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Ps-graduanda . Departamento de Clnica Mdica. 2Docentes. Diviso de Imunologia Clnica. Departamento de Clnica Mdica. Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto - USP
CORRESPONDNCIA: Prof. Dr.Paulo Louzada Jr. Diviso de Imunologia Clnica. Departamento de Clnica Mdica. Hospital das Clnicas da
Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto - USP. CEP 14049-900 Ribeiro Preto - SP. FAX: 16-633-6695 - E-mail: plouzada@fmrp.usp.br
RESUMO - O Lpus Eritematoso Sistmico (LES) uma doena auto-imune, que cursa com
variado conjunto de manifestaes clnicas. Entre estas, algumas podem levar o paciente a
procurar um servio de urgncia. importante que o clnico geral saiba realizar a abordagem
inicial do tipo de paciente, principalmente nos casos em que manifestaes graves do LES
constituem ameaa imediata vida do doente. O objetivo desta reviso discutir o diagnstico
clnico e laboratorial das manifestaes dessa patologia,que exigem conduta de urgncia. So
descritas as formas graves de leses cutneas, renais, neuropsiquitricas, gastrointestinais,
pulmonares, cardacas e hematolgicas pelo LES. A teraputica de tais manifestaes
delineada a seguir, bem como todos os cuidados necessrios no seguimento inicial. A abordagem do LES, na sala de urgncia, apresenta-se como um dos maiores problemas pela dificuldade de diferenciao entre a atividade da doena e o quadro infeccioso subjacente. Descartar
infeco condio indispensvel para que se possa iniciar o tratamento do LES, principalmente com medicao imunossupressora. Assim, no devem ser poupados esforos para se alcanar um diagnstico acurado das manifestaes do LES, na urgncia, evitando-se erros de julgamento que possam ter conseqncias desastrosas.
UNITERMOS - Lpus Eritematoso Sistmico. Diagnstico. Teraputica. Urgncia.
1- INTRODUO
O Lpus Eritematoso Sistmico (LES) uma
doena auto-imune, caracterizada pela produo de
anticorpos contra componentes do ncleo celular, em
associao com um variado conjunto de manifestaes clnicas. A classificao diagnstica do LES
realizada atravs da presena de quatro ou mais critrios, simultaneamente ou no, durante o intervalo de
observao.
feito com pnfigo bolhoso, tardia porfiria cutnea, dermatite herpetiforme, epidermlise bolhosa e infeco.
O diagnstico clnico e histopatolgico (alteraes
histolgicas semelhantes s da dermatite herpetiforme). O tratamento com prednisona, 1 mg/kg/dia,
muitas vezes, no efetivo, bem como as leses podem aparecer com o paciente j em uso de corticides
por outro envolvimento orgnico. Assim, a associao de difosfato de cloroquina (250mg/d) e de imunossupressores (azatioprina 2-4mg/kg/dia, VO, ou
pulso de ciclofosfamida, 0,5 a 1,0g/m2 de superfcie
corporal, mensal) deve ser estabelecida para o controle das leses bolhosas.
2.2- Renal
Uma das manifestaes comuns do LES, que
exige tratamento de urgncia a glomerulonefrite
proliferativa difusa, (classe IV da OMS). Ela se apresenta, clinicamente, por haver edema, hipertenso arterial e, ocasionalmente, uremia. Laboratorialmente,
podemos encontrar proteinria, em geral, maior que 1
gr/24 h, por vezes alcanando nveis nefrticos, cilindrria (cilindros granulosos, hemticos), hematria,
elevao de uria e creatinina, alterao do perfil lipdico, complemento baixo e anti-DNA, nativo, positivo, em ttulos elevados. Outra forma de apresentao da nefrite lpica, na urgncia, a sndrome nefrtica pura, na maioria das vezes, ocorrendo em pacientes com glomerulonefrite membranosa (classe V).
Todos os pacientes lpicos, que apresentem manifestaes sugestivas de nefrite devem ser submetidos
bipsia renal, se no houver contra-indicao. A justificativa para a realizao de tal procedimento, no isenta de risco, a possibilidade de dirigir a teraputica
conforme a classe da nefrite e de inferir o prognstico
renal do paciente atravs dos ndice de cronicidade
(no caso da glomerulonefrite proliferativa). O tratamento especfico da glomerulonefrite proliferativa,
difusa ou focal (classe III) realizado com pulso de
ciclofosfamida e de metilprednisolona. A glomerulonefrite mesangial (classe II) e a membranosa so tratadas, primariamente, com azatioprina, em nosso servio, embora alguns centros optem por tratamento com
corticides ou conduta expectante no caso da primeira. Atualmente, temos dado preferncia para o esquema de Ponticelli, modificado no tratamento da glomerulonefrite membranosa, que consiste na alternncia
mensal de ciclofosfamida VO (1-2 mg/kg/dia), com
pulso de metilprednisolona (1g/EV/dia, por trs dias).
Inicia-se o primeiro ms com a ciclofosfamida e, no
Manifestaes clnicas do lpus eritematoso sistmico: Abordagem diagnstica e teraputica na sala de urgncia
Abordagem Teraputica
CUTNEAS
LEC Bolhoso
RENAIS
Glomerulonefrite Proliferativa
NEUROPSIQUITRICAS
ACIDENTE VASCULAR
CEREBRAL ISQUMICO
Prednisona 1 mg/kg/d +
Cloroquina 250mg/d + Azatioprina
2-4mg/kg/d ou Ciclofosfamida EV
Pulso de metilprednisolona +
Ciclofosfamida EV
Pulso de metilprednisolona +
Psicose
Ciclofosfamida EV
Doena Desmielinizante
Pulso de metilprednisolona +
Ciclofosfamida EV; se
Anticardiolipina +, associar
Marevan, INR 3-4.
MAREVAN INR 3-4
Sndrome Anticorpo
Antifosfolpide
Vasculite
AAS 100mg/d
Pulso de metilprednisolona +
Ciclofosfamida EV
GASTROINTESTINAIS
Vasculite Mesentrica
PULMONARES
Pancreatite
Pneumonite
Doena Pulmonar,
Pulso de metilprednisolona +
Intersticial,Crnica
Ciclofosfamida EV
Derrame Pleural
Prednisona, 1mg/kg/d e
Cloroquina, 250 mg/d
Hemorragia Alveolar
Pulso de metilprednisolona +
Ciclofosfamida EV
CARDACAS
Derrame Pericrdico
Miocardite
HEMATOLGICAS
30 dia, realiza-se o pulso de metilprednisolona. Sempre o paciente fica recebendo uma dose baixa de prednisona VO, nunca ultrapassando 10 mg/dia. No 60
dia, reinicia-se a ciclofosfamida VO, por mais 30 dias,
Prednisona, 1mg/kg/d e
Cloroquina, 250 mg/d
Prednisona, 1mg/kg/d ou Pulso de
metilprednisolona E Azatioprina,
2-4mg/kg/d
Prednisona, 1mg/kg/d ou Pulso de
metilprednisolona; se refratrio,
IGIV
Prednisona, 1mg/kg/d ou Pulso de
metilprednisolona E Plasmaferese
satisfatria azatioprina. Caso contrrio, pode-se tentar ciclosporina microemulsificada (2-5mg/kg/dia), sempre com muita ateno em relao deteriorao da
funo renal e agravamento ou surgi-mento de hipertenso arterial, ambas, condies associadas ao uso
da ciclosporina. No temos experincia com o micofenolato de mofetil para o tratamento das glomerulonefrites lpicas, apesar de relatos na literatura. O tratamento de suporte do doente com nefrite lpica depende da manifestao clnica apresentada. Pacientes com hipertenso devem ser submetidos restrio
salina. A reduo dos nveis pressricos deve ser encarada como uma prioridade. A ingesto de gordura
deve ser limitada para pacientes com hiperlipidemia,
decorrente ou no de sndrome nefrtica. Pacientes
com reduo de mais de 40% da funo renal devem
ter a ingesto protica controlada. Os diurticos de
ala (furosemide) podem ser utilizados para diminuio do edema, embora com cautela, em doentes apresentando creatinina maior que 3,0. Salicilatos e antiinflamatrios no esteroidais devem ser evitados, j que
podem agravar a leso renal. A evoluo do paciente
e sua resposta ao tratamento podem ser avaliadas atravs da normalizao de parmetros clnicos e laboratoriais j citados, como sedimento urinrio, nveis
pressricos e de creatinina, entre outros. Os cuidados
para a administrao dos pulsos de ciclofosfamida,
endovenosa esto relatados no item 3.
Tabe la II - Le vantame nto da dis tribuio das clas s e s de glome rulone frite lpica durante o pe rodo de 1995 a
1999, clas s ificadas s e gundo a Organizao M undial da Sade 1 e m 180 pacie nte s com LES e s e us re s pe ctivos
tratame ntos , be m como a e ficcia te rap utica, aps s e is me s e s de me dicao 2
Glomerulonefrite
Tratamento
Total
n (%)
Remisso Completa
n (%)
Falncia Ao Tratamento
n (%)
CLASSE II
AZA3
26 (14%)
21 (80%)
5 (20%)
CLASSE III
CYC4 + MP5
24 (13%)
20 (83%)
4 (17%)
CLASSE IV
CYC + MP
94 (52%)
70 (74%)
24 (26%)
CLASSE V
AZA ou MP
17 (9%)
11 (64%)
6 (36%)
CLASSE II e V
AZA
9 (5%)
7 (77%)
2 (23%)
CLASSE III e V
CYC + MP
10 (6%)
9 (90%)
1 (10%)
classe II: Glomerulonefrite mesangial; classe III: glomerulonefrite proliferativa, focal; classe IV: glomerulonefrite
proliferativa, difusa; classe V: glomerulonefrite membranosa
2
Louzada- Jr P et al., J Rheumatol 28: 46, 2001.
3
AZA = azatioprina, VO, 2- 4 mg/kg/dia
4
CYC = ciclofosfamida EV, 0,5- 1,0 g/m2 superfcie corporal, mensal
5
MP = metilprednisolona EV, 1g/dia, durante trs dias, mensal
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Manifestaes clnicas do lpus eritematoso sistmico: Abordagem diagnstica e teraputica na sala de urgncia
2.3- Neuropsiquitricas
O paciente com LES pode evoluir com cerebrite,
manifestada por convulses, psicose e/ou estado
confusional, agudo. O diagnstico eminentemente
clnico, sendo importante excluir outras etiologias, como
sepse, medicaes e alteraes metablicas. Laboratorialmente, podemos encontrar anormalidades do
lquor (protena aumentada, glicose diminuda e pleocitose linfocitria), reao cruzada, autloga para pesquisa de anticorpos linfocitotxicos (auto-crossmatch),
positiva no soro e/ou lquor e anticorpo anticardiolipina
(ACA), positivo. A pesquisa de anticorpos antilinfocitotxicos pelo mtodo do auto-crossmatch pode
ser positiva (tanto no lquor como no soro) em at 50%
dos casos de manifestaes neuropsiquitricas, independente de ser a manifestao focal ou difusa. Apesar de sua positividade no ser to elevada nos pacientes neuropsiquitricos, sua presena no LES no
neuropsiquitrico baixa (6%), podendo fornecer subsdios para o diagnstico de tal manifestao, no caso
de ele ser positivo. Outros indcios de atividade do
LES, acompanhando o quadro neurolgico, so sugestivos, mas no diagnsticos, desse tipo de alterao.
Quanto aos exames de imagem, podemos encontrar
atrofia cortical tomografia computadorizada (CT)
de crnio e pequenos focos de aumento de sinal,
dispersos pela substncia branca e cinzenta, ressonncia nuclear magntica (RNM). O tratamento
consiste em pulso de ciclofosfamida e metilprednisolona.
A doena desmielinizante, representada por
mielite transversa ou esclerose lupide, pode tambm
ocorrer. Clinicamente, ela se apresenta com paraplegia
ou tetraplegia, dficits sensoriais com nvel sensitivo,
perda de controle esfincteriano e, ocasionalmente,
neuropatia craniana. Um achado laboratorial freqente o anticardiolipina (ACA) positivo. Observam-se
reas de desmielinizao em encfalo e/ou medula
espinhal, na RNM. O tratamento realizado com pulso de ciclofosfamida e metilprednisolona. Deve-se considerar, tambm, a utilizao de pulso de imunoglobulina, endovenosa e plasmaferese. Realizar anticoagulao oral com warfarin (INR entre 3-4), se o ACA for
positivo.
Acidentes cerebrovasculares podem ser causados por trombose (em associao com a sndrome
do anticorpo antifosfolpide) e/ou vasculite. A principal alterao clnica representada por dficits neurolgicos, focais. Laboratorialmente, o anticardiolipina
o diagnstico. Neste caso, a queda rpida do hematcrito, em um paciente com LES, associada a um infiltrado alveolar, difuso, deve alertar o clnico sobre a possibilidade de hemorragia alveolar. necessrio excluir
outras causas, como infeco, insuficincia cardaca,
congestiva, edema, agudo, de pulmo, no cardiognico
e coagulao intravascular, disseminada (CIVD). O
tratamento feito com pulso de ciclofosfamida e metilprednisolona. A associao com imunoglobulina
endovenosa (2g/kg) e/ou plasmaferese pode ser til.
2.6- Cardacas
O paciente lpico pode procurar uma unidade
de emergncia com quadro de pericardite ou mesmo
com tamponamento cardaco. O quadro clnico inclui
dor torcica, atrito pericrdico, abafamento de bulhas,
pulso paradoxal e estase jugular. Os trs ltimos sinais constituem evidncia de tamponamento cardaco
em evoluo. A radiografia de trax mostra aumento
de rea cardaca e o ecocardiograma evidencia espessamento pericrdico, derrame pericrdico, com ou
sem sinais de tamponamento. O tratamento realizado com prednisona 1 mg/kg/dia ou pulso de metilprednisolona por 3 dias. Como j foi comentado com relao pleurite, o tratamento com antiinflamatrios no
esteroidais recomendado na literatura para casos
leves, mas raramente efetivo.H necessidade de
puno pericrdica em caso de tamponamento cardaco ou no caso de derrame pericrdico e febre, sem
identificao do possvel foco febril e a puno tornase necessria a fim de descartar pericardite infecciosa, cujos agentes mais comumente envolvidos so:
Staphylococcus, Streptococcus e Mycobacterium
Tuberculosis. A miocardite pode, tambm, ocorrer, com
o paciente apresentando sintomas e sinais de insuficincia cardaca, congestiva (ICC), taquicardia, sopros,
ritmo em galope ou arritmias ventriculares. A radiografia de trax mostra cardiomegalia, o eletrocardiograma pode evidenciar arritmias, defeitos de conduo, e o ecocardiograma demonstra desempenho sistlico de ventrculo esquerdo, prejudicado, com alteraes de mobilidade segmentar. O diagnstico da
miocardite lpica, por vezes, dificultado devido presena de outros fatores que podem levar a ICC, tais
como: uremia, hipertenso arterial no controlada, anemia, infeco sistmica, doena valvar ou reteno de
lquidos e de sal, resultante de doena renal ou do uso
crnico de corticides. O tratamento realizado com
prednisona 1 mg/kg/dia ou pulso de metilprednisolona
por 3 dias, associado a azatioprina, 2-4mg/kg/dia.
Manifestaes clnicas do lpus eritematoso sistmico: Abordagem diagnstica e teraputica na sala de urgncia
2.7- Hematolgicas
A anemia hemoltica, auto-imune uma das
manifestaes hematolgicas do LES. O paciente pode
apresentar, alm da anemia, ictercia, esplenomegalia,
cor anmico. Laboratorialmente, ocorre anemia com
reticulocitose, aumento de bilirrubinas, aumento de
desidrogenase ltica, Coombs positivo. O tratamento
feito com prednisona 1 mg/kg/dia ou pulso de metilprednisolona, por 3 dias. Nos casos refratrios, o emprego da imunoglobulina intravenosa deve ser considerado. Outra manifestao hematolgica a plaquetopenia. O quadro clnico pode ser caracterizado por
sangramentos de variadas origens, e o tratamento
realizado com prednisona 1 mg/kg/dia ou pulso de
metilprednisolona, por 3 dias. A imunoglobulina
intravenosa pode, eventualmente, ser utilizada, com boa
resposta, embora seus efeitos sejam freqentemente
pouco duradouros. Trata-se de medicao muito til
no caso de necessidade de cirurgia de urgncia, como
esplenectomia. Na literatura, no considerada como
teraputica de primeira linha para plaquetopenia secundria ao LES. A prpura trombocitopnica,
trombtica (PTT) uma complicao rara, porm grave do LES. Ela se caracteriza por febre, prpura
trombocitopnica, anemia hemoltica, microangioptica
(presena de hemceas fragmentadas - esquizcitos elevao da desidrogenase ltica, reticulocitose,
Coombs negativo, hiperbilirrubinemia indireta e hemoglobinria), sintomas neurolgicos, flutuantes e disfuno renal. O tratamento realizado com prednisona
1mg/kg/d e plasmaferese.
3- ORIENTAES PARA A PRESCRIO
DAS DROGAS UTILIZADAS NA TERAPUTICA DO LES, NA URGNCIA
3.1- Orientaes gerais
Sempre que possvel, solicitar a avaliao de
um especialista (imunologista clnico ou reumatologista) antes de iniciar a teraputica imunossupressora,
especfica. O quadro clnico e os exames complementares do paciente devem ser cuidadosamente avaliados, pois, muitas vezes, a distino entre as manifestaes do LES e uma patologia infecciosa um desafio diagnstico. Erros de julgamento na definio do
diagnstico e da conduta podem ter graves conseqncias para tal tipo de doente, principalmente se considerarmos que a infeco a principal causa de mor-
tidos a pulsoterapia com metilprednisolona, se possurem via para realizao de ultrafiltrao de urgncia.
Podem ocorrer distrbios de comportamento, como
confuso mental, euforia, convulses e, at mesmo,
surto psictico agudo. A ocorrncia de arritmias cardacas e morte sbita rara. A preparao feita
diluindo-se 1,0 g de metilprednisolona em 250 a 500
ml de SG5% (ou SF 0,9%, se o paciente for diabtico)
e correr por via endovenosa em 2 h, uma vez por dia,
durante 3 dias consecutivos. Deixar uma dose de prednisona de manuteno (varivel conforme o caso, mas
sempre a menor possvel, entre 10-15mg/dia), aps o
trmino do pulso.
3.4- Pulso de ciclofosfamida e metilprednisolona
Descartar infeco antes do incio da medicao. Colher hemograma antes do pulso, pois existe
restrio realizao do mesmo, em caso de leucopenia. Cuidado na utilizao em pacientes com diabetes Mellitus, HAS, glaucoma, ICC descompensada,
insuficincia renal. Tratamento antiparasitrio antes
do incio da medicao. Administrar um antiemtico
de ao central (ondansetrona) antes do pulso. Calcular a dose de ciclofosfamida a ser administrada (20
a 30 mg/kg) e diluir a mesma em 500 ml de SG5%.
Acrescentar 1,0 g de metilprednisolona a tal soluo e
correr por via endovenosa em 2 h. Hidratar o paciente com 500 ml de SF 0,9%, correndo em Y com a
medicao. A hidratao motivada pelo risco de cistite hemorrgica, como efeito colateral da ciclofosfa-
Tabe la III - Efe itos antiinflamatrios e imunos s upre s s ore s dos glicocorticide s
EFEITOS ANTIINFLAMATRIOS
Inibio da vasodilatao e da permeabilidade dos vasos sangneos devido diminuio da sntese do xido ntrico.
Inibio da migrao de neutrfilos para a periferia levando neutrofilia.
Inibio da sntese de mediadores inflamatrios como os eicosanides pela inibio da fosfolipase A2 (via lipocortina) e da
ciclooxigenase- 2
Inibio das colagenases
Alterao do equilbrio das citocinas em favor das citocinas antiinflamatrias (IL- 10, TGF- B), enquanto que as citocinas
pr- inflamatrias so inibidas (IL- 1, TNF- )
EFEITOS IMUNOSSUPRESSORES
Linfopenia (clulas T so mais afetadas que as B e as clulas T CD4 mais que as T CD8)
Inibio da ativao de clulas T
Inibio da sntese de IL- 2
Inibio da apresentao antignica pelo bloqueio da expresso de molculas MHC de classe II)
Induo de apoptose de clula T
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Manifestaes clnicas do lpus eritematoso sistmico: Abordagem diagnstica e teraputica na sala de urgncia
mida. Pela mesma razo, deve-se administrar 1 ampola de furosemida aps a infuso do pulso, visando
estimular a diurese e diminuir o tempo de contato da
acrolena (metablito da ciclofosfamida) com a mucosa
vesical. Em pacientes com diurese reduzida por qualquer razo, aplicar 1 ampola (400mg) de mesna, por
via endovenosa, ao trmino do pulso, 4 e 8 h aps o
mesmo, tambm com o objetivo de evitar a cistite
hemorrgica. Colher hemograma 14 dias aps o pulso, para verificar se foi atingida a leucopenia desejada
(3000-4000 leuccitos, sempre mantendo o nmero de
neutrfilos acima de 1.500cels/mm3).
MAGALHES MB; DONADI EA & LOUZADA Jr P. Clinical manifestations of systemic lupus erythematosus:
Diagnostic and therapeutic approach in the emergency room. Medicina, Ribeiro Preto, 36: 409-417,
apr./dec. 2003.
Rheumatology. 2 . ed.
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
1 - KLIPPEL JH & DIEPPE PA, eds.
Mosby, London, 1998.
nd
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