METABOLISMO E EXCREO

DOS FRMACOS

Profa. Janaina Serra Azul Monteiro

Evangelista
Dep. de Fisiologia e Farmacologia
Universidade Federal do Cear

Introduo
Farmacologia: estuda as interaes entre
as drogas e os sistemas vivos.

Ramos da Farmacologia:

Farmacocin
Farmacocintica

e Farmacodinmica

Toxicologia

Farmacologia

cl
clnica

Farmacogen
Farmacogentica

Etnofarmacologia

Psicofarmacologia

Farmacologia
Farmacocintica

Farmacodinmica

O que o organismo
faz com a droga

O que a droga faz no

organismo

Percurso da droga:
Desintegrao
Absoro
Transporte-distribuio

Ex.: aspirina
Mecanismo de ao:
Inibio da cicloxigenase

Metabolizao
Excreo

prostaglandinas
Inflamao

Farmacocintica

Estuda a relao entre a administrao

de um frmaco, a evoluo temporal de
sua distribuio e a magnitude da
concentrao obtida em vrias partes do
corpo.

Absor
Absoro
Distribui
Distribuio
Biotransforma
Biotransformao
Elimina
Eliminao (excre
(excreo)

Farmacocintica
Frmaco

Efeitos desejados
Concentraes adequadas em
seus locais de ao

FATORES FARMACOCINTICOS
Taxa de absoro
Distribuio
Ligao ou localizao nos tecidos
Biotransformao
Excreo

BIOTRANSFORMAO
DOS FRMACOS

Biotransformao dos
Frmacos

Processo de alterao qumica dos

frmacos no organismo.
Droga

Pr
Pr-droga

Inativa
Inativao
(Metaboliza
Metabolizao e
Conjuga
Conjugao)

Biotransforma
Biotransformao

Excreo

Ativa
Ativao
(Metaboliza
Metabolizao)
o)

Droga

Biotransformao dos
Frmacos

rgos metabolizadores de drogas

Fgado

(principal)

Pulmes

Rins

SupraSupra-renais

Biotransformao dos
Frmacos

Muitos frmacos (bases ou cidos

fracos) so lipossolveis e por isso no
so rapidamente eliminados.
Por isso, devem ser conjugados ou
metabolizados a compostos mais
polares e menos lipossolveis para
serem excretados.

Biotransformao

Reaes bioqumicas envolvidas no

metabolismo dos frmacos:

Fase

1:
1:

alteram

a reatividade qu
qumica
solubilidade aquosa

Oxida
Oxidao, Redu
Reduo e Hidr
Hidrlise

Fase

2:
2:

ainda mais a solubilidade promovendo a

elimina
eliminao
Conjuga
Conjugao

Biotransformao

Oxidao Microssomal

O

ret
retculo endoplasm
endoplasmtico liso (REL
(REL)) das
clulas de muitos rgos, pricipalmente o
FGADO,
GADO, cont
contm enzimas associadas
membrana, que so respons
responsveis pela
oxida

o
dos
f

rmacos.
.
oxida
f rmacos

Microssomos

Biotransformao

Microssomas
Citosol

Mitocndrias

Hepatcito

Centrifuga
Centrifugao

Microssomas

Ret
Retculo endoplasm
endoplasmtico liso

Enzimas microssomiais
(Citocromo P-450)

Biotransformao

Sistema

enzimtico microssomal

Citocromo

P-450 e citocromo P-450450-

redutase

denominado oxigenase de fun
funo mista

Um tomo de oxignio incorporado ao
frmaco na forma de -OH,
OH, enquanto que o
outro incorporado a gua.
gua.

Existem v
vrias enzimas distintas do
citocromo P-450 no interior da membrana
microssomal

Os equivalentes redutores so fornecidos
pelo NADP (reduzido)

Rea
Reaes de fase l
Sistema monooxigenase Natureza, classifica
classificao e
mecanismo das enzimas P450

Prote
Protenas do heme, superfam
superfamlia, 74 fam
famlias de
genes CYP

Metabolismo hep
heptico humano de
substncias:CYP1,CYP2 e CYP3

Propriedades espectrais:
formas reduzidas combinamcombinam-se com o
mon
monxido de carbono, produzindo um composto
rosado (P de pink),
pink), apresentam picos de
absor
absoro pr
prximos a 450 (447(447-452)

Natureza, classifica
classificao e mecanismo das
enzimas P450
Varia
Variao biol
biolgica :
Produtos genot
genotxicos ,ativa
,ativao de aminas
heteroc
heterocclicas diet
dietticas (cozimento da carne)
envolve um membro da superfam
superfamlia P450
(CYP1A2) presentes nos seres humanos e em
ratos

Polimorfismos gen
genticos

Fatores ambientais:indutores e inibidores
enzim
enzimticos (dieta e ambiente)

Inibi
Inibio farmacol
farmacolgica: quinidina e cetoconazol

Indu
Induo farmacol
farmacolgica: fenobarbital e alc
alcol
et
etlico

Biotransformao

O

sistema oxidativo microssomal tamb

tambm
metaboliza cidos graxos ex
exgenos e
ester
esterides.
ides.

Biotransformao

Vrios

f
frmacos e substncias ambientais
induzir ou inibir o Sistema Enzim
Enzimtico
Microssomal.
Microssomal.

Inibidores:

Inseticidas organofosforados
Tetracloreto de carbono
Oznio
Mon
Monxido de carbono
Cimetidina
Omeprazol

Biotransformao

Vrios

f
frmacos e substncias ambientais
induzir ou inibir o Sistema Enzim
Enzimtico
Microssomal.
Microssomal.

Indutores:

Barbit
Barbitricos
Fenito
Fenitona
Nidrocarbonetos polic
policcliclos arom
aromticos (Bezopireno
(Bezopireno))
Hidrocarbonetos halogenados (DDT)
Nicotina
Etanol (ingesto crnica)

Biotransformao:
Oxidao No-Microssomal

As

enzimas sol
solveis encontradas no citosol
ou nas mitocndrias das c
clulas so
respons
responsveis pelo
pelo metabolismo de um
nmero
relativamente
pequeno
de
compostos.

Alcool desidrogenase e alde

aldedo desidrogenase
Etanol
acetalde
acetaldedo e acetato
Xantina oxidase
Hipoxantina
xantina
cido rico
Monoamino oxidase
Metabolismo das catecolaminas e serotonina

Biotransformao:
Reduo

Ocorre

tanto no sistema microssomal e no

microssomal.
microssomal.

menos comum do que a oxida
oxidao.

Microssomal:
Microssomal:

Nitro: Cloranfenicol
Azo: Prontosil

NoNo-Microssomal:
Microssomal:

Alde
Aldedo: Hidroto de Cloral
Cetona: Naloxona
Quinona:
Quinona: Menadiona

10

Biotransformao:
Hidrlise

Existem

hidrolases nono-microssomais numa

variedade de sistemas corporais, incluindo o
plasma.

Hidrolases nono-microssomais:
microssomais:

Esterases
Acetilcolina
Succinilcolina
Proca
Procana
Peptidases
Pr
Pr-isulina
Amidase
Procainamida e indometacina

Foram isoladas tamb

tambm hidrolases microssomais

Biotransformao:
Conjugao

RefereRefere-se

ao acoplamento de um frmaco ou
do seu metab
metablito com um substrato
end
endgeno.
geno.

O conjugado uma substncia polar
facilmente excretada.

Tipos de substratos end
endgenos:

sulfato

inorgnico

grupo metil

sulfato inorgnico

cido aceetico

amino
aminodo

carboidrato

11

Biotransformao:
Conjugao

Conjuga
Conjugao

com cido glicurnico

Rea
Reao

de conjuga
conjugao mais comum

Ocorre com

Fen
Fenis
lcoois
cidos carbox
carboxlicos

Ocorre

forma
formao de cido glicurnmico ativado
(cido
uridina
difosfoglicurnico,
UDPdifosfoglicurnico,
UDPGlicuron
Glicurondio)
dio) a partir da glicose 11-fosfato, que
reage com o f
frmaco ou seu metab
metablito:
lito:
UDPUDP-Glicuron
Glicurondio + ROH

RO-Glicuron
Glicurondio + UDP

ROH representa o f
frmaco ou seu metab
metablito

Biotransformao:
Conjugao

Em geral, os glicuron
glicurondios so inativos,
inativos, sendo
rapidamente excretados na urina ou na bile por
sistemas de transportes aninico.
Os glicuron
glicurondios eliminados na bile podem ser
hidrolizados por BB-glicuronidases intestinais ou
bacterianas, podendo ocorrer reabsor
reabsoro do f
frmaco
livre (recircula
o entero(recircula
entero-hep
heptica).
tica).
A recircula
recirculao enteroentero-hep
heptica pode prolongar
acentuadamente a elimina
eliminao de um f
frmaco.

12

Biotransformao:
Conjugao

Todas

as conjugaes, exceto a
formao
de
glicurondios,
so
catalizadas
por
enzimas
no
microssomais.

Biotransformao:
Fatores que interferem

1. Genticos

O

metabolismo de alguns f
frmacos
geneticamente controlado:
A acetila
acetilao da isoniazida
Hidr
Hidrlise da acetilcolina

2. Propriedades qumicas do frmaco

Certos

f
frmacos so capazes de estimular ou
inibir o metabolismo de outros f
frmacos:
Fenobarbital estimula o metabolismo da
difenildifenil-hidanto
hidantona

13

Biotransformao:
Fatores que interferem

3. Via de administrao

A

via oral pode resultar no extenso metabolismo

hep
heptico de alguns f
frmacos (efeito de primeira
passagem)

4. Dieta

A

inani
inanio pode causar deple
depleo das reservas
de glicina e alterar o mecanismo de conjuga
conjugao
com a glicina.
glicina.

Biotransformao:
Fatores que interferem

5. Posologia

As

doses t
txicas podem provocar deple
depleo das
enzimas necess

rias
para
as
rea
necess
reaes de
detoxifica
detoxificao.
o.

6. Idade

O

f
fgado incapaz de detoxificar frmacos,
como o cloranfenicol,
cloranfenicol, em rec
recm-nascidos, o que
no ocorre em adultos.

14

Biotransformao:
Fatores que interferem

7. Sexo

Os

homens jovens so mais sujeitos seda

sedao
produzida por barbit
barbitricos do que as mulheres.

6. Doena

A

presen
presena de hepatopatia diminui a
capacidade de metabolizar os f
frmacos.

A doen
doena renal diminui a excre
excreo de f
frmacos
.

Biotransformao:
Fatores que interferem

8. Diferena entre espcies

Os

achados experimentais em animais no so

necessariamente
observados
em
seres
humanos.

6. Ritmo circadiano

Em

ratos e camundongos, o metabolismo de

alguns f
frmacos segue o ritmo diurno. Pode
ocorrer tamb
tambm em seres humanos.

15

Excreo dos Frmacos

Excreo

A excreo dos frmacos refere-se ao

processo pelo qual um frmaco ou
metablito eliminado do organismo.

16

Excreo:
Vias de Eliminao

O rim o mais importante rgo de

excre
excreo.
O trato biliar e as fezes constituem
importantes vias de excre
excreo de alguns
frmacos que so metabolizados no f
fgado.
Tamb
Tambm podem ser excretados no ar
expirado,
expirado, suor,
suor, saliva,
saliva, lgrimas e leite (so
lipossol
lipossolveis e nono-ionizados).

Excreo:
Vias de Eliminao

Excre
Excreo atrav
atravs da urina:
urina:

Filtra
Filtrao

glomerular:
glomerular: os compostos hidrossol
hidrossolveis
e polares so incapazes de sofrer difuso
retr
retrgrada da circula
circulao e so excretados, a no
ser que exista algum transporte espec
especfico para a
sua reabsor
reabsoro.

Secre
Secreo tubular ativa: No t
tbulo proximal
(penicilina, quinina, etc.)

Reabsor
Reabsoro tubular passiva.

17

18

Excreo:
Droga Lipoflica

Baixa converso hep

heptica
da droga em seu metab
metablito
hidrof
hidroflico.

Excre
Excreo do metab
metablito

Excreo:
Droga Lipoflica

Rpida
e
completa
converso hep
heptica da
droga em seu metab
metablito
hidrof
hidroflico.

Excre
Excreo do metab
metablito

19

20