisadores
empregam processos de consenti mento e
mtodos de documentao apropri ados ao
ti po de pesqui sa e popul ao estudada,
enfati zando a i mportnci a da
parti ci pao ampl a e vol untri a para
promover a tomada de deciso
escl areci da dos partici pantes.
El emento II I. 1. G. Os Pesqui sadores e
Garantia de Qualidade e Controle de
Qualidade
Nas ltimas dcadas, vimos um
desenvolvimento bem-vindo de orientaes e
regulamentos sobre projetos de pesquisa com
seres humanos, como resultado da nossa
melhor compreenso da forte necessidade de
proteger seres humanos participantes de
pesquisas no tolerando mais a carncia da
tica na pesquisa e cincia.
Orientaes no institucionais da Declarao
de Helsinque e da Diretriz ICH GCP
representam ideias gerais sobre a pesquisa
em humanos. Estes documentos reconhecidos
internacionalmente foram desenvolvidos por
um grupo central internacional de
profissionais que representam investigadores,
indstria e autoridades regulatrias. No
momento, eles no tm poder legal. No
entanto, muitos pases, patrocinadores e/ou
organizaes adotaram estes documentos
ticos, vlidos internacionalmente,
considerando-os obrigatrios.
Alm disso, cada jurisdio desenvolveu a sua
prpria estrutura legal para a proteo de
participantes humanos em pesquisas. Tais
PPPHs no institucionais so o arcabouo
internacional e nacional da pesquisa em
humanos, mas no obrigam ao cumprimento
do controle de qualidade para manter uma
determinada organizao, CE ou investigador ou funcionrios em total conformidade. De
forma similar, as autoridades regulatrias nunca ou raramente so responsveis pelo
controle de qualidade a nvel institucional, embora elas estabeleam estruturas de garantia
de qualidade legalmente vlidas. Uma vez ou outra, agncias regulatrias podem fazer uma
inspeo em um centro de um estudo clnico especfico. Mas estas inspees no so
auditorias completas de uma organizao, CE ou investigadores e funcionrios, garantindo
total conformidade com regulamentos organizacionais e nacionais, ou SOPs escritos e
aplicveis.
Houve um aumento na demanda mas no ainda legalmente aplicada para que as
organizaes tomem providncias para garantir que o bem-estar, privacidade e
confidencialmente dos participantes sejam cuidados de forma apropriada. O trabalho de um
CE est agora bem definido e geralmente aceito. No entanto, no final, o investigador e os
funcionrios do centro que tm controle sobre o bem-estar dos participantes durante a
conduo do estudo clnico.

Funci onri os da Pesqui sa tm um
processo para tratar das preocupaes,
rei vi ndi caes ou sol i citaes de
i nformao pel os parti ci pantes.

Padro III -2: Os Pesqui sadores e
Funci onri os da Pesqui sa atendem os
requi si tos para a real i zao de pesqui sa
com parti ci pantes humanos e cumprem
todas as l ei s, regul amentos, cdi gos e
ori entaes apl i cvei s; as pol ti cas e
procedi mentos da Organi zao sobre
proteo dos partici pantes da pesqui sa; e
as determi naes do CRI ou CE.
El emento III. 2. A. Os Pesqui sadores e
Funci onri os da Pesqui sa so
qual i fi cados por trei namento e
experi nci a para suas funes em
pesqui sas, i ncl ui ndo conhecimento das
l ei s, regul amentos, cdi gos e
ori entaes apl i cvei s; padres
profi ssi onai s rel evantes; e pol ti cas e
procedi mentos da Organi zao sobre
proteo dos partici pantes de pesqui sa.
El emento III. 2. B. Os Pesquisadores
mantm a supervi so apropriada de
cada estudo de pesqui sa, assim como
Funci onri os de Pesqui sa e estagi ri os,
e del egam corretamente
responsabi l i dade e funes da pesqui sa.
El emento III. 2. C. Os Pesqui sadores e
Funci onri os da Pesqui sa seguem as
exi gnci as do protocol o e pl ano da
pesqui sa, e aderem s pol ti cas e aos
procedi mentos da Organi zao e s
exi gnci as ou determi naes do CRI ou
CE.
El emento III. 2. D. Os Pesqui sadores e
Funci onri os da Pesqui sa seguem as
exi gnci as de rel ato de acordo com as l ei s,
apl i cvei s; as pol ti cas e procedi mentos da
Organi zao; e exi gncias do CRI ou CE.
Captulo 4. Cenrios de Reviso pelo Comit de tica 105
Captulo 4. Cenrios de Reviso pelo Comit de tica
4.1 Introduo Prtica de Reviso pelo CE
Este ltimo captulo inclui vrios grupos temticos de cenrios para o CE, que cobrem uma
srie de tpicos relacionados tica na pesquisa com seres humanos, desde a reviso
completa ou expressa do CE at o registro de estudos clnicos. Assuma que estes so
cenrios simplificados, embora a maioria represente casos reais. Alm disso, como a
informao apresentada de forma resumida, impossvel fazer uma reviso da narrativa
em profundidade. Cada conjunto de cenrios aborda questes ticas especficas que devem
ser identificadas e abordadas. Ao final de cada conjunto, so feitos comentrios. A maioria
dos cenrios foi utilizada em atividades educacionais por membros do CE e mostraram ser
teis ao traduzir a teoria em prtica, especialmente para membros inexperientes do CE.
Se este Guia for usado para fins educativos por membros do CE ou grupos de profissionais
de pesquisa clnica, os cenrios e seus comentrios podem ser estudados por participantes e
ento discutidos para buscar um consenso. Vez por outra, voc certamente perceber que
suas opinies so diferentes daquelas opinies refletidas aqui e daquelas dos colegas
participantes. Isto , na verdade, o que um processo de reviso srio deve refletir: a
diversidade de opinies e a busca e dilogo para um consenso.
Os cenrios lidam com:
Questes de tica em Estudos Clnicos:
Relao risco-benefcio.
Processo de consentimento livre e esclarecido
Participantes vulnerveis.
Privacidade e confidencialidade.
Monitorizao da segurana dos dados.
Procedimentos de recrutamento de participantes.
Qualificao dos investigadores.
Conflito de interesses.
Seguro e indenizao de estudos clnicos.
Documentos essenciais de estudos clnicos.
Registro de estudos clnicos.
Divulgao dos resultados do estudo.
Questes de Procedimentos do CE:
Leis locais e diretrizes institucionais.
Reviso proporcional pelo CE.
Reviso expressa/ completa (do comit completo).
Reviso continuada.
Aceitabilidade do estudo.
Emendas ao estudo.
Relato de eventos adversos.
Problemas previstos.
Suspenso ou trmino de um estudo.
Reclamaes.
Recursos.
No conformidade.
Relao Risco-Benefcio Cenrios
As pginas a seguir incluem cenrios sobre a relao risco-benefcio. O protocolo em cada
cenrio ilustra uma relao de risco-benefcio aceitvel ou no? Escreva os seus
comentrios, e leia os nossos.
Relao Risco-Benefcio - Cenrio 1
Dra. Kristianna Haugen oncologista clnica foi abordada por uma empresa de
pesquisa que est realizando um estudo clnico fase I de um novo medicamento para
o tratamento de um carcinoma de pulmo de pequenas clulas agudo para uma
empresa farmacutica dos EUA. O medicamento sob avaliao ser testado em um
pequeno grupo de pacientes com cncer em estgio avanado, e requer que o
investigador colete amostras de sangue regulares, totalizando no mais que 800 ml
ao longo de duas semanas, para avaliao de uma srie completa de parmetros
farmacodinmicos, farmacocinticos, bioqumicos e hematolgicos. O tamanho do
tumor tambm ser medido. A Dra. Haugen tinha informaes pr-clnicas sobre o
medicamento, de algumas publicaes que ela leu alguns meses atrs, e acha que o
novo medicamento que est sendo avaliado ser um avano no tratamento do
cncer. Ela est naturalmente disposta a ser uma investigadora do estudo, e envia
devidamente um pedido para avaliao pelo CE do seu hospital.
Relao Risco-Benefcio- Cenrio 2
O professor Chandra Sekaran um eminente pediatra de uma instituio mdica
universitria tem um interesse muito grande em vacinao infantil. Ele trabalhou
em colaborao com um colega por algum tempo nos EUA para o desenvolvimento
de uma nova vacina para uma certa infeco em crianas. O colega do professor
Sekaran, que funcionrio de um grupo internacional de pesquisa de vacinas, est
agora buscando investigadores apropriados que estejam dispostos a conduzir o
estudo clnico. O risco de eventos adversos associados vacina, como edema de
braos e glndulas, 5 em 100, e o risco de eventos adversos srios relacionados
vacina, como a ocorrncia de convulses e leso cerebral permanente, 1 em 5.000.
No entanto, o professor Sekaran est ciente que, se uma criana no receber a
vacina, for infectada e contrair a doena, ter chance de cerca de 1 em 500 de
desenvolver complicaes graves, persistentes e que ameaam a vida, como
resultado da infeco. O professor Sekaran enviou um pedido ao seu CE para
reviso.
Relao Risco-Benefcio- Cenrio 3
A professora Greta Garbo uma endocrinologista peditrica recebeu uma pequena
bolsa de pesquisa para realizar um estudo clnico que tem como objetivo identificar
a idade no incio do efeito do hormnio do crescimento em crianas, em relao a
duas frmulas infantis diferentes. Ela escreveu um protocolo de estudo, e pretende
perguntar s mes com bebs que deram luz no departamento de obstetrcia e
ginecologia, se elas permitiriam que seus filhos participassem do estudo. O
protocolo do estudo que a professora Garbo escreveu afirma que ela ir acompanhar
as crianas desde o nascimento at 1 ano de idade. Ela tambm ir coletar uma
amostra de sangue (4 ml) de cada criana nos meses 0, 6, 8, 10 e 12, para fazer testes
para do fator de crescimento, com o objetivo de determinar a idade no incio do
efeito do hormnio do crescimento em crianas. Depois de preparar a
documentao necessria, a professora Garbo envia o seu pedido ao CE da
universidade para reviso.

Comentrios sobre a Relao Risco-Benefcio Cenrio 1
A Dra. Haugen tem planos de tornar-se a investigadora de um estudo clnico fase I
sobre cncer de pulmo. O estudo requer que ela colete amostras regulares de
sangue, totalizando no mais do que 800 ml ao longo de duas semanas. O presidente
do CE ficou surpreso, ao ler o protocolo, que 800 ml de sangue poderiam ser
coletados de pacientes terminais com cncer. Sendo um especialista em
hematologia, ele sabe que uma doao de sangue normal de indivduos saudveis
varia de 200 a 550 ml, dependendo do pas, e uma doao completa de sangue no
deve a princpio ser repetida em menos de oito semanas. O presidente observou que
o protocolo listava uma universidade mdica bem conhecida do Reino Unido como
um possvel centro do estudo, ento ele simplesmente enviou um e-mail para o
presidente do CE daquela universidade e pediu a sua opinio sobre o protocolo em
questo. Levou apenas algumas horas para a resposta por e-mail chegar: N~o, n~o
aceitamos o protocolo, pois prejudicial e antitico coletar 800 ml de pacientes
terminais no h ganhos, apenas dor para participantes muito doentes. O
presidente do CE no pde desaprovar o protocolo, o que s pode ser feito durante
uma reunio de reviso completa do CE.
Observao: Na verdade, este Cenrio representa um caso verdadeiro; os
patrocinadores podem supor que, mesmo se um CE no aceitar o protocolo, talvez
outro Comit aceite. A consulta a outros CEs envolvidos na reviso do mesmo
protocolo , na verdade, uma boa prtica e deve ser estimulada.
O professor Sekaran est pensando em participar de um novo estudo com uma
vacina para certa infeco em sua rea de especialidade. A reviso do CE est focada
no risco de eventos adversos graves associados vacina; a probabilidade de
ocorrncia de convulses e leso cerebral permanente com a vacina de 1 em
5.000. Por outro lado, se uma criana no receber a vacina, for infectada e contrair a
doena, o risco de desenvolver complicaes srias, persistentes e que ameaam a
vida cerca de 1 em 500 . Os membros do CE chegaram a um consenso que o
desenvolvimento de uma vacina eficiente seria muito benfico, uma vez que at 10
em 5.000 crianas iro desenvolver complicaes graves pela prpria doena.
Embora efeitos colaterais srios ocorram em 1 de 5.000 crianas vacinadas, o CE
determinou que os benefcios superaram o risco. Uma informao adicional foi que
a doena era bastante prevalente na comunidade onde o estudo seria realizado,
oferecendo possveis benefcios sociedade e talvez proteo queles que esto
participando do estudo.
Observao: comum o cenrio onde o risco de complicaes da doena avaliado
em relao ao risco de complicaes induzidas pela vacina. H um debate em
andamento sobre os benefcios gerais da vacinao da populao, ento nossas
opinies divergem neste caso.
A professora Garbo tem planos de realizar um estudo clnico com frmula infantil
que tem como objetivo identificar a idade de incio dos efeitos do hormnio do
crescimento em crianas. O protocolo do estudo especifica que ela ir acompanhar
as crianas desde o nascimento at um ano de idade, e que ela ir coletar uma
amostra de sangue (4 ml) de cada criana nos meses 0, 6, 8, 10 e 12, para fazer
testes para o fator de crescimento. O presidente do CE entendeu que este um
estudo intervencional que envolve mais do que riscos mnimos, e tambm percebeu
que a populao do estudo vulnervel por natureza. O pedido ao CE estava sujeito
a reviso completa pelo CE. Os membros do CE no identificaram riscos de maior

preocupao, e aceitaram o pedido como apresentado. O estudo foi considerado
como cientificamente vlido. Outro fator importante foi que o investigador poderia
fazer um exame fsico completo em cada consulta, informar os pais sobre os
resultados do teste da amostra de sangue, e tambm estar disponvel para consulta
em caso de quaisquer problemas relacionados sade durante a realizao do
estudo. Os membros do CE consideraram que isso seria um benefcio importante
para as crianas e seus pais.
Observao: Coletar amostras de sangue no est associado a um risco maior do que
o nvel mnimo, embora exista algum nvel de desconforto imediato ou a curto
prazo.
Processo de Consentimento Livre e esclarecido Cenrios
As pginas seguintes incluem cenrios sobre o processo de consentimento livre e
esclarecido. Escreva os seus comentrios, e leia os nossos.
Cenrio Processo de Consentimento Livre e esclarecido - Workshop
Hoje sexta-feira, 13 de julho, e o CE institucional programou um workshop
educativo para 13 funcionrios do centro do estudo e trs novos membros do CE. O
foco do workshop o processo de consentimento livre e esclarecido. Existem cinco
cenrios que o vice-presidente ir discutir com os participantes do workshop.
O vice-presidente - Dr. William Wang apresenta o primeiro cenrio. O primeiro
cenrio representa um pedido recente ao CE para um estudo clnico para o
tratamento de gripe/influenza. Os potenciais participantes foram recrutados do
pronto-socorro do hospital, quando vieram para tratar os agudos de gripe. Os
participantes foram informados sobre o estudo pelo gerente do PS. Aqueles que
concordaram em participar encontraram o investigador para um exame fsico
completo, fizeram alguns testes laboratoriais, e receberam mais informaes sobre o
estudo antes de assinarem o termo de consentimento livre e esclarecido e comearem
o tratamento do estudo. Voc v algum problema com este processo de consentimento
livre e esclarecido? Nenhum dos participantes do workshop mostrou interesse em
responder a pergunta, ento o Dr. Wang continuou: Bem, meus amigos, esse cen|rio
sobre o tempo decorrido entre a realizao da entrevista de consentimento e a
assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido o perodo chamado de
perodo de espera. Os potenciais participantes devem ter tempo suficiente para ler o
termo de consentimento livre e esclarecido, fazer perguntas e consultar parentes ou
amigos. Ento o perodo de espera no deve normalmente ser menor do que um dia.
Em alguns pases, ouvi dizer que pode levar semanas at que o participante esteja
pronto para tomar uma deciso. No cenrio atual, lidamos com uma doena
relativamente leve: gripe/influenza. O mais importante que a gripe um doena que
comea de uma hora para outra e pode durar apenas cinco dias, ento o perodo de
espera no pode ser longo, uma vez que a doena j teria passado. O que sugerimos ao
investigador do estudo atual foi que assegurasse tempo suficiente aos participantes
para estudarem o termo de consentimento, para poderem consultar um parente ou
amigo - talvez por telefone - e ento se reunirem com o investigador novamente antes
de decidirem se iriam participar ou n~o.
Observao: importante que os membros do CE no apenas estudem o termo de
consentimento livre e esclarecido, mas tambm compreendam o processo de
consentimento livre e esclarecido. Um fator importante do processo o perodo de
espera. A princpio, o perodo de espera deve ser longo o suficiente para garantir
que os potenciais participantes compreendam todos os aspectos do termo de
consentimento.
O Dr. Wang continua com o segundo cenrio. O primeiro cenrio nos mostrou que
precisamos dar ao possvel participante tempo suficiente e apoio suficiente para
poder refletir e compreender o contedo do termo de consentimento livre e
esclarecido. Um aspecto importante para atingir esse objetivo passar uma
mensagem clara no termo de consentimento livre e esclarecido, usando linguagem
acessvel para leigos. O termo de consentimento deve ser o mais curto possvel, sem
comprometer a compreenso do seu contedo. s vezes, o nosso CE se depara com
termos de consentimento livre e esclarecido de 15-20 pginas, que usam uma
linguagem que apenas advogados compreendem; escritos por advogados para
outros advogados, e no para os potenciais participantes. Algum poderia me dizer
como podemos evitar tais termos de consentimento? O Dr. Wang olha ao redor para
os participantes do workshop, e seus olhos param em uma jovem com culos
pequenos e redondos. Ela se mexe nos seus culos, olha para o Dr. Wang e
responde: Bem, primeiro eu sugiro que o consentimento livre e esclarecido deva
ser escrito por um investigador ou uma pessoa com conhecimento profundo sobre o
protocolo e a cincia por trs do estudo. E segundo, eu no acho que um advogado
deve envolver-se na redao de um termo de consentimento livre e esclarecido,
principalmente porque no um documento legal, mas um documento padronizado
que ir facilitar o processo de obteno do consentimento do participante. sempre
arriscado que um documento se torne tcnico e longo quando o objetivo cobrir os
aspectos legais. Dr. Wang olhou surpreso e continuou: Sim, a sra. est totalmente
certa. No entanto, pode ser uma boa prtica ter algum aconselhamento legal sobre a
verso final do termo de consentimento. Alm disso, muitas frases em um termo de
consentimento livre e esclarecido so frases padres, e este o motivo pelo qual
postamos vrias destas frases no website do nosso CE. O tamanho de um termo de
consentimento livre e esclarecido pode ser restrito a 3-4 pginas, o que ainda assim
permite que os 20 pontos obrigatrios listados pela Diretriz ICH GCP E6 sejam
abordados de forma apropriada . Uma informao adicional melhor ter um termo
claro, que cobre todos os aspectos do estudo, do que ter participantes abandonando o
estudo simplesmente porque no foram bem informados sobre suas responsabilidades,
regimes de tratamento e tipos de exames.
Observao: A regra nmero um para o CE ao garantir que o processo de
consentimento livre e esclarecido estar de acordo com os padres aceitveis
deixar claro que termos tcnicos e cientficos no devem ser includos e que o termo
seja mantido o mais curto possvel.
Ent~o podemos concluir que se deve dar tempo suficiente para que os potenciais
participantes possam refletir sobre as informaes referentes ao estudo, e que as
informaes devem ser factuais e relativamente fceis de entender por um leigo. Agora
deixe-me abordar outro aspecto importante do processo de consentimento livre e
esclarecido, o Dr. Wang continua. Vamos abordar a linguagem usada no termo de
consentimento. Como vocs todos devem saber, muitas pessoas em nossa sociedade
dominam o ingls, mas a maioria no compreende ou apenas compreende vagamente
o ingls. Essa razo pela qual que temos que traduzir o consentimento livre e
esclarecido do ingls para o chins, para que todos ou a maioria dos nossos colegas da
sociedade possam ter a possibilidade de participar de um estudo clnico. Voc acha que
f|cil fazer a tradu~o, e quem seria a melhor pessoa para fazer isso? A jovem com
os culos pequenos e redondos novamente sugere: A pessoa mais qualificada deve
ser o investigador. Bem, desta vez, a senhorita pode n~o estar totalmente certa. Na
nossa experincia, observamos que os investigadores no so bons tradutores. No meu
modo de pensar, a melhor traduo de um termo de consentimento s pode ser feita
quando dois tradutores certificados so consultados; um traduz do ingls para o
chins, e o outro traduz novamente do chins para o ingls, e depois eles fazem uma
reunio para discutirem quaisquer diferenas entre o original em ingls e a verso em
ingls traduzida novamente. Na verdade, uma grande parcela das discusses em
reunies de reviso do CE focada nas disparidades dos termos de consentimento
entre o ingls e chins, e isso pode ser evitado ao usar tradutores certificados.
Observao: Um termo de consentimento livre e esclarecido traduzido corretamente
garante que as informaes originais sejam corretamente apresentadas aos
potenciais participantes no nativos da lngua inglesa.
Prezados colegas, agora reservamos um tempo de espera razovel para os potenciais
participantes digerirem um termo de consentimento livre e esclarecido traduzido
profissionalmente, com um texto curto e de fcil compreenso, antes de eles decidirem
se participar~o ou n~o. Voc acha que fizemos o suficiente?, o Dr. Wang pergunta aos
participantes. Um dos representantes do workshop um mdico jovem com um
estetoscpio vermelho pendurado em seu pescoo de uma forma bem estilosa
levanta o seu brao. Bem, Dr. Wong, gostaria apenas de saber como podemos ter
certeza que os potenciais participantes foram na verdade submetidos a um processo
de consentimento livre e esclarecido justo? Digo, em teoria, isso pode parecer ok no
papel, mas e a prtica? O risco que um investigador muito ocupado convena um
participante rpida e espertamente a participar, sem passar por todo o processo de
consentimento, conforme foi detalhado no pedido ao CE e aprovado pelo CE. Os
participantes podem no querer chatear o mdico e no iro ento fazer nenhuma
pergunta difcil, nem se recusar a participar. O Dr. Wang olha feliz e aponta o seu
dedo para a sua cabea: Voc compreendeu, mas entendeu errado o meu nome Dr.
Wang, no Dr. Wong. O CE tem pouca ou nenhuma chance de garantir um processo de
consentimento livre e esclarecido factual e justo. Eu gostaria de receber sugestes
como abordar esse problema delicado? O Dr. Wang senta-se na cadeira do presidente
do CE na ponta da mesa e espreguia. Nenhuma proposta? Eu irei provavelmente
surpreender vocs ao afirmar que preferiria qualquer outra pessoa para obter o
consentimento de potenciais participantes do que o investigador. Isso o que eu
sempre fao em minha prpria pesquisa, uma vez que cometi este mesmo erro no
passado por exemplo, apressando o processo de consentimento livre e esclarecido.
Hoje, sempre delego o processo de consentimento livre e esclarecido enfermeira da
pesquisa, j que ela considerada mais como uma amiga pelos potenciais
participantes, e eles sabem que podem fazer perguntas idiotas em vez de ficarem
quietos.
Observao: Um membro da equipe da pesquisa, e no o investigador,
normalmente mais adequado para administrar o processo de consentimento livre e
esclarecido. No entanto, alguns pases tm obrigaes legais que s mdicos
qualificados podem obter o consentimento livre e esclarecido.
Temos apenas mais 10 minutos neste workshop, ent~o podem me fazer uma ou duas
perguntas, diz o Dr. Wang. Um dos representantes, que estava mexendo em seu
celular durante todo o workshop, se manifesta e pergunta: E os potenciais
participantes que no conseguem entender as informaes do consentimento? Eles
simplesmente no compreendem o que significa um produto em estudo ou
consentimento livre e esclarecido. Poderamos simplesmente pular o processo de
consentimento livre e esclarecido para aqueles indivduos e, sem perder tempo,
simplesmente inclu-los no estudo? O Dr. Wang reflete sobre a pergunta sem mostrar
qualquer sinal de aborrecimento. Alguns indivduos nunca entendem, ele resmunga.
Quando um possvel participante n~o consegue compreender o contedo do
consentimento livre e esclarecido, precisamos envolver um representante do possvel
participante no processo de consentimento. Crianas e participantes com pouca
capacidade de tomar decises so exemplos de potenciais participantes que precisam
ter um representante um pai/me, parente ou cuidador, por exemplo. O processo de
consentimento livre e esclarecido em tais estudos deve ser examinado cuidadosamente
pelo CE, para garantir com total certeza que cada participante tenha um
representante que participou do consentimento livre e esclarecido, e posteriormente
tome a decis~o de participar, ou n~o.
Observao: Para o consentimento livre e esclarecido envolvendo potenciais
participantes vulnerveis, um representante deve estar presente e envolvido em
todo o processo de consentimento.
Finalmente, o Dr. Wang declara: O tempo acabou. Por favor, assinem a lista de
presena no workshop, e iremos enviar a vocs um certificado de participao, como
exigido para novos membros do CE e investigadores inexperientes.
Processo de Consentimento Livre e esclarecido Cenrio 1
Podemos cobrar uma taxa dos participantes durante a realizao de um estudo?
O Dr. Olle Bo um cirurgio especialista em um hospital universitrio. Uma de suas
reas de especialidade o tratamento cirrgico do ronco. Alguns dispositivos
antirronco podem ser muito simples, mas outros so muito complexos. A maioria
dos dispositivos similares est disponvel em farmcias ou por compra via correio.
No entanto, ronco grave pode causar problemas respiratrios em pacientes,
tornando-os grandes candidatos a procedimentos cirrgicos. No hospital onde o Dr.
Bo trabalha, o participante tem que cobrir parte dos custos do dispositivo e da
cirurgia para ronco US$700 dlares para parte do custo da cirurgia, e US$500
dlares pelo custo total do dispositivo para ronco. Uma empresa de dispositivos
mdicos norte-americana convidou agora o Dr. Bo a participar de um estudo para
testar a segurana e eficcia de seu novo procedimento de implante no palato mole
para reduo do ronco palatal. O palato mole a parte do meio do cu da boca. O
dispositivo antirronco um implante tranado de filamentos de polister. O Dr. Bo
concorda em participar como investigador, e comea a rascunhar o termo de
consentimento livre e esclarecido. Haver| uma taxa de participa~o neste estudo
clnico de 700 dlares no total. Essa taxa corresponde taxa para a cirurgia, que voc
deve pagar mesmo que decida no participar do estudo, mas ao invs fazer uma
operao normal no associada ao estudo. No entanto, como participante do estudo,
no ser cobrado o custo do dispositivo para ronco em estudo, um custo que
normalmente seria de 500 dlares. Ao finalizar o termo de consentimento, o Dr. Bo o
envia, juntamente com todos os documentos de pedido de aprovao, ao CE.
Processo de Consentimento Livre e esclarecido - Cenrio 2
O texto do consentimento livre e esclarecido pode ser melhorado?
A Dra. Elisabeth Crown acabou de formar-se na faculdade de medicina e iniciou a sua
residncia no mesmo hospital universitrio. O professor Jonathan Boss decidiu
envolver a Dra. Crown em um estudo clnico iniciado pelo investigador que envolve
coleta de medula ssea de voluntrios saudveis. O professor Boss pergunta Dr.
Crown sobre o seu interesse em ser uma coinvestigadora. A Dr. Crown no est
muito interessada, porque no tem muita familiaridade com os procedimentos
envolvidos na coleta de bipsias da medula ssea e est, na verdade, mais
interessada em realizar pesquisa com idosos. Mas ainda assim ela acha difcil recusar
o convite, ento ela responde: Claro. Obrigado por se lembrar de mim. O professor
Boss responde: Legal. Por favor, prepare um termo de consentimento livre e
esclarecido definindo as linhas gerais do estudo. Ns no temos recursos, e o hospital
no poder cobrir quaisquer custos para efeitos colaterais que possam ocorrer durante
a bipsia.Os participantes tambm devem ser informados que no podero reivindicar
quaisquer direitos de propriedade sobre suas clulas coletadas, uma vez que iremos
certamente apresentar uma patente. A Dra. Crown no tem experincia nenhuma em
redigir termos de consentimento livre e esclarecido, mas orgulhosa demais para
reconhecer a sua falta de conhecimento. Ento, ela escreve o termo de
consentimento livre e esclarecido, incluindo as duas frases seguintes: Renuncio a
qualquer possibilidade de compensao por danos que eu possa sofrer como resultado
da participao nesta pesquisa. Ao dar meu consentimento em participar desta
pesquisa, eu abro mo de quaisquer direitos de propriedade que eu possa ter sobre
amostras de tecido ou fluidos corporais coletadas durante a pesquisa. O professor
Boss no leu cuidadosamente todo o termo de consentimento livre e esclarecido
antes de enviar o pedido fosse ao CE.

Comentrios sobre o Processo de Consentimento Livre e esclarecido -
Cenrio 1
Podemos cobrar uma taxa dos participantes durante a realizao de um estudo?
O Dr. Bo est planejando iniciar um estudo cirrgico com um dispositivo para o
ronco. No termo de consentimento livre e esclarecido do participante ele afirma:
Haver uma taxa de participao neste estudo clnico de 700 dlares no total. Essa
taxa corresponde taxa para a cirurgia, que voc deve pagar mesmo que decida no
participar do estudo, mas ao invs fazer uma operao normal no associada ao
estudo. No entanto, como participante do estudo, no ser cobrado o custo do
dispositivo para ronco em estudo, um custo que normalmente seria de 500 dlares..
Os membros do CE acharam que cobrar dos participantes do estudo seria polmico.
Depois de algumas discusses, o presidente do CE resumiu: Pode ser visto como
apropriado por alguns, mas no por outros. Neste cenrio, ser cobrado do
participante exatamente o mesmo valor pela cirurgia que pelo tratamento padro.
No entanto, no haver taxa para o dispositivo antirronco em teste, enquanto tal taxa
cobrada quando a cirurgia realizada no contexto do tratamento padro. Este
esquema de cobrana parece ser razovel, uma vez que foi afirmado de cara no
termo de consentimento livre e esclarecido, e o paciente tem uma escolha de
participao. No entanto, cobrar pelo teste do dispositivo antirronco no seria
considerado eticamente vlido por muitas pessoas, uma vez que ainda um produto
experimental cuja segurana e eficcia no foram comprovadas, e fornecido
gratuitamente pelo patrocinador.
Observao: Uma regra prtica que o participante do estudo no deve pagar por
qualquer exame, investigao ou tratamento que tenha sido coberto pelo oramento
do estudo - neste caso, pago por um patrocinador. Cobrana dupla no aceitvel.
Comentrios ao Processo de Consentimento Livre e esclarecido Cenrio 2
O texto do termo de consentimento livre e esclarecido pode ser melhorado?
O professor Boss perguntou Dra. Crown, uma mdica residente, se ela gostaria de
ser a coinvestigadora em estudo iniciado pelo investigador relacionado a coleta de
medula ssea. Ele pediu Dra. Crown que ela redigisse o termo do consentimento
livre e esclarecido. Ela o fez, , incluindo as duas frases seguintes, conforme sugerido
pelo professor Boss: Renuncio a qualquer possibilidade de compensao por danos
que eu possa sofrer como resultado da participao nesta pesquisa. Ao dar meu
consentimento em participar desta pesquisa, eu abro mo de quaisquer direitos de
propriedade que eu possa ter sobre amostras de tecido ou fluidos corporais coletadas
durante a pesquisa. O presidente do CE leu o termo de consentimento e refletiu:
Esse um caso muito incomum de termo de consentimento livre e esclarecido enviado
pelo professor Boss. O consentimento no deve conter qualquer texto que leve o
participante a renunciar a quaisquer direitos legais, ou isentar o investigador,
instituio ou patrocinador de responsabilidade por negligncia. Isso poderia ser
melhor redigido desta forma: Este hospital n~o capaz oferecer compensa~o ou
absorver os custos do tratamento mdico necessrio caso voc sofra danos como
resultado da participao nesta pesquisa. O seu tecido obtido nesta pesquisa pode ser
usado para estabelecer uma linhagem celular que pode ser patenteada e licenciada
pela universidade.
Observao: Aspectos ticos de no oferecer compensao por danos causados como
resultado da participao no estudo so abordados em outros locais neste Guia.
Participantes Vulnerveis Cenrios
As pginas seguintes incluem cenrios que envolvem participantes vulnerveis. O protocolo
descrito em cada cenrio inclui participantes vulnerveis? Escreva os seus comentrios, e
leia os nossos.
Participantes Vulnerveis - Cenrio 1
A batida na porta foi alta e urgente. Entre, por favor, disse o Dr. Gregoris
Markantonis. Entre, entre; sente-se. Voc aceita uma |gua gelada? Stefanos estava
ansioso para iniciar a conversa e discutir o novo estudo com o Dr. Markantonis, mas
ele aceitou a oferta gentil de uma gua gelada. Agora, o que voc veio discutir
comigo? Dr. Markantonis perguntou. Tenho outra estudo sobre vacina, como voc j|
sabe, e estava pensando se voc n~o teria interesse em cuidar dele, disse Stefanos.
Voc poderia explicar um pouco melhor? perguntou o Dr. Markantonis. Stefanos
tirou o protocolo do estudo de dentro da pasta. Est| tudo aqui no protocolo, ele
disse. Voc j| teve tempo para ver aquele que eu enviei para voc antes? Oh, sim,
sim, sim, disse o Dr. Markantonis. Mas eu gostaria de passar repass|-lo rapidamente
com voc antes de envi-lo ao CE para revis~o. Stefanos voltou-se para a sinopse do
protocolo. Vamos ver agora, estamos procurando bebs para esse estudo, e eles devem
ter entre 12 e 18 meses. O Dr. Markantonis respondeu: Pode ser um pouco difcil
convencer as mes a permitirem que seus filhos participem, mas tenho uma excelente
enfermeira de pesquisa que tem muita experincia nestes tipos de estudos. Stefanos e
o Dr. Markantonis continuaram a revisar o restante da sinopse do protocolo juntos.
Finalmente, o Dr. Markantonis disse: Vou enviar o pedido ao CE a tempo para a
prxima reunio. Verifiquei a documentao do consentimento livre e esclarecido, e
est| ok para mim. Entrarei em contato assim que eu receber uma reposta deles.
A Dra. Jacqueline Dupont, uma oncologista, quer ser a investigadora de um estudo
fase I para avaliar as propriedades farmacodinmicas e farmacocinticas de um
novo medicamento para o tratamento de pacientes terminais com carcinoma de
pulmo de pequenas clulas. Os estudos pr-clnicos do novo medicamento
provaram eficcia em estudos em animais realizados pela empresa que est
desenvolvendo o medicamento, mas a empresa tem poucas informaes sobre como
metabolizado e a dosagem segura para uso em humanos. Como esse um estudo
fase I de um novo medicamento, extremamente importante que todas as amostras
de sangue coletadas dos participantes do estudo o sejam em intervalos de tempo
especficos, para que os vrios parmetros possam ser calculados de forma precisa.
O patrocinador estimou que seria preciso coletar aproximadamente 300 ml de
sangue de cada paciente em um perodo de duas semanas. O protocolo e a planilha
de informaes dos participantes para o estudo esto claramente escritos e, com
termos leigos, mostrando aos participantes do estudo o que ir acontecer com eles
durante a sua participao no estudo. O patrocinador forneceu Dra. Dupont o
protocolo do estudo, a brochura do investigador dando as linhas gerais de todos os
dados pr-clnicos e estudos realizados em animais at o momento, o termo de
consentimento livre e esclarecido e a documentao do seguro. O patrocinador
tambm assinou a documentao de indenizao do hospital e, alm disso, forneceu
o equipamento necessrio para realizao do estudo. A Dra. Dupont ento envia um
pedido para o CE do seu hospital para realizar o estudo.
A Dra. Jane Higgins uma psiquiatra que trabalha em uma unidade psiquitrica de
um hospital comunitrio local. Ela especialista no tratamento de pacientes com

doenas psiquitricas, particularmente aquelas com demncia. Como resultado de
seu trabalho de pesquisa em sua rea de medicina, ela recebe um telefonema do
diretor mdico de uma empresa farmacutica multinacional. Dra. Higgins, aqui o
Dr. Tim Lewis. Sou o diretor mdico de uma empresa de biotecnologia chamada
Neuropharm Limited, ele disse alegremente. Somos uma empresa internacional de
biotecnologia, com sede na Carolina do Norte nos EUA. Voc teria interesse em
coordenar um estudo clnico para ns como investigadora? Por favor, fale mais sobre
o estudo, respondeu a Dra. Higgins. Dr. Lewis continuou a descrever o estudo:
Basicamente, queremos examinar o sangue de grupos de participantes os idosos
com demncia senil leve coletando uma pequena quantidade de sangue deles e ento
analisando o sangue para marcadores genticos relacionados a demncia e dois
regimes de tratamento. Vou enviar-lhe uma cpia do protocolo que escrevemos, e
tambm a documenta~o de consentimento livre e esclarecido. Obrigado, fico no
aguardo, respondeu a Dra. Higgins. Ela posteriormente recebe os documentos da
empresa de biotecnologia e est muito interessada em conduzir o estudo, ento ela
envia devidamente um pedido ao seu CE.
Comentrios sobre Participantes Vulnerveis - Cenrio 1
O Dr. Markantonis ser o investigador do estudo de uma vacina, que envolve bebs
de 12-18 meses de idade. Na reviso do CE, os membros do comit inicialmente
discutiram os aspectos ticos da realizao de estudos de vacinas em bebs e no
em adultos. Um dos membros do CE uma especialista em doenas infecciosas, e ela
esclarece que estudos de vacinas so normalmente mais realizados em bebs ou
crianas, uma vez que elas so a populao-alvo. Ento, seria um problema tico no
incluir bebs ou crianas em tais estudos de vacinas. A segunda questo levantada
est relacionada vulnerabilidade dos participantes e o processo de consentimento
livre e esclarecido. O presidente do CE l o procedimento operacional padro do CE:
Uma vez que crianas n~o podem legalmente dar consentimento para participar da
pesquisa em seu prprio nome, exigida a permisso de pelo menos um dos pais ou
guardio legal antes da incluso de um menor de idade em um estudo; (1) Pesquisa
envolvendo no mais do que riscos mnimos exige a permisso de pelo menos um dos
pais (ou guardio); (2) Pesquisa que envolva mais do que riscos mnimos, mas
apresente a perspectiva de benefcios diretos aos indivduos participantes, exige a
permisso de pelo menos um dos pais (ou guardio); (3) Pesquisa que envolva mais do
que riscos mnimos, mas no apresente a perspectiva de benefcios diretos aos
indivduos participantes, s conhecimento generalizado (benefcio para a sociedade),
exige a permisso do pai e da me; (4) Pesquisa que apresente uma oportunidade para
compreender, evitar ou aliviar um problema srio que esteja afetando a sade ou bem-
estar das crianas, mas NO oferea benefcios diretos ao paciente ou benefcio para a
sociedade (indireto), exige a permiss~o do pai e da m~e.
O CE decide aprovar o pedido. Uma vez que todos os membros concordam que a
pesquisa em questo envolve mais do que riscos mnimos, mas apresenta a
perspectiva de benefcios aos participantes individuais, o CE determina que a
permisso de pelo menos um dos pais/guardio suficiente.
Observao: As crianas so consideradas uma populao vulnervel da pesquisa
porque suas capacidades emocionais e intelectuais so limitadas, e elas so portanto
legalmente incompetentes para dar um consentimento livre e esclarecido vlido.
O Dr. Dupont, um oncologista, planeja ser o investigador de um estudo fase I de um
novo medicamento para tratamento de pacientes terminais com carcinoma do
pulmo de pequenas clulas. Embora a populao do estudo seja vulnervel, pois os

pacientes so terminais, a reviso do CE conclui que importante permitir que
pacientes terminais participem de estudos clnicos relevantes, mesmo que a
possibilidade de receber um tratamento curativo seja zero, ou quase zero. O racional
cientfico deste estudo considerado aceitvel, j que os medicamentos para o
cncer so muito txicos para serem administrados a voluntrios saudveis; no h
outra opo para avanar o nosso conhecimento na descoberta de tratamentos
melhores para futuros pacientes com cncer.
Observao: As populaes vulnerveis no devem ser omitidas automaticamente do
convite para participar em um estudo clnico. A deciso final ser sempre do
participante e, neste cenrio, tambm do(s) pai(s) ou representante legalmente
autorizado.
A Dra. Higgins uma psiquiatra especializada no tratamento de pacientes com
doenas psiquitricas, particularmente demncia. Ela foi convidada a participar de
um estudo que tem como objetivo examinar o sangue de idosos com demncia senil
leve, em busca de marcadores genticos relacionados doena, bem como examinar
dois regimes de tratamento estabelecidos. O CE rapidamente identifica a potencial
vulnerabilidade da populao do estudo, mas tambm considera o estudo vlido
cientificamente e de baixo risco. O protocolo abordou o processo de consentimento
livre e esclarecido para amostras de tecidos e marcadores genticos, ento estas no
so questes que preocupam. No entanto, o termo de consentimento livre e
esclarecido est para ser assinado apenas pelos participantes do estudo e no por
terceiros que os representem. O CE deve aceitar o protocolo sob a condio que pelo
menos um representante legalmente autorizado assine o termo de consentimento
livre e esclarecido juntamente com o participante, para garantir a participao
voluntria no estudo.
Observao: O diagnstico de demncia no configura automaticamente
incapacidade de deciso em indivduos afetados pela doena. Especialmente nas
fases iniciais da demncia, muitas pessoas continuam capazes de tomar uma grande
variedade de decises, incluindo a deciso de participar da pesquisa. Os pontos de
vista aqui sobre o processo de consentimento livre e esclarecido neste estudo de
demncia so variados.
Privacidade e Confidencialidade Cenrios
As pginas a seguir incluem um cenrio sobre uma discusso entre o investigador de um
estudo gentico e um potencial participante do estudo. Por favor, tente responder s
perguntas levantadas pelo potencial participante.
Privacidade e Confidencialidade Cenrio 1
A Dra. Maria Lucia uma bioqumica clnica em um hospital afiliado universidade,
e est atualmente planejando seu primeiro estudo sobre tratamento gentico. Ela
est planejando coletar amostras de sangue e fazer anlise de DNA em 100 idosas
diagnosticadas com osteoporose, e incluir esta anlise em um estudo patrocinado
pela indstria, para relacionar a anlise do DNA com a resposta ao tratamento. A
osteoporose, em termos simples, diagnosticada atravs de radiografia do
esqueleto, testes laboratoriais e testes de densidade ssea. Na fase de planejamento
do estudo, a Dra. Lucia pede a um de seus colegas, Dr. Eugenio Bennato, para atuar
como um possvel participante do estudo, para identificar pontos-chave para o
processo de consentimento livre e esclarecido. A Dra. Lucia pergunta ao Dr. Bennato,
Ent~o, o sr. agora ouviu os detalhes do estudo gentico a que foi convidado a
participar. O sr. tem alguma preocupao ou pergunta que eu poderia ajudar a
esclarecer? O Dr. Bennato olha silenciosamente para fora da janela por um
momento e ento responde em sua voz lmpida, Sim, na verdade, tenho seis grandes
preocupaes. Como a minha confidencialidade e privacidade sero protegidas? Quais
so os meus direitos em relao ao meu DNA? Posso tirar o meu DNA do estudo? Por
quanto tempo voc planeja manter o DNA? O que eu ficarei sabendo sobre os
resultados do meu DNA? Voc ir| usar o meu DNA para outros fins? A Dr. Lucia olha
com grande surpresa para o seu colega e sussurra: Mamma Mia. De onde vieram
todas essas perguntas difceis? O Dr. Bennato aponta para um livro na escrivaninha:
Acabei de ler aquele livro ali: Revis~o de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de
tica.
Comentrios sobre Privacidade e Confidencialidade Cenrio 1
O Dr. Bennato um possvel participante de um estudo clnico gentico que a Dra.
Lucia est planejamento atualmente. A Dra. Lucia est comeando o seu primeiro
estudo gentico, e ela agora enfrenta as seis difceis questes levantadas pelo Dr.
Bennato, que diz: Vou ajud|-la a responder. Ele pega o livro em sua escrivaninha e
l:
Como a minha confidencialidade e privacidade ser~o protegidas? Resposta: O seu
DNA ser armazenado e mantido confidencial em meu laboratrio. Existe uma
possibilidade de que a Dra. Lcia e a empresa patrocinadora desta pesquisa venham a
estudar o seu DNA."
Quais s~o os meus direitos em rela~o ao meu DNA? Resposta: "A Dra. Lucia ser
responsvel por decidir como ele ser usado. Ela pode usar o seu DNA em outra
pesquisa. Podemos acabar descobrindo que o seu DNA tem valor teraputico ou
comercial. Voc d permisso para este uso?"
Posso tirar o meu DNA do estudo? Resposta: "Sim, voc pode pedir Dra. Lucia, e ela
ir tentar parar os estudos adicionais. No entanto, pode ser impossvel localizar e
interromper alguma pesquisa futura depois que os materiais tiverem sido
compartilhados com outros pesquisadores."
Por quanto tempo voc planeja manter o DNA? Resposta: "A Dra. Lucia ou seus
colaboradores iro manter a amostra do seu DNA por no mais do que 50 anos."

O que eu ficarei sabendo sobre os resultados do meu DNA? Resposta A: N~o h|
nenhum benefcio direto deste estudo para voc, uma vez que no ser fornecido
nenhum resultado do seu teste de DNA. E resposta B: Se obtivermos informaes que
possam afetar a sua sade, iremos inform-la da existncia deste dado. Voc pode
ent~o decidir se deseja saber os detalhes.
Voc usar| o meu DNA para outros fins? Resposta: O seu DNA pode ser usado pela
Dra. Lucia ou outros cientistas para pesquisas adicionais.
A Dra. Maria Lucia usa exatamente essas palavras para escrever o termo de
consentimento livre e esclarecido, e o envia juntamente com os outros documentos
para o CE local. Na carta resposta, o presidente do CE afirma que a informao do
termo de consentimento est perfeita, e que a Dra. Lucia est convidada para o
prximo workshop de treinamento em tica de pesquisa da instituio, para fazer
uma apresentao rpida sobre como participantes de estudos com DNA devem ser
informados.
Observao: Diretrizes locais detalhadas foram desenvolvidas para estudos com
DNA, e elas devem ser consultadas para uma melhor compreenso. Por exemplo:
alguns pases exigem reviso do CE para cada estudo gentico quando as
identidades dos participantes so conhecidas.

Monitorizao de Segurana dos Dados Cenrios
Este cenrio aborda a monitorizao de segurana dos dados. Qual ao deve ser tomada
pelo CE? Escreva os seus comentrios, e leia os nossos.

Monitorizao de Segurana de Dados Cenrio 1
O CE vai revisar um estudo sobre septicemia fase I com 36 participantes, centro
nico, patrocinado por uma empresa internacional de biotecnologia. O presidente
do CE, Dr. Ping Wang, est preocupado com os aspectos de segurana do estudo,
uma vez que a taxa de mortalidade normalmente alta em pacientes com
septicemia s vezes chega a 30%. O Dr. Wang chama o investigador do estudo, o
Dr. Su Liu, e o informa: O CE n~o poder| revisar o seu pedido nesse momento. O CE
pede que um comit independente monitore o estudo e que voc apresente um
relatrio de segurana ao comit. O Dr. Liu compreende totalmente as
preocupaes e est ciente que alguns dos participantes iro morrer durante a
realizao do estudo. O Dr. Liu afirma claramente que ir contactar o patrocinador e
posteriormente ir redigir um novo protocolo para o CE revisar. Depois de uma
conversa, o investigador e o patrocinador decidem estabelecer um comit de
monitorizao de segurana de dados (CMSD) para esse estudo formado por um
intensivista independente do estudo, um bioestatstico e o diretor do centro de
estudos clnicos na instituio. Cada um dos trs membros do comit receber
informaes de segurana durante a realizao do estudo via email do monitor do
estudo. O presidente do comit de monitorizao pode convocar uma reunio do
comit a qualquer momento. Uma anlise interina no cega de segurana ser
realizada depois que 12 participantes tiverem sido tratados, Oe ento o comit ir
informar ao patrocinador e o CE sobre as suas interpretaes e recomendaes. O
Dr. Liu envia o seu pedido revisado ao CE, tendo como base esta nova estratgia.
Comentrios sobre a Monitorizao de Segurana de Dados - Cenrio 1
O Dr. Wang, o presidente do CE, estuda rapidamente o pedido revisado enviado
para o CE pelo Dr. Liu. Ele revisa especificamente a seo adicionada sobre o CMSD
e acha o protocolo completo, e at excepcional, e pensa: Na verdade, vou pedir tais
procedimentos de monitorizao para outros estudos, especialmente estudos
realizados em um nico centro incluindo participantes com vrias doenas. muito
difcil para ns no CE sabermos exatamente o que acontece no estudo a nvel local,
mas a monitorizao independente de dados e segurana ir oferecer alguma
garantia para o CE e os participantes. Muito bem! Espero que seja comprovada a
eficcia do produto experimental em estudo, uma vez que precisamos de tratamentos
eficazes para pacientes com septicemia. O Dr. Wang sai do seu consultrio para a
cantina dos funcionrios, v o Dr. Liu em uma mesa de jantar de canto com alguns
colegas, e acena para ele, fazendo um gesto de positivo.
Observao: Um CE deve garantir que haja um plano de monitorizao para estudos
clnicos atravs de relatrios regulares e relatrios de reviso contnua. No entanto,
o CMSD oferece uma opo melhor de monitorizao, uma vez que responsvel
por supervisionar um estudo em particular e se seus procedimentos operacionais
esto adequados ao estudo. Mas a formao de um CMSD deve ser seletiva,
reservada apenas para certos tipos de estudos multicntricos de alto risco, ou
quando decises sobre desenho acontecem durante o estudo.

Procedimentos de Recrutamento de Participantes Cenrios
As pginas seguintes incluem cenrios sobre os procedimentos de recrutamento de
participantes para o estudo. O CE ir aprovar os procedimentos de recrutamento? Escreva
os seus comentrios, e leia os nossos.
Procedimentos do Recrutamento de Participantes Cenrio 1
N~o vejo nenhum problema para encontrar os pacientes que voc precisa, diz a Dra.
Karen Kim. Na verdade, at j| sei de alguns casos. Gostaria muito de trabalhar com
voc neste estudo. Assim que ela coloca o telefone no gancho, a Dra. Kim comea a
reconsiderar. Mesmo concluindo que no ser difcil encontrar casos adequados
para o estudo, ela decide que talvez melhor redigir algum tipo de anncio para
complementar a quantidade de pacientes j existentes em sua lista. A Dra. Kim
senta-se um pouco e fica pensando. Se ela conseguir o nmero necessrio de
participantes para o estudo, ela tem certeza que o patrocinador daria permisso
para ela publicar um artigo com os resultados finais do estudo, particularmente
porque este um novo e promissor medicamento para o tratamento da
gripe/influenza. A Dra. Kim sai procurando a sua assistente de pesquisa. Com a
ajuda dela, a Dra Kim prepara e envia o seguinte anncio para o seu CE, juntamente
com todos os outros documentos relevantes de pedido.

VOC TEM GRIPE/INFLUENZA?
Se a sua resposta for SIM voc pode atender os critrios para participar de um
estudo clnico de um novo e promissor medicamento para o tratamento da gripe.
Participando deste estudo, voc receber os seguintes benefcios:
Medicamento gratuito.
Exames mdicos gratuitos feitos por um mdico qualificado.
Reembolso de custos de transporte para suas consultas no hospital.
Para mais informaes, entre em contato com a Dra. Kim - telefone 2020 2345

Procedimentos de Recrutamento de Participantes Cenrio 2
O professor Hirsch Barash olha para a pilha de documentos que est lendo e diz ao
monitor do estudo que est sentado em frente: "Acho que podemos ter problemas
para encontrar pacientes adequados para este estudo. Precisamos preparar algum
tipo de anncio de recrutamento e coloc-lo em um jornal local para estimular as
pessoas a participarem. Mas no tem problema. Vou pedir enfermeira da pesquisa
para escrever alguma coisa." "Isso excelente," diz Joyce, a monitora, ao levantar-se
de sua cadeira. Mas antes de sair ela se lembra de recordar ao professor Barash:
"No se esquea de enviar o seu anncio ao seu CE para aprovao, seno no
poderemos us-lo, diz ela. "Sem problema," responde o professor Barash em voz alta,
assim que abre a porta de seu consultrio e se prepara para sair. "Tchau! O seguinte
anncio foi devidamente escrito e enviado, juntamente com os documentos de
pedido de aprovao, ao CE.
PARTICIPANTES DE PESQUISA SOBRE DERMATITE ATPICA
Estamos buscando participantes que estejam dispostos a participar de um estudo
clnico que envolve o uso de um novo medicamento para o tratamento da dermatite
atpica. Para poder participar do estudo, voc deve ter entre 8 e 60 anos de idade,
ter um diagnstico confirmado de dermatite atpica, e ser saudvel de resto. Ao
participar do estudo, voc vai receber os seguintes benefcios:
Exames mdicos e investigaes laboratoriais gratuitos.
Uma ajuda de custo de 50 dlares por dia por participar do estudo, que dura
2 dias.
Lanche gratuito.
Consultas mdicas com um mdico qualificado.
Para mais informaes sobre o estudo, ligue para o professor Barash no telefone
2345 6789.

Procedimentos de Recrutamento de Participantes Cenrio 3
O Dr. Tommy Norman, um eminente hepatologista , atualmente o investigador de
um estudo internacional com um novo medicamento para tratar pacientes com
hepatite crnica. At agora, ele conseguiu recrutar apenas seis pacientes para o
estudo, no qual ficou responsvel pelo recrutamento de 20 pacientes. O Dr. Norman
deseja muito recrutar todos os 20 participantes, porque essa foi a meta que ele
aceitou recrutar para o patrocinador, uma grande empresa farmacutica
multinacional. Alm disso, ele sabe que, se recrutar todos os 20 participantes, isso
ir ajudar a garantir que ser convidado para ser o principal investigador de outro
estudo da mesma empresa. O Dr. Norman decide que a melhor forma para
encontrar participantes adequados fazer um anncio procurando por eles, e assim
ele elabora e imprime psteres para serem afixados em vrios locais do hospital
onde ele trabalha. O Dr. Norman redige o seguinte anncio e o envia ao CE como
uma emenda em seu hospital para aprovao:

DR. T. Norman PROCURA PACIENTES COM HEPATITE B CRNICA
Se voc tem hepatite crnica e tem 18 anos de idade ou mais, voc pode atender os
critrios para participar de um estudo clnico que vai durar 18 meses, com um
medicamento para o tratamento da hepatite B crnica. Ao participar do estudo,
voc receber os seguintes benefcios:
Exames mdicos gratuitos feitos pelo Dr. Tommy Norman.
Reembolso de custos com transporte para vir e voltar do hospital.
O seu mdico ser informado que voc est participando de um estudo
clnico.
Este anncio foi aprovado pelo comit de tica em pesquisa clnica do Hospital
Geral em Leste Oeste.
Para mais informaes, entre em contato com o Dr. Tommy Norman, Hospital Geral,
Leste Oeste - Telefone: 2876 0000.
Comentrios sobre os Procedimentos de Recrutamento de Participantes -
Cenrio 1
Depois de pensar um pouco, a Dra. Kim acha que no ser capaz de recrutar
pacientes suficientes de sua clnica para um estudo sobre um medicamento novo e
promissor para gripe. No entanto, ela est realmente interessada no estudo, j que
tem potencial para subsequente publicao. A Dra. Kim uma sria colecionadora
de publicaes, pois muito focada em sua carreira acadmica. A Dra. Kim escreve
um anncio para um jornal local e o envia ao CE em seu hospital. Alguns dias depois,
o presidente do CE informa Dra. Kim por e-mail que no permitido usar a frase
um novo e promissor medicamento em um anncio para recrutamento de
participantes. Usar palavras como promissor ou novo no permitido, pois se
trata de um produto em estudo. No se sabe se o medicamento ser promissor, e
no novo at que seja aprovado por uma autoridade regulatria. O presidente do
CE tambm escreve que no tem mais comentrios sobre o contedo do anncio, e
que ele est disponvel fazer uma reviso rpida depois que a Dra. Kim enviar um
anncio apropriado.
Observao: Esse anncio tenta atrair a ateno de potenciais participantes ao usar
termos imprecisos ou inapropriados como - um novo e promissor medicamento.

Comentrios sobre Procedimentos de Recrutamento de Participantes -
Cenrio 2
O professor Barash est buscando participantes que estejam dispostos a participar
de um estudo clnico que envolve o uso de um novo medicamento para o tratamento
da dermatite atpica. Ele decide fazer um anncio para recrutamento de
participantes em um jornal local. Mas, antes disso, o anncio deve ser enviado ao CE
da instituio para reviso e aprovao. Uma reviso rpida feita por um membro
do CE indicado pelo presidente do CE. O revisor acha o anncio muito comercial
em natureza por repetir a palavra gratuito trs vezes, e tambm indicando o valor
exato da ajuda de custo. A resposta por escrito do CE sugere que os quatro itens
deveriam ser reduzidos para dois: Exames mdicos e investigaes laboratoriais e
Uma ajuda de custo ser| fornecida pela participa~o no estudo. A carta tambm
explicita que no apropriado usar a frase um novo medicamento, e sugere uma
frase similar um medicamento em testes clnicos. O membro do CE solicita uma
verso revisada do anncio para reviso e aprovao.
Observao: Este anncio um exemplo de nfase indevida no reembolso e servios
mdicos gratuitos.

Comentrios sobre os Procedimentos de Recrutamento de Participantes -
Cenrio 3
O Dr. Norman tem claros problemas de recrutamento com o estudo clnico
patrocinado em hepatite B crnica. Ele precisa encontrar mais pacientes, uma vez
que deseja continuar colaborando com a empresa farmacutica internacional, que
a lder no desenvolvimento de medicamentos para hepatite B e C. O problema do
recrutamento que h trs outros estudos patrocinados concorrentes simultneos,
e o chefe do servio da clnica de doena heptica o investigador principal global
em um grande estudo da hepatite B crnica iniciado por investigador. O Dr. Norman
precisa encontrar potenciais participantes do estudo em outro lugar, e imagina que
colocar psteres em vrias partes do hospital ir acelerar o recrutamento. Ele

redige uma mensagem clara e curta, e pede ao seu aluno de Doutorado para enviar o
texto ao CE. Em apenas alguns dias, o CE avisa que o anncio foi submetido a
reviso rpida do CE e foi aprovado.
Observao: Esse anncio claro e informativo, e no inclui promessas nem
exageros.
Qualificao do Investigador Cenrios
Os seguintes cenrios abordam a qualificao de um investigador. O investigador em cada
caso se qualifica para o estudo? Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
Qualificao do Investigador - Cenrio 1
O Dr. Yu Lung Wong um mdico (de medicina) tradicional certificado em Hong
Kong. Sua clnica muito popular entre a populao residente no local, to popular
que ele no pde sequer tirar um dia de folga no ano passado. Seu apelido entre as
pessoas do local na verdade Sete {s Onze. Apesar do seu grande volume de
trabalho, ele concordou em ser um investigador de um estudo oncolgico sobre
extrato de ervas, patrocinado por uma empresa mdica, Golden Trust. Ele vai
recrutar pacientes com cncer atravs de sua clnica. O Dr. Wong finalmente
concluiu o pedido de aprovao e agora j o enviou ao CE de uma instituio de
ensino mdico local, onde professor temporrio.
O Sr. Christopher Lindbergh um farmacutico em um hospital universitrio, e ele
fascinado com vacinas e seu desenvolvimento.. Anteriormente, ele participou de
vrios estudos sobre vacinas, mas apenas como co-investigador. Durante o ano
passado, ele mesmo escreveu um protocolo de estudo que tinha como objetivo
estudar o efeito de uma vacina oral para gripe em combinao com uma vacina
injetvel para gripe. Uma produzida por uma empresa americana e a outra por
uma empresa inglesa, e ambas as empresas decidiram fornecer suas vacinas
gratuitamente. O Sr. Lindbergh conseguiu apoio financeiro suficiente de uma
empresa area local, a Spirit Space. Dois pediatras no seu hospital esto dispostos a
serem co-investigadores. O Sr. Lindbergh est, com certeza, muito satisfeito ao
deixar o seu pedido de aprovao na caixa postal do seu CE no escritrio do CE,
pensando: Vou ser o investigador principal. OBA!
A Dra. Susanna Black a chefe do departamento de enfermagem de uma faculdade
mdica australiana. Ela uma enfermeira por formao, e fez o seu doutorado cinco
anos atrs no Reino Unido. A Dra. Black conseguiu uma bolsa de pesquisa do Fundo
de Pesquisa em Promoo da Sade para um estudo clnico randomizado para
fumantes que querem parar de fumar. O estudo ter dois grupos de fumantes atuais;
um grupo ser acompanhado sem intervenes, e ao outro sero dadas informaes
educativas atravs de palestras, vdeos e brochuras. A Dra. Black entra em seu
consultrio e encontra um envelope pardo em sua escrivaninha. Ela abre o envelope
e fica muito surpresa quando l: O comit de tica, depois de muita delibera~o, n~o
aprovou o seu pedido conforme foi apresentado.
Comentrios sobre a Qualificao do Investigador - Cenrio 1
O Dr. Wong no um mdico com formao acadmica formal em uma faculdade de
medicina moderna, mas ele se formou em medicina chinesa tradicional e obteve
uma licena para atuar como mdico tradicional. A reviso do estudo oncolgico de
extrato de ervas pelo CE provoca discordncia entre os membros do comit. Alguns
membros argumentam que o Dr. Wong , na verdade, qualificado e tem formao, e
documentou suas experincias; e ento poderia atuar como investigador do estudo.
Outros membros acham realmente que um mdico formado em medicina ocidental
deve ser includo no estudo, pelo menos como co-investigador, para oferecer os
devidos cuidados aos pacientes com cncer do estudo. A prtica obrigatria deste
CE em particular pedir ao investigador que participe da reunio do CE e faa uma

breve apresentao, permitindo que os membros do CE faam perguntas. O Dr.
Wong diz aos membros do CE que no encontrou nenhum oncologista disposto a ser
co-investigador, depois de perguntar em vrios hospitais. Depois que o Dr. Wong sai
da reunio, os membros do CE no chegam a um consenso. O presidente do CE
decide encaminhar o caso para o comit de pesquisa da faculdade, para que uma
declarao de poltica seja desenvolvida sobre as qualificaes exatas do
investigador. O comit de pesquisa ainda est trabalhando nesta questo delicada.
Observao: Em alguns pases, medicinas alternativas e complementares so vistas
como parte importante e vlida do cuidado de sade. No entanto, um mdico
certificado em medicina complementar pode no ser qualificado como investigador
de um estudo clnico quando pacientes com doenas crnicas so estudados, porque
o tratamento padro normalmente envolve uma combinao de medicamentos
tradicionais e ocidentais.
Ol|, Sr. Lindbergh? Meu nome Eva Karlquist, e sou secretria do CE. O presidente do
CE, professor Per Ekholm, me pediu para ligar e inform-lo que encontrou alguns
problemas com o seu pedido de aprovao ao CE, e que precisamos adiar a reviso do
CE que era planejada para esta tarde. O sr. pode ligar para o professor Ekholm
amanh~ no nmero 121212 para mais informaes. Ol|, professor Ekholm. Aqui o
Sr. Lindbergh, o investigador principal de um estudo de vacina para gripe. Pediram-me
para ligar sobre esse estudo. Sim, o problema que temos com esse estudo que o
investigador principal no um mdico qualificado, e temos algumas preocupaes
com a segurana, j que os participantes so bebs e a vacina pode ter eventos
adversos graves no cenrio mais grave. Eu mesmo levantei essa questo preocupante.
No fao objees quanto ao sr. ser mantido como o investigador principal, mas insisto
que um dos dois co-investigadores qualificados na rea mdica seja indicado como
lder da equipe clnica durante todo o perodo do estudo. Oh. Claro, professor Ekholm.
Vou organizar isso e enviarei novamente o meu pedido de aprova~o ao CE esta tarde.
O Sr. Lindbergh estava muito satisfeito quando deixou o seu pedido de aprovao
revisado na caixa postal do escritrio do CE local, pensando: Vou ser o investigador
principal. OBA, OBA, OBA!
Observao: Alguns pases no permitem que profissionais que no so mdicos
assumam a funo de investigador principal de um estudo clnico.
O pedido de aprovao da Dr. Black ao CE foi rejeitado porque alguns dos membros
do CE consideraram antitico acompanhar fumantes sem dar nenhum tipo de
informao sobre o risco de fumar. Com algumas modificaes no processo, o CE
aprovou o pedido revisado. Os membros do CE no questionaram a qualificao da
Dr. Black como nica investigadora j que um estudo intervencional antitabagismo
de promoo da sade.
Conflito de Interesses Cenrios
As pginas seguintes incluem cenrios sobre conflitos de interesses. Voc identifica algum
conflito de interesse que possa influenciar o resultado do estudo? Como a influncia do
conflito de interesse pode ser gerenciada? Escreva os seus comentrios, e leia os nossos.
Conflito de Interesses - Cenrio 1
O professor Bjorn Hanson um eminente pesquisador e chefe do departamento de
cirurgia em um grande hospital universitrio. Ele tambm um membro de uma
equipe de pesquisa que tem quatro outros clnicos. E tem uma patente para um novo
procedimento diagnstico para detectar o cncer de mama. Outros membros da
equipe de pesquisa incluem o Dr. Smith, que o segundo na hierarquia; o Dr. Chan,
que o terceiro; e Dr. Brown, um novo mdico, que se juntou ao departamento
alguns meses atrs. O professor Hanson perguntou se o Dr. Smith gostaria de ser o
investigador principal de um estudo com um novo procedimento diagnstico para
detectar o efeito do tratamento no cncer de mama em um grande nmero de
mulheres participantes. O Dr. Smith est muito feliz por ter sido convidado para
conduzir o estudo, e sente acredita que o Dr. Chan e o Dr. Brown poderiam ganhar
mais experincia se tambm o ajudassem como co-investigadores do estudo. O Dr.
Smith ento envia um pedido de aprovao ao CE do hospital.
Trs anos atrs, o Dr. James King ganhou uma modesta quantidade de dinheiro em
corridas de cavalos, e usou o dinheiro para comprar algumas aes da empresa
farmacutica PCure. Recentemente, o Dr. King foi abordado pela PCure e
perguntaram se ele gostaria de ser o investigador principal global para um estudo da
empresa, no qual ele seria responsvel pelo recrutamento de aproximadamente 30%
do total de participantes. Naturalmente, o Dr. King est extremamente satisfeito,
porque este o primeiro grande estudo clnico envolvendo a instituio acadmica
onde ele trabalha. Depois de aceitar a oferta, ele envia um pedido ao seu CE e
tambm preenche um formulrio de conflito de interesses, onde afirma que trs anos
atrs investiu 100.000 dlares em aes da empresa farmacutica que atualmente
est patrocinando o estudo.
O Dr. Raymond Ronaldo um mdico em um grande hospital distrital e tambm um
membro do conselho de desenvolvimento de uma grande empresa farmacutica
multinacional. Embora o Dr. Ronaldo no receba benefcios financeiros por
participar do conselho, ele recebeu uma bolsa de pesquisa da empresa no valor de
150.000 dlares alguns anos atrs. O Dr. Ronaldo foi agora abordado pelo diretor
mdico dessa mesma empresa para ser o investigador principal em um estudo
duplo-cego, randomizado, multicntrico, de um novo inibidor da ECA. O Dr. Ronaldo
envia um pedido ao CE da universidade, juntamente com o formulrio de conflito de
interesses do investigador.
Conflito de Interesse - Cenrio 4
Depois que o Dr. Goran Bend dedicou 10 anos ao desenvolvimento de um dispositivo
para escoliose, ele finalmente poder us-lo em pacientes. O dispositivo novo
porque a sua curvatura inicial ir se tornar mais ou menos reta ao longo de alguns
meses depois de implantado em pacientes. O projeto tem apoio financeiro suficiente
do fundo para pesquisa do governo, e a patente do dispositivo compartilhada entre
o Dr. Bend e sua universidade. O primeiro estudo ser realizado em cinco pacientes

adolescentes com escoliose, e o objetivo principal observar a segurana. O Dr. Bend
ser o principal investigador, e ele mesmo preencheu o protocolo. Este um dia
memor|vel, pensa o Dr. Bend enquanto pede sua secretria para enviar o pedido
ao seu CE, juntamente com um rios e veja os nossosamentos relacionados aos
eventos adversos ou efeitos colateraisdo estudo podem assim ser ignorados e ncomp
formulrio de conflito de interesses do investigador.
Comentrios sobre o Conflito de Interesses - Cenrio 1
O professor Hanson tem uma patente de um procedimento para diagnstico que ser
testada pelos funcionrios mdicos juniores em seu departamento. Os membros do
CE identificaram uma possibilidade remota de que os resultados e dados do estudo
sejam afetados ou enviesados por causa da patente de propriedade do professor
Hanson. Um membro do CE disse: Os membros juniores da equipe s~o, na verdade,
altamente dependentes do professor Hanson, uma vez que ele, como chefe do
departamento, toma as principais decises relacionadas ao seus trabalhos, promoes
e salrios. Os mdicos juniores podem assim ficar tentados a no relatar problemas
com o procedimento diagnstico. Existe um risco potencial que os dados do estudo
sejam alterados para refletirem melhores resultados. Sugiro que o CE deve garantir
que a avaliao do procedimento diagnstico seja feita de forma cega, ou sugerir que
seja realizada em outro departamento, talvez em outro hospital.
Observao: O Conflito de interesse no necessariamente significa que um relatrio
de estudo seja enganoso, mas pode levar a uma concluso que no considerada
confivel.
Comentrios sobre o Conflito de Interesses Cenrio 2
O Dr. James King no apenas um homem de sorte nas corridas, mas fora dela
tambm um investigador muito procurado para estudos clnicos. O Dr. King investiu
100.000 dlares ganhos nas corridas de cavalos e investiu o dinheiro na PCure, uma
promissora empresa farmacutica. Agora, trs anos depois, ele tambm tem a chance
de trabalhar como principal investigador global para um estudo da PCure. O
presidente do CE perguntou aos seus membros: Existe a possibilidade de o Dr. James
alterar os dados para que o estudo do medicamento seja um sucesso, e que leve as
aes a se valorizarem? No meu ponto de vista, isto altamente improvvel. No
provvel que o valor das aes aumente devido aos resultados positivos de um nico
estudo. Talvez o valor aumente quando o produto experimental em estudo receber
aprovao para a distribuio e comercializao, com base nos resultados de muitos
outros estudos que o Dr. King n~o pode influenciar.
Observao: Uma empresa internacional desenvolveu um medicamento que se
tornou lder em venda por vrios anos. Os resultados iniciais dos estudos clnicos
foram publicados em 1985-86, mas s muitos anos e muitos estudos depois o
medicamento recebeu a aprovao para comercializao nos EUA, e as aes da
empresa se valorizaram.
Comentrios sobre o Conflito de Interesses Cenrio 3
O Dr. Raymond Ronaldo pode ter um conflito de interesses, j que membro da
comisso de desenvolvimento de uma grande empresa farmacutica, da qual alguns
anos atrs recebeu uma bolsa de pesquisa considervel de 150.000 dlares. Mas este
cenrio no incomum, e pode no ser considerado conflito de interesses desde que
o Dr. Ronaldo revele devidamente este relacionamento, por exemplo, nas
apresentaes em conferncias cientficas ou quando ele enviar manuscritos para
publicao em peridicos cientficos. No entanto, no cenrio presente, o Dr. Ronaldo
ir tambm atuar como investigador principal para um novo medicamento que
pertence mesma empresa, e o CE precisa decidir se existem circunstncias de
conflito de interesses que devem ser evitadas. O CE decide entrevistar o Dr. Ronaldo
para descobrir mais detalhes sobre se ele est esperando apoio financeiro adicional
da empresa, e qual ser a seu papel como investigador principal, ou seja: se h a
possibilidade de alterao ou manipulao dos dados.
Observao: A tendncia atual que tais informaes devem ser disponibilizadas
publicamente. Alguns pases tornaram isso uma exigncia legal.
Comentrios sobre o Conflito de Interesses - Cenrio 4
O Dr. Bend trabalhou por uma dcada para desenvolver um dispositivo mdico para
escoliose, de propriedade sua e de sua universidade. Ao atuar como investigador
principal para o primeiro estudo clnico de cinco pacientes, o Dr. Bend pode sem
dvida estar em uma situao de conflito de interesses. O Dr. Bend tem um
interesse financeiro grande no dispositivo, e portanto resultados negativos do
estudo podem ser ignorados e no relatados. O CE decide no permitir que ele seja
o investigador principal, e sugerir um cirurgio ortopdico neutro.
Observao: A forma de atenuar conflitos de interesses aparentes evit-los
totalmente, quando possvel.

Seguro e Indenizao de Estudos Clnicos Cenrios
As pginas seguintes incluem cenrios sobre seguro e indenizao de estudos clnicos.
Seguro/indenizao necessrio para cobrir os tratamentos relacionados aos eventos
adversos ou efeitos colaterais? Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
Seguro e Indenizao de Estudos Clnicos Cenrio1
Um extrato altamente concentrado de componentes essenciais de ginseng cru foi
desenvolvido e refinado por uma empresa de biotecnologia local. A empresa est
convencida de que ele benfico para idosos, j que se sabe atravs de relatos
informais que o ginseng tem o efeito de melhorar o bem-estar de uma pessoa. Por esta
ser a primeira vez que uma forma altamente concentrada de ginseng ser usada em
humanos, os patrocinadores decidiram que eles deveriam testar uma dose moderada
de extrato em um estudo piloto pequeno com participantes geritricos. O diretor da
empresa de biotecnologia pede ao departamento de marketing para encontrar um
investigador apropriado que esteja disposto a ajud-los a realizar o estudo. A
empresa entra em contato com o Dr. Salemi Ansari, um mdico que trabalha no
hospital local e que tem interesse em realizar estudos clnicos com terapias
alternativas. O Dr. Ansari prope que a empresa de biotecnologia realize um estudo
piloto de 3 meses em 30 participantes voluntrios geritricos saudveis da
comunidade local. O Dr. Ansari concorda em ajudar a redigir um protocolo para o
estudo, e depois ele envia um pedido para o CE do seu hospital para realizar o estudo.
Seguro e Indenizao de Estudos Clnicos Cenrio2
O professor Mori Koyama um ortopedista em um hospital universitrio bem
conhecido. O professor e seus colegas do departamento de cirurgia ortopdica
desenvolveram recentemente novo cimento sseo injetvel biognico. O novo
cimento, quando injetado na cavidade de uma vrtebra colapsada, enrijece e apoia a
vrtebra e evita que ela entre em colapso novamente. Ele tambm evita ou reduz a
quantidade de dor sentida pelos pacientes com tais problemas. Apenas um outro
cimento similar esta disponvel atualmente. No entanto, menos biognico do que o
cimento desenvolvido pelo professor Koyama, e tambm demora mais para
endurecer. O professor Koyama realizou diversos estudos pr-clnicos com o novo
cimento em animais e teve bons resultados, e agora deseja testar o cimento em
pacientes humanos. Ele ento prepara todos os documentos necessrios, como um
protocolo de estudo e documentao de consentimento livre e esclarecido, e envia o
pedido para o CE do seu hospital.
Seguro e Indenizao de Estudos Clnicos Cenrio 3
O Dr. Bing Huang um mdico no departamento de clnica mdica. O departamento
de marketing de uma empresa farmacutica internacional o convidou recentemente
para ser o investigador principal de um estudo para avaliar preferncia dos
pacientes e comparao sensorial entre trs corticosteroides diferentes j aprovados
no pas. O medicamento em estudo ser administrado por via nasal a pacientes com
rinite alrgica perene e sazonal. O Dr. Huang revisa o protocolo do estudo e observa
que os critrios de incluso envolvem homens e mulheres que no estejam grvidas
e nem amamentando, de pelo menos 18 anos de idade, com um histrico de dois
anos de rinite alrgica (perene e sazonal). Cada paciente includo no estudo ir
receber o produto em estudo em uma dose randomizada nica, seguida por um
perodo de teste de 15 minutos antes da administrao de outro produto em estudo.
O medicamento em estudo ser testado separadamente com dois outros
medicamentos comparativos; depois, um questionrio de preferncias do
participante ser aplicado para cada participante, como critrio para avaliao. O Dr.
Huang considera que o estudo ser simples e ento, com os documentos relevantes
necessrios, envia um pedido ao CE do seu hospital.
Seguro e Indenizao de Estudos Clnicos Cenrio 4
A professora Karen Gutter uma cirurgi snior em um hospital acadmico
particular e especialista em transplante de fgado. Ela desenvolveu vrios
procedimentos cirrgicos novos, especialmente entre doadores de fgado saudveis.
Como resultado, a taxa de complicao cirrgica entre os doadores caiu mais de
70%. A professora Gutter agora tem como objetivo melhorar ainda mais os
procedimentos de transplantes, usando um novo instrumento cirrgico pequeno
que pode reduzir a perda de sangue durante a cirurgia. Este estudo piloto vai incluir
cinco doadores de fgado, e a professora Gutter ser a cirurgi lder e investigadora
principal. O pedido ao CE foi preenchido, e a professora Gutter est convencida de
que ser aprovado na prxima reunio do CE em duas semanas.
Comentrios sobre Seguro e Indenizao do Estudo Clnico - Cenrio 1
Neste cenrio, os patrocinador da indstria planeja testar um novo extrato de
concentrado de ginseng em 20 participantes geritricos. O extrato de ginseng
usado h dcadas e mesmo sculos como um tratamento tradicional,
especialmente em idosos ou em grupos de pacientes como pouca qualidade de vida.
Algum poderia assim argumentar que o ginseng um extrato de ervas seguro, j
que seu perfil de segurana foi comprovado atravs de seu intenso uso. Os efeitos
colaterais documentados do ginseng incluem: nervosismo, excitao, diminuio da
capacidade de concentrao, diminuio dos nveis do acar no sangue, efeito
estrognico e, em alguns casos relatados, crises de asma e aumento da presso
arterial. No entanto, o produto experimental base de ginseng que ser estudado
no o mesmo que o extrato de ginseng usado tradicionalmente, j que foi refinado
e altamente concentrado. O perfil de efeitos colaterais deste novo extrato de
ginseng ainda no foi definido em humanos, e o risco pode assim ser considerado
maior que o mnimo. Na verdade, o CE requer que o patrocinador apresente tanto o
acordo de indenizao quanto uma cpia da aplice de seguro vlida para o estudo
clnico.
Observao: O CE tambm requer o acesso aos dados de segurana pr-clnicos e
informaes sobre a fabricao do produto em estudo. O CE considera o risco muito
alto para participantes geritricos e solicita participantes saudveis jovens para o
estudo inicial.
Comentrios sobre Seguro e Indenizao do Estudo Clnico Cenrio 2
O professor Koyama e seus colegas desenvolveram um cimento sseo injetvel
biognico que eles acreditam ir evitar/reduzir a quantidade de dor sentida pelos
pacientes com vrtebra colapsada. O pedido ao CE delineia um estudo do cimento
em participantes. Os membros do CE determinam que os dados pr-clnicos e a
descrio tcnica sobre o dispositivo de cimento sseo atendem devidamente
qualquer preocupao quanto segurana de testar o dispositivo pela primeira vez
em humanos. No entanto, o estudo clnico proposto envolve mais do que riscos
mnimos. Uma vez que um estudo iniciado pelo investigador e a universidade deve
assumir reivindicaes de indenizao, o CE exige uma cpia de uma aplice de
seguro do estudo clnico de acordo com as polticas institucionais atuais pertinentes.
Observao: O custo do seguro de um estudo clnico com dispositivo mdico
normalmente maior do que o custo de estudos com medicamentos. Os dispositivos
mdicos so normalmente isentos de uma aplice institucional geral de seguro de
estudos clnicos.

O Dr. Huang enviou um pedido ao CE para um estudo de trs corticosteroides j
aprovados no pas. Apenas para esclarecer: cada um dos trs corticosteroides
aprovado para uso em pacientes com rinite, mas no em combinao com os outros.
O CE discute o protocolo e determina se o estudo envolve mais do que riscos
mnimos, por causa da combinao de terapias. A principal razo pela qual o CE
exige que o patrocinador tenha responsabilidade por seguro e indenizao do
estudo clnico que as polticas de planos de sade institucionais normais no
cobrem tratamento de rotina quando necessrio como resultado da participao
em um estudo.
Observao: As questes de indenizao relacionadas aos estudos clnicos tm
implicaes diferentes em pases com sade pblica barata e eficiente em
comparao com pases sem um sistema de sade similar.
A professora Gutter uma cirurgi especialista em transplante de fgado. Ela props
um novo procedimento de transplante de fgado para doadores que pode reduzir a
perda de sangue durante a cirurgia. O estudo piloto incluir cinco doadores de
fgado. Este estudo tem alto risco, j que ir testar um procedimento cirrgico em
participantes normais durante uma operao de transplante parcial de fgado. A
cirurgia em si envolve risco, e o novo procedimento cirrgico ainda no foi
comprovado como sendo benfico e seguro. Algumas instituies diriam que uma
poltica de seguro deve ser definida para estudos com procedimento cirrgico
iniciado por investigador, enquanto outras instituies no diriam. Regulamentos
institucionais e governamentais locais vo orientar a deciso do CE neste caso, mas
questes de indenizao devem idealmente ser cobertas pela instituio.
Observao: Quando no h garantia de indenizao e poltica de seguro definidas,
os potenciais participantes devem ser informados atravs do termo de
consentimento livre e esclarecido sobre as consequncias disto. Essa institui~o
no tem fundos para oferecer compensao financeira ou se responsabilizar pelos
custos do tratamento mdico se voc sofrer danos como resultados da participao
neste estudo.
Documentos Essenciais do Estudo Clnico Cenrios
Esta pgina inclui cenrios sobre documentos essenciais do estudo clnico. Quais posies
devem ser tomadas pelo CE? Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
Documentos Essenciais do Estudo - Cenrio 1
O Dr. Sarko Kwabean um mdico jnior no hospital universitrio de maior
prestgio da capital. Ele foi contactado por uma grande empresa farmacutica para
ser um investigador em um estudo clnico sobre osteoporose. O Dr. Kwabean aceitou
a oferta, e na prxima sexta-feira ir voar para Joanesburgo, frica do Sul, para uma
reunio de investigadores. a primeira vez que ir visitar a frica do Sul, e ele est
muito orgulhoso. Haver 23 pessoas na reunio: cinco funcionrios do patrocinador,
um do provedor de servios laboratoriais, um educador em GCP, onze investigadores
e cinco enfermeiras de pesquisa. A reunio vai se estender por dois dias inteiros, e a
maioria das discusses se refere ao protocolo do estudo, critrios de diagnstico,
GCP e outros documentos essenciais do estudo. O patrocinador, uma empresa
americana, exige que cada investigador assine um formulrio de conflito de
interesses, porque essa uma exigncia da FDA dos EUA. O Dr. Kwabean levanta a
mo e pergunta, Por que precisamos assinar um formul|rio de conflito de interesses?
N~o somos cidad~os americanos e estamos realizando o estudo fora dos EUA. Um dos
investigadores mais snior interrompe abruptamente dizendo, Esse o seu primeiro
estudo, suponho? Veja bem, um formulrio de conflito de interesses visto como um
documento do estudo essencial, j que devemos assegurar que no temos conflitos que
distoram os dados que iremos coletar durante a realizao do estudo. Na verdade, o
nosso CE institucional exige um formulrio de conflito de interesses assinado para
iniciar o processo de revis~o do pedido ao CE. O Dr. Kwabean assina o formulrio de
conflito de interesses e pede uma cpia para levar consigo e envi-la ao seu prprio
CE. Apesar de j ter enviado o pedido ao CE, ele tambm envia o formulrio de
conflito de interesses.
Comentrios sobre Documentos Essenciais do Estudo - Cenrio 1
O Conselho da Faculdade de Medicina tem a sua reunio mensal no dia seguinte ao
retorno do Dr. Kwabean de Joanesburgo, e esta a primeira reunio do comit que
ele participou. O Dr. Charles Msrah vai ao encontro do Dr. Kwabean antes da reunio
do comit e o parabeniza por ter sido convidado como um investigador do estudo de
osteoporose, dizendo: Como voc sabe, fui indicado como novo presidente do CE. O
primeiro projeto que estudei o seu pedido de estudo ao CE. Tudo parece estar em
ordem com o pedido, mas por que voc incluiu um formulrio de conflito de interesses
da FDA assinado? Este formulrio no exigido pela nossa autoridade regulatria ou
pela nossa instituio. Suponho que seja somente um simples erro de sua parte. Se voc.
quiser, posso devolver o formulrio assinado amanh~. O Dr. Kwabean olha surpreso e
diz: Oh, obrigado. Mas ele pensa consigo: Isto significa que existem exigncias
diferentes em pases diferentes? Estranho.
Observao: Alguns documentos do estudo clnico so vistos como essenciais em
alguns pases, mas no em outros.
Registro de Estudos Clnicos Cenrios
As pginas seguintes incluem cenrios sobre o registro do estudo. Quais posies devem ser
tomadas pelo CE? Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
Registro de Estudos Clnicos Cenrio 1
O professor Bernard Registrar est planejando um estudo sobre diabetes, iniciado
por investigador, multicntrico, com investigadores em 17 centros, oito pases e trs
continentes. Os contratos e oramentos foram fechados para cada centro. A
prioridade atual preencher o formulrio de pedido para cada CE local 17 no total,
cada qual tomando quatro dias teis inteiros de trabalho de um de seu funcionrios.
O professor Registrar pensa: Isto no total d sessenta e oito dia teis inteiros! Por que
todos os CEs n~o usam o mesmo formul|rio de pedido? Precisamos padronizar isto.
Um dos seus funcionrios entra no escritrio, indicando a ele que um dos
formulrios de pedido ao CE refere-se especificamente ao registro do estudo clnico.
Este CE exige que o estudo seja registrado a nvel local primeiro, antes da reviso
pelo CE, para que o comit possa avaliar e aprovar as informaes registradas. A
razo desta exigncia que potenciais participantes do estudo podem usar o registro
dos estudos para identificar possveis estudos abertos para participa~o. O professor
Registrar fecha seus olhos e reclama: a gota d|gua!
Registro de Estudos Clnicos Cenrio 2
O Dr. Steven Swan o presidente interino do EC nesta semana. Ele est em seu
consultrio no hospital universitrio, lendo os pedidos para a prxima reunio de
reviso do CE. Ele est satisfeito, j que esta a primeira vez que ele foi convidado
para ser o presidente do CE. Svennis Ericsson, o secretrio do CE, transfere uma
ligao para o Dr. Swan. Ol|, meu nome Dra. Paula Editora, do Jornal de Insight
Cientfico. Recebemos um manuscrito da Dra. Lisa Sting da sua universidade. O
manuscrito dela de grande interesse para ns, e decidimos j envi-lo para trs
revisores externos. A Dra. Sting enviou o estudo dela para o registro de estudos local, e
ela forneceu detalhes da aprovao do pedido ao CE. Tudo parece ok, mas gostaramos
de confirmar se o nmero do pedido ao CE e a data de aprovao que esto no registro
de estudos so consistentes com os seus registros no CE. Dr. Swan, o sr. poderia me
retornar no nmero 123459, assim que o sr. verificar estas informaes? Agradeo a
sua ajuda.
Comentrios sobre Registro de Estudos Clnicos Cenrio 1
O professor Registrar est aflito porque um dos CEs em seu estudo clnico
multinacional exige que o estudo seja registrado localmente antes da reviso pelo CE,
para que as informaes registradas possam ser avaliadas e aprovadas. Ele nunca
ouviu falar sobre tal exigncia, e ento decide ligar para a presidente do CE local, Dra.
Anne Straight, para conversar e explicar a exigncia estranha do CE: Bem, n~o posso
dar uma resposta direta,pois nunca ouvi falar de tal exigncia antes. Na verdade,
nunca pensei sobre isso. Nossos procedimentos dizem que qualquer texto no anncio de
recrutamento de participante deve ser revisado e aceito pelo CE. Ento os registros de
estudos so um tipo de anncio? Suponho que isto seja determinado individualmente
pelo CE. No entanto, sabemos que potenciais participantes do estudo esto buscando
mais frequentemente possveis estudos atravs de registros pblicos. A questo que o sr.
levantou, na verdade, muito tica, j que o texto fornecido on-line praticamente
sempre em ingls, ou em espanhol. Desculpe, mas no posso dar uma resposta direta.
Espero poder dar algum feedback depois que retornar de uma reunio de tica em
pesquisa em Barcelona no final da prxima semana. Bem, pelo menos posso lhe dizer
isto: O sr. tem que cumprir as exigncias do CE. Professor Registrar, entrarei em

contato com o sr. novamente na prxima semana.
Observao: Este cenrio aborda uma nova e possvel questo tica relacionada ao
registro do estudo clnico. A informao de registro do estudo enviada serve somente
como uma exigncia da poltica de publicao ou regulatria, ou serve tambm com
um anncio de recrutamento para o estudo?
Comentrios sobre Registro de Estudos Clnicos Cenrio 2
O Dr. Swan, presidente interino do CE, foi contactado pela Dra. Paula Editora, do
Jornal de Insight Cientfico. A Dra. Editora deseja confirmar se o nmero de pedido do
CE e data de aprovao, conforme constam no registro de estudos, so consistentes
com os registros do CE. A razo para esta confirmao que o jornal est revisando
um manuscrito baseado nos resultados deste estudo. O Dr. Swan liga para o
secretrio do CE, Svennis, e pede ajuda para este problema. O Dr. Swan especula: O
que eu vou fazer se o estudo no obteve aprovao do nosso CE, ou se a data ou nmero
de identificao do pedido ao CE estiver incorreto? Neste caso, tenho que aguardar at
que o presidente do CE retorne na prxima semana. Svennis telefona novamente para
confirmar que as informaes do estudo registrado esto consistentes com os
registros do CE. Dentro de minutos, a Dra. Editora recebe uma ligao do Dr. Swan.
Observao: As informaes de registro do estudo podem ser utilizadas para
confirmar informaes importantes sobre um estudo clnico, conforme ilustrado
neste cenrio. Mas o cenrio tambm levanta preocupaes. A identidade da pessoa
que est solicitando a informao confivel? Qual tipo de informao um CE poder
revelar a terceiros sem violar sua obrigao de confidencialidade para com o
investigador?
Divulgao dos Resultados do Estudo Cenrios
Esta pgina inclui um cenrio sobre a divulgao dos resultados do estudo. Quais posies
devem ser tomadas pelo CE? Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
Divulgao dos Resultados do Estudo Cenrio 1
O Dr. Hans Beck entra no mini nibus verde pblico que ir lev-lo ao seu trabalho
no hospital geritrico regional. Ele acena para a pessoa que ele reconhece
vagamente que est sentada na fileira da frente, mas tem dificuldade em lembrar o
seu nome. Ele se senta e comea a ler o jornal mais recente da associao mdica.
Oh, tem um anncio para mdico geriatra no Hospital Land. Preciso olhar isto, ele
pensa. Ele sente um toque em seu ombro e olha nos olhos azuis da mulher que ele
viu na frente do nibus. Ol|, Dr. Beck. Que tempo horrvel! E a previs~o continue
assim at o final de semana. Ns nos encontramos antes, meu nome Gretel Graf,
secretria do CE do hospital. Gostaria apenas de lembr-lo que o sr. tem um relatrio
final pendente para um estudo clnico sobre Alzheimer que o sr. preencheu um ano
atrs. J enviei trs lembretes. Seria possvel enviar o relatrio pendente em breve, por
favor? Teremos uma auditoria interna do CE no prximo ms, e no ser bom se a
auditoria identificar o relatrio pendente. O Dr. Beck est um pouco surpreso e
triste que a mulher tenha abordado ele no nibus, quando muitas pessoas puderam
ouvir a conversa. Ele responde seriamente: O estudo n~o teve sucesso, ent~o n~o h|
nada para relatar, e tenho coisas muito mais importantes para cuidar do que escrever
relatrios que n~o ter~o nenhum valor para ningum. O nibus para no hospital e o
Dr. Beck desce rapidamente na calada chuvosa e ventando.
Comentrios sobre a divulgao dos Resultados do Estudo Cenrio 1
O Dr. Beck entra em seu consultrio e o telefone j est tocando. o presidente do
CE, e ele no est nada feliz. O sr. poderia, por favor, fazer a gentileza de nos enviar o
relatrio final de seu estudo sobre Alzheimer no mais tardar at as 18 horas de hoje?
Eu realmente preciso inform-lo que o hospital tem regras rgidas para a divulgao
dos resultados de estudos? Os resultados do estudo devem ser relatados ao CE no
mximo seis meses depois da finalizao do estudo, usando um formulrio especfico
do CE, conforme listado na intranet do CE. Existem trs razes para essa exigncia, que
no depende do sucesso do estudo. A nossa instituio realmente acredita que os
participantes tm o direito de saber dos resultados do estudo, a comunidade local deve
saber sobre o tipo de pesquisa realizada em seu hospital, e a comunidade de pesquisa
internacional deve ser notificada sobre o resultado, tanto positivo quanto negativo,
dos estudos. O seu relatrio ser publicado em nosso registro de estudos clnicos no
nosso website. O sr. foi informado sobre a nossa poltica interna e tambm assinou um
contrato afirmando que iria segui-la. Por favor, lembre-se, 18:00 h.
Observao: Algumas instituies tm regras rigorosas para a divulgao de
resultados de estudos, enquanto outras tm regras menos rigorosas. Esse CE, na
verdade, decide avaliar o relatrio pendente por no conformidade do investigador.
Leis Locais e Diretrizes Institucionais Cenrios
Esta pgina inclui um cenrio sobre leis locais e diretrizes institucionais. Escreva os seus
comentrios e leia os nossos.

Leis Locais e Diretrizes Institucionais Cenrio1
A Professora Bernadette Bardot trabalhou como dermatologista em um hospital
universitrio na Nova Zelndia por oito anos depois de deixar a sua cidade natal,
Nice, na Frana. Ela sorri ao pensar: Se voc no tomar uma deciso, nada acontece.
Gosto deste pas, mas vou voltar para casa um dia, com certeza. A Professora Bardot
desenvolveu um produto que previne que o cncer de pele (melanoma) se
dissemine. O produto para ser injetado subcutaneamente em torno da rea para
onde se acredita que o melanoma tenha se disseminado, imediatamente antes da
cirurgia de resseco do tumor. O produto em estudo funcionou muito bem em ratos
e coelhos. O melanoma muito comum na Frana, comparado a muitos outros
pases, ento a Dra. Bardot v uma oportunidade de colaborar com seu hospital
anterior na Frana. Ela telefona para o seu velho mentor, professor Jack Lamarck,
em Nice, para ver se ele sabe de algum dermatologista em seu hospital que possa
estar interessado em participar do estudo de melanoma que ela est planejando. O
professor Lamarck ouve por um minuto antes de responder: Bom falar com voc
depois de tantos anos. Como vai a vida na Nova Zel}ndia? A professora Bardot
responde: Bem at demais, obrigada. Estou planejando atualmente um estudo clnico
sobre melanoma, e quero encontrar um investigador na Frana, preferencialmente em
Nice, para colaborar. O sr. tem algum possvel candidato em mente? Depois de um
momento de silncio, o professor Lamarck suspira e diz: Oh, Bernadette, voc est|
fora da Europa h muitos anos, e provavelmente no ouviu falar sobre a Diretiva
Europeia de 2004 sobre estudos clnicos. Hoje, estudos iniciados por investigadores
realizados na Europa devem seguir os mesmos regulamentos rigorosos dos estudos
patrocinados pela indstria para peties, monitorizao, treinamento em GCP, seguro
de estudo clnico, relato de eventos adversos, etc. Conduzir estudos tornou-se um
desafio, especialmente por razes financeiras. Gostaria que voc soubesse das
exigncias locais na Frana e na Unio Europeia, mas posso, de qualquer forma,
coloc-la em contato com o presidente do CE para uma consulta.
Comentrios sobre as Leis Locais e Diretrizes Institucionais Cenrio1
A professora Bardot est fora da Frana h oito anos, e no ouviu falar sobre os
novos regulamentos para estudos clnicos implementados na Europa a Diretiva da
UE 2001/20 - em 2004. Ela tem a oportunidade de discutir os regulamentos e
exigncias com o presidente do CE no hospital em Nice. Depois de ouvir o
presidente, a professora Bardot decide prosseguir com o estudo conforme
planejado, j que ela capaz de garantir uma bolsa para o estudo de um doador
privado. Ela est confiante que ser capaz de realizar o estudo na Frana, e est
atualmente trabalhando no pedido para o CE, juntamente com seu colaborador em
Nice.
Observao: Cada jurisdio tem as suas prprias leis e diretrizes, que devem ser
seguidas ao fazer um pedido de estudo autoridade regulatria e/ou CE local.
Reviso proporcional pelo CE: Expressa/Completa Cenrios
Esta pgina inclui cenrios sobre reviso expressa ou completa pelo CE. A reviso expressa
suficiente, ou deve ser feita uma reviso completa? Escreva os seus comentrios e leia os
nossos.
Reviso Proporcional pelo CE: Rpida/Completa Cenrio 1
As segundas-feiras so sempre ocupadas para o Dr. Sam Carter, e hoje ele tem
muitos pacientes para atender na clnica. Para piorar as coisas, ele sabe que sero
dia ser longo e difcil, particularmente porque o ar condicionado no est
funcionando direito. Sem pensar no que vai acontecer no resto do dia, o Dr. Carter
comea a verificar a pilha de documentos que sua secretria acabou de colocar na
sua mesa do consultrio. Enquanto l cada documento por vez, sua ateno
desviada para um grande monte de papis enviados por uma empresa farmacutica
para a qual ele est atualmente realizando um estudo clnico. Os papis contm dois
relatrios, e ambos parecem relacionados ao estudo do qual ele investigador.
Assim que ele os l calmamente, se torna consciente que contm informaes sobre
alguns eventos adversos que ocorreram em alguns pacientes includos no estudo o
mesmo estudo para o qual ele est atualmente recrutando pacientes. O primeiro de
uma paciente que tomou o medicamento em estudo e morreu como resultado de um
acidente de carro que ela dirigia. O Dr. Carter limpa calmamente a sua testa e
continua lendo o segundo relatrio, que se refere a dois outros pacientes includos
no estudo: um homem com 41 anos de idade que cometeu suicdio, e uma mulher
com 27 anos de idade com diabetes melito tipo II de longa data, que tambm morreu
subitamente. O relatrio continua e diz que todos haviam sido includos em um
estudo conduzido sob o mesmo protocolo, s que em um centro europeu.
Continuando lendo, o Dr. Carter de repente suspira com alvio quando l uma
afirmao do diretor mdico da empresa farmacutica, dizendo que o investigador
no centro europeu concluiu que no havia relao entre as mortes e o medicamento
em estudo. O Dr. Carter olha rapidamente no relgio e, ao sair do consultrio, pede
sua secretria: Por favor, prepare os relatrios para enviar ao CE, para que eu possa
assin-los." Com isso, ele caminha rapidamente para a clnica.
Reviso Proporcional pelo CE: Rpida/Completa Cenrio 2
solicitado que o Dr. Steven Groth, um investigador para um estudo multicntrico
aberto de dois anos de um novo produto em estudo para o tratamento da hepatite B
crnica, recrute dez pacientes para o estudo. Ser solicitado que cada paciente visite
a clnica do seu hospital um total de 20 vezes no primeiro ano. O Dr. Groth enviou o
pedido inicial para realizar o estudo ao CE do hospital onde ele trabalha, e recebeu
aprovao para conduzir o estudo. Seis meses depois de recrutar o primeiro
paciente, o Dr. Groth recebe um telefonema do diretor mdico do patrocinador,
informando que o patrocinador gostaria de corrigir o protocolo do estudo. O diretor
mdico explica que a correo pequena, e envolve o aumento do nmero de
consultas na clnica do seu hospital de 20 para 26. O Dr. Groth envia o protocolo
corrigido ao seu CE.
Reviso Proporcional pelo CE: Rpida/Completa - Cenrio 3
O Dr. Lars Strong, um cirurgio cardiotorcico, retornou recentemente dos Estados
Unidos depois de participar de um simpsio sobre novas formas de tratar pacientes
com placas aterosclerticas das artrias cartidas. Enquanto estava l, o Dr. Strong
encontrou-se com o Dr. Bush, um grande amigo que conheceu quando estudavam
medicina juntos. O Dr. Bush disse ao Dr. Strong que estava atualmente trabalhando

na Universidade Academia em um projeto de pesquisa interessante, que envolve um
novo procedimento cirrgico para o tratamento de placa aterosclertica, e estava
buscando mais investigadores que estivessem dispostos a colaborar com ele neste
estudo. O Dr. Strong se sentiu honrado com o convite e concordou em colaborar.
Antes de sair do simpsio, o Dr. Bush mencionou ao Dr. Strong que sempre envia o
protocolo do estudo ao seu prprio CE na Universidade Academia, e prosseguiu
dizendo que eles aprovaram seu estudo sem quaisquer problemas importantes. O
Dr. Strong deve simplesmente notificar o CE local sobre este fato, e eles vo aprovar
sem questionar, porque foi aprovado pela Universidade Academia.
Comentrios sobre a Reviso Proporcional pelo CE: Rpida/ Completa
Cenrio 1
Esse cenrio detalha eventos adversos srios relatados em estudos clnicos. O Dr.
Sam Carter estava envolvido em um estudo clnico internacional patrocinado pela
indstria, e qualquer evento adverso que acontea em qualquer centro de estudo
deve ser relatado para cada investigador participante. Neste caso, o relatrio veio da
empresa patrocinadora o que a forma normal de distribuio de informao e
incluiu dois eventos adversos srios: dois casos de morte. No entanto, o diretor
mdico do patrocinador afirmou que o investigador no centro europeu envolvido
nos dois eventos no considerou as duas mortes relacionadas ao medicamento em
teste. Portanto, aparentemente no havia razo para concluir que os participantes
do estudo recrutados e coordenados pelo Dr. Carter estivessem expostos a maior
risco por causa do novo conhecimento sobre as duas mortes. O Dr. Carter tomou a
atitude certa, ou seja: enviar os relatos das duas mortes para o CE local para garantir
uma reviso independente e obter uma opinio sobre os eventos. O presidente do
CE decide realizar uma reviso rpida.
Observao: Relatrios de eventos adversos srios para o CE so numerosos para
estudos multinacionais em larga escala, s vezes totalizando 10.000 relatos por um
ano para 100 estudos patrocinados pela indstria. O presidente do CE, neste cenrio,
revisa todos os novos relatos de eventos adversos, mas far uma reviso completa
apenas para eventos adversos relacionados ao tratamento, e no para os sem
relao.
Cenrio 2
O Dr. Groth foi informado pelo patrocinador de um estudo com um medicamento
que o protocolo do estudo seria emendado. A emenda significa que cada
participante do estudo tem que visitar o hospital 26 vezes, e no 20 vezes, como
dizia o protocolo original. Qualquer emenda ao protocolo deve ser revisada pelo CE
local; e a alterao s pode ser adotada depois que o CE aprov-la.. Este o motivo
pelo o qual o Dr. Groth enviou o protocolo corrigido ao seu CE. O presidente do CE
acha que o nmero de visitas do estudo pode aumentar o nvel de risco para os
participantes do estudo, devido ao aumento do nmero de procedimentos clnicos,
ento ele decide que deve ser feita uma reviso completa pelo CE. Alguns
participantes podem tambm achar que o aumento do nmero de visitas poderia
impossibilit-los de continuar no estudo. Um termo de consentimento livre e
esclarecido revisado precisa ser aprovado pelo CE, e posteriormente assinado por
cada participante do estudo.
Observao: Emendas ao protocolo so um cenrio muito comum. Uma reviso
completa do CE exigida se a alterao aumentar o risco para os participantes. Os
termos de consentimento livre e esclarecido frequentemente requerem emendas, e
devem ser assinados por todos os participantes antes que a emenda possa prosseguir.

Cenrio 3
O Dr. Strong convidado por um velho amigo a participar de um estudo clnico
sobre procedimento cirrgico iniciado por investigador. Seu amigo menciona que o
protocolo foi aprovado pelo CE na Universidade Academia. O Dr. Strong levado a
acreditar que seu prprio CE ir aprovar sem questionar ou dar aprovao
expressa ao seu pedido, j que foi aprovado pela universidade do seu amigo. No
entanto, o presidente do CE local no concorda que cabe uma reviso rpida, uma
vez que no h acordo formal entre a Universidade Academia e a sua prpria
instituio para aceitao mtua de pedidos aprovados pelo CE. A prtica mdica,
experincia do investigador, populao de pacientes e outros fatores podem ser
significativamente diferentes entre as duas instituies. Uma reviso completa do
protocolo , assim, vista como apropriada para garantir que o estudo seja tambm
eticamente vlido na segunda instituio.
Observao: Esse no um cenrio muito comum de pedido ao CE. No entanto,
importante enfatizar que o CE local deve fazer uma reviso completa dos estudos
intervencionais em humanos, e aceitar decises de outros CEs apenas quando existir
um acordo formal escrito para tal. Exemplos so um CE centralizado que serve a
vrias instituies, ou um reconhecimento mtuo das decises dos CEs nas duas
instituies.
Reviso Continuada Cenrios
Esta pgina inclui um cenrio sobre reviso continuada. Quais aes so exigidas pelo CE?
Escreva os seus comentrios, e leia os nossos.

Reviso Continuada - Cenrio 1
Dois anos atrs, a Dra. Stella Simpson iniciou um estudo sobre cncer de pulmo,
cego, randomizado, em um nico centro, para estudar os efeitos da combinao de
dois medicamentos anticncer recentemente aprovados. Ela trabalhou dia e noite
neste estudo. Para a sua satisfao, ela foi capaz de recrutar 76 pacientes dos 120
previstos, com ainda 18 meses pela frente. Depois de sua corrida de leitos matinal, a
Dra. Simpson toma um caf da manh rpido no caf do hospital e comea a ler os
peridicos cientficos de oncologia que ela assina. A Dra. Simpson de repente comea
a tossir, e seu rosto fica branco. O estudo clnico no artigo ela est lendo parece
idntico ao seu estudo em andamento. No entanto, os investigadores puderam
provar que a terapia combinada um pouco mais eficiente do que o tratamento
padro, com 55% dos pacientes respondendo terapia combinada. A Dra. Simpson
observa que o primeiro autor listado na publicao havia sido residente na sua
clnica, e saiu h dois anos para um grande centro de cncer nacional na Europa. O
que posso fazer? ela pergunta. E tenho que finalizar hoje o meu relatrio anual de
reviso continuada do estudo para o CE. O CE vai interromper o meu estudo atual se eu
inform-lo sobre os resultados do estudo europeu?
Comentrios da Reviso Continuada - Cenrio 1
A Dra. Simpson teve o pior dia da sua vida. Um de seus antigos residentes havia
copiado o seu protocolo e publicado os resultados em um renomado peridico de
cncer internacional. A Dra. Simpson pensa e depois se lembra que a verso do
protocolo roubado no , na verdade, a ltima verso; ela havia emendado as
metodologias genmicas e protemicas no protocolo depois que o bandido fora
para a Europa. A Dra. Simpson escreve em seu relatrio de reviso continuada ao CE:
Para minha grande satisfa~o, identifiquei uma publicao recente baseada em um
desenho de estudo quase idntico ao nosso. Aquele estudo mostrou alguns benefcios da
terapia combinada sobre o tratamento padro, com 55% de resposta dos pacientes.
Isso significa que os meus pacientes provavelmente se beneficiam de participarem do
nosso estudo. Alm disso, o nosso estudo distinto em relao ao estudo publicado, pois
temos acesso a importantes biomarcadores, permitindo assim que possamos identificar
as caractersticas de pacientes respondem/n~o respondem. O presidente do CE
escreve em sua carta resposta que o estudo deve continuar, pois claramente
benfico para os pacientes que esto participando, e que o protocolo tem um valor
cientfico ainda maior do que previsto a princpio. O presidente tambm fala da
excelente taxa de pacientes recrutados.
Observao: Novos conhecimentos sobre o medicamento em estudo podem provocar
um reavaliao do valor de um estudo clnico. Resultados recm-publicados de
outros estudos similares podem ter efeitos tanto positivos quanto negativos. O
relatrio de reviso continuada do CE normalmente um dos pontos de reavaliao.

Aceitabilidade do Estudo Cenrios
As pginas seguintes incluem cenrios focados na aceitabilidade de estudos clnicos por
exemplo desenho do estudo e valor cientfico. Existem problemas no desenho do estudo em
cada cenrio? Escreva os seus comentrios, e leia os nossos.
Aceitabilidade do estudo - Cenrio 1
A Dra. Susana Soares uma endocrinologista em um hospital distrital movimentado, e
est neste cargo h mais de 5 anos. Recentemente, a Dra. Soares foi convidada por
uma empresa farmacutica a ser uma investigadora de um estudo fase III de um novo
agente antidiabtico em pacientes com diabetes tipo 2 (no dependente de insulina).
Ela pede ao patrocinador do estudo para enviar o protocolo do estudo e a brochura
do investigador para os medicamentos, para que ela possa revisar o estudo antes de
tomar a deciso. No dia seguinte os documentos chegam. A Dra. Soares observa no
protocolo que um estudo fase III, randomizado, duplo-cego, comparando um agente
antidiabtico, recm aprovado, com outro tratamento disponvel atualmente no
mercado. Alm disto, ela observa que o estudo mundial e ser desenvolvido em
vrios centros, recrutando 100 pacientes no total, dos quais ela ter que recrutar 10.
O que mais importante, ela observa que os pacientes includos no estudo devem
primeiramente passar por um perodo de 2 semanas de washout (sem medicamentos,
para eliminar os efeitos dos medicamentos anteriores), que consiste em de dieta e
exerccio. Depois desta fase, eles sero randomizados para o medicamento em estudo
ou medicamento controle. A Dra. Soares acha que o estudo bastante simples e entra
em contato com o patrocinador para confirmar que ir realiz-lo. Ao mesmo tempo,
ela pede ao patrocinador para enviar o resto dos documentos relacionados ao estudo,
como por exemplo, a documentao do consentimento livre e esclarecido. Depois de
receber todos os documentos solicitados, a Dra. Soares envia o seu pedido ao CE do
hospital onde ela trabalha.
O Dr. Jose Hernndez trabalha em um grande hospital distrital. Ele recebe uma visita
de Silvia Calusi, representante de uma grande empresa farmacutica internacional,
depois de ter discutido um estudo com ela poucos dias atrs, por telefone. Assim que
Silvia chega ao consultrio do Dr. Hernndez, ela o cumprimenta: "Ol, tenho o
protocolo e documentos do estudo sobre pneumonia, e gostaria de discutir sobre este
estudo. O sr. poderia assinar o contrato de confidencialidade antes de prosseguirmos e
discutirmos mais o estudo?" Ela entregou uma caneta ao Dr. Hernndez. O Dr. assina o
formulrio, e ento Silvia revisa rapidamente o protocolo do estudo com ele. O Dr.
Hernndez observa que um estudo controlado e randomizado, que compara um
antibitico convencional para o tratamento de pneumonia com o novo tratamento.
Antes de os participantes serem randomizados, haveria um breve perodo de run-in
(preparao), sem medicao nos dois primeiros dias, para fazer testes
microbiolgicos para definir o diagnstico. Depois disso, cada participante poderia
ser randomizado para a medicao convencional ou para o novo medicamento em
estudo. Depois de ler o resto do protocolo com o Dr. Hernndez, Silvia pede a ele para
ler a brochura do investigador e outros documentos, e depois entrar em contato com
ela para confirmar sua inteno de ser um investigador. O Dr. Hernndez
posteriormente l o protocolo e outros documentos, notifica Silvia, e depois decide
enviar um pedido ao CE do seu hospital.

Atualmente, o ACME fabrica e comercializa um medicamento aprovado pelas
autoridades regulatrias nos EUA para o tratamento da hipertrofia prosttica
benigna. Embora o medicamento seja muito seguro, um efeito colateral, interessante
mas comum, no prejudicial do medicamento, que estimula o crescimento do
cabelo. A empresa farmacutica do medicamento chegou a uma fase do processo de
desenvolvimento em que gostaria de realizar um estudo aberto, fase IIIb,
multicntrico, de um produto em estudo para uma nova indicao. O ACME entra em
contato com a Dra. Daniela Massironi, uma dermatologista em um hospital
universitrio, para convid-la a ser a investigadora do estudo. A Dra. Massironi revisa
o protocolo do estudo e examina as informaes sobre seus efeitos colaterais e
toxicidade observados, assim como as informaes de estudos adicionais realizados
para a nova indicao. A Dra. Massironi concorda em ser uma investigadora para o
patrocinador, e posteriormente envia um pedido ao CE do hospital onde ela trabalha.
Uma empresa farmacutica do Japo comercializa um medicamento aprovado para o
tratamento da hipertenso. O medicamento est disponvel atualmente para o uso por
mdicos no Japo, mas em uma dosagem que a metade do nvel teraputico
normalmente prescrito em outros pases. At agora, no houve eventos adversos
graves relacionados ao uso do medicamento para hipertenso. Agora, a empresa
farmacutica deseja comercializar o mesmo medicamento, tambm para o tratamento
de hipertenso, de acordo com as prticas internacionais, mas dobrando a dosagem
aprovada no Japo. Como as autoridades regulatrias do Japo proibirem a realizao
de estudos clnicos do medicamento com dosagem dobrada, a empresa farmacutica
gostaria de realizar o estudo em outro pas, onde tal estudo seja permitido. A empresa
abordou um clnico de uma instituio mdica universitria na frica do Sul, que est
disposto a ser o investigador de um estudo internacional, multicntrico, que ir
examinar a eficcia e segurana da alta dose do medicamento para hipertenso em
um grupo de 300 pacientes. O Dr. Victor Stone o investigador com quem eles
decidiram colaborar e, depois de revisarem o protocolo do estudo juntamente com
outros documentos do estudo, o Dr. Stone decide enviar um pedido ao CE.
Comentrios sobre a Aceitabilidade do Estudo Cenrio 1
Este cenrio enfoca o estudo para o medicamento fase III para diabetes, com a
endocrinologista Dra. Susana Soares como investigadora. Durante a reunio da
reviso do CE, todos os membros expressaram preocupao que os pacientes
includos no estudo deveriam primeiramente passar por um perodo de washout
consistindo em dieta e exerccio, sem qualquer medicamento para o diabetes. Os
membros do CE solicitam um esclarecimento detalhado dos investigadores sobre
como o perodo de washout pode afetar os pacientes e seu diabetes.
Observao: Quando h um perodo de washout em um desenho de um estudo clnico,
os membros do CE devem ficar alertas e considerar os riscos associados a no
fornecer qualquer tratamento aos participantes. Estudos de certas doenas que
exigem medicao contnua como asma grave no devem usar um desenho com
perodo de washout.
O Dr. Jose Hernndez est para comear um estudo clnico patrocinado pela indstria
sobre pneumonia, e um pedido j chegou ao CE local. O estudo controlado,
randomizado, e compara um antibitico convencional para o tratamento da
pneumonia com um novo tratamento. Durante a reunio de reviso do CE, um
membro nota que haveria um perodo de run-in nos dois primeiros dias, antes que o
participante fosse randomizado para um dos dois tipos de tratamento. O mesmo
membro do CE ressaltou que a prtica mdica padro local iniciar o tratamento
farmacolgico para pneumonia no momento do diagnstico, e que poderia ser
considerado antitico esperar dois dias para iniciar o tratamento. Por esta razo, o
protocolo no foi aceito pelo CE.
Observao: Um perodo de run-in uma fase antes do incio do estudo clnico,
quando nenhum tratamento administrado. Normalmente, serve para triar o risco
de morte em participantes que no atendem os critrios ou que no estejam em
conformidade com o estudo. A prtica de tratamento padro da pneumonia varia de
uma instituio de sade para outra, ento o desenho do estudo poderia ser aceito em
outros centros.
Um medicamento eficiente no tratamento da hipertrofia prosttica benigna mostrou
ter um efeito colateral interessante: parece estimular o crescimento do cabelo. A Dra.
Daniela Massironi, dermatologista, concordou em ser uma investigadora do estudo
aberto, fase IIIb do medicamento para a nova indicao, e enviou um pedido ao CE da
instituio. A reviso do CE focou principalmente no desenho aberto, e decidiu
imediatamente que um melhor desenho de estudo deveria ser adotado, como um
estudo cego, randomizado. O CE ento solicita um protocolo revisado.
Observao: Um estudo aberto um tipo de estudo clnico no qual tanto os
pesquisadores quando os participantes sabem qual tratamento est sendo
administrado. Um estudo aberto pode ser inevitvel em algumas circunstncias mas,
na maioria dos casos, um desenho cego pode ser adotado, como foi neste cenrio e
especialmente em um estudo confirmatrio fase III.
O Dr. Victor Stone, um cardiologista da frica do Sul, est disposto a trabalhar em um
estudo para o tratamento da hipertenso patrocinado por uma empresa japonesa, e o
pedido ao CE est sendo revisado. A questo levantada durante uma reunio de
reviso do CE que o medicamento foi aprovado para uso no Japo, mas na bula
consta uma dosagem mais baixa do que a dosagem que ser usado no estudo. Os
membros do CE expressam preocupao sobre o perfil de segurana do medicamento,
j que as experincias anteriores de uso foram com doses mais baixas. Os membros
do CE ainda acreditam que o risco previsvel seja baixo, uma vez que componentes
similares esto disponveis no mercado local com dosagem comparativamente alta. O
CE decide que os trs primeiros pacientes do estudo devem ser tratados em um
ambiente hospitalar, e que os relatrios de segurana para os trs participantes
devem ser fornecidos ao CE antes que o protocolo completo seja aprovado.
Observao: Um desenho adaptativo para coletar dados de segurana em alguns
pacientes pode reduzir muito as preocupaes de segurana expressadas pelos
membros do CE.

Emendas ao Estudo Cenrios
Esta pgina inclui um cenrio sobre emendas ao estudo. Qual ao exigida pelo CE?
Escreva os seus comentrios, e leia os nossos.
Emendas ao Estudo Cenrio 1
O Dr. Ben Bolt o investigador de um estudo placebo-controlado, duplo-cego,
randomizado, multicntrico, de um novo agonista beta 2 para o tratamento de asma e
bronquite crnica. Uma exigncia do estudo que um nome e nmero de telefone
para contato 24 horas de um coordenador da pesquisa clnica sejam fornecidos para
todos os participantes que esto includos no estudo, por meio da planilha de
informaes do participante. As informaes para contato so fornecidas aos
participantes para que eles tenham como falar com algum, caso tenham algum
problema relacionado ao medicamento em estudo ou para consultar algum sobre
problemas mdicos especficos em uma emergncia. No meio do estudo, enquanto
ainda estava recrutando participantes, o Dr. Bolt decide que o nome da pessoa para
contato em caso de emergncia precisa que ser trocado. Isto significa que o termo de
consentimento livre e esclarecido ter que ser emendado. O Dr. Bolt acha sensato
entrar em contato com o monitor do estudo, funcionrio de uma empresa
farmacutica patrocinadora do estudo, para essa tarefa. O monitor faz todas as
alteraes necessrias no termo de consentimento livre e esclarecido e o envia ao Dr.
Bolt, para que ele o encaminhe para reviso do seu CE. No dia seguinte ,os
documentos corrigidos chegam mesa do Dr. Bolt e ele se prepara para envi-los ao
seu CE com uma carta de rosto.
Comentrios a Emendas ao Estudo Cenrio 1
O Dr. Bolt fez pequenas alteraes na sua equipe de pesquisa, mas a pessoa de
contato para os pacientes includos no estudo clnico precisou ser trocada. O termo
de consentimento livre e esclarecido para o participante tambm precisa ser
alterado. O monitor do estudo faz estas mudanas e recomenda que elas sejam
revisadas e aprovadas pelo CE. Por esta razo, a emenda enviada ao CE. O
presidente do CE aprova as mudanas no termo de consentimento livre e esclarecido
e pede secretria do CE para coloc-lo no arquivo especfico do estudo.
Observao: Algumas mudanas do estudo podem no estar sujeitas a reviso pelo
CE, mas mudanas pequenas que alteram o contedo do termo de consentimento
livre e esclarecido devem sempre ser enviadas ao CE, para reviso e aprovao.

Relato de Eventos Adversos Cenrios
Os cenrios seguintes tratam do relato de eventos adversos. Qual atitude ser tomada pelo
CE? Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
Relato de Eventos Adversos - Cenrio1
O professor Estrada Solano, um cirurgio cardiotorcico em um hospital
movimentado, est atualmente realizando um estudo clnico iniciado por
investigador que envolve um dispositivo marca-passo recm desenvolvido. Durante
o estudo, o Professor Solano realizou operaes em 10 pacientes, nos quais ele
implantou o novo marca-passo, ao longo de um perodo de 6 semanas. Duas semanas
depois ao completar todas as 10 inseres de marca-passo, dois pacientes tiveram
eventos adversos graves. Um necessitou de admisso unidade de terapia intensiva
para tratar problemas hemodinmicos com risco de vida, e outros desenvolveram
embolia pulmonar com risco de vida, que foi tratada com sucesso. Ambos os eventos
adversos foram classificados como graves e indesejveis, e com atribuio no
relacionados. Os outros oito pacientes que passaram por cirurgia para receber o
marca-passo implantado se recuperaram sem intercorrncias, e sua condio
continua sendo manejada com sucesso. O Professor Solano relatou os dois eventos
adversos srios dentro de 24 horas ao CE do hospital onde ele trabalha.
Relato de Eventos Adversos Cenrio2
O Dr. Pyatat Pourpongporn um cirurgio no departamento de cirurgia de um
grande hospital. Ele est envolvido na prtica de um novo procedimento cirrgico
para o tratamento de pacientes com cncer no fgado. O Dr. Pourpongporn realizou o
novo procedimento cirrgico em mais de 100 pacientes, em um perodo de cinco
anos. No entanto, 15 pacientes morreram de complicaes ps-cirrgicas. Dentro de
24 horas depois de cada morte, o Dr. Pourpongporn relatou devidamente as mortes
ao seu CE como eventos adversos srios. De acordo com as informaes fornecidas
anteriormente ao CE pelo Dr. Pourpongporn, quando enviou o primeiro pedido ao
CE para reviso, a literatura de apoio indicava que a taxa de mortalidade ps-
operatria para os pacientes com o tipo de doena heptica que ele est tratando
de 5% em 3 meses.
Comentrios sobre o Relato de Eventos Adversos Cenrio1
O Professor Solano relatou dois eventos adversos do mesmo estudo ao CE local;
ambos os eventos adversos foram classificados como graves e indesejveis, mas com
uma atribuio no relacionados. O presidente do CE revisou os dois eventos
adversos de forma expressa, embora fossem srios por natureza. Os dois relatos de
eventos adversos explicitam que no havia relao entre os eventos adversos e o
marca-passo. Na verdade, os dois pacientes j tinham tido eventos srios similares
antes do incio do estudo.
Observao: Alguns CEs no exigem o relato de dois eventos adversos graves
exemplificados aqui, j que eles no so definidos como tendo relao com o estudo,
enquanto outros CEs exigem que todos os eventos adversos sejam relatados.
Comentrios sobre o Relato de Eventos Adversos Cenrio 2
O Dr. Pourpongporn viu 15 casos de morte em 100 pacientes com cncer de fgado
aps o novo procedimento cirrgico. As 15 mortes foram continuamente relatadas
ao CE, e a morte mais recente foi relatada na semana passada. O presidente do CE
revisou esta morte relatada recentemente e descobriu que o investigador considerou
que a morte estava mais provavelmente relacionada cirurgia, do que prpria
doena. O paciente sofreu hemorragia abdominal ps-operatria extensiva por causa
de uma cirurgia difcil, de longa durao. O presidente revisou as outras 14 mortes
relatadas ao CE para este estudo, e encontrou que todas aconteceram vrios meses
depois da cirurgia, devido recorrncia do tumor. Uma vez que o ltimo evento
adverso foi relacionado cirurgia, o presidente decide levar o caso a uma reunio de
reviso completa do CE. Ele tambm acha que a reviso deste cenrio seria instrutiva
para os novos membros do CE.
Observao: Os procedimentos cirrgicos grandes sempre trazem riscos altos, e
ento a relao risco-benefcio deve estar em mente. Assim, deve-se considerar que
5% dos pacientes com cncer no fgado submetidos a cirurgia estabelecida iro
normalmente morrer em 3 meses. A freqncia observada de morte dos pacientes
com cncer do fgado ficou dentro do esperado, e portanto no uma preocupao
para o CE.

Problemas Inesperados Cenrios
Esta pgina inclui um cenrio sobre os problemas inesperados. Qual ao exigida pelo CE?
Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
Problemas Inesperados- Cenrio 1
O Dr. Charles River recebe um telefonema de emergncia do coordenador da de sua
clnica ambulatorial: Dr. River, uma de suas pacientes ficou doente, e agora est em
coma. Voc poderia, por favor, vir a clinica imediatamente, ou devemos transferir o
paciente imediatamente para a UTI? Qual o nome da paciente? Katrina Carlsberg?
Oh, ela est envolvida em um estudo clnico para tratamento da asma, e ela recebeu
uma dose 30 minutos atrs. Transfira ela imediatamente para a UTI. Eu vou correr
para a imediatamente. Na manh seguinte, o Dr. River escreve um relatrio para o
CE descrevendo o evento adverso srio inesperado. Felizmente, a paciente se
recuperou quase totalmente, mas est ainda em observao na UTI. Parece que o
assistente da pesquisa do estudo deu paciente uma dosagem do produto em
estudo que cinco vezes maior do que a dosagem indicada no protocolo. Ou seja, o
assistente se esqueceu de diluir o produto em estudo.
O Dr. Maxim Smirnoff um clnico geral em um hospital movimentado. Ele foi
convidado para ser um investigador de um estudo para uma empresa farmacutica
internacional cuja unidade de pesquisa est localizada no estado norte-americano de
Connecticut. um estudo randomizado, placebo-controlado, duplo-cego,
multicntrico, que envolve um medicamento para o tratamento da hipertenso.
Recentemente, a empresa farmacutica enviou alguns relatos de incidentes ao Dr.
Smirnoff sobre trs pacientes, includos no estudo em um centro do Canad, que
desmaiaram inesperadamente e sofreram graves concusses na cabea como
resultado de uma queda inesperada. O diretor mdico da empresa farmacutica
decidiu notificar o Dr. Smirnoff com urgncia, porque o investigador no Canad
relatou que os eventos adversos graves eram possivelmente relacionados ao
medicamento em estudo.
A Dra. Louisa Coma est caminhando para o seu dia de trabalho normal na clnica
psiquitrica ambulatorial na sexta-feira. Ela vai primeiramente ver dois
participantes de um estudo clnico para o tratamento de depresso, e depois quatros
pacientes habituais. Ela caminha at Clara Stift, a gerente da clnica ambulatorial,
para inform-la que chegou para cuidar de seus afazeres. Clara vira a sua cabea
para a esquerda, como faz sempre que tem um problema. Ela diz, Dra. Coma, temos
um problema. Uma das participantes do estudo no vir hoje. Ela est em uma UTI no
Hospital Grant. O chefe de servio daquela unidade quer que a sra. telefone para ele no
nmero 84 84 84 84. Aqui a Dra. Coma. Como est| a minha paciente, e por que ela
est| em sua UTI? Bem, Dra. Coma, a paciente n~o est| bem. Ontem { noite ela pulou
de uma ponte em um rio no centro da cidade, obviamente tentando se matar. Ela est
em uma situao estvel, mas precisa ser monitorada de perto. Ela tinha um bilhete
em seu bolso, dizendo que est participando de um estudo clnico sobre depresso e o
seu nmero para contato constava l tambm. A sra. sabe que tipo de tratamento ela
est| recebendo, ou se o tratamento cego? N~o sei qual tratamento ela estava
fazendo, mas vou telefonar para o patrocinador do estudo e irei inform-lo o mais
rpido possvel. Vou at o seu hospital assim que terminar o meu turno, em duas
horas. A Dra. Coma telefona para o patrocinador imediatamente, e descobre que a
participante est recebendo tratamento com o produto em estudo em combinao

com um tratamento padro. A participante foi tirada do estudo imediatamente. O
evento adverso definido como inesperado e com risco de morte, e sendo assim,
srio, e possivelmente relacionado ao produto em estudo. Consequentemente, o
evento ser relatado ao CE local.
Comentrios sobre Problemas Inesperados- Cenrio 1
Esse cenrio descreve uma situao onde um assistente de pesquisa d a uma
participante uma dose muito maior de um produto em estudo do que a dose
declarada no protocolo. Este tipo de no conformidade acontece de vez em quando,
exatamente como acontece no tratamento normal, causando, s vezes, danos e
conseqncias a longo prazo, incluindo morte. O CE no v o evento adverso como
associado ao produto em estudo. No entanto, o CE considera o incidente muito srio,
j que foi causado por uma violao ao protocolo e causou danos desnecessrios ao
paciente. O patrocinador, claro, foi isentado de qualquer responsabilidade, e a
universidade tinha cobertura de seguro para a no conformidade e os custos extras
do tratamento hospitalar necessrio. O CE decidiu estabelecer um comit para
revisar o incidente e avaliar como problemas similares poderiam ser evitados.
Tinhas duas questes principais: Por que isto aconteceu? Por que o investigador no
estava presente na clnica ambulatorial?
Observao: O CE deve investigar a razo para a falta de superviso do investigador,
e tambm avaliar a no conformidade do assistente da pesquisa. O tratamento
mdico normal est sujeito a reclamaes por m conduta, e h normalmente um
mecanismo definido para lidar com tais problemas inesperados. Da mesma forma, o
CE ou um comit separado deve estar preparado para lidar com problemas
inesperados que podem acontecer em projeto de pesquisa clnica.
Comentrios sobre Problemas Inesperados- Cenrio 2
O Dr. Smirnoff acaba de ser informado sobre trs eventos srios relacionados ao
produto em estudo em outro centro de um estudo no qual ele est atualmente
envolvido como investigador. Os trs pacientes do estudo de hipertenso
desmaiaram inesperadamente e sofreram concusses na cabea como resultado de
uma queda sbita. O Dr. Smirnoff tambm sabe que muitos medicamentos anti-
hipertenso tm riscos; muitos medicamentos foram relacionados a eventos
adversos raros, mas srios. O Dr. Smirnoff criteriosamente considera encerrar a sua
participao neste estudo, e decide contatar o diretor mdico da empresa
patrocinadora para obter informaes mais detalhadas. Ele relata os trs EAs ao seu
CE local e descreve suas preocupaes em seu relatrio de EAs. O CE decide adiar a
reviso completa dos trs EAs at que o Dr. Smirnoff possa discutir a situao com o
patrocinador. No entanto, o presidente do CE j decidiu sugerir, para a prxima
reunio do CE, o estabelecimento de um comit local de monitorizao e segurana
de dados para este estudo, se o estudo continuar.
Observao: Os CEs lutam com o fluxo contnuo de relatos de eventos adversos,
especialmente de estudos multinacionais com um tamanho amostral muito grande.
Comentrios sobre os Problemas Inesperados - Cenrio 3
Uma paciente que est sofrendo de depresso e est participando de um estudo
clnico para tratamento da depresso tentou o suicdio ao pular em um rio. Ela est
atualmente na UTI e provavelmente ir se recuperar do incidente. O presidente do
CE decide levar o relato do evento adverso para reviso completa pelo CE na
prxima reunio agendada. O presidente tambm pede Dra. Coma para contactar o
patrocinador para mais informaes sobre qualquer relao possvel entre o

produto em estudo e o incidente. A Dra. Coma tambm convidada a participar da
prxima reunio do CE, para que a reviso possa ser feita de forma eficiente.
Observao: Um evento adverso srio no esperado como este descrito aqui deve
sempre ser levado a srio. O CE deve tentar coletar o mximo possvel de
informaes para poder fazer uma interpretao correta e tomar a melhor deciso
possvel.
Suspenso ou Encerramento de um Estudo Cenrios
Esta pgina inclui um cenrio sobre suspenso ou encerramento de um estudo. Que atitude
exigida pelo CE? Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
Suspenso ou Encerramento de um Estudo - Cenrio 1
A Dra. Carmen Lopez conhecida no s pelas suas habilidades lingusticas, pois ela
fala fluentemente seis idiomas diferentes, mas ela tambm a oncologista mais
requisitada do pas. Praticamente todas as empresas farmacuticas desejam o seu
trabalho como investigadora, j que ela tem uma grande quantidade de pacientes na
clnica universitria de cncer, assim como em sua clnica particular no centro da
capital. A Dra. Lopez est envolvida em muitos estudos clnicos, e um deles um
estudo fase II de um produto em estudo para leucemia. Ela conseguiu recrutar 34
pacientes para esse estudo; vrios esto melhorando, outros piorando, e alguns j
morreram durante o estudo. A Dra. Lopez pressente que o produto em estudo
muito eficiente, embora ela no possa afirmar isto com certeza, j que ela no tem
acesso ao tipo de tratamento administrado a cada paciente. Quando ela examina os
participantes que esto piorando, ela fica triste e insatisfeita com a sua instituio.
Se o produto em estudo na verdade t~o eficaz, devemos interromper o estudo para
que todos os participantes recebam o novo medicamento eficaz em estudo, ela
argumenta. A Dra. Lopez decide telefonar para o escritrio do presidente do CE,
Professor Roberto Carlos. Sua secretria explica que ele est fora em uma
conferncia, mas que ele responde e-mails durante o dia e a noite. O Professor
Carlos est em Mianmar para uma conferncia, mas ele ainda responde por e-mail
dentro de 10 minutos. Mingalaba em birmans. Traduza se voc puder. Desta vez eu
te peguei. Voc deve contactar o patrocinador, falar sobre o seu pressentimento, e pedir
uma anlise interina no cega de dados. Se eles se recusarem, o CE ir organizar uma
reuni~o quando eu voltar, para fazermos um pedido forma de an|lise.
Comentrios sobre a Suspenso ou Encerramento de um Estudo- Cenrio 1
A Dra. Lopez tem um pressentimento que o produto oncolgico em estudo
altamente eficiente, e deseja interromper o estudo para que todos os participantes
possam ter acesso ao produto em estudo. Ela acha que antitico continuar o estudo,
j que o novo medicamento pode salvar vidas. O presidente do CE, Professor Carlos,
a aconselhou a contactar o patrocinador para uma anlise estatstica interina no
cega. O patrocinador, uma empresa alem, responde rapidamente solicitao e
junta os dados de 78 participantes. Est confirmado que o novo medicamento
muito eficiente, e depois de contactar uma autoridade regulatria, o estudo
encerrado. Um novo protocolo desenvolvido para que todos os participantes
recebam o novo tratamento, e o estudo agora aberto e sem grupo controle.
Observao: Essa situao est prxima de um cenrio da vida real. Pode haver boas
razes para encerrar um estudo aps uma anlise estatstica interina. No entanto,
importante manter o sigilo do cdigo de tratamento at que a deciso seja tomada.
Nem sempre acontece de o produto em estudo estar associado a aumento de risco de
eventos adversos ou, como neste cenrio, ao aumento de benefcios. O patrocinador
deve sempre estar envolvido na deciso, e as agncias regulatrias devem ser
consultadas para que todas as partes cheguem a um consenso antes da suspenso ou
encerramento de um estudo.
Reclamaes Cenrios
A pgina seguinte inclui um cenrio sobre as reclamaes de um participante do estudo.
Qual ao necessria pelo CE? Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
Reclamaes- Cenrio 1
A Dra. Bernadette Schumann a investigadora principal de um estudo que compara
a segurana e eficcia de um novo compressor nasal de presso positiva contnua nas
vias areas (PPCVA), desenvolvido para o tratamento de pacientes com apneia
obstrutiva do sono. O patrocinador pediu Dra. Schumann que recrutasse para o
estudo seis participantes diagnosticados com apneia obstrutiva do sono. Depois de
uma avaliao, cada paciente receber um novo compressor nasal PPCVA como
emprstimo temporrio. Os participantes sero ento avaliados em termos de
melhoras em seus sintomas de ronco e em qualidade de vida. O Sr. Gerard Brcker,
que no est includo no estudo, foi um paciente da Dra. Schumann por vrios anos, e
tambm tem apneia obstrutiva do sono. Quando foi inicialmente diagnosticado, a
Dra. Schumann disse que ele teria que comprar o seu prprio compressor nasal
PPCVA para tratar os sintomas, pois o hospital no os fornecia aos pacientes
gratuitamente. O Sr. Brcker posteriormente descobriu que a Dra. Schumann
forneceu a um amigo que ele conheceu na clnica um novo equipamento para o
tratamento da apneia do sono, e ficou muito irritado. O Mr. Brcker escreve uma
carta de reclamao para o diretor do hospital e para um jornal local, reclamando
que a Dra. Schumann estava demonstrando favoritismo a alguns pacientes ao
fornecer um compressor PPCVA gratuitamente. O diretor do hospital encaminha
uma cpia da carta Dra. Schumann, que por sua vez relata o problema ao seu CE em
seu relatrio de progresso.
Comentrios sobre Reclamaes- Cenrio 1
A Dra. Schumann recebeu uma reclamao de um paciente, o Sr. Brcker, por
demonstrar favoritismo a um participante do estudo ao fornecer equipamento
gratuitamente, enquanto o reclamante, Sr. Brcker, que um paciente regular, teve
que pagar pelo mesmo dispositivo. A Dra. Schumann relata o incidente em um
relatrio de progresso ao CE. O presidente do CE ignora o evento relatado durante o
processo de reviso rpida, j que no tem nenhuma relao como a tica em
pesquisa. No entanto, o presidente do CE ainda acredita que apropriado incluir tais
eventos menos importantes no relatrio de progresso, j que este circulou na mdia e
pode ter mais barulho no futuro.
Observao: A instituies devem desenvolver um procedimento para lidar com as
reclamaes de participantes do estudo, incluindo o nome e informaes para
contato de um defensor dos participantes, independente do centro do estudo, no
termo de consentimento livre e esclarecido.
Recursos/Apelaes Cenrios
Esta pgina inclui um cenrio sobre recursos/apelaes. Quais aes so exigidas pelo CE?
Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
Recursos/Apelaes - Cenrio 1
A Dra. Svetlana Zhivago estava muito irritada, ou at furiosa, enquanto caminhava da
universidade para casa pelo parque. Ela tinha acabado de receber a notcia que seu
pedido ao CE tinha sido rejeitado com base no fato de que seu estudo tinha muito
poucos pacientes e no era vlido cientificamente. A Dra. Zhivago e seus colegas
produziram um hormnio de crescimento de DNA recombinante no laboratrio da
sua universidade. Um estudo fase I em voluntrios saudveis mostrou que o
hormnio seguro. A equipe de pesquisa agora espera testar o hormnio em um
grupo de 20 crianas baixas por um ano; o tratamento com o hormnio de
crescimento ativo ser dado a 10 crianas e 10 faro parte do grupo placebo. Com
base em muitos estudos publicados anteriormente, bem documentado que o
hormnio de crescimento ir aumentar o crescimento em crianas baixas em pelo
menos 4,0 cm ao longo de um ano de tratamento, em comparao com as crianas
baixas sem tratamento. O bioestatstico na universidade desenvolveu um clculo de
tamanho da amostra baseado nesta suposio, e o clculo revelou que um nmero
to pequeno quanto cinco participantes por grupo seria suficiente. Todavia, a equipe
da pesquisa decidiu recrutar 10 participantes por grupo por garantia, caso a taxa de
desistncia fosse alta. Antes de a Dra. Zhivago entrar em seu apartamento, ela bate
na porta do seu vizinho, Sr. Nikitin, que o consultor jurdico da sua universidade. O
Sr. Nikitin abre a porta. Dez minutos depois, a Dra. Zhivago vai para casa com um
grande sorriso. O Sr. Nikitin a informou que a universidade tem um comit de
recursos para ouvir o sua apelao ou objees sobre pedidos feitos ao CE. O comit,
que tambm trata de questes de m conduta e fraude, se rene a cada dois meses, e
a prxima reunio est marcada para amanh. Como presidente do comit, o Sr.
Nikitin convidou a Dra. Zhivago para ir ao seu escritrio amanh, s 11 da manh,
para explicar o caso aos membros do comit.
Comentrios sobre os Recursos - Cenrio 1
O Sr. Nikitin senta-se em frente ao seu computador em casa e entra na biblioteca da
universidade. muito fcil encontrar informaes sobre estudos de tratamento com
hormnio do crescimento para crianas pequenas talvez 50 ou mais publicaes. A
informao que a Dra. Zhivago forneceu est aparentemente correta. O Sr Nikitin
aguarda ansiosamente pela reunio de amanh, pois ser o primeiro caso para o
comit de recursos do CE.
Observao: Um CE deve ter procedimentos escritos definidos, para que quaisquer
decises desfavorveis possam ser tratadas e recorridas de forma apropriada. No
entanto, o CE da instituio deve no final aprovar ou no quaisquer pedidos ao CE.
No conformidade - Cenrios
Esta pgina inclui um cenrio sobre no conformidade de um investigador. Quais aes so
exigidas pelo CE? Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
No conformidade - Cenrio 1
O Dr. Ingemar Johansson um cirurgio ortopdico universitrio especializado em
cirurgia de substituio do quadril. Ele est nos EUA h seis meses visitando um
hospital acadmico de alta reputao na Flrida. Durante a sua ausncia, um jovem
colega Dr. Alex Fix se comprometeu a assumir a funo de investigador do estudo
clnico iniciado por investigador sobre substituio do quadril. O Dr. Johansson
retornou agora ao trabalho e descobriu alguns problemas com o estudo em
andamento. O Dr. Fix no apenas violou o protocolo do estudo; ele tambm envolveu
participantes que no deveriam ter sido includos no estudo. Dois participantes do
estudo que o Dr. Fix incluiu e operou tinham risco muito alto para o estudo um tem
asma e o outro leucemia. Os dois pacientes no tiveram nenhum evento adverso
grave. No entanto, o Dr. Johansson deve relatar a descoberta ao comit dirigente
internacional, j que uma exigncia que consta do contrato do estudo. Alm disso, o
Dr. Johansson tem que incluir as duas violaes ao protocolo no prximo relatrio de
progresso ao CE, conforme exigido pelo seu hospital, e ele envia o relatrio.
Comentrios sobre No conformidade - Cenrio 1
O Dr. Johansson no est feliz depois de descobrir que o Dr. Fix fez uma baguna em
um de seus estudos quando ele estava em licena sabtica. O Dr. Fix incluiu e operou
dois pacientes inelegveis. O Dr. Johansson escreveu sobre as duas violaes ao
protocolo no relatrio de progresso ao CE local. A universidade recentemente
estabeleceu uma comisso disciplinar para fraude e m conduta em pesquisa, e o
presidente do CE decidiu entregar o relatrio de progresso anual a essa comisso. Os
dois pacientes em questo esto bem e no tiveram nenhum evento adverso
relacionado do estudo. O presidente do CE decide levar o caso para a prxima
reunio do CE, para que possa sugerir que o Dr. Johansson continue com o estudo. O
presidente do CE ir tambm abordar as duas violaes ao protocolo causadas pelo
Dr. Fix, j que elas representam no conformidade, e o CE deve tomar uma atitude.
Observao: A reviso de projetos de pesquisa humana pelo CE importante, uma
vez que alguns estudos podem enfrentar problemas que no seriam de outra forma
identificados. Por sua vez, a relao risco-benefcio pode ser afetada.


by e,

ICH GCP EC

O veculo para globalizao
da pesquisa clnica

Conectando regies estabelecidas e emergentes
A ideia deste manual, bem como um subsdio no vinculativo
para o Centro de Estudos Clnicos da Universidade de Hong Kong
para a criao deste manual,
um oferecimento da Pfizer

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