ARTIGO INDITO

Clulas-tronco em Odontologia
Ana Prates Soares*, Lugya Amorim Henriques Knop*, Alan Araujo de Jesus **, Telma Martins de Arajo***

Resumo

Introduo: existe um grande interesse no desenvolvimento de tcnicas para a manipulao

de clulas-tronco, no intuito de instituirem-se tratamentos restauradores de tecidos e rgos.
Para que a bioengenharia seja eficaz, faz-se necessria a presena de trs fatores: as prprias
clulas-tronco, uma matriz extracelular e fatores de crescimento. Existem inmeros fatores de
crescimento envolvidos no desenvolvimento do rgo dentrio. Por isso pesquisadores ainda
no foram capazes de formar um rgo completo, embora existam diversos estudos evidenciando a formao de esmalte e dentina a partir de clulas-tronco isoladas da polpa dentria.
Recentemente, tambm foram isoladas clulas-tronco da polpa dos dentes decduos. Sabe-se
que estas clulas so altamente proliferativas, sendo de grande importncia para o cirurgiodentista o conhecimento do seu comportamento biolgico e tcnicas de obteno. Objetivo:
este estudo teve como objetivo realizar uma reviso de literatura acerca das atuais tendncias
das pesquisas com clulas-tronco na Odontologia, alm de discorrer sobre os fatores implicados para o sucesso na utilizao prtica dessas clulas.
Palavras-chave: Clulas-tronco. Bioengenharia. Pesquisa em Odontologia.

de mecanismos para a utilizao de clulas-tronco

na reposio de tecidos bucais12.
Para a bioengenharia essencial uma trade
composta por clulas-tronco ou progenitoras, uma
matriz que funcione como arcabouo e protenas
sinalizadoras, denominadas fatores de crescimento,
como estmulo para diferenciao celular (Fig. 1).
O objetivo desta reviso de literatura foi discorrer acerca das tcnicas da bioengenharia e relatar os resultados obtidos nos experimentos com
clulas-tronco, bem como suas reais tendncias na
aplicao em Odontologia.

INTRODUO
A perda dentria e dos tecidos periodontais
pode resultar em movimento dos dentes remanescentes, dificuldade na mastigao, fonao, desequilbrio na musculatura e comprometimento da
esttica dentria e do sorriso, comprometendo a
auto-estima. Atualmente existem diversas terapias
para substituio dos rgos dentrios, todas elas
baseadas em tcnicas no-biolgicas e sujeitas a
falhas26. Apesar desta condio ser uma anormalidade comum e no ameaar a vida do paciente, esforos tm sido dirigidos para o desenvolvimento

* Acadmicas do Curso de Graduao em Odontologia - UFBA.

** Especialista em Prtese Dental (ABO/Ba). Mestre em Odontologia (FOUFBA). Doutorando em Biotecnologia UEFS/FIOCRUZ.
*** Doutora e Mestre em Ortodontia UFRJ. Professora Titular de Ortodontia UFBA. Diplomada pelo Board Brasileiro de Ortodontia e Ortopedia Facial.

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J as clulas-tronco adultas apresentam a vantagem de serem autognicas, no incorrendo em

limitaes morais, e responsivas aos fatores de
crescimento inerentes ao hospedeiro. No entanto
tambm apresentam desvantagens, como o fato
de no serem pluripotentes, a dificuldade de obtlas, purific-las e cultiv-las in vitro, alm de sua
presena em menor quantidade nos tecidos24. A
principal fonte de clulas-tronco adultas a medula ssea. Estas clulas tm a capacidade de se
diferenciarem em clulas dos tecidos sseo, adiposo, cartilaginoso e muscular, o que demonstra sua
alta plasticidade9.
Inmeros estudos tm isolado clulas altamente proliferativas, derivadas da polpa dentria3,8,18,19,20,27.Constatou-se que tais clulas so
multipotentes e possuem a capacidade de autorenovao e de diferenciao em diversos tipos
celulares. Foi observada uma converso fenotpica destas clulas, atravs da expresso de protenas adiposas (PPAR 2, sigla do ingls peroxisome
proliferator activated receptor 2, e a lipoprotena lipase), aps o estmulo por um meio de

CLULAS-TRONCO OU PROGENITORAS
Clulas-tronco so definidas como clulas indiferenciadas com grande capacidade de auto-renovao e de produzir pelo menos um tipo celular
altamente especializado. Existem duas categorias
de clulas-tronco: as clulas-tronco embrionrias
pluripotentes e a linhagem de clulas unipotentes ou multipotentes, denominadas clulas-tronco
adultas, que residem em tecidos diferenciados22.
A maior vantagem do uso de clulas-tronco
embrionrias a sua capacidade de proliferao e
de diferenciao em diversos tipos celulares. Mas
existem desvantagens, como a sua instabilidade
gentica, a obrigatoriedade de sua transplantao
para hospedeiros imunocomprometidos, o risco de
formao de teratocarcinomas e de contaminao
atravs do seu cultivo em fibroblastos de ratos22,
alm da questo tica18. A viabilidade do uso de
clulas-tronco adultas na regenerao e reconstruo de tecidos tem suscitado grande interesse na
comunidade cientfica, dado o aumento de leis em
diversos pases que probem o uso de clulas-tronco embrionrias em pesquisas24.

matriz

clulas-tronco

fatores de crescimento

FIGURA 1 - Fatores necessrios para a bioengenharia na Odontologia.

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formao de tecido sseo fibroso autlogo a partir

de clulas-tronco provenientes de polpas de indivduos com idades acima de 30 anos, assim como a
diferenciao dessas clulas em odontoblastos11.
Os marcadores para as clulas-tronco so de extrema importncia, pois estas clulas residem em
diferentes locais dentro do tecido26. So necessrios mais estudos sobre marcadores especficos que
possam identificar nichos de clulas-tronco presentes na polpa dentria in situ e sobre como se d
o desenvolvimento desses nichos9. possvel que
as clulas-tronco da polpa humana e do ligamento
periodontal estejam associadas com a microvasculatura8,25. Atualmente so utilizados os seguintes
marcadores microvasculares, para localizao de
tais clulas: STRO-1 (marcador de clulas do estroma), Fator Von Willebrand e CD146 (molcula da
superfcie de clulas endoteliais)18,25,26. A expresso
da telomerase celular em tecidos normais parece estar associada presena de clulas-tronco.
Tcnicas de deteco in situ dessa ribonucleoprotena tm a possibilidade de atuarem como
marcadores celulares9.

cultura com alto potencial indutivo adipognico.

Ademais, as clulas-tronco da polpa dentria expressaram nestina e protena glial fibrilar cida
(GFAP, sigla do ingls glial fibrilar acid protein),
que so marcadores de precursores neurais e clulas gliais, respectivamente7.
Existem evidncias de que clulas-tronco de
dentes decduos so similares quelas encontradas
no cordo umbilical. Quando comparadas s clulas-tronco provenientes da medula ssea e da polpa de dentes permanentes, notou-se que as SHED
(stem cells from human exfoliated deciduous teeth) apresentam uma maior taxa de proliferao.
Alm disso, os dados desse estudo indicam que as
SHED possuem habilidade de se diferenciarem
em clulas odontoblsticas funcionais, adipcitos
e clulas neurais, alm de estimularem a osteognese aps transplantao in vivo (Fig. 2)16.
Pesquisas demonstraram que clulas-tronco da
polpa requerem um meio indutor apropriado e um
arcabouo composto por hidroxiapatita/triclciofosfato para induzir a formao de osso, cemento e
dentina in vivo3,8. Alguns autores demonstraram a

clulas-tronco
isoladas

adipcitos

odontoblastos

clulas neurais

FIGURA 2 - Clulas-tronco isoladas do tecido pulpar de dentes decduos tm alta capacidade proliferativa e so capazes de se diferenciarem em odontoblastos
maduros, adipcitos ou clulas neurais.

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Pesquisadores cultivaram clulas-tronco da

medula ssea e da polpa humana, provenientes de
terceiros molares impactados, e analisaram a expresso gentica dessas clulas, atravs do mtodo
cDNA Microarray. Foi demonstrado um padro
gnico altamente similar entre esses dois tipos celulares, com exceo de alguns genes, incluindo o
IGF-2 (fator de crescimento insulnico-2, sigla do
ingls insulinic growth factor-2) e colgeno tipo
XVIII 1, no entanto ainda desconhecida a expresso dessa diferena27.

plexo dentino-pulpar, sugerindo que protenas derivadas da matriz extracelular desempenham uma
funo essencial na diferenciao odontoblstica.
Fibroblastos isolados a partir da polpa dentria
foram cultivados em matriz composta por fibras
de cido poligliclico e, aps 60 dias, exibiram celularidade similar encontrada na polpa humana
normal, indicando que esta matriz apresenta boas
propriedades para a bioengenharia17.
FATORES DE CRESCIMENTO
A morfognese dentria envolve uma srie de
interaes dinmicas e recprocas entre o ectoderma e o mesnquima29. Os fatores de crescimento
so protenas secretadas extracelularmente que
governam a morfognese durante tais interaes e
compreendem cinco famlias proticas: protenas
morfogenticas sseas (BMPs, sigla do ingls bone
morphogenetic protein); fatores de crescimento
para fibroblastos (FGFs, sigla do ingls fibroblast
growth factor); protenas Hedgehog (Hhs), protenas wingless e int-related (Wnts) e fator de necrose
tumoral (TNF, sigla do ingls tumor necrosis factor)19. Apesar destas famlias distintas estarem envolvidas no desenvolvimento dentrio, as BMPs so
suficientes para a formao de dentina terciria20.
Alguns autores demonstraram ainda que a
regenerao da polpa induzida por hidrxido de
clcio mediada pela sinalizao Notch clula-clula. Os resultados foram consistentes para afirmar
que esta sinalizao controla o destino de clulastronco provenientes da polpa, durante a regenerao da mesma15.
A famlia BMP faz parte da super-famlia
TGF- , composta de 25 fatores moleculares15. As
BMPs podem ser divididas em 4 sub-famlias distintas: a primeira BMP-2 e 4; a segunda BMP-3
e BMP-3B, esta ltima tambm conhecida como
fator de crescimento/diferenciao 10 (GDF-10,
sigla do ingls growth/differentiation factor); a
terceira BMPs 5, 6, 7 e 8 e a quarta GDFs 5, 6 e 7,
tambm conhecidas por protenas morfogenticas
1, 2 e 3 derivadas da cartilagem20.

MATRIZ
Para bioengenharia de tecidos, uma matriz essencial, pois fornece o arcabouo necessrio para o
transporte de nutrientes, oxignio e resduos metablicos. Esse arcabouo deve ser biocompatvel, no
irritante e resistente. A matriz composta por materiais sintticos ou naturais18. Os componentes da
matriz funcionam ativando morfogenes das clulas
implantadas19,20, enquanto esta gradualmente degradada e substituda pelo tecido regenerado19. Para
a formao de tecido dentrio tm sido utilizadas
as matrizes PGA (cido poligliclico, sigla do ingls
polyglycolic acid)6,10 e PLGA (cido poli co-glicoldeo copolmero, sigla do ingls poli co-glycolide
copolymer), ambas apresentando similaridade no
suporte de crescimento de tecidos dentrios altamente organizados6.
Tambm pode ser usado um sistema de matriz
com a configurao tri-dimensional, a partir do colgeno tipo I, para o cultivo de clulas-tronco em
experimentos, visando sua diferenciao em odontoblastos5. Neste estudo objetivou-se avaliar a resposta de clulas-tronco provenientes do primeiro
arco branquial de ratos ao estmulo por TGF- 1
(sigla do ingls transforming growth factor 1) e
DNCP (protena no-colagnica da matriz extracelular dentria, sigla do ingls dentin non colagenic
protein) atravs da expresso de protenas caractersticas de odontoblastos. Apenas no grupo tratado
somente com fator de crescimento TGF- 1 no
houve a formao de tecido semelhante ao com-

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Em um estudo observou-se a expresso de BMP2, BMP-4, BMP-7, BMP-8, GDF-5 e GDF-6 atravs
do mtodo de hibridizao e posterior anlise com
PCR nas polpas dentrias de incisivos de ratos. Os
autores afirmaram que tais fatores so crticos para
o desenvolvimento dentrio e reparo pulpar. No
foi detectada a expresso de BMP-3 neste tecido21.
As BMPs tambm so expressas no epitlio estrelado do rgo do esmalte durante a fase
de capuz e esto associadas com a diferenciao
dos ameloblastos e odontoblastos20. O hormnio
de crescimento pode induzir a expresso dessas
BMPs durante a formao dentria12.
No incio da morfognese dentria, BMP-2, BMP4 e BMP-7 agem como importantes sinalizadores epiteliais que regulam a diferenciao do mesnquima
derivado da crista neural em uma linhagem odontogncia12, 28. Tais sinalizadores ainda determinam o nmero e a posio das cspides dos dentes29.
Clulas da polpa dentria de porcos, cultivadas e tratadas com BMP-2, foram transplantadas
para dentes despolpados de ces, com o objetivo
de observar a diferenciao odontoblstica e a formao de dentina. A expresso do RNAm de sialofosfoprotenas da dentina (Dspp, sigla do ingls
dentin sialophosphoprotein) e de metaloproteinases-20 da matriz (MMP-20, em ingls matrix metalloproteinases-20) confirmou a diferenciao de
clulas pulpares em odontoblastos. Tal resultado
comprovou o efeito estimulatrio da BMP-2 para
a formao de dentina10.
Foi demonstrado que a BMP-4 expressa pelos pr-odontoblastos da bainha epitelial da raiz.
Ademais, BMP-2 e BMP-7 so observadas em
pr-odontoblastos e em odontoblastos durante
um perodo relativamente curto de diferenciao,
estando ausentes em odontoblastos maduros localizados na superfcie da dentina coronria e radicular. BMP-3 foi localizada em ambas as clulas na
rea da raiz, mas no em odontoblastos diferenciados e secretores presentes na coroa dentria21.
Os membros da famlia FGF agem em diferentes momentos da odontognese, desde o incio do

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desenvolvimento dentrio at a formao da ltima

cspide29. FGFs regulam a expresso de diversos
genes e induzem a proliferao do mesnquima20.
Dentre os trs membros da famlia Hedgehog
(Hh) presentes nos vertebrados, Shh (sigla do ingls Sonic Hedgehog) o nico ligante Hh expresso nos dentes, sendo expresso durante o desenvolvimento inicial do germe dentrio29.Com o
objetivo de investigar a funo da protena Shh,
pesquisadores bloquearam sua sinalizao atravs
de anticorpos neutralizantes e observaram que
Shh possui duas funes no incio da odontognse.
A primeira durante a formao do boto dentrio, ao estimular a proliferao epitelial, e a segunda o aumento da sobrevida da clula epitelial
durante o estgio de capuz4.
A maioria dos genes Wnt expressa pelo epitlio dentrio. Sugere-se que o Wnt7b interaja na sinalizao Shh para estabelecimento dos limites entre o ectoderma oral e dentrio, posicionando assim
os locais de formao das estruturas dentrias29.
Sabe-se que os fatores de necrose tumoral
(TNF) so cruciais na formao das cspides dos
molares29.
APLICAES EM ODONTOLOGIA
A terapia com clulas-tronco adultas geralmente
precedida pela compreenso de todas as suas propriedades, o controle de sua proliferao e os fatores
que determinam sua diferenciao. A regenerao de
um rgo dentrio no simples, pois seu desenvolvimento determinado por interaes complexas e
inmeros fatores de crescimento29 e, ainda, a diferenciao celular est ligada a mudanas morfolgicas
no decorrer da formao do germe dentrio9. Tem
sido proposta a utilizao de clulas-tronco adultas
em diversas reas da Odontologia.
Em um estudo in vitro2, clulas-tronco mesenquimais obtidas da medula ssea de ratos
foram isoladas e induzidas a se diferenciarem
em clulas condrognicas e osteognicas atravs
de estmulo com fator de crescimento tumoral
(TGF-1). As mesmas foram encapsuladas em

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duas camadas de matriz composta por hidrogel de

polietilenoglicol, moldadas em forma de cndilo de
humanos. Esses moldes de acrlico foram implantados
em dorsos de ratos imunodeficientes. Foi observada a
formao de uma estrutura condilar aps 8 semanas
da implantao. Tal achado representa uma ferramenta til para um futuro desenvolvimento de cndilos
mandibulares atravs da engenharia tecidual2.
Em outra pesquisa, clulas-tronco mesenquimais provenientes de porcos foram isoladas, cultivadas em matriz de cido poli-dl-lctico-cogliclico e incubadas por 10 dias em meio de cultura
com suplemento osteognico. Posteriormente a
este perodo, as amostras foram transplantadas para
defeitos sseos mandibulares induzidos cirurgicamente e aps 6 semanas realizou-se a anlise histolgica, clnica e radiogrfica. Observou-se que os
defeitos foram preenchidos com um tecido denso,
semelhante ao osso, apresentando osteoblastos, ostecitos, vasos sanguneos e osso trabeculado1.
Inmeros esforos tm sido direcionados para a
regenerao periodontal. Laino et al.11 demonstraram a presena de clulas tronco-adultas no ligamento periodontal, com propriedade clonognica e
alta taxa proliferativa. Essas clulas foram estimuladas in vitro a diferenciarem-se em clulas tipo cementoblastos, atravs de um meio rico em L-ascorbato-2 fosfato, dexametasona e fosfato inorgnico;
aps 4 semanas observou-se acumulao clcica,
embora em menor proporo quando comparada com as clulas-tronco provenientes da medula
ssea e da polpa dentria. A anlise imunohistoqumica e Western blotting demonstraram que as
clulas-tronco do ligamento periodontal expressaram uma variedade de marcadores cementoblsticos/osteoblsticos. Ao serem transplantadas para
ratos imunocomprometidos as clulas formaram
uma estrutura semelhante ao cemento/ligamento
periodontal. Em defeitos criados cirurgicamente na
rea periodontal dos molares inferiores dos ratos, as
clulas se integraram ao ligamento periodontal em
duas das seis amostras e, ocasionalmente, uniram a
superfcie do osso alveolar ao dente. Esses achados

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implicam em uma possvel funo das clulas-tronco na regenerao tecidual periodontal, sendo necessrios estudos mais aprofundados.
O objetivo da Odontologia conservadora restaurar ou regenerar os tecidos dentrios para manter a
vitalidade, a funo e a esttica do dente. Gronthos
et al.8 iniciaram estudos para isolar clulas-tronco da
polpa dentria a partir de terceiros molares humanos
impactados. Em meio de cultura composto por L-ascorbato-2-fosfato, glicorticide e fosfato inorgnico,
foi observada a capacidade de tais clulas formar em
depsitos clcicos in vitro. Aps transplantao em
ratos imunocomprometidos, as clulas-tronco pulpares exibiram habilidade de formar uma estrutura
semelhante ao complexo dentina-polpa, composto
de uma matriz de colgeno tipo I altamente organizada, perpendicular camada tipo odontoblstica, e
tecido fibroso contendo vasos sanguneos, anlogo
polpa encontrada em dentes humanos normais. Outros pesquisadores14 cultivaram o mesmo tipo celular
em meio indutor de mineralizao semelhante e observaram a formao de hidroxiapatita com pequenas
quantidades de carbonatos, caractersticos de apatitas
biolgicas.
A matriz extracelular fosfoglicoprotica no-colagnica (MEPE, sigla do ingls matrix extracellular
phosphoglycoprotein) foi identificada recentemente
no tecido dentrio, tendo o peptdeo Dentonina derivado de sua seqncia gnica. A ao da Dentonina
sobre as clulas-tronco da polpa foi avaliada13. Observou-se um aumento na taxa de proliferao dessas
clulas, sendo possvel o uso deste peptdeo na regenerao da polpa em resposta a injrias como traumas
e cries. So necessrios mais estudos para aplicao
in vivo desta terapia.
Em um estudo23, foi testada a capacidade do epitlio odontognico de estimular clulas-tronco embriognicas e mesenquimais, provenientes dos tecidos
neural e medula ssea, a expressarem genes do desenvolvimento dentrio e, assim, substiturem o mesnquima dentrio na bioengenharia. Em amostras com
clulas embriognicas e neurais, observou-se a expresso de Dspp, gene expresso por odontoblastos,

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adultos, foi desenvolvido um experimento23. Verificou-se que aps 26 dias da transplantao houve formao de um dente ectpico, histologicamente normal, com presena de dentina, esmalte e um tecido
similar ao ligamento periodontal. Sendo identificada
pelos autores uma possibilidade de transplantao de
primrdios dentrios e seu subseqente desenvolvimento em humanos. Tal possibilidade leva a discusses sobre a tica na experimentao com embries
em desenvolvimento23.

sugerindo que apesar de no haver formao dentria,

h o estmulo para a diferenciao celular.
Um modelo de aplicao clnica da terapia endodntica foi proposto por Nakashima18, baseado no
cultivo, proliferao e diferenciao de clulas-tronco pulpares em odontoblastos, sua insero em uma
matriz moldada do preparo cavitrio que apresente
exposio pulpar e o posicionamento da matriz no
dente. Assim haveria a proliferao dos odontoblastos
e formao de dentina tubular funcional.
Na busca pela formao de um rgo dentrio
completo, foram desenvolvidos experimentos em ratos, utilizando primrdios da lmina dentria ao invs de populaes de clulas-tronco isoladas6,23. Isto
evidencia uma dificuldade na manipulao de todos
os fatores envolvidos no desenvolvimento de um rgo dentrio. Alm desta problemtica evidente a
necessidade da insero e funcionabilidade do rgo
formado, de maneira que possa se integrar ao sistema
estomatogntico.
Pesquisadores observaram que clulas dentrias
no estgio de boto, obtidas de ratos recm-nascidos,
cultivadas in vitro durante 6 dias e transplantadas para
dorsos de ratos imunocomprometidos, apresentaram
resultados timos na formao de coroas dentrias
maduras, com caractersticas muito semelhantes aos
dentes formados naturalmente6. Para determinar se
rudimentos dentrios em fase de campnula poderiam formar um rgo dentrio, quando transplantados para uma regio desdentada da maxila em ratos

CONSIDERAES FINAIS
Existe um grande avano nos experimentos com
clulas-tronco adultas provenientes de tecidos bucais. O seu fcil acesso e o fato de no serem rgos
vitais constituem um atrativo para testes de praticidade e viabilidade de tcnicas da bioengenharia.
possvel que, num futuro prximo, se utilize da
bioengenharia na terapia endodntica e periodontal, apesar de, atualmente, a cincia se encontrar
distante de desenvolver rgos dentrios completos
a partir de clulas-tronco, devido aos mecanismos
complexos da formao dentria.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem SempToshiba, pelo apoio
constante ao Centro de Ortodontia e Ortopedia
Facial Prof. Jos dimo Soares Martins FOUFBA.
Enviado em: abril de 2006
Revisado e aceito: junho de 2006

Stem cells in Dentistry

Abstract

Introduction: there is great interest in developing techniques for manipulation of stem cells for the use in restoring organs and tissues. The effectiveness of bioengineering is based on the existence of stem cells, an extra cellular
matrix and growth factors. Innumerous growth factors are involved in the development of dental organs, and this
complexity of factors makes it extremely difficult to grow a complete organ, even though there are multiple essays
reporting the formation of enamel and dentin from isolated stem cell, originating from dental pulp tissues. More
recently, deciduous teeth have been used to extract stem cells from their pulp tissues. We know that these cells are
highly proliferate. The recognition of the biological behavior of these cells and techniques used to isolate them is
of great interest to dentists. Aim: the aim of this study was to review the current trends of research with stem cells
in Dentistry and the factors implied for their practical and successful use.

Key words: Stem cells. Bioengineering. Dentistry research.

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Endereo de correspondncia
Ana Prates Soares
Rua Arajo Pinho n. 62, 7 andar, Bairro Canela
CEP: 40.110-150 - Salvador/BA
E-mail: prates_ana@yahoo.com.br

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Maring, v. 12, n. 1, p. 33-40, jan./fev. 2007