Rev Bras Pisquiatr 2004;26(3):207-10

ATUALIZAO

Aprendizado e memria
Learning and memory
Paul Lombrosoa
Original version accepted in English

aYale Child Study Center, USA

Resumo
A memria dividida de duas grandes formas: explcita e implcita. O hipocampo necessrio para a formao das memrias explcitas, ao passo que
vrias outras regies do crebro, incluindo o estriado, a amgdala e o nucleus accumbens, esto envolvidos na formao das memrias implcitas. A
formao de todas as memrias requer alteraes morfolgicas nas sinapses: novas sinapses devem ser formadas ou antigas precisam ser fortalecidas. Considera-se que essas alteraes reflitam a base celular subjacente das memrias persistentes. Considerveis avanos tm ocorrido na ltima dcada em relao a nossa compreenso sobre as bases moleculares da formao dessas memrias. Um regulador-chave da plasticidade sinptica uma via de sinalizao que inclui a protena-quinase ativada por mitgenos (MAP). Como essa via necessria para a memria e o aprendizado normais, no surpreendente que as mutaes nos membros dessa via levem a prejuzos no aprendizado. A neurofibromatose, a sndrome de
Coffin-Lowry e a de Rubinstein-Taybi so trs exemplos de transtornos de desenvolvimento que apresentam mutaes em componentes-chave na via
de sinalizao da protena-quinase MAP.
Descritores: Aprendizado; Memria; Gentica

Abstract
Memory is broadly divided into declarative and nondeclarative forms of memory. The hippocampus is required for the formation of declarative memories, while a number of other brain regions including the striatum, amygdala and nucleus accumbens are involved in the formation of nondeclarative
memories. The formation of all memories require morphological changes of synapses: new ones must be formed or old ones strengthened. These
changes are thought to reflect the underlying cellular basis for persistent memories. Considerable advances have occurred over the last decade in our
understanding of the molecular bases of how these memories are formed. A key regulator of synaptic plasticity is a signaling pathway that includes
the mitogen activated protein (MAP) kinase. As this pathway is required for normal memory and learning, it is not surprising that mutations in members of this pathway lead to disruptions in learning. Neurofibromatosis, Coffin-Lowry syndrome and Rubinstein-Taybi syndrome are three examples of
developmental disorders that have mutations in key components of the MAP kinase signaling pathway.
Keywords: Learning; Memory; Genetics

A capacidade de aprender algo novo e ento armazenar as informaes na memria a longo prazo parte do desenvolvimento
normal. Como clnicos, somos freqentemente chamados a avaliar
se a criana est-se desenvolvendo de forma adequada.
Habilidades especficas esto surgindo no tempo apropriado ou
esto atrasadas? Por exemplo, marcos importantes do desenvolvimento incluem a capacidade de ler e de interagir adequadamente
com os colegas de infncia. Os mecanismos pelos quais as
crianas aprendem a sentar e a engatinhar, a caminhar e a falar,
e a desenvolver habilidades sociais tm sido intensamente focados
por psiclogos e psiquiatras ao longo dos anos. Vrias teorias que
tratam dessas questes no nvel sistmico foram propostas,
incluindo as teorias segundo perspectivas psicanalticas, cognitivas e de aprendizado.
Somente nas ltimas dcadas os pesquisadores comearam a
estudar essas questes no nvel molecular.1 O que surgiu desses
estudos uma teoria fascinante de como as clulas dentro do sistema nervoso central se comunicam entre si durante o aprendizado, e como os neurnios, que so responsveis, em ltima instncia, por permitirem o aprendizado e a memria, realizam essa
tarefa.

igualmente interessante aprender como interrupes desses

processos normais contribuem para os transtornos do desenvolvimento. esperado que mutaes dos genes necessrios para
o aprendizado normal levem a incapacidades especficas de desenvolvimento. Esta breve reviso resume os mais importantes conceitos emergentes no campo dos transtornos do desenvolvimento.
Inicialmente, discutimos diferentes formas de memria e, na
seqncia, revisamos alguns dos eventos moleculares dentro dos
neurnios que so necessrios para a formao de tais memrias.
Utilizamos trs exemplos para mostrar como a interrupo da
seqncia normal dos eventos moleculares leva a transtornos cognitivos especficos. Por fim, discutimos indicaes para futuras
pesquisas. A limitao de espao exige que esse campo de estudo
seja resumido de forma abrangente, sem citaes completas
sobre todos os assuntos. Os leitores interessados so estimulados
a prosseguir com a leitura adicional dos trabalhos listados ao final
do artigo.
Dois conceitos centrais surgiram a partir das pesquisas recentes
na rea de aprendizagem e memria.1 O primeiro pertence
questo, discutida por muitas dcadas, se regies especficas do
crebro participam em formas especficas de aprendizado. Uma
207

Aprendizado e memria / Lombroso P

viso anterior, que postulava que o sistema nervoso atuaria em

bloco para alcanar o aprendizado e a memria, determinava que
as leses corticais produziriam dficits cognitivos que aumentariam em gravidade segundo o tamanho da leso. Hoje em dia, no
entanto, parece claro que tipos especficos de tarefas so aprendidos dentro de regies cerebrais especficas. Essa viso surgiu a
partir do estudo de indivduos com leses cerebrais muito delimitadas, acompanhadas por dficits de memria muito caractersticos trabalho que tem sido confirmado em experimentos com animais. Os primeiros estudos se concentraram no papel do hipocampo para o aprendizado e a memria. As leses do hipocampo impedem o surgimento de novas memrias de um tipo especfico, o tipo
de memria que utilizamos para aprender novos fatos ou eventos.
Surpreendentemente, outros tipos de memria permaneceram
intactas.
Isso levou os pesquisadores a proporem duas grandes formas de
memria: a explcita (ou declarativa) e a implcita (ou no-declarativa). As memrias explcitas so aquelas sobre as quais
podemos falar, como o jantar de ontem noite ou a data de um
acontecimento histrico. Tais memrias envolvem o pensamento
consciente. Sabemos que o hipocampo necessrio para a
aquisio desses tipos de memrias, pois as leses nessa regio
impedem os indivduos de estabelecerem novas memrias explcitas. possvel, no entanto, recuperar memrias explcitas mais
antigas, que foram armazenadas antes que ocorresse a leso.
Memrias implcitas so, normalmente, memrias de procedimentos ou associativas em sua natureza e freqentemente so
adquiridas de forma inconsciente. Por exemplo, aprender a andar
de bicicleta ou tocar um instrumento musical um conhecimento
de procedimento que depende do aprendizado de habilidades
motoras especficas e normalmente requerem mltiplas
repeties. No entanto, h tambm aspectos de memrias explcitas embutidas nesses exemplos. Podemos recordar a primeira
bicicleta que tivemos ou a cor do cabelo do professor de msica.
Esses tipos de memrias explcitas so processados pelo hipocampo. Por outro lado, para aprendermos a habilidade atravs da qual
nossos dedos percorrem as teclas do piano necessitamos da ativao dos gnglios da base e circuitos associados. Dessa forma,
os danos a esses ncleos prejudicam o aprendizado de procedimento. Indivduos com doena de Parkinson inicial ou coria de
Huntington possuem dficits especficos em sua capacidade de
aprender habilidades de procedimento que no so explicadas
pela perda de sua coordenao motora.
Outra forma de memria implcita particularmente relevante
para os clnicos. Se algum est caminhando na floresta e escuta
um som de galhos quebrando, ele pode ficar imvel ou adotar
medidas defensivas contra o que se pensa ser uma cobra. Esse
tipo de aprendizado importante para a sobrevivncia, pois
envolve a resposta de luta e fuga. Esse tipo de aprendizado, que
s vezes denominado aprendizado emocional ou associativo,
necessita de uma amgdala intacta. As teorias atuais que envolvem
a amgdala e os medos aprendidos sugerem que essa regio cerebral est envolvida em vrios transtornos psiquitricos, incluindo
ataques de pnico, fobias, transtornos de ansiedade e transtorno
de estresse ps-traumtico.
A amgdala , em geral, mencionada no contexto do aprendizado
do medo ou de outras respostas emocionais negativas, mas ela
tambm participa no processamento de memrias relativas a
208

Rev Bras Pisquiatr 2004;26(3):207-10

emoes positivas. Por exemplo, a amgdala ativada quando as

crianas aprendem a responder face de sua me e ao aprenderem habilidades sociais. A disfuno da amgdala e as conseqncias para esse tipo de aprendizado tm sido recentemente
implicadas no desenvolvimento do autismo e podem auxiliar a
explicar a grave incapacidade de relacionamento social observada
nessas crianas.
O segundo conceito central que surgiu das pesquisas sobre o
aprendizado e a memria que a formao das memrias de
longo prazo necessita de modificaes estruturais e outras modificaes funcionais nos neurnios. Uma srie de achados crticos
mostrou que o aprendizado necessita de alteraes morfolgicas
em pontos especializados dos contatos neuronais, as sinapses.
Estas se alteram com o aprendizado novas sinapses so formadas e antigas se fortalecem. Esse fenmeno, denominado plasticidade sinptica, observado em todas as regies do crebro.
Sinais eltricos denominados potenciais de ao trafegam
atravs do processo axonal do neurnio para atingir a sinapse. Ao
chegar ao final do axnio, denominado terminal pr-sinptico,
pacotes microscpicos (vesculas) rompem-se e liberam na fenda
sinptica (o espao entre dois processos neuronais) qualquer dos
vrios neurotransmissores utilizados dentro do SNC. Os transmissores se difundem atravs da estreita fenda sinptica e se ligam
aos receptores especficos no lado oposto, o stio ps-sinptico. Os
neurnios se comunicam entre si dessa maneira e a forma como
esse sinal processado a seguir pode ocasionar alteraes sinpticas de longa durao, resultando em plasticidade sinptica
induzida pela experincia.
Uma srie de eventos intracelulares necessria para que ocorram as modificaes estruturais da sinapse requeridas para o
aprendizado.2 Uma viso geral do que ocorre til antes de nos
voltarmos para alguns detalhes dos eventos moleculares iniciados
pelo sinal de ativao. Quando os sinais chegam ao stio ps-sinptico, a liberao do neurotransmissor ou, s vezes, do fator de
crescimento ativa as vias de sinalizao intracelular na clula
ps-sinptica, o que determina a produo de novas protenas utilizadas nas modificaes sinpticas. Uma imensa quantidade de
pesquisas tem sido dedicada ao entendimento desse processo na
ltima dcada. Hoje, conhecemos algumas das protenas crticas
nesta via desde a superfcie do neurnio ps-sinptico, pelo qual o
sinal chega ao ncleo da clula ps-sinptica, onde os genes so
ativados para produzirem as protenas necessrias para a modificao sinptica.
Um elemento-chave nesses eventos uma via de transduo de
sinal, conhecida como a via da protena-quinase MAP.3-4 As protenas-quinases ativadas por mitgenos (MAPK) so protenas sinalizadoras importantes ativadas pelos neurotransmissores e por
vrios fatores de crescimento. Um membro dessa famlia a
quinase regulada por sinais extracelulares (ERK). A cascata ERK
utilizada em todas as regies cerebrais em que a plasticidade
sinptica ocorre e sua ativao requerida para a formao de
novas memrias.5 Se a atividade das ERKs for bloqueada por meio
da injeo de um inibidor em uma regio cerebral como a amgdala, ser bloqueada a formao de todos os modos de aprendizado associados a essa estrutura. De forma similar, se a atividade da ERK for bloqueada no hipocampo, evita-se a formao dos
tipos hipocampais de memrias explcitas.
As ERKs so membros de uma famlia de enzimas denominadas

Rev Bras Pisquiatr 2004;26(3):207-10

quinases, que adicionam um grupo fosfato a um substrato protico. A adio de um grupo fosfato muito carregado negativamente,
em geral, leva a uma alterao na forma da protena-alvo, denominada alterao conformacional, que um pr-requisito para a
ativao de muitas protenas. Quando um sinal apropriado chega
sinapse, uma srie de protenas fosforiladas seqencialmente,
como um meio de amplificao do sinal. Essa cascata de ativao
protica leva regulao de fatores de transcrio, uma famlia de
genes de controle importante.6 Os fatores de transcrio ligam-se
aos stios reguladores dos genes e iniciam sua transcrio. Dessa
forma, o sinal originado na superfcie do neurnio ps-sinptico
transferido para o ncleo e um grupo de protenas produzido,
levando a alteraes estruturais dentro desse neurnio, que se
torna mais sensvel a uma futura ativao sinptica do mesmo
tipo. Por exemplo, um sinal que previamente tenha sido incapaz de
ativar o neurnio agora ser capaz de faz-lo.
Um ponto-chave na presente discusso que uma srie de protenas especficas necessria para a ativao da via ERK e que a
ativao dessa via leva sntese protica. A chegada do sinal
superfcie da clula ativa a quinase que, por sua vez, ativa seqencialmente outras quinases que, finalmente, fosforilam os fatores
de transcrio o ltimo passo dos eventos que levam sntese
de novas protenas. Portanto, a interrupo de quaisquer dos componentes dessa via pode prejudicar a formao das modificaes
estruturais dentro da sinapse que so requeridas para a memorizao. Recentemente, foram descobertas mutaes em vrios
genes que codificam as protenas envolvidas nessa via. Indivduos
com essas mutaes podem apresentar transtornos de desenvolvimento que sero discutidos a seguir.
A neurofibromatose uma enfermidade autossmica dominante
com vrias caractersticas clnicas, incluindo tumores de origem
neurolgica que aparecem por todo o corpo. Aproximadamente
metade dos indivduos afetados apresenta tambm retardo mental. interessante que o retardo mental no resultado de
tumores cerebrais e ocorre somente com certos tipos de
mutaes no gene da neurofibromatose.
O gene que causa a neurofibromatose (NF1) foi recentemente
identificado e vrias mutaes diferentes foram encontradas em
pacientes afetados.7 A variabilidade nos tipos de mutaes
(mutaes pontuais, inseres ou delees) reflete o alto nvel da
heterogeneidade fenotpica desse transtorno. A poro mutada do
gene determina se a criana desenvolver ou no dficits cognitivos, alm dos tumores benignos caractersticos. Em outras
palavras, a protena normal, associada a esse gene, possui vrios
domnios proticos com funes celulares especficas. O local e o
tipo de mutao afetam uma ou outra dessas funes
A protena codificada pelo gene NF1 a neurofibrina. Um dos
domnios proticos da neurofibrina regula a via da MAP quinase.
As mutaes presentes nesse domnio resultam em dficits cognitivos. A neurofibrina normalmente torna inativa uma das protenas
inicialmente ativadas pelos neurotransmissores e pelos fatores de
crescimento na superfcie celular. As mutaes dentro desse
domnio da protena interferem na sua capacidade de regular a via
ERK. O resultado que a via da MAP quinase no pode ser desligada. A ativao constitutiva resultante da MAP quinase interrompe
a capacidade dessa via em responder apropriadamente aos sinais
neuronais aferentes. O resultado final que o aprendizado normal
no ocorre e os indivduos com esse tipo de mutao so retarda-

Aprendizado e memria / Lombroso P

dos mentalmente.
Uma mutao em uma segunda protena nessa via leva sndrome de retardo mental de Coffin-Lowry.8 Um dos alvos da MAP
quinase uma quinase da cascata de ativao denominada
quinase S6 ribossmica (rsk2). A rsk2 uma protena quinase que
entra no ncleo rapidamente aps ser ativada. Dentro do ncleo,
ela fosforila o CREB, um fator de transcrio chave. A ativao do
CREB necessria para a ligao aos genes-alvo e induo da sua
transcrio. As mutaes no gene rsk2 mais uma vez interrompem
a cascata normal da superfcie neuronal para o ncleo. Como uma
conseqncia das mutaes no gene rsk2, a transcrio gnica
normal no ocorre e as protenas necessrias para as modificaes sinpticas no so produzidas. O aprendizado normal ,
portanto, prejudicado.
Um terceiro transtorno associado a mutaes nessa via a sndrome de Rubinstein-Taybi (RTS).9 Os indivduos com RTS possuem
vrios sinais clnicos caractersticos, incluindo anormalidades
faciais, dedos achatados e retardo mental. Uma mutao no gene
da protena ligadora do CREB (CBP) foi recentemente descoberta
em pacientes com fentipo RTS. A protena CBP necessria para
a ativao normal do fator de transcrio CREB. Como resultado da
mutao, o CREB no funciona adequadamente e o complemento
normal de protenas no produzido. Aqui, novamente, a plasticidade sinptica interrompida e o aprendizado normal no pode
ocorrer.
Nos prximos anos, muitos laboratrios estaro focados na
descoberta de outras mutaes nos genes que codificam elementos da via da MAP quinase. Elas certamente existem e contribuem
para o desenvolvimento de retardo mental, que hoje tem origem
desconhecida. Os pesquisadores tambm determinaro se algumas das protenas que esto envolvidas na via da MAP quinase so
expressadas somente dentro de certas regies cerebrais. As
mutaes nesses genes poderiam, ento, levar a uma variedade de
transtornos psiquitricos. Por exemplo, muitos genes somente se
expressam em regies cerebrais especficas e durante perodos
precisos de desenvolvimento. O tecido e a expresso temporal
especfica desses genes esto sob controle de vrios fatores de
transcrio. plausvel que as mutaes possam interromper, por
exemplo, o timing ou a quantidade de protenas que regulam a via
da MAP quinase dentro dos neurnios da amgdala e que essas
mutaes possam alterar a capacidade da amgdala de mediar a
resposta de medo.
As supostas mutaes na via MAPK poderiam levar tambm
hiperatividade dessa via. Os indivduos afetados poderiam, ento,
aprender demasiado fcil ou rapidamente e associar o medo com
algo que no representa um perigo real. Esse tipo de mutao
poderia fazer alguns indivduos vulnerveis desenvolverem
ataques de pnico, fobias especficas ou transtorno de ansiedade.
Esse campo est-se modificando rapidamente, em grande parte
pelo uso de tcnicas moleculares, que demonstraram ser
poderosos acrscimos em nosso arsenal para tentarmos entender
algumas das causas moleculares subjacentes aos transtornos do
desenvolvimento.

Financiamento e Conflito de Interesses: Inexistente.

Recebido em 06.06.2004
Aceito em 12.07.2004
209

Aprendizado e memria / Lombroso P

Rev Bras Pisquiatr 2004;26(3):207-10

Referncias
1. Squire LR, Kandel ER. Memory: From Mind to Molecule. New York:
Scientific American Library; 1999.
2. Roberson ED, English JD, Adams JP, Selcher JC, Kondratick C, Sweatt JD.
The mitogen-activated protein kinase cascade couples PKA and PKC to
CREB phosphorylation in area CA1 of hippocampus. J Neurosci.
1999;19:4337-48.
3. Orban PC, Chapman PF, Brambilla R. Is the Ras-MAPK signalling pathway
necessary for long-term memory formation? Trends Neurosci. 1999;22:3844.
4. Atkins CM, Selcher JC, Petraitis JJ, Trzaskos JM, Sweatt JD. The MAP
kinase cascade is required for mammalian associative learning. Nature
Neurosci. 1998;1:602-9.
5. English JD, Sweatt JD. A requirement for the mitogen-activated protein
kinase cascade in hippocampal long-term potentiation. J Biol Chem.
1997;272:19103-6.
6. Impey S, Obrietan K, Wong ST, Poser S, Yano S, Wayman G, et al. Cross
talk between ERK and PKA is required for Ca2+ stimulation of CREBdependent transcription and ERK nuclear translocation. Neuron.
1998;21:869-83.
7. Costa RM, Federov NB, Kogan JH, Murphy GG, Stern J, Ohno M, et al.
Mechanism for the learning deficits in a mouse model of neurofibromatosis type 1. Nature. 2002;415:526-30.
8. Jacquot S, Merienne K, De Cesare D, Pannetier S, Mandel JL, SassoneCorsi P, et al. Mutation analysis of the RSK2 gene in Coffin-Lowry patients:
extensive allelic heterogeneity and a high rate of de novo mutations. Am J
Hum Genet. 1998;63:1631-40.
9. Petrij F, Giles RH, Dauwerse HG, Saris JJ, Hennekam RC, Masuno M, et al.
Rubinstein-Taybi syndrome caused by mutations in the transcriptional coactivator CBP. Nature. 1995;376:348-51.

Correspondncia
Paul Lombroso
E-mail: paul.lombroso@yale.edu

210