Guia de Antibioticoterapia

CAPTULO 1
Introduo ao uso clnico de antimicrobianos

1. Introduo
At 1936, no havia tratamentos clnicos com medicamentos que fossem
realmente efetivos no tratamento de bactrias, ocasionando milhares de
mortes. A partir dessa data, estudos para o tratamento de infeces surgiram com os primeiros sulfamdicos, que passaram a ser empregados para
esse fim. Em 1942, iniciou-se o uso de penicilina G na prtica clnica, substncia bactericida de sntese natural que havia sido descoberta por Alexander Fleming em 1928. Novas substncias com atividade microbicida foram
sendo descobertas em seguida e, finalmente, na dcada de 1960, foram introduzidos compostos sintticos e semissintticos, o que aumentou muito a
capacidade de produo e o espectro de atividade das drogas antimicrobianas. O impacto na sobrevida da populao foi significante, e a perspectiva
de erradicao de todas as infeces (agora com tratamentos possveis) foi
considerada.
Tabela 1 - Histrico da descoberta de alguns antimicrobianos naturais e microrganismos dos quais foram extrados
Descobertas
1929
1932
1938 a 1942
1941
1943
1944
1953
1956
1959
1960 a 1961
1962
1963
Contextos
Alexander Fleming constata a atividade antibacteriana de uma substncia produzida pelo fungo Penicillium notatum.
Atividade antibacteriana das sulfas in vivo.
Surgimento de inmeros derivados sulfamdicos com atividade antibacteriana (exemplos: sulfadiazina, sulfatiazol e sulfamerazina).
Utilizao da penicilina, pela 1 vez, em infeces humanas.
Uso teraputico da penicilina na prtica clnica.
Descoberta da estreptomicina, obtida de culturas de um actinomiceto, o Streptomyces griseus.
Descoberta da cefalosporina C, obtida de culturas de Cephalosporium acremonium.
Obteno da vancomicina a partir de culturas de Streptomyces
orientalis.
Incio da produo dos antibiticos semissintticos, aps a obteno do cido 6-aminopenicilnico (6-APA) em laboratrio.
Surgimento da meticilina e da oxacilina, ativas contra os Staphylococcus produtores de penicilinase, importante causa de infeces
intra-hospitalares naquele momento.
Obteno da 1 cefalosporina semissinttica, a cefalotina.
Obteno da gentamicina, a partir de culturas de Micromonospora
purpurea.
Guia de Antibioticoterapia
No entanto, o pensamento de uso inesgotvel de antimicrobianos fez que

houvesse aumento substancial da prescrio de antimicrobianos e, consequentemente, seu uso indiscriminado. O que se seguiu foi o inusitado surgimento de resistncia bacteriana aos principais antimicrobianos, relacionado
presso seletiva imposta por seu uso abusivo e impreciso, dificultando progressivamente o tratamento de infeces, o que derrubou a falsa ideia de
que estas desapareceriam da prtica mdica a partir da introduo daquela
classe de medicamentos. No final da dcada de 1940, por exemplo, j havia
Staphylococcus beta-hemolticos, gonococos e pneumococos resistentes
sulfonamida.
A situao atual a existncia de bactrias com mecanismos de resistncia, inclusive a frmacos de amplo espectro, e at mesmo resistncia mltipla
em uma mesma cepa bacteriana, o que implica grande dificuldade teraputica e tem impacto na sobrevida. A presena das cepas resistentes, especialmente em ambiente hospitalar, tem consequncias individuais e coletivas.
Para o paciente, ocorrem aumento da morbimortalidade, desenvolvimento
de infeces crnicas ou recorrentes e maior incidncia de sequelas. A disseminao de resistncia bacteriana leva piora de indicadores hospitalares e
ao aumento do custo global, vinculados maior necessidade de tratamento
em unidades crticas, prolongamento do perodo de internao e necessidade de uso de drogas de maior custo.
O conhecimento dos princpios gerais que norteiam o uso de antibiticos
evita a progresso da resistncia bacteriana e diminui os custos do tratamento das doenas infecciosas. A seguir, sero detalhados os principais conceitos
que embasam o uso racional dessas drogas.
2. Definies
Segundo o conceito original, antibiticos seriam substncias capazes de

matar agentes infecciosos ou de impedir seu crescimento, produzidas naturalmente por seres vivos, em geral bactrias ou fungos. A seguir, essas substncias foram estudadas em nvel molecular, com determinao de seus stios ativos, reproduzidos em laboratrio, originando frmacos sintticos ou
semissintticos, que foram denominados quimioterpicos.
Atualmente, o termo antimicrobiano refere-se a qualquer composto com
atividade anti-infecciosa, tanto de origem natural (antibiticos) quanto de
sntese laboratorial (quimioterpicos).
3. Princpios bsicos para o uso de antimicrobianos

A eficcia teraputica de um antimicrobiano est diretamente relacionada
escolha do antimicrobiano adequado, a ser feita com base em alguns princpios, relacionados tanto ao paciente quanto a caractersticas do ambiente
envolvido e das opes existentes.
Antimicrobianos
Toxicidade
Sensibilidade
Metabolismo
Resistncia
Infeco
Hospedeiro
Microrganismo
Imunidade
Figura 1 - Interao entre o antimicrobiano, o microrganismo e o hospedeiro
Os aspectos clnicos envolvidos na escolha teraputica dizem respeito a

caractersticas individuais do paciente a ser tratado e ao stio de infeco
diagnosticado no momento. Como fator individual, pode-se destacar a grande importncia da idade, visto que, para a maioria das infeces, os agentes etiolgicos possveis variam com a faixa etria. Alm disso, extremos de
idade lactentes e idosos tm metabolizao e toxicidade diferentes em
relao populao geral, o que diminui a segurana de utilizao de alguns
antimicrobianos. A presena de comorbidades como diabetes, neoplasias e
infeco por HIV suscita a possibilidade da presena de agentes especficos,
que devem ser inclusos na cobertura antimicrobiana escolhida. Insuficincia
renal ou heptica pode exigir ajuste de doses de antimicrobianos ou at mesmo contraindicar o uso de alguns deles.
importante conhecer a histria teraputica pregressa do indivduo, visto que o uso prvio de antimicrobianos pode ocasionar ou selecionar cepas
resistentes, que podem ser responsveis pela infeco vigente. A presena
de dispositivos invasivos como cateteres venosos e sondas vesicais predispe a certos agentes etiolgicos, que devem ser considerados na escolha
teraputica.
Tabela 2 - Bases para a escolha do tratamento emprico
- Estabelecer o diagnstico provvel pela histria clnica;
- Conhecer os microrganismos mais provveis para determinada infeco;
- Presumir a sensibilidade do patgeno aos antimicrobianos;
- Eleger, empiricamente, o antimicrobiano mais adequado, considerando a eficcia
em relao ao agente mais provvel, a via de administrao e o perfil de toxicidade
da droga;
- Instaurar tratamento coadjuvante quando possvel (por exemplo, drenagem de
abscessos, sinusectomia e retirada de prteses quando possvel);
- Obter, antes do incio do tratamento, amostras clnicas que permitam o isolamento
do agente etiolgico.
Com relao ao stio acometido, importante conhecer os agentes mais

frequentes de infeco em determinado rgo ou sistema. Existem exemplos
clssicos, como Streptococcus pneumoniae como causa de pneumonia; Staphylococcus aureus como agente de infeco de partes moles e abscessos;
Neisseria meningitidis para meningites bacterianas; e bacilos Gram negativos
e anaerbios causando infeces abdominais. Essas informaes permitem a
escolha da antibioticoterapia emprica eficaz, at que se obtenham resultados de culturas, ou at mesmo nas situaes em que no possvel isolar o
agente. Alm disso, a escolha de determinado antimicrobiano deve considerar sua penetrao e concentrao no stio que se pretende tratar.
Quanto aos aspectos microbiolgicos, o melhor desempenho da terapia
antimicrobiana obtido quando direcionada por resultados de culturas
e testes de sensibilidade. Portanto, devem sempre ser coletadas amostras
para tal anlise, preferencialmente, antes da administrao da 1 dose do
antimicrobiano, para evitar sua interferncia na sensibilidade do teste. No
entanto, a obteno dos resultados no deve retardar o incio da terapia,
o que poderia comprometer o prognstico. Novamente, torna-se essencial
o conhecimento dos agentes mais importantes para determinado rgo ou
sndrome, para que se institua terapia emprica to logo as amostras sejam
colhidas, para posterior ajuste quando houver identificao do agente e seu
perfil de sensibilidade, se necessrio.
O ambiente em que foi adquirida a infeco comunitrio ou hospitalar
tambm deve influenciar a seleo do antimicrobiano, uma vez que a flora bacteriana presente em servios de sade em geral apresenta perfil de
sensibilidade distinto, com maior probabilidade de resistncia s drogas de
uso comum. Durante a permanncia em ambiente hospitalar, o paciente
colonizado rapidamente por tais bactrias, que com frequncia se tornam
agentes de infeco invasiva e, neste caso, podem requerer antimicrobianos
de amplo espectro para seu tratamento eficaz. Basicamente, considera-se a
possibilidade de infeco de aquisio hospitalar a partir de 48 horas aps a
admisso em internao e ainda por 30 dias aps a alta. importante ressaltar que no internados, porm frequentadores de servios de sade (indivduos em quimioterapia ou hemodilise, por exemplo) ou portadores de
dispositivos invasivos para uso domiciliar como cateteres venosos de longa
permanncia e sondas vesicais de demora , podem apresentar infeces
por agentes de origem hospitalar, mesmo estando, na maior parte do tempo,
na comunidade.
Neste sentido, so fundamentais programas eficientes de vigilncia e controle de infeco hospitalar, para a obteno de informao sobre os perfis
de resistncia dos agentes presentes em determinado servio de sade, de
maneira a nortear a instituio de terapia emprica para as infeces adquiridas nesse ambiente. Tais programas devem estabelecer, ainda, medidas de
controle de disseminao de resistncia, de aspectos simples como lava-
gem das mos e tcnicas de antissepsia a processos complexos, como esterilizao de instrumental, controle de antimicrobianos e investigao de
surtos.
Analisados todos esses aspectos, alguns antimicrobianos podem parecer
adequados ao tratamento do paciente em questo. Neste momento, importante estudar os aspectos farmacolgicos de cada droga que figure como
opo possvel, para a determinao da melhor escolha. A seguir, conceituaremos esses aspectos principais.
- Aspectos farmacolgicos
a) Concentrao srica
Quando uma dose-padro de antimicrobiano administrada por via intravenosa, sua concentrao srica aumenta rapidamente at atingir a concentrao srica mxima (Cmx), que rotineiramente se nomeia pico. medida que a droga se distribui pelos tecidos e metabolizada e/ou eliminada,
sua concentrao diminui progressivamente at atingir a concentrao srica
mnima (Cmn), isto , a concentrao detectada antes da administrao da
dose seguinte, habitualmente denominada vale. A via intravenosa sempre
produz a maior Cmx possvel para determinado antimicrobiano, quando
comparada s vias oral e intramuscular para a mesma dose. O tempo decorrido entre a Cmx e a Cmn varia de acordo com a natureza qumica da
droga e sua interao com as protenas e com os tecidos. A concentrao
srica mdia a concentrao mdia alcanada quando doses sucessivas do
antimicrobiano so administradas em intervalos regulares. A rea sob a curva
(AUC) a rea abaixo da curva em grficos que relacionam a concentrao
srica e o tempo (Figura 2).
Figura 2 - Relaes farmacocinticas e farmacodinmicas dos antimicrobianos
- Exemplo de uso de concentrao srica

O uso de vancomicina tem absoro errtica, principalmente em pacientes
graves, mal perfundidos, idosos, obesos e com insuficincia renal. Neste perfil de populao, a dosagem de vancocinemia essencial, pois avalia a dose
correta para o tratamento. A vancocinemia realizada na concentrao de
vale (1 hora antes da dose seguinte, na 3 dose).
b) ndice de ligao proteica
a proporo do antimicrobiano que se liga s protenas plasmticas, principalmente a albumina, e influencia diretamente a velocidade com que a
droga se distribui pelos tecidos e lquidos orgnicos e ultrapassa membranas
celulares, a intensidade de seu efeito antimicrobiano e sua velocidade de eliminao. Classicamente, considera-se que somente a frao livre do frmaco
no complexada com albumina seja dotada de efeito antimicrobiano, pois
o complexo grande demais para penetrar a clula. No entanto, estudos in
vivo demonstram que a ligao proteica pode favorecer a penetrao tecidual em algumas situaes, visto que as reas infectadas apresentam aumento
da permeabilidade capilar local, com consequente afluxo de protenas extravasadas com o plasma. Alm disso, o complexo antimicrobiano-protena
pode ser responsvel pelo efeito ps-antibitico de algumas drogas, isto ,
a manuteno do efeito por um perodo aps sua suspenso e eliminao
do soro, em virtude dos complexos proteicos que permanecem no tecido
infectado. Para a prtica, importante conhecer a penetrao tecidual de
cada antimicrobiano em determinado stio e a possibilidade de contar com o
efeito ps-antibitico, para a determinao do tempo de tratamento.
c) Meia-vida
Corresponde ao tempo necessrio para que a concentrao srica aps a

administrao de uma dose de antimicrobiano se reduza metade da Cmx.
Independe do valor absoluto da Cmx alcanada e influenciada pela velocidade de metabolizao e/ou de excreo da droga, bem como pela rapidez
de sua difuso tecidual. um dos principais parmetros de determinao dos
intervalos preconizados para a administrao do antimicrobiano em questo, que devem ser respeitados para a obteno do efeito adequado. Por
sua relao com metabolismo e excreo, pode estar alterada na presena
de comorbidades, como insuficincias renal e heptica, o que pode requerer
ajuste de dose e/ou intervalos de administrao, para evitar o acmulo de
droga e de efeitos txicos.
d) Biodisponibilidade
a proporo do antimicrobiano administrado que se encontra efetivamente disponvel sob sua forma ativa na circulao. Por definio, a biodisponibilidade de uma droga aps injeo intravenosa de 100%, varivel aps a
administrao por via oral, dependente de sua absoro e metabolismo de 1

passagem. Deve ser considerada, em ltima anlise, a biodisponibilidade no
stio-alvo, que influenciada no s pela concentrao srica, mas tambm
pela penetrao tecidual, ligao proteica, solubilidade lipdica e passagem
por barreiras, como a hematoenceflica. Esse conceito diferente, ainda,
para drogas cuja atividade depende da transformao em determinado metablito, ou seja, que se torna ativa e disponvel apenas aps a metabolizao.
e) Concentrao Inibitria Mnima (CIM ou MIC)
a menor concentrao do antibitico capaz de inibir o desenvolvimento
visvel de um microrganismo. o parmetro utilizado para a avaliao da sensibilidade de dado microrganismo frente a determinado antibitico, a partir
de valores de corte padro, estabelecidos com base em grandes estudos envolvendo diversas cepas de um mesmo agente. Basicamente, so considerados sensveis a certo antibitico os agentes que apresentam valor de CIM
baixo quando expostos droga em cultura. Para a atividade adequada desse
antimicrobiano in vivo, a concentrao srica mdia deve manter-se superior
CIM determinada para o agente infeccioso em questo, respeitados os dados de biodisponibilidade e concentrao tecidual no stio envolvido.
f) ndice teraputico
a relao entre a concentrao txica de um frmaco, estabelecida por
estudos prvios realizados, e sua concentrao srica mdia obtida com doses-padro. Quanto mais prximas essas concentraes, menor o ndice e,
portanto, maior o risco potencial de toxicidade. O ndice deve ser considerado para avaliaes de segurana da droga, especialmente em pacientes que
apresentem condies que diminuam sua capacidade de depurao.
Com base nos conceitos descritos, chega-se a uma classificao dos antimicrobianos baseada em suas caractersticas farmacodinmicas. Pode-se dizer
que existem os antimicrobianos tempo-dependentes e os concentrao-dependentes.
Os antimicrobianos tempo-dependentes so aqueles cuja atividade depende fundamentalmente do tempo, durante o qual os agentes infecciosos
permanecem expostos a suas concentraes sricas e teciduais. Sua ao
no depende da Cmx, mas do tempo em que as concentraes sricas e no
tecido-alvo permanecem acima da CIM determinada para o agente infeccioso presente. Um exemplo dessa categoria so os antibiticos betalactmicos.
As estratgias de otimizao de efeito dessa classe pressupem aumento de
tempo de exposio, como fracionamento da dose ou infuso contnua.
Os antimicrobianos concentrao-dependentes tm sua ao baseada na
Cmx, ou de pico, atingida aps a administrao de uma dose, e consequente concentrao tecidual obtida. Em geral, a otimizao de seu efeito
possvel com o aumento de doses individuais respeitadas as doses txicas

e at mesmo com a administrao de dose nica diria, como o caso dos
aminoglicosdeos.
A associao de tempo e concentrao produz grficos que revelam um
3 parmetro importante: a rea sob a curva (ASC ou AUC) (Figura 2). Dessa
forma, quanto maior a concentrao mxima atingida e maior o tempo de
exposio, maior a rea sob a curva acima da CIM (ASC:CIM), o que confere
atividade mxima a um dado antimicrobiano. Como exemplos de antimicrobianos dependentes desse parmetro, esto as fluoroquinolonas frente aos
pneumococos.
Os antimicrobianos podem ser classificados, ainda, em bactericidas ou bacteriostticos, de acordo com seu modo principal de ao contra os microrganismos.
As drogas bactericidas so capazes de induzir a morte celular, com eliminao da populao bacteriana em tempo varivel, dependendo de seu mecanismo de ao e de potncia e da espcie de bactria envolvida. As bacteriostticas interferem apenas na reproduo das bactrias, impedindo sua
proliferao. A erradicao da populao bacteriana , habitualmente, mais
lenta e dependente da morte celular natural e dos mecanismos imunolgicos
do hospedeiro. Assim, como regra geral, infeces graves e/ou disseminadas pressupem tratamento com antimicrobianos bactericidas para melhor
prognstico.
Tabela 3 - Classificao dos antibiticos de acordo com a ao antimicrobiana
Bacteriostticos
Macroldeos
Tetraciclinas
Sulfamidas
Oxazolidinonas
Bactericidas
Betalactmicos
Glicopeptdios
Aminoglicosdeos
Quinolonas
Escolhido o antimicrobiano, devem ser considerados todos esses indicadores para a determinao da dose, da via de administrao e do tempo de tratamento. As doses devem respeitar as padronizaes dos estudos
de liberao da droga em questo, e para infeces graves se deve sempre
utilizar a dose mxima permitida, especialmente nos casos dos antibiticos
concentrao-dependentes, com ressalvas para as caractersticas individuais
do paciente (idade, peso, comorbidades e toxicidades).
A via de administrao est diretamente relacionada biodisponibilidade.
A via intravenosa oferece biodisponibilidade mxima e primordial no tratamento de infeces graves principalmente em casos de sepse ou localizadas em stios de difcil penetrao tecidual. A via oral a preferencial, pela
possibilidade de autoadministrao, dispensando procedimentos invasivos e
hospitalizao, mas s possvel quando a biodisponibilidade oral no est
comprometida por situaes como choque, doenas disabsortivas, ps-operatrio de cirurgias gastrintestinais, entre outras. Alm disso, dependendo do
stio-alvo, a biodisponibilidade propiciada pela administrao oral pode no
ser suficiente para a concentrao tecidual adequada, o que impe a necessidade de infuso parenteral, como o caso de meningites e endocardites.
O tempo de tratamento relaciona-se penetrao no stio tratado e s caractersticas do agente envolvido. Stios de difcil penetrao requerem tempo prolongado de tratamento, para que se acumule quantidade suficiente
da droga no alvo. Exemplos fiis so as osteomielites, as endocardites e os
abscessos em geral. Agentes etiolgicos que apresentem baixo metabolismo
e multiplicao lenta o que dificulta os mecanismos de ao dos antimicrobianos tambm exigem prolongamento de terapia, como o caso da
tuberculose, da hansenase e das actinomicoses. A suspenso da antibioticoterapia deve ocorrer em momento preciso, para que no seja precoce possibilitando o recrudescimento da infeco nem tardia , o que pode incorrer na seleo de flora resistente no indivduo e/ou na induo de resistncia
no ambiente envolvido.
4. Falha teraputica
Assim como na escolha do antimicrobiano adequado, todos os fatores descritos devem ser reavaliados na ocorrncia de falha teraputica de um determinado esquema. A falha de um antimicrobiano no tratamento de dada
infeco ocorre no somente por questo de espectro inadequado, mas tambm em virtude de doses subteraputicas; via de administrao com biodisponibilidade insatisfatria (por exemplo, via oral em paciente com distrbio
de deglutio ou de absoro intestinal); intervalos inadequados entre as
doses; falha de distribuio em pacientes edemaciados, chocados ou com
grande porcentagem adiposa na composio corporal; penetrao subtima
no stio infectado; e tempo insuficiente de tratamento.
A condio imunolgica tambm influencia o sucesso teraputico, uma
vez que a ativao da resposta imune funciona sinergicamente droga para
a eliminao dos agentes infecciosos. Especialmente em imunodeprimidos
e em pacientes crticos, deve ser considerada a hiptese de superinfeco.
Algumas situaes requerem tratamento cirrgico adjuvante, por exemplo,
na existncia de colees fechadas com volume considervel e/ou de grande quantidade de tecido necrtico, o que dificulta a penetrao tecidual. A
presena de materiais inertes sejam corpos estranhos em infeces secundrias a trauma, sejam dispositivos mdicos, como cateteres e prteses
pode requerer a remoo para tratamento eficaz da infeco, visto que esses
materiais se comportam como refgios para os agentes infecciosos, pois a
ausncia de irrigao sangunea os torna imunes penetrao dos antimicrobianos.
CAPTULO 2
Aspectos morfolgicos das bactrias: mecanismos de ao dos
antimicrobianos e mecanismos de resistncia de bactrias
1. Aspectos morfolgicos das bactrias
As bactrias so organismos unicelulares procariotas, isto , sua clula
desprovida de membrana celular e de organelas membranosas. Seu material
gentico permanece imerso no citoplasma e limitado, em geral constitudo
por um cromossomo nico. Existem, ainda, fragmentos de cido nucleico de
conformao circular, chamados plasmdeos, que tm importncia na reproduo sexuada e na variabilidade gentica desses microrganismos. Diferenciam-se das clulas animais, entre outros aspectos, por possurem parede
celular localizada externamente sua membrana plasmtica.
O conhecimento de alguns aspectos morfolgicos das bactrias essencial compreenso dos stios de ao dos antimicrobianos, dos mecanismos
pelos quais impedem a sobrevida ou a proliferao dessas clulas e para a
elucidao das caractersticas fenotpicas que tornam algumas bactrias resistentes a essas drogas.
A - Parede celular
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A parede celular uma estrutura semirrgida que se dispe externamente

membrana plasmtica da clula bacteriana, conferindo-lhe forma e proteo a agresses mecnicas e a variaes osmolares do meio. composta por
peptidoglicanos, responsveis por sua consistncia, em quantidades e com
caractersticas moleculares variveis de acordo com a espcie de bactria.
Os peptidoglicanos so compostos por 2 carboidratos principais cido
N-acetilmurmico e N-acetilglucosamina ligados a oligopeptdios de aminocidos variados. Esses carboidratos dispem-se alternadamente em conformao linear, formando cadeias interligadas por meio de pontes cruzadas
entre os oligopeptdios, o que resulta na estrutura final do peptidoglicano
(em rede ou paliada). Essas ligaes covalentes, essenciais para a manuteno da arquitetura da parede celular, so catalisadas por enzimas chamadas transpeptidases.
A sntese de peptidoglicanos inicia-se no citoplasma, onde seus precursores so produzidos separadamente e, em seguida, transportados para o meio
externo por meio de molculas lipdicas atravs da membrana plasmtica.
Na face extracitoplasmtica da membrana, organizam-se em cadeias lineares, interligadas pela reao de transpeptidao, isto , as ligaes cruzadas
entre os oligopeptdios so catalisadas pela enzima transpeptidase.
A natureza da parede celular varia entre os diversos gneros de bactrias,
e essa caracterstica que permite sua classificao pelo mtodo de colo-
Aspectos morfolgicos das bactrias: mecanismos de ao dos antimicrobianos e

mecanismos de resistncia de bactrias
rao de Gram. As bactrias Gram negativas possuem 1 nica camada de

peptidoglicano na parede celular e 1 membrana externa, semelhante membrana plasmtica, onde esto presentes protenas de membrana denominadas porinas. Pela natureza delgada da parede, a impregnao por corantes
basoflicos pobre, e o aspecto final microscopia tica aps a colorao
eosinoflico (rosa).
Membrana celular
Constitui uma barreira de permeabilidade
seletiva para o meio extracelular; alguns
antimicrobianos provocam desestruturao
dessa membrana, permitindo a sada de
elementos vitais da bactria, ocasionando a
morte bacteriana. A membrana celular
contm as protenas ligadoras, como as
PBPs (Penicillin-Binding Proteins).
Parede celular
Gram positivas
Gram negativas
Membrana externa
As bactrias Gram positivas so
desprovidas de membrana externa; nas
bactrias Gram negativas, a membrana
externa constitui um importante fator de
virulncia pela presena dos
lipopolissacrides (LPSs); a membrana
externa ainda apresenta protenas
denominadas porinas, importantes no
mecanismo de ao e na resistncia a
determinados antimicrobianos.
A parede celular dos Gram positivos

composta por inmeras camadas de
peptidoglicanos, enquanto a parede celular dos
Gram negativos composta por apenas 1
camada; a parede celular permite que a
bactria sobreviva em ambientes com presso
osmtica menor que a de seu citoplasma.
Espao periplsmico
Este compartimento contm enzimas
degradativas (proteases, nucleases, fosfatases)
que agem em molculas grandes e
impermeveis. Esse espao contm enzimas
que inativam antibiticos como as betalactamases. As bactrias Gram positivas no
apresentam espao periplsmico, mas
secretam exoenzimas e realizam a digesto
extracelular.
Figura 1 - Diferenas morfolgicas do envelope de bactrias Gram positivas e Gram

negativas
As bactrias Gram positivas apresentam vrias camadas de peptidoglicanos em sua parede que, portanto, mais espessa e permanece impregnada
por corantes basoflicos mesmo aps as lavagens do mtodo, com aspecto final azul na colorao. So desprovidas de membrana externa. Essas
diferenas so responsveis por diferentes padres de sensibilidade entre
Gram positivos e Gram negativos s diversas classes de antimicrobianos, da
a importncia do conhecimento da classificao pela colorao de Gram de
determinada bactria para a escolha teraputica adequada.
B - Membrana plasmtica e membrana externa

A membrana plasmtica da clula procaritica tem caractersticas fsico-qumicas semelhantes s da clula eucaritica e constitui-se basicamente
de uma bicamada de fosfolipdios onde se ancoram protenas transmembrana. Sua principal funo a permeabilidade seletiva, isto , a regulao
de trocas de ons e outras substncias entre o citoplasma e o meio extracelular, de acordo com as necessidades da clula. Regula o equilbrio osmtico entre os meios, protegendo a clula de lise em situaes de variao de
osmolaridade.
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A membrana externa est presente apenas em bactrias Gram negativas,

disposta externamente parede celular. Confere proteo adicional clula,
dada a fragilidade de sua parede, e participa das trocas entre meios, sobretudo por intermdio de estruturas proteicas denominadas porinas. Por meio
do tamanho de seus poros e de sua polaridade eltrica, essas protenas agem
como reguladores da entrada de substncias especficas no ambiente intracelular. So vias de acesso de alguns antimicrobianos clula bacteriana. Na
membrana externa, encontram-se, ainda, LPSs envolvidos na patogenicidade
de bactrias Gram negativas.
C - cidos nucleicos e sntese proteica

O material gentico bacteriano constitudo por DNA, organizado num cromossomo nico. Este se encontra livre no citoplasma, pois a clula desprovida de membrana nuclear. O DNA bacteriano duplica-se durante o processo
de reproduo assexuada por bipartio, e a clula-filha recebe um cromossomo que conserva uma fita de DNA da clula parental replicao semiconservativa do DNA. Participam desse processo as enzimas DNA-polimerase,
helicase, ligase e topoisomerase, sendo a 1 a mais importante. O subtipo
II da topoisomerase denomina-se DNA-girase e tem papel fundamental na
manuteno da conformao espiralada do DNA na cromatina bacteriana.
H, ainda, fragmentos de DNA em conformao circular, dispersos pelo
citoplasma, que contm informaes genticas da bactria, denominados
plasmdeos. Estes constituem elementos genticos mveis, isto , podem ser
transferidos a outra bactria da mesma espcie ou no, pela conjugao. A
bactria receptora pode, ento, expressar caractersticas fenotpicas adquiridas a partir do material gentico obtido.
Para a sntese proteica, ocorre a transcrio das informaes genticas do
DNA cromossmico para uma fita complementar de RNA-mensageiro (RNAm),
por meio da enzima RNA-polimerase. So produzidos, ainda, RNA-transportador (RNAt) responsvel por carrear aminocidos livres para serem integrados
cadeia proteica nascente e RNA-ribossmico (RNAr), stio em que ocorre a
traduo do RNAm com integrao sequencial dos aminocidos especficos,
originando a molcula de protena correspondente ao gene expresso.
12
2. Identificao das bactrias

A classificao das bactrias quanto s suas caractersticas tintoriais, pelo
mtodo de Gram, fornece informaes importantes sobre seu perfil intrnseco de sensibilidade a antimicrobianos. No entanto, essa correlao ainda
mais precisa quando possvel a identificao do gnero e, em alguns casos,
da espcie do agente etiolgico de uma infeco, visto que, mesmo dentro
do mesmo grupo tintorial Gram positivo ou Gram negativo , existem variaes interespecficas de sensibilidade natural e de capacidade de expressar
mecanismos de resistncia geneticamente determinados.

A identificao laboratorial rotineira de uma bactria possvel a partir de

seu crescimento em cultura. Aps mtodos de triagem, que incluem colorao de Gram, incubao em condies de aerobiose ou anaerobiose e cultivo
em meios seletivos para determinados grupos, so realizadas provas bioqumicas em srie que permitem detectar caractersticas fenotpicas da bactria em anlise, como capacidade de fermentao de acares, presena de
enzimas especficas, como a catalase e a coagulase, capacidade de utilizao
de certos aminocidos, produo de hemlise quando cultivados em meio
prprio (gar-sangue), entre outras. Os resultados dessas provas fornecem
dados que, analisados em algoritmos taxonmicos previamente padronizados, permitem identificar a bactria.
Tabela 1 - Principais bactrias Gram positivas de importncia mdica
Morfologias
Gneros
Staphylococcus
Cocos
Streptococcus
Espcies
- Coagulase-positivo:
S. aureus.
- Coagulase-negativos:
S. epidermidis;
S. saprophyticus;
S. lugdunensis.
- eta-hemolticos:
Grupo A: S. pyogenes;
Grupo B: S. agalactiae.
- No beta-hemolticos:
S. pneumoniae;
S. bovis.
- Grupo Viridans:
S. milleri;
S. mitis;
S. mutans;
S. oralis;
S. salivarius;
S. sanguis.
- E. faecalis;
Enterococcus
Bacillus
Listeria
Bacilos aerbios
Corynebacterium
Nocardia
- E. faecium;
- E. avium/E. gallinarum.
- B. anthracis;
- B. cereus.
- L. monocytogenes.
- C. diphtheriae;
- Corynebacterium sp.
- N. asteroides;
- N. brasiliensis;
- N. farcinica.
13
Morfologias
Bacilos anaerbios
Gneros
Clostridium
Actinomyces
Espcies
- C. tetanii;
- C. botulinum;
- C. difficile;
- C. perfringens.
- A. israeli.
Tabela 2 - Principais bactrias Gram negativas de importncia mdica
Morfologias
Bacilos fermentadores
Gneros e espcies
- Escherichia coli;
- Klebsiella sp. (K. pneumoniae);
- Enterobacter sp. (E. cloacae);
- Citrobacter sp. (C. freundi);
- Proteus sp. (P. mirabilis);
- Serratia sp.;
- Salmonella sp. (S. typhi, S. paratyphi, S. typhimurium);
- Shigella sp. (S. shigellae);
- Yersinia pestis;
- Helicobacter pylori;
- Campylobacter sp. (C. jejunii).
- Pseudomonas aeruginosa;
- Acinetobacter baumannii;
Bacilos no fermentadores - Aeromonas sp.;
Cocos/cocobacilos
Espiroquetas
14
Vibries
- Stenotrophomonas maltophilia;
- Burkholderia cepacia.
- Neisseria (N. meningitidis, N. gonorrhoeae);
- Moraxella catarrhalis;
- Haemophilus sp. (H. influenzae);
- Brucella sp.;
- Bordetella sp. (B. pertussis, B. parapertussis).
- Leptospira interrogans;
- Treponema pallidum;
- Borrelia burgdorferi.
- Vibrio cholerae;
- Vibrio vulnificus.
Algumas bactrias no podem ser enquadradas na classificao de Gram,

pois no possuem parede celular e, portanto, tm comportamento tintorial
atpico. Entre elas, podem-se destacar as espcies dos gneros Legionella (L.
pneumophila), Mycoplasma (M. pneumoniae) e Chlamydia (C. trachomatis,
C. pneumoniae e C. psittaci).

O mesmo acontece com pequenas bactrias denominadas rickttsias, que

no crescem em meios de cultura, portanto no podem ser submetidas a
mtodos de colorao. Por exemplo: Rickettsia rickettsii e Coxiella burnetti.
As micobactrias (Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. avium-intracellulare, M. kansasii) habitualmente no so classificadas pelo mtodo de
Gram, e sim pelo mtodo de Ziehl-Neelsen, que as caracteriza como bacilos
lcool-cido-resistentes.
A correlao clnica das bactrias patognicas para o ser humano e seu perfil
de sensibilidade a antimicrobianos ser feita ao longo dos captulos seguintes.
3. Mecanismos de ao de antimicrobianos e de resistncia bacteriana

A - Antimicrobianos que agem sobre a parede celular
Alguns antimicrobianos interferem na sntese de peptidoglicanos, o que resulta na produo de parede celular defectiva e frgil, com consequente lise
da clula bacteriana. As drogas que agem por esse mecanismo so, portanto,
bactericidas. As classes mais importantes com essa atuao so os betalactmicos e os glicopeptdios.
Os betalactmicos bloqueiam a fase de transpeptidao do peptidoglicano,
isto , impedem as ligaes entre os aminocidos que conferem o arranjo
molecular final estrutura da parede celular. Para isso, ligam-se ao stio ativo das enzimas transpeptidases, catalisadoras desse processo. Por configurarem o alvo de ao dessa classe de antimicrobianos, as transpeptidases
ficaram conhecidas como protenas ligadoras de penicilina (PBP). As PBPs
apresentam subtipos enumerados de 1 a 6, cada betalactmico com afinidades diferentes, o que resulta em variao de sensibilidade entre as espcies
de bactrias diante das vrias drogas da classe.
Tabela 3 - Antimicrobianos pertencentes classe dos betalactmicos
- Penicilinas;
- Cefalosporinas;
- Cefamicinas;
- Carbapenmicos;
- Monobactmicos.
Os glicopeptdios ligam-se ao terminal dos oligopeptdios da cadeia em sntese de peptidoglicanos, impedindo que a transpeptidase se acople para a
interligao dessas molculas. Novamente, o resultado uma parede celular
de estrutura frgil, o que culmina em lise celular. Logo, so bactericidas, porm de maneira muito mais lenta do que os betalactmicos, e ativos apenas
contra Gram positivos, visto que no penetram na membrana externa de
Gram negativos. As drogas pertencentes a essa classe disponveis atualmente
para uso clnico em nosso meio so a vancomicina e a teicoplanina.
15
Tabela 4 - Tipos de resistncia a antimicrobianos com ao na parede celular
Antimicrobianos
Tipos de resistncia
Alterao de PBP
(codificao cromossmica).
Betalactmicos
Glicopeptdios
Bactrias
Gram
positivas
Inativao por betalacGram

tamase (codificao cronegativas
mossmica e plasmidial).
Permeabilidade reduzida
Gram
negativas
Alterao de alvo (codificao cromossmica e

plasmidial).
Gram
positivas
Mecanismos
Alterao da estrutura
da PBP alvo do betalactmico, impedindo sua
ligao e ao.
Produo de enzimas
que hidrolisam o stio
ativo (anel) do betalactmico.
Alterao da estrutura
das porinas da membrana externa, impedindo a
penetrao do betalactmico at seu stio
de ao. Produo de
bombas de efluxo.
Alterao dos aminocidos do terminal do
precursor de peptidoglicano onde se liga o
glicopeptdio.
B - Antimicrobianos que agem na membrana plasmtica e externa

As polimixinas B e E so antibiticos com atividade sobre bactrias Gram
negativas. Inicialmente, ligam-se aos LPS da membrana externa, e a seguir
so internalizadas. Integram-se estrutura fosfolipdica da membrana plasmtica, gerando descontinuidades letais clula, seja por desregulao dos
mecanismos osmticos, seja por extravasamento de citoplasma, que culminam com lise celular.
C - Antimicrobianos que agem na sntese de cidos nucleicos e

protenas
16
As sulfonamidas e trimetoprima inibem enzimas que participam da via de

sntese de folatos a partir do cido paraminobenzoico. Os produtos dessa via
so importantes cofatores na sntese de DNA, que intensamente prejudicada na presena dessas drogas. Sua apresentao clssica a associao
sulfametoxazol-trimetoprima, atuante sobre vrias espcies de bactrias,
fungos e protozorios, com diversas indicaes clnicas.
As quinolonas so antimicrobianos bactericidas com atividade sobre Gram
positivos e Gram negativos. Seu stio de ao principal a enzima topoisomerase-II ou DNA-girase, responsvel pela manuteno da conformao espiralada do DNA bacteriano. As drogas dessa classe ligam-se topoisomerase de
maneira a inibi-la, o que provoca a desconfigurao da estrutura espacial da
molcula de DNA e a interrupo de sua duplicao, interferindo na expresso gnica e na sntese proteica da bactria, com consequente morte celular.

Tabela 5 - Drogas pertencentes classe das quinolonas

- cido nalidxico;
- Ciprofloxacino;
- Gatifloxacino e trovafloxacino (retirados do mercado por toxicidade);
- Levofloxacino;
- Moxifloxacino;
- Gemifloxacino;
- Nitrofurantona;
- Norfloxacino.
As rifamicinas ligam-se irreversivelmente RNA-polimerase bacteriana,

impedindo a transcrio do DNA e, portanto, a sntese proteica, com ao
bactericida. O principal representante dessa classe a rifampicina.
Os aminoglicosdeos so drogas bactericidas ativas contra bactrias Gram
negativas aerbias. Seu principal stio de ao o RNA ribossmico, que se
torna inibido para ligao ao RNAm e, desta forma, incapaz de iniciar a traduo e a sntese proteica. Podem, ainda, provocar ligao errnea de RNAt,
com pareamento inadequado de aminocidos e produo de protenas defectivas e no funcionais. Sua penetrao na clula bacteriana dependente
de energia de produo aerbia, o que torna as drogas dessa classe inativas
contra bactrias anaerbias.
O cloranfenicol tambm age por meio da inibio ribossmica e pode ter
ao tanto bacteriosttica quanto bactericida, dependendo do microrganismo envolvido e das concentraes teciduais obtidas.
Tabela 6 - Drogas pertencentes classe dos aminoglicosdeos
- Amicacina;
- Estreptomicina;
- Gentamicina;
- Neomicina;
- Tobramicina.
Os macroldeos tambm tm, como stio principal de ao, o DNA ribossmico, ao qual se ligam de maneira reversvel, bloqueando a extenso da
cadeia peptdica nascente. A reversibilidade da ligao torna seu efeito bacteriosttico. Atividade semelhante observada nas lincosamidas, cujo principal representante a clindamicina.
Tabela 7 - Drogas pertencentes classe dos macroldeos
- Azitromicina;
- Claritromicina;
- Eritromicina;
- Roxitromicina;
- Telitromicina (cetoldio).
17
As tetraciclinas impedem a ligao do RNA transportador ao ribossomo,

necessria para a agregao do aminocido transportado ao peptdio nascente. O mecanismo de ao o mesmo para as glicilciclinas, representadas
pela tigeciclina, droga de amplo espectro, inclusive sobre bactrias que expressam fentipos de resistncia.
Tambm relacionadas ao RNAt, as oxazolidinonas atuam como inibidores
competitivos dos stios de ligao destas molculas, bloqueando a 1 ligao
peptdica da traduo proteica. A 1 droga desse grupo a linezolida, ativa
contra Gram positivos, inclusive os resistentes a glicopeptdios.
O metronidazol um composto azlico cujos metablitos intracelulares
so citotxicos por leso direta do DNA bacteriano. Tem ao antibacteriana, sobretudo contra bactrias anaerbias, e antiparasitria, principalmente
contra protozorios.
Tabela 8 - Tipos de resistncia a antimicrobianos com ao em cidos nucleicos e sntese proteica
Antimicrobianos
Tipos de
resistncia
Bactrias
Gram positivas e Gram

negativas.
Mutao no gene codificador de DNA-girase, com

alterao da estrutura da
enzima, impedindo ligao
e a ao da quinolona.
Alterao da estrutura e
diminuio do nmero
de porinas da membrana
externa, impedindo a penetrao da quinolona at o
seu stio de ao. Produo
de bombas de efluxo.
Produo de transferases
que alteram a molcula
de aminoglicosdeo e a
inativam.
Alterao dos mecanismos
energticos aerbios responsveis pela penetrao
do aminoglicosdeo.
Alterao do stio ribossmico de ligao do
aminoglicosdeo.
Gram positivas.
Metilao do stio de ligao no DNA-ribossmico.
Gram positivas.
Produo de bombas de
efluxo.
Gram
Alterao de DNApositivas e
-girase (codificao
Gram negacromossmica).
tivas.
Quinolonas
Permeabilidade reGram negaduzida (codificao
tivas.
cromossmica).
Aminoglicosdeos
18
Aminoglicosdeos
(estreptomicina)
Macroldeos e
lincosamidas
Inativao por
modificao enzimtica (codificao
plasmidial).
Reduo de permeabilidade de membrana (codificao
cromossmica).
Alterao de alvo
Alterao de alvo
(codificao
cromossmica e
plasmidial).
Efluxo.
Mecanismos
Gram positivas e Gram

negativas.
Gram negativas.

D - Consideraes sobre resistncia bacteriana

A existncia de resistncia bacteriana precede o domnio dos antimicrobianos pelo homem. importante lembrar que os antibiticos produzidos por
microrganismos a partir dos quais se desenvolveram todas as drogas subsequentes esto presentes na natureza e ao longo da evoluo induziram, nas
bactrias, a mecanismos de evaso (por exemplo, bombas de efluxo). Alm
disso, existe a resistncia bacteriana intrnseca, caracterstica constitucional
das espcies de bactrias que as tornou naturalmente imunes aos mecanismos de ao de certos grupos de antibiticos.
A resistncia intrnseca pode ser expressa e potencializada durante o curso
do tratamento com antimicrobianos. Isso acontece por 2 vias:
a) Seleo de clones resistentes
A populao bacteriana de uma mesma espcie presente num determinado stio naturalmente heterognea, em virtude de mutaes aleatrias que
ocorrem durante a diviso celular, algumas delas capazes de ocasionar resistncia. Quando se instaura a terapia antimicrobiana, os clones resistentes,
antes minoritrios, so selecionados e se proliferam. Esses clones tornam-se
a populao dominante, com consequente falha teraputica. Como exemplo,
podem-se citar as alteraes de PBP e stios ribossmicos.
b) Desrepresso de genes de resistncia
Algumas bactrias possuem, intrinsecamente, genes relacionados resistncia a antimicrobianos, sobretudo por mecanismo de inativao enzimtica. Esses genes encontram-se habitualmente reprimidos, para economia
energtica. O contato com o antimicrobiano substrato da enzima em questo fornece sinalizao intracelular que induz expresso desses genes, e
a enzima inativadora passa a ser produzida como mecanismo de defesa. o
caso de algumas betalactamases de codificao cromossmica.
Existe, ainda, a resistncia bacteriana adquirida. As bactrias so dotadas
de elementos genticos mveis inclusos em seus plasmdeos que carreiam
genes de resistncia. Por meio de conjugao bacteriana, esses genes podem
ser transferidos a outras bactrias de mesma espcie ou no, que passam a
expressar a caracterstica fenotpica responsvel pela resistncia. O exemplo
mais comum so as betalactamases plasmidiais.
A determinao da resistncia bacteriana pode ser feita por meio de mtodos fenotpicos e genotpicos. Os mtodos fenotpicos identificam mecanismos de resistncia j expressos pela bactria, por meio da exposio da cepa
ao antimicrobiano em anlise. Aps o cultivo e a identificao da bactria, a
cultura exposta a concentraes conhecidas de antimicrobianos-padro: a
inibio de crescimento significa sensibilidade, enquanto o crescimento mantido reflete resistncia. Para tal, podem ser utilizados mtodos de difuso em
gar (disco-difuso e E-test) e mtodos dilucionais, manuais ou automatizados.
19
Os mtodos genotpicos detectam o gene de resistncia por meio de estudo do DNA bacteriano, mesmo que o mecanismo no esteja expresso. Para
tal, so necessrios mtodos de Biologia molecular, como o PCR (Polimerase
Chain Reaction reao em cadeia da polimerase) e a PFGE (Pulsed Field
Gel Electrophoresis eletroforese de campo pulsado). Essas tcnicas no so
usadas rotineiramente na prtica clnica, mas em projetos de pesquisa e em
estudos epidemiolgicos. A tipagem molecular muito til para investigao de surtos hospitalares identificao de fonte comum e/ou transmisso
cruzada.
Outro importante fator de resistncia bacteriana a capacidade de formao de biofilmes sobre superfcies inertes. O biofilme constitudo por
mltiplas colnias de bactrias envolvidas por uma matriz amorfa por elas
secretada que se comunicam por sinalizao hormonal e tm atividade metablica reduzida. Desta maneira, diminuem a expresso antignica e conseguem evadir a resposta imune do hospedeiro. Como benefcio secundrio,
obtm proteo fsica contra a ao de antimicrobianos, que tm penetrao
reduzida neste ambiente, e ao diminuda pela baixa atividade metablica e
replicao das bactrias. Exemplos de biofilme natural so as vegetaes de
endocardite e os sequestros sseos em osteomielites crnicas. Os biofilmes
podem se formar sobre dispositivos artificiais, como cateteres e prteses.
Essas consideraes permitem compreender a importncia do uso racional de antimicrobianos para evitar o desenvolvimento de resistncia. O uso
indiscriminado dessas drogas acelera os processos de seleo e expresso
de resistncia intrnseca, at mesmo para drogas de desenvolvimento mais
recente e amplo espectro de ao. A inobservncia das medidas de controle
de infeco como isolamento de pacientes infectados por cepas resistentes
permite a disseminao das bactrias mutantes e o contato entre populaes geneticamente distintas, que podem permutar elementos genticos e
expressar resistncia adquirida.
Nos captulos seguintes, sero detalhadas as caractersticas dos grupos de
antimicrobianos, no que diz respeito s suas caractersticas farmacolgicas, ao
espectro de ao, ao uso clnico e aos mecanismos de resistncia associados.
20
CAPTULO 3
Antimicrobianos betalactmicos: penicilinas
1. Introduo
Historicamente, os betalactmicos foram os primeiros antibiticos produzidos em larga escala. A utilizao da penicilina a partir da 2 Guerra
Mundial marcou esse momento. Nas dcadas seguintes, surgiram penicilinas com espectros diferenciados de cobertura antimicrobiana e com menor
toxicidade.
As penicilinas constituem uma das mais importantes classes de antibiticos e so amplamente utilizadas no tratamento clnico de infeces causadas por diversas bactrias. A descoberta da penicilina creditada ao Dr.
Alexander Fleming, que em 1928, ao estudar variantes de estafilococos em
laboratrio, observou que a cultura de um tipo de fungo, Penicillium notatum, produzia uma substncia que inibia o crescimento bacteriano. Essa
substncia recebeu o nome de penicilina, em funo do microrganismo que
lhe deu origem. Em virtude de dificuldades na sua produo e purificao,
a penicilina s foi usada no tratamento de infeces a partir de 1941, quando o Dr. Howard W. Florey e colaboradores a produziram em quantidades
suficientes para uso clnico. Os primeiros ensaios clnico-teraputicos com
o uso dessa classe de antibiticos em humanos foram conduzidos com sucesso nos EUA na dcada de 1940, objetivando o tratamento de infeces
estreptoccicas e gonoccicas. Desde ento, a penicilina passou a ser utilizada no tratamento de diversas infeces. Com o tempo, foram necessrias
alteraes na sua estrutura qumica inicial por conta da emergncia de bactrias resistentes e da necessidade de ampliao do seu espectro de ao
antibacteriano.
So drogas bastante seguras, bactericidas, com aplicao em infeces
tanto comunitrias quanto hospitalares. Didaticamente, podem-se dividir os
betalactmicos em 4 subfamlias:
- Penicilinas;
- Cefalosporinas;
- Monobactmicos;
- Carbapenmicos.
Neste captulo, abordaremos as penicilinas e suas principais utilizaes na
prtica clnica.
21
Tabela 1 - Caractersticas gerais
Mecanismo de ao
- Os betalactmicos bloqueiam a fase de transpeptidao do peptidoglicano, isto ,
impedem as ligaes entre os aminocidos que conferem o arranjo molecular final
estrutura da parede celular. Para isso, ligam-se ao stio ativo das enzimas transpeptidases (PBPs), catalisadoras desse processo.
Farmacodinmica
- Tempo-dependentes.
Efeito antimicrobiano
- Ao bactericida.
Resistncia
- Alterao das PBPs, determinando diminuio da afinidade pelo betalactmicos;
- Produo de betalactamases, que inativam o antimicrobiano;
- Reduo de porinas, com consequente diminuio de permeabilidade.
A - Mecanismo de ao das penicilinas
22
A parede celular das bactrias Gram positivas composta por peptidoglicanos, carboidratos que do forma e estrutura s bactrias e so responsveis pela proteo osmtica. A parede das bactrias Gram negativas, por sua
vez, apresenta peptidoglicanos e lipopolissacardeos (LPSs). O espao entre
a membrana citoplasmtica e a camada de LPS denominado espao periplsmico. Os peptidoglicanos precisam ser ligados de forma cruzada para
compor a parede.
Embora o mecanismo de ao da penicilina ainda no tenha sido completamente determinado, sua atividade bactericida inclui a inibio da sntese
da parede celular e a ativao do sistema autoltico endgeno da bactria.
A ao da penicilina depende da parede celular que contm peptidoglicano na sua composio. Durante o processo de replicao bacteriana, a
penicilina inibe as enzimas que fazem a ligao entre as cadeias peptdicas,
impedindo, portanto, o desenvolvimento da estrutura normal do peptidoglicano. Essas enzimas (transpeptidase, carboxipeptidase e endopeptidase)
localizam-se logo abaixo da parede celular e so denominadas protenas
ligadoras de penicilina (Penicillin-Binding Proteins PBPs). A habilidade de
penetrar a parede celular e o grau de afinidade dessas protenas com a
penicilina determinam a sua atividade antibacteriana. As bactrias, por sua
vez, diferem entre si quanto ao tipo e concentrao de PBP e, consequentemente, quanto permeabilidade de suas paredes celulares ao antibitico. Assim, temos diferentes suscetibilidades bacterianas penicilina.
Alm da ao sobre a parede celular, considera-se que a penicilina age na
ativao do sistema autoltico endgeno da bactria, determinando a sua
lise e consequente morte.
Nesse contexto, a ao bactericida dos antibiticos betalactmicos requer:

- Associao bactria;
- Em Gram negativos, penetrao atravs da membrana externa e do espao periplsmico;
- Interao com as PBPs na membrana citoplasmtica;
- Ativao de uma autolisina que degrada o peptidoglicano da parede celular.
B - Estrutura molecular
Trata-se de um grupo de antibiticos que contm o cido 6-aminopenicilnico, tendo uma cadeia lateral ligada ao grupo 6-amino. O cido aminopenicilnico formado pela ligao dos anis tiazolnico e betalactmico. O ncleo
de penicilina o principal requisito estrutural para sua atividade biolgica. O
rompimento em qualquer ponto desse ncleo resulta na perda completa da
ao antimicrobiana da droga. A estrutura de suas cadeias laterais determina
muitas das caractersticas antibacterianas e farmacolgicas.
Figura 1 - Ncleo central das penicilinas
C - Reaes adversas s penicilinas

O principal efeito colateral dessa classe so as manifestaes de hipersensibilidade, que podem ser de pequena gravidade, destacando-se a urticria
e outras erupes cutneas, ou de gravidade maior, apresentando-se como
choque anafiltico, edema de glote e sndrome de Stevens-Johnson. Esses
efeitos alrgicos so causados pela prpria penicilina, por produtos de degradao ou por impurezas remanescentes do processo de obteno. A ocorrncia de efeitos de hipersensibilidade tardia muito mais comum do que as
reaes graves imediatas.
As penicilinas apresentam hipersensibilidade cruzada com outros betalactmicos (5 a 10% com cefalosporinas). Na prtica, se um paciente j apresentou reao alrgica a penicilinas, tambm pode t-la a outros derivados de
penicilinas (cefalosporinas com maior frequncia, mas ainda carbapenmi-
23
cos ou monobactmicos). Por isso, a substituio por classe coirm em casos

de alergia deve ser sempre cuidadosa.
2. Classificao
As primeiras penicilinas foram obtidas por meio da fermentao do Penicillium. Nesse processo, so produzidas vrias penicilinas (F, G, K, O e V), mas
somente so utilizadas as penicilinas G e V, por serem mais ativas. As penicilinas semissintticas originam-se de um processo laboratorial em que modificaes qumicas so introduzidas no radical bsico da famlia (introduo de
radicais). As outras penicilinas (antiestafiloccicas e anti-Pseudomonas) so
tambm consideradas semissintticas, porm com espectro diferenciado.
Tabela 2 - Classificao das penicilinas
Penicilinas naturais ou benzilpenicilinas

- Penicilina G cristalina;
- Penicilina G procana;
- Penicilina G benzatina;
- Penicilina V.
Aminopenicilinas
- Ampicilina;
- Amoxicilina.
Penicilinas resistentes s penicilinases

- Oxacilina;
- Meticilina.
Penicilinas de amplo espectro

- Ureidopenicilinas (mezlocilina, piperacilina);
- Carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina).
A - Penicilinas naturais
24
As penicilinas naturais (benzilpenicilina ou penicilina G e penicilina V) so

ativas contra muitos cocos Gram positivos, incluindo a maioria dos Staphylococcus aureus e S. epidermidis no produtores de penicilinases, estreptococos, pneumococos de quase todos os grupos, Streptococcus viridans e algumas cepas de enterococos. So tambm ativas contra alguns bacilos Gram
positivos, como Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, alguns cocos Gram negativos como a Neisseria meningitidis
e, ainda, alguns bacilos Gram negativos, como o Haemophilus influenzae.
Muitos anaerbios Gram positivos, o Treponema pallidum e alguns anaerbios Gram negativos, so sensveis a essas penicilinas. As Enterobacteriaceae
e a Pseudomonas aeruginosa so sempre resistentes s penicilinas naturais.
A benzilpenicilina ou penicilina G o antimicrobiano de eleio para muitas situaes clnicas. Com meia-vida plasmtica de apenas 20 a 50 minutos, deve ser administrada por via intravenosa ou intramuscular, a intervalos
muito curtos ou mesmo em infuso contnua. A utilizao de doses elevadas

poder originar alguns desequilbrios eletrolticos porque a maioria das penicilinas se apresenta sob a forma de sais sdicos ou potssicos. Quando utilizadas doses elevadas, particularmente em doentes com disfuno cardaca
ou renal, esse aporte de sdio ou potssio deve ser considerado. A penicilina
cristalina a nica disponvel para uso intravenoso. A penicilina G benzatina
e a penicilina G procana so sais pouco solveis de penicilina G formulados
exclusivamente para administrao por via intramuscular. A penicilina benzatina no tem boa concentrao no sistema nervoso central nem em tecido
pulmonar, portanto no deve ser usada para tratamentos nesses stios. Desse
modo, possvel manter concentraes sricas de penicilina G por perodos
prolongados (at 24 horas para a penicilina procana e at 21 dias para a penicilina benzatina). A penicilina V ou fenoximetilpenicilina um derivado da
penicilina G resistente ao pH cido do estmago, o que torna possvel a sua
administrao por via oral. No , contudo, recomendado seu uso no tratamento de infeces graves, uma vez que sua atividade bactericida bastante
inferior da penicilina G, e a sua biodisponibilidade bastante varivel.
Tabela 3 - Penicilinas naturais: diferenas farmacocinticas relevantes
Drogas
Vias
Intervalos
Penicilina cristalina
IV
4 a 6 horas
Penicilina G procana
IM
12 a 24 horas
Penicilina G benzatina
IM
Dose nica, semanal ou mensal
Penicilina V
VO
6 horas
Tabela 4 - Penicilina G cristalina espectro: microbiota relevante
Estreptococos
- Streptococcus pneumoniae;
- Streptococcus pyogenes;
- Streptococcus viridans.
Enterococos (em associao a aminoglicosdeos)

Anaerbios
- Clostridium tetani;
- Outros anaerbios;
- Exceo: Bacteroides fragilis.
Neisserias
- N. meningitidis.
Espiroquetas
- Lepstospira sp.;
- Treponema pallidum.
25
Tabela 5 - Penicilina G cristalina: uso clnico relevante

- Infeces de pele e partes moles: erisipelas e celulites;
- Meningites por N. meningitidis e S. pneumoniae com sensibilidade comprovada;
- Pneumonias comunitrias em reas de baixa resistncia de pneumococos;
- Endocardites;
- Neurossfilis.
Tabela 6 - Penicilina G procana: em desuso (IM, 12/12h)
- Pouca utilizao atualmente.
Tabela 7 - Penicilina G benzatina: nvel srico por 2 a 4 semanas
Usos
- Tratamento de sfilis, exceto neurossfilis, pois no atravessa a barreira hematoenceflica (Tabela 2);
- Profilaxia na febre reumtica;
- Profilaxia de erisipela em pacientes com insuficincia vascular perifrica e erisipela
de repetio.
Tabela 8 - Tratamento da sfilis adquirida
Estadiamentos
Tratamentos
Penicilina G benzatina 2.400.000UI, IM, dose

Primria
nica (1.200.000UI, IM, em cada glteo).
Penicilina G benzatina 2.400.000UI, IM,
Secundria e latente precoce (com
1x/semana, por 2 semanas (dose total de
menos de 1 ano de evoluo)
4.800.000UI).
Terciria ou latente tardia (com mais Penicilina G benzatina 2.400.000UI, IM, 1x/
de 1 ano de evoluo) ou com dura- semana, por 3 semanas (7.200.000UI, IM,
o ignorada
em cada glteo).
Penicilina cristalina, 3 a 4.000.000UI, IV,
Neurossfilis
4/4h, 10 a 14 dias.
Tabela 9 - Penicilina V (fenoximetilpenicilina)
- Absoro por via oral comparvel biodisponibilidade intravenosa varivel;
- Com o surgimento das semissintticas, est em desuso;
- Intolerncia gastrintestinal como fator limitante na prescrio.
26
B - Aminopenicilinas
A ampicilina foi o 1 frmaco deste grupo a ser comercializado. A amoxicilina
difere da ampicilina apenas pela presena de um grupo hidroxila na sua molcula. mais bem absorvida que a ampicilina quando administrada por via oral,
e a sua biodisponibilidade no alterada pelos alimentos, apresentando-se
assim com vantagens sobre o outro frmaco. Alm disso, seu espectro de atividade idntico ao da ampicilina. As aminopenicilinas so resistentes ao pH
cido do estmago, o que permite a sua administrao por via oral.
As penicilinas semissintticas apresentam um espectro de atividade que

inclui, alm de cocos Gram positivos, um nmero significativo de bactrias
Gram negativas, como o Haemophilus influenzae e vrias cepas de E. coli,
Proteus mirabilis, Salmonella e Shigella. So habitualmente resistentes
quase totalidade dos estafilococos produtores de betalactamases, outras Enterobacteriaceae, Bacteroides fragilis e Pseudomonas. A ampicilina mais
ativa contra Enterococcus e H. influenzae do que a penicilina G.
Atualmente, uma porcentagem significativa de E. coli resistente ampicilina e amoxicilina. Por isso, na prescrio (teraputica emprica) a doentes
com infeco urinria, o conhecimento do padro de sensibilidade aos antimicrobianos dever ser considerado.
Tabela 10 - Aminopenicilinas: indicaes e reaes adversas
Indicaes
Tratamento de infeces respiratrias, exacerbaes da bronquite crnica e otites,
habitualmente causadas por estreptococos ou Haemophilus e, ainda, infeces urinrias e gonorreia.
Reaes adversas
Alm das j referidas na introduo s penicilinas, destacam-se as nuseas e a diarreia, que podem aparecer com alguma frequncia. A ampicilina e a amoxicilina
induzem comumente a erupes cutneas, que no so, contudo, descritas como
resultado de uma verdadeira alergia s penicilinas.
Tabela 11 - Aminopenicilinas: espectro relevante
- Streptococcus;
- Enterococcus;
- Neisseria;
- Salmonella;
- Haemophilus;
- Listeria;
- Enterobactrias.
Tabela 12 - Ampicilina: usos clnicos mais frequentes
- Meningite bacteriana;
- Enterococcia (em associao a aminoglicosdeo);
- Tratamento de portador-so de Salmonella typhi;
- Infeco por L. monocytogenes.
C - Penicilinas resistentes s penicilinases ou antiestafiloccicas

Aps a introduo das penicilinas naturais, o surgimento de cepas de estafilococos produtores de betalactamases limitou a utilizao dessas penicilinas para infeces por esse agente. O mercado foi, ento, em busca de
um derivado de penicilina que tivesse um anel resistente degradao pela
27
penicilinase. Na dcada de 1970, foram lanadas as chamadas penicilinas antiestafiloccicas, resistentes ao enzimtica da betalactamase. O principal
representante no Brasil a oxacilina.
Tabela 13 - Oxacilina
- Atividade diminuda para os outros cocos Gram positivos;
- Sem espectro de ao para bacilos Gram negativos.
- Dose:
Sempre IV;
De 150 a 200mg/kg/d;
Concentrao adequada no sistema nervoso central em pacientes com a barreira
hematoliqurica inflamada;
No h formulao oral disponvel no Brasil (dicloxacilina). Assim, uma opo teraputica oral para infeces estafiloccicas de menor gravidade seriam as cefalosporinas de 1 gerao (cefalexina).
Tabela 14 - Uso clnico
Estafilococcia comunitria grave

- Impetigo;
- Celulites;
- Broncopneumonia;
- Osteomielite;
- Meningites;
- Artrite sptica;
- Endocardite;
- Sepse.
28
Nas dcadas de 1980 e 1990, a resistncia aos Gram positivos surgiu como
um grande problema nas infeces hospitalares.
Os estafilococos produzem betalactamase (penicilinase), codificada por
plasmdio, que os torna resistentes s penicilinas naturais. A meticilina e as
isoxazolilpenicilinas so resistentes a essa penicilinase. Tais estafilococos so
chamados de meticilino-sensveis (MSSA) ou oxacilino-sensveis (OSSA).
Estafilococos MSSA so frequentemente cepas comunitrias, e a droga de
escolha para infeces causadas por essas cepas a oxacilina.
A resistncia dos estafilococos meticilina e oxacilina acontece por mutao cromossmica e alterao de PBP. Estafilococos meticilino-resistentes
(MRSA) so frequentemente cepas hospitalares; s infeces causadas por
elas, indica-se o tratamento com glicopeptdios (vancomicina ou teicoplanina) ou linezolida.
D - Penicilinas de amplo espectro ou anti-Pseudomonas

No Brasil, as formulaes disponveis das penicilinas anti-Pseudomonas
so sempre associadas a inibidores de betalactamase. A ticarcilina (no disponvel no Brasil) e a piperacilina so as mais utilizadas.
E - Penicilinas combinadas com inibidores de betalactamase

Os inibidores de betalactamase so betalactmicos com pouca atividade
antibitica direta. Agem como inibidores por competio: ligam-se enzima
como substrato e a tornam indisponvel para se ligar a outro betalactmico
ativo. So terapeuticamente equivalentes, apesar de haver pequenas diferenas de potncia e farmacocintica. Os principais utilizados no Brasil so o
clavulanato, o sulbactam e o tazobactam. O espectro de ao varia conforme
a combinao utilizada:
- A associao de amoxicilina a inibidor de betalactamase (amoxicilina-clavulanato) amplia o seu espectro para H. influenzae resistentes, S. aureus,
Neisseria sp. e anaerbios;
- A combinao ampicilina-sulbactam apresenta atividade antimicrobiana
muito semelhante apresentada pela associao amoxicilina-clavulanato,
mas apresenta excelente atividade in vitro contra Acinetobacter baumannii. Excepcionalmente nessa circunstncia, a atividade antimicrobiana do
composto se deve ao sulbactam, que no apresenta atividade antimicrobiana importante contra outras espcies bacterianas. Da mesma forma, outros inibidores de betalactamase (clavulanato e tazobactam) no
apresentam atividade antimicrobiana contra Acinetobacter baumannii.
Mesmo cepas resistentes a carbapenns, quinolonas e aminoglicosdeos
podem ser sensveis in vitro ampicilina-sulbactam. Apesar de recentemente ter sido descrito seu uso para casos de A. baumannii multirresistente, so necessrios estudos clnicos para estabelecer o papel desse
composto no tratamento de infeces por essa bactria, especialmente
se multirresistente;
- A combinao ticarcilina-cido clavulnico apresenta atividade contra
Pseudomonas, anaerbios e enterococos;
- A combinao piperacilina-tazobactam apresenta atividade contra Pseudomonas, anaerbios e enterococos.
Tabela 15 - Combinaes de betalactmico: inibidor de betalactamase e respectivas
indicaes clnicas
Combinaes
Indicaes clnicas
Empregado na Otite Mdia Aguda (OMA) em

crianas, sinusite, faringoamigdalite, exacerbao aguda da bronquite crnica, mordedura
Amoxicilina-clavulanato (Clavulin) de animais com infeco secundria, infeces
de partes moles com tecido necrtico, estafilococcia, infeces ginecolgicas e infeces
intra-abdominais.
Ao contra Acinetobacter baumannii. Bom
espectro de uso para infeces abdominais
Ampicilina-sulbactam (Unasyn)
hospitalares, tambm por ao contra outros
Gram negativos e anaerbios.
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Combinaes
Indicaes clnicas
Ticarcilina-cido clavulnico (Timen- Infeces abdominais e pneumonia adquirida

tin). No disponvel no Brasil
em ambiente hospitalar.
Infeces abdominais e pneumonia adquirida
Piperacilina-tazobactam (Tazocin)
em ambiente hospitalar.
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CAPTULO 4
Antibiticos betalactmicos: cefalosporinas
1. Introduo
As cefalosporinas constituem um grupo de antimicrobianos semissintticos, cujo ncleo ativo o cido 7-aminocefalospornico, constitudo por um
anel betalactmico ligado a um anel deidrotiaznico. Apesar da semelhana
qumica com as penicilinas, a presena desse anel confere s cefalosporinas
maior estabilidade perante as betalactamases que habitualmente inativam
as penicilinas naturais.
O cido 7-aminocefalospornico foi isolado em 1961, em culturas do fungo
Cephalosporium, e a partir dele foram produzidas inmeras cefalosporinas
semissintticas, com grande importncia mdica at hoje. As drogas dessa
classe esto entre as mais prescritas para tratamento anti-infeccioso, pela
sua ampla gama de indicaes clnicas, sua baixa toxicidade, comodidade posolgica e perfil farmacocintico favorvel.
As cefalosporinas sofreram manipulaes laboratoriais ao longo do tempo,
com adio e substituio de radicais ligados a seu ncleo principal, o que resultou em ampliao progressiva de atividade antibacteriana. A manipulao
de radicais no carbono 7 do ncleo principal leva a alteraes no espectro de
ao e na resistncia hidrlise por betalactamase, enquanto a manipulao de radicais no carbono 3 provoca alteraes de meia-vida e penetrao
tecidual.
2. Classificao
De acordo com a evoluo cronolgica dessas modificaes, as cefalosporinas foram classificadas em geraes, enumeradas de 1 a 4 (recentemente, com lanamento de uma 5 gerao), que agrupam drogas de espectro de
ao semelhantes.
As cefalosporinas de 1 gerao tm atividade direcionada basicamente
para Gram positivos. J as cefalosporinas de 2 gerao tm melhor atividade contra alguns Gram negativos em relao s de 1 gerao, e mantm a
atividade contra cocos Gram positivos. Neste grupo, esto inclusas as cefamicinas, notveis por sua atividade anaerobicida.
As cefalosporinas de 3 gerao tm importante atividade contra Gram
negativos, bastante superior das geraes anteriores. Em contrapartida,
algumas drogas tm espectro reduzido para Gram positivos. Cefalosporinas
de 4 gerao apresentam o maior espectro de atividade de todo o grupo,
visto que resgatam a ao contra Gram positivos das 2 primeiras geraes,
mantendo a ampla atividade contra bacilos Gram negativos obtida a partir
da 3 gerao, inclusive contra cepas dotadas de mecanismos de resistncia
31
a betalactmicos. O termo cefalosporina de 5 gerao surgiu com o aparecimento do ceftobiprole, mas ainda no est consagrado como uma nova
gerao. Essa droga ser descrita ainda neste captulo, ao final.
Tabela 1 - Principais cefalosporinas em uso prtico no Brasil
Uso IV
1 gerao
Cefazolina
(Kefazol)
Cefalotina
(Keflin)
2 gerao
Cefuroxima
(Zinacef)
Cefamicinas
Cefoxitina
(Mefoxin)
3 gerao
Cefotaxima
(Claforan)
Ceftriaxona
(Rocefin)
Ceftazidima
(Fortaz)
4 gerao
Cefepima
(Maxcef)
5 (?)
gerao
Ceftobiprole (no disponvel no

Brasil)
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Uso VO
Indicaes clnicas
Infeces causadas por S. aureus

oxacilino-sensveis e Streptococcus, mais
Cefalexina comumente em infeces de pele, partes
(Keflex)
moles, faringite estreptoccica; por sua
Cefadroxila
(Cefamox) moderada atividade contra E. coli, podem
ser utilizadas para infeco do trato
urinrio no complicada.
Cefuroxima Maior atividade contra H. influenzae,
(Zinnat) M. catarrhalis, N. meningitidis, N.
Cefprozila
gonorrhoeae. Utilizadas em tratamento
(Cefzil)
Cefaclor de otites mdias, sinusites, ITU, infeces
(Ceclor) de pele, pneumonias.
Por sua boa atividade contra anaerbios,
so indicadas para tratamento de lcera
de decbito infectada, infeces intra--abdominais, plvicas, ginecolgicas, p
diabtico e infeces mistas de partes
moles.
Infeces por bacilos Gram negativos
suscetveis, infeces de feridas
cirrgicas, pneumonias, infeces
complicadas do trato urinrio; cefotaxima
-e ceftriaxona: meningites bacterianas;
ceftazidima: atividade contra P.
aeruginosa no passado, atualmente
discutvel.
Conservam a ao contra Gram negativos,
incluindo atividade anti-Pseudomonas,
-e apresentam atividade contra cocos
Gram positivos, especialmente S. aureus
oxacilino-sensvel.
Alm da ao contra Gram negativos
descrita anteriormente pela 4 gerao,
-tambm tem ao contra Staphylococcus
MRSA.
3. Aspectos farmacolgicos
Cefalosporinas so antimicrobianos betalactmicos, cuja ao bactericida ocorre pela inibio das enzimas transpeptidases, responsveis pelas
ligaes peptdicas que mantm a estrutura da parede celular bacteriana.
Em consequncia, sintetizada uma parede defectiva e frgil, o que determina lise da clula bacteriana. Por serem alvo de ao dos betalactmicos,
as transpeptidases receberam o nome de protenas ligadoras de penicilinas
(PBP do ingls Penicillin-Binding Protein). Em geral, as cefalosporinas tm
maior afinidade pela PBP3.
Sua atividade bactericida, e habitualmente ocorre efeito ps-antibitico
por vrias horas para Gram positivos, porm o mesmo no ocorre para Gram
negativos. So antimicrobianos tempo-dependentes, isto , sua melhor atividade depende do tempo pelo qual a concentrao srica permanece acima
da concentrao inibitria mnima para o agente em questo. A atividade
pouco depende da concentrao srica mxima obtida.
As drogas desse grupo apresentam, em geral, boa biodisponibilidade oral
at 95% da dose administrada , e apenas a 4 gerao no conta com apresentao para uso por essa via. A estabilidade temperatura ambiente permite o uso intravenoso em infuso lenta e at mesmo contnua, o que otimiza a ao dessas drogas, em virtude de sua caracterstica tempo-dependente.
As formulaes parenterais esto disponveis, ainda, para uso intramuscular,
quando a gravidade da infeco assim o permitir.
As cefalosporinas se distribuem por praticamente todos os rgos e tecidos, com boa penetrao tecidual, e tendem a permanecer no lquido intersticial e a impregnar as membranas, porm no atingem altas concentraes
no meio intracelular, o que dificulta o seu uso para o tratamento de infeces
por agentes intracelulares.
Nenhuma das drogas de apresentao oral desse grupo atinge concentraes teraputicas no liquor. O mesmo acontece com as cefalosporinas de 1
e 2 gerao, com exceo da cefuroxima, que por esta razo amplamente
utilizada como profilaxia em neurocirurgia. J as cefalosporinas de 3 e 4 gerao atingem concentraes teraputicas no Sistema Nervoso Central (SNC)
e esto bem indicadas para o tratamento de infeces nesse stio.
A maioria das cefalosporinas no metabolizada e sofre excreo renal por
meio de secreo tubular, de maneira que deve ter suas doses ajustadas em
caso de disfuno renal. A ceftriaxona tem alto ndice de ligao proteica, por
isso sofre eliminao preferencialmente heptica, pela via biliar. Essa caracterstica refora seu uso no tratamento de infeces de vias biliares e intestinais. No entanto, a correo de dose s necessria quando h insuficincias
heptica e renal concomitantes.
4. Espectro de ao
A maioria das drogas desse grupo tem boa atividade contra cocos Gram
positivos. As cefalosporinas de 1 e 2 gerao so bem ativas contra os cocos Gram positivos que habitam a pele e o trato respiratrio superior. Merece
destaque a ao contra Streptococcus pyogenes. As de 1 gerao so teis,
ainda, para o tratamento de infeces leves e moderadas por Staphylococcus
33
34
meticilino-sensveis. Essa atividade antiestafiloccica diminuda para as

cefalosporinas de 3 gerao especialmente a ceftazidima e volta a ser
observada na 4 gerao.
Ainda com relao aos cocos Gram positivos, chama a ateno a excelente
atividade das cefalosporinas de 3 e de 4 gerao contra o Streptococcus
pneumoniae, inclusive aqueles resistentes penicilina. Com essa caracterstica, destacam-se a ceftriaxona e o cefepima.
A atividade contra Gram negativos torna-se expressiva a partir da 2 gerao, cujas drogas so teis no tratamento de infeces do trato respiratrio
alto, que envolvem Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis. As menores concentraes inibitrias mnimas para essas bactrias so obtidas com as
cefalosporinas de 3 gerao, que so, portanto, indicadas para o tratamento
de infeces mais graves por esses agentes, como pneumonias e meningites.
A partir da 2 gerao, obtm-se, tambm, espectro contra bactrias do gnero Neisseria, com mxima atividade na 3 gerao, o que torna a ceftriaxona
droga de 1 linha no tratamento de infeces meningoccicas e gonoccicas.
O maior espectro contra bacilos Gram negativos ocorre a partir da 3 gerao, que tem excelente atividade contra enterobactrias (famlia Enterobacteriaceae). Praticamente todas as cefalosporinas tm atividade contra Escherichia coli, mesmo as de 1 gerao, que podem ser usadas em infeces no
complicadas do trato urinrio baixo. Porm, infeces mais graves por E. coli
ou por outras enterobactrias devem ser tratadas com cefalosporinas de 3
ou de 4 gerao. Essas drogas tm alta potncia contra bactrias dos gneros Citrobacter, Enterobacter, Serratia e Proteus e so teis no tratamento de
infeces por Salmonella e Shigella.
A ceftazidima e o cefepima so altamente ativos contra Pseudomonas aeruginosa sensveis e fazem parte da 1 linha de opes para o tratamento de
infeces por esse agente. Entre as cefalosporinas de uso habitual no Brasil,
somente elas tm tal atividade contra Pseudomonas que permita seu uso
seguro para tal fim. O uso de ceftazidima para infeces causadas por Pseudomonas hospitalar deve ser atualmente evitado, dada a grande incidncia
de resistncia desta bactria ceftazidima recentemente. A associao de
ceftazidima a um aminoglicosdeo (habitualmente amicacina) para sinergismo foi muito usada em passado recente para cobertura de Pseudomonas
hospitalar, mas no tem mais a mesma ao atualmente.
Vrias cefalosporinas so ativas contra cocos Gram positivos anaerbios,
como peptoestreptococos, o que faz das drogas de 2 gerao escolhas para
profilaxia em cirurgias de cabea e pescoo, dadas suas atividades contra
Gram positivos de pele, Gram negativos do trato respiratrio e anaerbios da
cavidade oral. A cefuroxima muito utilizada para esse fim em nosso meio.
Porm, quando se trata de bacilos Gram negativos anaerbios, como Bacteroides fragilis, somente as cefamicinas representadas pela cefoxitina tm
atividade satisfatria.
As cefalosporinas no possuem atividade contra os gneros Chlamydia, Legionella e Mycoplasma, visto que seu mecanismo de ao ligado sntese
de parede celular ineficiente contra esses agentes, que no possuem essa
estrutura com a composio tpica da maioria das bactrias.
5. Mecanismos de resistncia
So 4 os mecanismos de resistncia bacteriana s cefalosporinas:
- Hidrlise por enzimas betalactamases;
- Alterao estrutural do stio de ao (PBP), resultando em diminuio de
afinidade;
- Diminuio da permeabilidade da membrana externa por alterao das
porinas;
- Aumento do efluxo da droga por mecanismo ativo (bombas de efluxo).
Em geral, a resistncia em uma dada populao bacteriana deve-se a um
nico mecanismo, em contrapartida crescente o surgimento de cepas dotadas de mltiplos mecanismos de resistncia associados.
A produo de enzimas que hidrolisam o anel betalactmico (betalactamases) o mecanismo de resistncia s cefalosporinas predominante da
maioria das bactrias Gram negativas. Essas enzimas so produzidas no citoplasma bacteriano e lanadas no espao periplsmico entre a membrana
externa e a plasmtica , o que permite a elas hidrolisar as drogas antes que
alcancem seu alvo: as PBPs.
Quase todos os Gram negativos so capazes de produzir betalactamases.
No entanto, o tipo e a quantidade de enzima produzida so variveis. Cada
tipo de betalactamase tem afinidade e capacidade de hidrlise diferente em
relao a cada droga do grupo. Alm disso, os Gram negativos podem diminuir a permeabilidade da membrana externa penetrao de cefalosporinas,
por meio da alterao da quantidade e do tipo de porinas, ou at mesmo
atravs do efluxo da droga por processo ativo ATP-dependente. Desta forma,
a sensibilidade final de uma bactria Gram negativa a determinada cefalosporina a resultante da capacidade dessa droga em penetrar e permanecer
no espao periplsmico, e sua estabilidade diante da inativao enzimtica
pela betalactamase presente. Essa resultante explica os diversos perfis de
sensibilidade de Gram negativos s diferentes cefalosporinas.
Merecem destaque 2 tipos de betalactamases que tm as cefalosporinas
como substrato: AmpC e ESBL.
A - Betalactamase do tipo AmpC

codificada por gene cromossmico que se encontra reprimido quando
a bactria no est em contato com o antibitico substrato. Porm, quando
a bactria exposta cefalosporina, esse gene rapidamente expresso, e
inicia-se a produo enzimtica capaz de hidrolisar a droga em questo. A importncia prtica desse tipo de mecanismo de resistncia deve-se a 2 fatores:
35
- Cepas dotadas dessa caracterstica podem gerar falsos perfis de sensibilidade em antibiogramas, visto que o tempo de exposio ao antibitico no
teste de laboratrio pode no ser suficiente para a ativao do gene e a
produo de betalactamase em quantidade suficiente para a resistncia;
- Falha teraputica durante o tratamento, pois a bactria envolvida pode
apresentar resposta satisfatria ao tratamento com cefalosporina, mas
tornar-se resistente na vigncia da droga por ativao do gene AmpC e
por produo tardia de betalactamase.
A produo de betalactamase do tipo AmpC tpica dos gneros Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Proteus, Providencia e Pseudomonas. Logo,
infeces por essas bactrias podem ser tratadas com cefalosporinas, dada
a alta atividade usual de tais drogas contra esses agentes, no entanto devem
suscitar cautela na interpretao do antibiograma e ateno para a possibilidade de falha teraputica.
B - Betalactamase de espectro estendido
36
A betalactamase de espectro estendido (ESBL, do ingls Extended-Spectrum Beta-Lactamases) uma enzima cuja importncia provm de sua grande capacidade de hidrlise de cefalosporinas, inclusive de 3 e de 4 gerao,
que habitualmente so mais estveis inativao enzimtica. Tem como peculiaridades a manuteno de sensibilidade s cefamicinas (cefoxitina) e a
inativao por inibidores de betalactamase (clavulanato, tazobactam), caractersticas utilizadas nos testes de triagem realizados para sua deteco. Sua
presena indica uso de outra classe de antimicrobianos para terapia como
carbapenmicos e quinolonas em virtude da alta probabilidade de resistncia a todas as cefalosporinas, mesmo s que se mostrem ativas in vitro.
Em termos epidemiolgicos, a importncia da ESBL reside no fato de que
existem vrias formas dessa enzima cuja codificao plasmidial, isto , pode
ser transmitida a bactrias de espcies e at mesmo gneros diferentes, o
que resulta em disseminao de resistncia a cefalosporinas. A produo de
ESBL foi detectada primariamente em Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae, porm j h descrio de sua presena em Pseudomonas aeruginosa,
Proteus mirabilis e Enterobacter aerogenes.
J os estafilococos produzem penicilinases, que tm pouca capacidade de hidrolisar o anel cefmico. A resistncia dessas bactrias s cefalosporinas deve-se principalmente alterao de PBP com diminuio de afinidade pela droga.
Esse tambm o mecanismo responsvel por resistncia s cefalosporinas em
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Neisseria gonorrhoeae.
6. Uso clnico das drogas da classe

As doses das cefalosporinas de uso habitual no Brasil esto descritas na
Tabela 2:
Tabela 2 - Dose das cefalosporinas de uso habitual no Brasil

Cefalosporina
Cefazolina
Cefalotina
Cefalexina
Cefadroxila
Cefuroxima
Adultos
Dose usual
Doena grave
1 gerao
0,5 a 1g a cada 8 a
2g a cada 6 a 8h
12h
0,5 a 1g a cada 6h
2g a cada 4 a 6h
1 gerao via oral
250 a 500mg a cada
1g a cada 6h
6h
500mg a cada 12h
1g a cada 12h
2 gerao
0,75 a 1,5g a cada 8h
1,5g a cada 8h
Crianas
Dose usual
12,5 a 33mg/kg a cada
6 a 8h
20 a 25mg/kg a cada 6h
6h
15mg/kg a cada 12h
6 a 8h
2 gerao via oral

8,3 a 16,7mg/kg a cada
250mg a cada 8h ou
500mg a cada 8h
Cefaclor
8h
375mg a cada 12h
250 a 500mg a cada
500mg a cada
Cefprozila
12h
12h
12h
250 a 500mg a cada
500mg a cada
Axetilcefuroxima
12h
12h
Cefamicinas
20 a 25mg/kg a cada 4
Cefoxitina
1 a 2g a cada 6h
2g a cada 4 a 6h
a 6h
3 gerao
25 a 30mg/kg a cada 4
Cefotaxima
1g a cada 8 a 12h
2g a cada 4 a 8h
a 6h
Ceftazidima
1g a cada 8 a 12h
2g a cada 8h
2g a cada 12h
50 a 100mg/kg a cada
Ceftriaxona
1g a cada 12h
(SNC)
24h
4 gerao
2g a cada 12h
Cefepima
1g a cada 12h
2g a cada 8h
50mg/kg a cada 8h
(SNC)
A - 1 gerao
As cefalosporinas de 1 gerao que dispem de apresentao oral so
drogas de escolha para o tratamento de infeces de partes moles de etiologia habitualmente estreptoccica e estafiloccica quando leves ou moderadas a ponto de permitir tratamento ambulatorial. Podem ser ainda usadas
no shift para a via oral, para concluso do tratamento em pacientes que o
iniciaram por via intravenosa, e devem mant-lo por tempo mais prolongado
aps alta hospitalar, como no caso das piomiosites, dos abscessos drenados
e das osteomielites. A desvantagem da cefalexina a posologia (de 6/6h),
37
38
porm o cefadroxila permite o uso a cada 12 horas, portanto mais cmodo.

No h atividade contra Pasteurella multocida, portanto no so indicadas
no tratamento de infeces de partes moles relacionadas mordedura de
co ou de gato.
Por sua atividade contra Streptococcus pyogenes, podem eventualmente
ser usadas em amigdalites purulentas, porm sua inatividade contra Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis e pneumococos resistentes
penicilina contraindica o uso em caso de sinusites, otites e pneumonias. Em
todas essas situaes, as aminopenicilinas em especial a amoxicilina so
mais indicadas.
A despeito de sua atividade limitada contra Gram negativos, podem ser
usadas no tratamento de infeces no complicadas do trato urinrio baixo,
pois tm espectro adequado para E. coli multissensvel, principal agente dessas infeces. Todavia, seu uso s est justificado nas situaes em que haja
contraindicao a quinolonas (norfloxacino, ciprofloxacino), como gestao,
dada a superioridade da ao dessas drogas contra E. coli e outros agentes
de infeco urinria.
As drogas de formulao parenteral cefazolina e cefalotina so alternativas razoveis ao tratamento de infeces estreptoccicas e estafiloccicas
extensas. Apesar da atividade superior da penicilina e da oxacilina, respectivamente, as cefalosporinas de 1 gerao podem ser vantajosas para uso
intravenoso em pacientes que tenham restrio de volume como insuficincia cardaca e renal , uma vez que podem ser administradas em bolus em
volume de diluio menor que as penicilinas. Podem ser consideradas em
pacientes alrgicos penicilina, caso no tenha ocorrido reao grave.
A cefazolina amplamente utilizada em nosso meio para profilaxia cirrgica em cirurgias limpas ou de stios estreis, cujos agentes responsveis pela
infeco da ferida operatria habitualmente pertencem flora da pele. Nesse grupo, esto inclusas as seguintes cirurgias: pele no infectada; cabea
e pescoo, em que no haja abordagem de mucosa ou do SNC; colecistectomia sem colecistite ou colangite; herniorrafias e plastias; mamoplastia e
mastectomia; histerectomia vaginal e abdominal; parto vaginal ou cirrgico;
cirurgias ortopdicas limpas (exceto reviso de artroplastia); cirurgia plstica;
a maioria das cirurgias torcicas relacionadas ao pulmo; a maioria dos traumas; cirurgias vasculares sem gangrena, entre outras.
B - 2 gerao
As cefalosporinas de 2 gerao tm como principal caracterstica a sua atividade aumentada contra Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis, quando comparadas s de 1 gerao. Tal espectro as torna muito teis no tratamento de infeces do trato respiratrio, sobretudo as de tratamento ambulatorial que exigem drogas de apresentao
oral, como amigdalites, sinusites, faringites e epiglotites. As de apresentao
parenteral podem ser opes, ainda, no tratamento de pneumonias e meningites (tambm ativas contra Neisseria meningitidis). Porm, nestas situaes,
foram amplamente substitudas pelas drogas de 3 gerao, em virtude da
superioridade das ltimas em relao a pneumococos resistentes penicilina. Por isso, as recomendaes mais recentes de tratamento de pneumonia
e meningite no incluem a cefuroxima como alternativa.
A cefuroxima tem aplicao profiltica em nosso meio, nas cirurgias em
que esteja indicado espectro de ao mais amplo que o da cefazolina. Entre
estas, esto includas as cirurgias que seguem: cabea e pescoo e otorrinolaringolgicas que abordem mucosas; cardaca; neurolgica; cirurgias ortopdicas em pacientes com risco aumentado de infeces por Gram negativos,
como neutropnicos, diabticos, urolgicos e pneumopatas (DPOC); reviso
de artroplastia; transplante cardaco e pulmonar, entre outras.
As cefamicinas em nosso meio, a cefoxitina tm atividade aumentada
em relao ao restante das drogas de 2 gerao para enterobactrias, alm
de possurem indita ao contra bacilos Gram negativos anaerbios, como
Bacteroides fragilis. Logo, sua principal indicao refere-se profilaxia cirrgica
em procedimentos de abordagem gastrintestinal, vias biliares e trato genital
feminino. Apesar do espectro favorvel, a segurana para o uso teraputico
em infeces por enterobactrias no confirmada, pois apresentam grande
potencial de induo de mecanismos de resistncia nesses Gram negativos.
C - 3 gerao
As cefalosporinas de 3 gerao so de grande importncia no tratamento
de um grande nmero de infeces, em virtude de seu amplo espectro, baixa toxicidade, perfil farmacocintico favorvel e concentraes adequadas
no liquor. Sua principal ao se d em relao aos bacilos Gram negativos,
incluindo enterobactrias. Entretanto, esse uso vem encontrando limitaes
por causa do surgimento crescente de cepas produtoras de betalactamases
capazes de inativar as drogas dessa classe.
A ceftriaxona e a cefotaxima tm importncia fundamental no tratamento
de infeces por pneumococos resistentes a penicilinas, com destaque para
pneumonias adquiridas na comunidade, para as quais se tornaram droga de
escolha. Sua atividade contra Gram negativos aumenta a eficcia no tratamento de pneumonias em pacientes com fatores de risco para esses agentes,
como idosos, diabticos, portadores de DPOC e etilistas. Em pneumonias graves, a associao a macroldeos (claritromicina ou azitromicina) recomendada, para aumento da atividade contra pneumococos e cobertura ampliada
para agentes como Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae e Legionella pneumophila.
Por sua ao tambm contra Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae, alm da atividade antipneumoccica, ceftriaxona e cefotaxima so drogas de eleio para o tratamento de meningite no adulto.
39
Outras indicaes importantes dessas drogas incluem infeces complicadas do trato urinrio, infeces abdominais e de vias biliares (em associao
a drogas anaerobicidas, como o metronidazol) e infeces de pele com flora
polimicrobiana, como as relacionadas a lceras crnicas. Em todas essas situaes, a resposta terapia deve ser cuidadosamente avaliada, pela possibilidade de emergncia de resistncia relacionada produo de betalactamase
ESBL ou AmpC.
No Brasil, a ceftriaxona habitualmente mais utilizada, a despeito da semelhana de espectro com a cefotaxima. Esta ltima tem sido reservada para
uso em crianas, hepatopatas e transplantados hepticos.
A ceftriaxona indicada, ainda, para tratamento de infeces gonoccicas, em
dose nica em caso de uretrite; tratamento de febre tifoide, salmonelose no
typhi e infeces por Shigella; endocardites estreptoccicas; e osteomielites de
tratamento ambulatorial, pela possibilidade de dose nica diria intramuscular.
A ceftazidima tem como principal caracterstica a pronunciada atividade
anti-Pseudomonas. Deve ser indicada sempre que h alta probabilidade de
Pseudomonas como agente, como em descompensao infecciosa de pneumopatia crnica, fibrose cstica e pneumonia em usurios crnicos de corticosteroides. Atinge elevadas concentraes no SNC e droga de escolha no
tratamento de meningites por Pseudomonas sensveis, habitualmente associadas a vlvulas de derivao. O emprego deve ser cauteloso, em ambientes
de alta incidncia de cepas resistentes produtoras de betalactamase.
D - 4 gerao
40
No Brasil, o nico representante deste grupo a cefepima, que tem atividade aumentada contra Gram negativos em relao 3 gerao dentre
eles, Pseudomonas associada a excelente atividade contra Gram positivos,
incluindo pneumococos e Staphylococcus meticilino-sensveis. til no tratamento de infeces hospitalares, visto que cerca de 70% dos bacilos Gram
negativos resistentes ceftazidima mantm sensibilidade ao cefepima.
indicado no tratamento de infeces da corrente sangunea, pneumonias, infeces complicadas do trato urinrio e infeces de partes moles, todas adquiridas em ambiente hospitalar. Em nosso meio, a droga de escolha
para o tratamento emprico inicial da neutropenia febril.
A emergncia de resistncia durante o tratamento mais rara com a cefepima, mas deve ser considerada, situao em que se torna temeroso o uso de
qualquer cefalosporina, mesmo que demonstre atividade em antibiograma.
Nesse caso, a alternativa mais segura a substituio por carbapenmico
(imipenm ou meropenm).
E - 5 gerao
Em 2009, o rgo que regulamenta o uso de drogas nos EUA (FDA) aprovou
o uso de uma nova cefalosporina, o ceftobiprole, apenas em adultos. Foi in-
titulada como uma nova classe (5 gerao) pelo fabricante, mas no houve
consenso em se usar este termo.
O ceftobiprole apresenta ao contra Staphylococcus aureus meticilino-resistente (MRSA), o que at o momento nenhuma cefalosporina havia
conseguido. Possui ainda ao contra Streptococcus pneumoniae penicilino-resistente, Pseudomonas aeruginosa e enterococos. Mudou o perfil de tratamento de algumas infeces, j que, segundo o laboratrio fabricante, teria o mesmo espectro de ao da associao de vancomicina e ceftazidima
para infeces de pele complicadas, por exemplo.
7. Reaes adversas e toxicidades

As cefalosporinas so drogas de excelente perfil de segurana e baixa toxicidade. Os efeitos adversos mais comuns so as reaes de hipersensibilidade, possveis em at 7% dos pacientes, o que representa menor frequncia
quando comparadas s penicilinas. A reao mais frequente envolve rash
cutneo, s vezes acompanhado por febre e eosinofilia. Reaes mais graves,
como doena do soro, anafilaxia e angioedema so bem mais raras.
At 5% dos alrgicos penicilina podem apresentar reatividade cruzada a
cefalosporinas. O uso em indivduo com histria pregressa de reao alrgica
a outro betalactmico depender da gravidade da reao anterior; em reaes leves, pode ser considerado, avaliando o risco-benefcio; e, caso tenha
ocorrido reao grave Steven-Johnson, anafilaxia, edema de glote , o uso
de cefalosporina desencorajado.
As reaes gastrintestinais no so habituais. Geralmente, associam-se s drogas de apresentao oral e correspondem intolerncia, com
nuseas, vmitos e diarreia. A ceftriaxona, por sua considervel parcela
de excreo biliar, pode resultar em espessamento da bile (lama biliar),
porm a relevncia clnica desse fato permanece controversa. A incidncia maior em recm-nascidos, de maneira que seu uso contraindicado
nesse grupo. Sua indicao deve ser, ainda, cautelosa a hepatopatas, portadores de doenas crnicas da rvore biliar e transplantados hepticos,
razo pela qual habitualmente se prefere a cefotaxima ceftriaxona, em
virtude de seus perfis de atividade sobreponveis, com maior segurana
da 1 em relao 2.
Pode ocorrer colite pseudomembranosa por Clostridium difficile relacionada ao uso de cefalosporinas, em especial com as drogas de amplo espectro e
com o uso prolongado.
Os efeitos hematolgicos so muito raros. As citopenias, quando acontecem, so imunomediadas. Alguns pacientes apresentam Coombs positivo
durante o uso de cefalosporinas, contudo a ocorrncia de anemia hemoltica
com repercusso clnica pouco significativa. Pode haver eosinofilia durante
o uso dessas drogas, mais frequente na vigncia de reao alrgica.
41
A despeito da excreo renal da maioria das cefalosporinas, sua nefrotoxicidade rara. Em geral, acontece por mecanismo imunomediado, com caractersticas de nefrite intersticial.
Descreve-se neurotoxicidade relacionada s cefalosporinas, especificamente a cefepima. Essa reao adversa representada por convulses at
mesmo estado de mal convulsivo e em geral ocorre em pacientes crticos,
com insuficincia renal, para quem no foi feito ajuste adequado da dose da
droga. Ocorre acmulo da droga por dficit de excreo, com impregnao
do SNC e desorganizao da atividade eltrica. O eletroencefalograma caracterstico e sempre indicado na suspeita diagnstica que, se confirmada,
deve suscitar a suspenso da cefepima.
42
CAPTULO 5
Antibiticos betalactmicos: carbapenns
1. Introduo
Os carbapenns so antibiticos betalactmicos derivados da tienamicina,
um composto produzido naturalmente pelo fungo Streptomyces cattleya.
So as drogas de maior amplo espectro entre os betalactmicos e so estveis hidrlise pela maioria das betalactamases, o que as torna drogas de escolha no tratamento de infeces graves, nosocomiais, causadas por agentes
multirresistentes. No Brasil, esto aprovados para uso clnico o imipenm, o
meropenm e o ertapenm. Apesar de disponvel em vrios outros pases, o
doripenm ainda no comercializado no Brasil, sendo que seu espectro
muito semelhante ao do meropenm.
2. Mecanismo e espectro de ao
Assim como os demais betalactmicos, os carbapenns agem ligando-se s
PBPs transpeptidases envolvidas na sntese de parede celular bacteriana ,
levando a clula lise. No entanto, tm alta afinidade com PBP de alto peso
molecular, o que os torna altamente ativos contra Gram positivos e Gram
negativos. Alm disso, penetram a membrana externa de Gram negativos
atravs de porinas especficas diferentes das utilizadas por penicilinas e
cefalosporinas , o que permite afluxo rpido e altas concentraes no espao periplsmico. Essa caracterstica dificulta a hidrlise por betalactamases,
que habitualmente j tm menor afinidade pelas molculas carbapenmicas
quando comparadas ao anel betalactmico de penicilinas e ao anel cefmico
de cefalosporinas. Dessa forma, a maioria das cepas permanece sensvel a
carbapenmicos mesmo quando resistentes a penicilinas e s cefalosporinas
de 4 gerao.
Alm dos Gram positivos e Gram negativos habitualmente sensveis a penicilinas e cefalosporinas, seu espectro inclui Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Proteus rettgeri, Serratia
marcescens, Proteus vulgaris, Klebsiella oxytoca, Pseudomonas aeruginosa e
Bacteroides fragilis, bactrias frequentemente produtoras de penicilinases e
betalactamases.
Os carbapenns tm espectros de ao semelhantes. O imipenm levemente mais ativo contra Gram positivos, enquanto o meropenm e o ertapenm so ligeiramente mais ativos contra Gram negativos aerbios.
Todas as drogas so muito eficientes contra Streptococcus beta-hemolticos, Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus (aureus e epidermidis)
meticilino-sensveis. O imipenm apresenta atividade bacteriosttica contra
Enterococcus faecalis sensveis penicilina, porm o mesmo no ocorre com
43
as demais drogas da classe. J o Enterococcus faecium resistente a todos os

carbapenmicos.
Neisseria gonorrhoeae e Neisseria meningitidis so altamente sensveis a
carbapenmicos. O mesmo ocorre com Haemophilus influenzae, que tem
concentrao inibitria mnima ainda menor para meropenm.
As drogas dessa classe so muito ativas contra Enterobacteriaceae, incluindo E. coli, Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Providencia e Proteus. Habitualmente, esses gneros apresentam concentraes inibitrias mnimas menores para meropenm quando comparados ao imipenm.
O meropenm a droga mais ativa da classe contra Pseudomonas aeruginosa, no entanto o imipenm tambm pode ser usado com segurana e eficincia para infeces por esse agente. Tal atividade inclui cepas resistentes a
cefalosporinas e penicilinas anti-Pseudomonas. J o ertapenm no dotado
de ao contra Pseudomonas. Outros bacilos Gram negativos no fermentadores so sensveis a tais drogas, como Acinetobacter baumannii, contudo
Stenotrophomonas maltophilia e Burkholderia cepacia so intrinsecamente
resistentes a todos os carbapenmicos. So drogas com espectro anaerobicida, que inclui cocos Gram positivos e bacilos Gram negativos, entre estes
Bacteroides fragilis e outras espcies do gnero. Alm disso, so ativas contra Clostridium com exceo de Clostridium difficile e Fusobacterium.
Outras caractersticas dessas drogas com aplicao clnica so a atividade
contra Nocardia sp. e Actinomyces sp. Tm graus variveis de ao contra
micobactrias, mas raramente so usados com essa indicao.
Os mecanismos de resistncia a carbapenmicos so similares aos descritos para os demais betalactmicos, porm so muito menos comuns:
- Hidrlise por enzimas (betalactamases ou carbapenemases);
- Alterao estrutural do stio de ao (PBP), resultando em diminuio de
afinidade;
- Diminuio da permeabilidade da membrana externa por alterao das
porinas;
- Aumento do efluxo da droga por mecanismo ativo (bombas de efluxo).
44
As drogas desta classe so muito mais estveis e resistentes ao de betalactamases. Somente 1 tipo desta enzima a metalobetalactamase capaz de hidrolisar e inativar os carbapenmicos. Nem todos os Gram negativos so capazes
de produzir esse tipo de enzima, j descrito em Pseudomonas e Acinetobacter.
A alterao de PBP tambm o principal mecanismo de resistncia em
Gram positivos. No entanto, como os carbapenmicos apresentam alta afinidade por sua PBP especfica, a resistncia rara.
A destruio pela produo de enzima carbapenemase (KCP) assunto
atual e de importncia clnica, principalmente a partir de 2009. Essa enzima
produzida por bactrias enterofermentadoras. A Klebsiella pneumoniae foi a

1 a produzir, levando ao termo Klebsiella produtora de KCP, muito divulgado
na mdia como superbactria.
A produo de KCP no exclusiva de Klebsiella, e cepas produtoras de KCP
tm sido identificadas em outras enterobactrias, como na Escherichia coli. A
transmisso dessa capacidade de produo tambm feita por plasmdeos,
o que garante que a mutao possa ocorrer mesmo entre espcies diferentes
de bactrias enterofermentadoras.
A definio de superbactrias pela mdia ao termo KPC se justifica pela dificuldade de resposta das enterofermentadoras s polimixinas. A resistncia
a carbapenmicos leva a poucas opes teraputicas restantes, tais como a
tigeciclina ou ainda a associao de polimixinas e aminoglicosdeos.
Os carbapenmicos no apresentam biodisponibilidade oral adequada e
s esto disponveis para uso parenteral. O imipenm e o meropenm so
de uso intravenoso, e o ertapenm pode ser usado tambm por via intramuscular.
Todas as drogas so excretadas por via renal. O imipenm instvel ao
metabolismo renal, por isso formulado em associao cilastatina, que
impede sua metabolizao renal e prolonga sua meia-vida, permitindo o uso
clnico. Todos devem ter suas doses ajustadas em pacientes com disfuno
renal.
Os 3 representantes da classe atingem boa concentrao srica e penetrao tecidual. O imipenm tem meia-vida mais curta e deve ser administrado
a cada 6 horas, enquanto o meropenm pode ser administrado a cada 8 horas. O ertapenm tem meia-vida mais longa e pode ser feito em dose nica
diria, o que permite seu uso para tratamento ambulatorial de infeces no
complicadas por agentes multirresistentes.
5. Uso clnico
Por seu amplo espectro de ao, com atividade contra bactrias Gram positivas, Gram negativas e anaerbias, os carbapenmicos so indicados para o
tratamento de diversas infeces, incluindo infeco da corrente sangunea,
infeces de partes moles e osteoarticulares, infeces ginecolgicas e puerperais, infeces complicadas do trato urinrio, infeces intra-abdominais,
pneumonia e sepse.
Justamente pela variedade de indicaes e por sua atividade contra bactrias
dotadas de mecanismos de resistncia, estas drogas devem ser reservadas ao
tratamento de infeces nosocomiais, em que a resistncia bacteriana seja altamente provvel ou esteja documentada por culturas e testes de sensibilidade.
O imipenm e o meropenm so drogas de escolha para o tratamento de
infeces causadas por bacilos Gram negativos (Enterobacteriaceae) resis-
45
tentes a cefalosporinas, particularmente Citrobacter, Enterobacter, Serratia

e Providencia, por seu possvel desenvolvimento de resistncia durante o tratamento com cefalosporinas e falha teraputica.
Seu uso emprico deve ser evitado, exceto em infeces graves ainda
sem etiologia definida, em pacientes que tenham histria de uso prvio
de mltiplos antimicrobianos, o que aumenta a probabilidade de infeco
atual por agente resistente aos demais betalactmicos. So indicados tambm para tratamento emprico na neutropenia febril e podem ser usados,
ainda, no tratamento de infeces polimicrobianas graves, considerando o
risco-benefcio do uso de esquemas combinados, por vezes mais txicos e
custos elevados.
O imipenm e o meropenm tm espectro e perfil farmacocintico sobreponvel, o que permite igual indicao na maioria das infeces. Contudo,
no que diz respeito a infeces no Sistema Nervoso Central (SNC) como
meningites e abscessos cerebrais , indicado o meropenm, de melhor penetrao na barreira hematoliqurica e menor potencial de convulses, risco
mais relacionado ao uso do imipenm.
O ertapenm est aprovado no Brasil para uso em infeces de partes moles, infeco do trato urinrio e abdominoplvicas que envolvam enterobactrias resistentes, produtoras de ESBL. No est validado para outros stios,
como infeco da corrente sangunea, pneumonia, meningite ou sepse. Seu
uso emprico contraindicado a pacientes que apresentem fatores de risco
para infeco por Pseudomonas como neutropnicos, usurios de corticoides e pneumopatas crnicos (bronquiectasias e fibrose cstica) por sua
inatividade contra esse agente.
Tabela 1 - Principais carbapenns em uso prtico no Brasil
46
Doses
usuais em
adultos
Vias de
administrao
Imipenm-cilastatina
(Tienam)
500mg a 1g,
6/6h
IV
Meropenm
(Meronem)
500mg a 2g,
8/8h
IV
Ertapenm
(Invanz)
1g, dose
nica diria
IM
Indicaes clnicas
Eficcia no tratamento de pacientes graves com pneumonias,
infeces abdominais, infeces
no sistema nervoso central, de
partes moles, no trato urinrio,
osteoarticulares e ginecolgicas;
podem ser utilizados como teraputica emprica em casos de
neutropenia febril.
Propriedades antimicrobianas similares s do imipenm, embora
no tenha atividade contra P. aeruginosa; tem como vantagens a
meia-vida prolongada e a possibilidade de dose nica diria por
via intramuscular.
6. Efeitos adversos
Os possveis efeitos adversos dos carbapenmicos so semelhantes aos
provocados pelos demais betalactmicos, e o mais frequente deles a hipersensibilidade. No h evidncia de que os carbapenmicos tenham maior
propenso a causar nefrotoxicidade ou hepatotoxicidade. As alteraes hematolgicas tambm so similares.
O imipenm pode provocar nuseas se infundido rapidamente. Descreve-se neurotoxicidade associada ao imipenm, manifestada por convulses,
geralmente em indivduos que apresentam condio neurolgica de base ou
indivduos com insuficincia renal para os quais no foi feito ajuste de dose.
47
CAPTULO 6
Quinolonas
1. Introduo
As quinolonas so antimicrobianos sintticos, bactericidas, derivados do
cido nalidxico 1 frmaco desta classe, introduzido na prtica clnica em
1962. As primeiras quinolonas tiveram uso limitado em razo das baixas concentraes sricas e da rpida emergncia de resistncia. No entanto, no final da dcada de 1970, a manipulao laboratorial dessas drogas deu origem
s fluoroquinolonas (tomo de flor na posio 6), com melhor perfil farmacocintico e maior atividade bactericida. A partir da, iniciou-se o amplo uso
de quinolonas at os dias atuais.
Mecanismo de ao
- Bloqueiam a atividade da topoisomerase tipo II em Gram negativos (tambm denominadas DNA-girase) e tipo IV em Gram positivos; atuam em bactrias em fase
de crescimento estacionrio.
Farmacodinmica
- Concentrao-dependentes.
- Ao bactericida.
Resistncia
- Mutaes cromossmicas determinando menor afinidade da DNA-girase;
- Reduo de porinas, com consequente diminuio de permeabilidade.
Propriedades
- Efeito ps-antibitico.
48
Tabela 2 - Drogas pertencentes classe

- cido nalidxico;
- Norfloxacino;
- Ciprofloxacino;
- Levofloxacino;
- Moxifloxacino;
- Gemifloxacino;
- Gatifloxacino, grepafloxacino e trovafloxacino retirados do mercado por toxicidade;
- Clinafloxacino, esparfloxacino no usados habitualmente no Brasil.
2. Mecanismo de ao
O stio de ao das quinolonas so as enzimas topoisomerases: tipo II em
Gram negativos (tambm denominadas DNA-girase) e tipo IV em Gram po-
Quinolonas
sitivos. Essas enzimas so responsveis pelo espiralamento e pela manuteno da estrutura terciria do DNA bacteriano, assim como a estabilidade da
molcula de DNA durante o processo de transcrio. Sua inibio por ligao
molcula de quinolona provoca alterao da estrutura em hlice e instabilizao da molcula do DNA e interrompe os mecanismos de transcrio e
expresso gnica. O DNA desespiralado sofre degradao por exonucleases.
Consequentemente, as quinolonas apresentam ao bactericida.
Os principais mecanismos de resistncia acontecem por mutaes cromossmicas que levam alterao estrutural do stio cataltico das topoisomerases, o que diminui sua afinidade pela quinolona, que desta forma no
consegue se ligar a seu alvo e perde a atividade. Em Gram negativos, esse
mecanismo geralmente ocorre em associao diminuio de permeabilidade, por reduo de expresso e alterao de estrutura das porinas de membrana externa, o que dificulta a penetrao da droga na clula bacteriana e o
contato com seu alvo de ao.
Tanto Gram negativos como Gram positivos podem produzir bombas de
efluxo que retiram a droga do meio intracelular da bactria, o que diminui
amplamente sua ao. Esse mecanismo tambm secundrio, geralmente
em associao a alterao estrutural da topoisomerase.
As quinolonas atingem boa concentrao srica e boa penetrao na maioria dos tecidos. So antimicrobianos concentrao-dependentes. A biodisponibilidade oral varivel, de 30 a 45% para norfloxacino, 55 a 70% para
ciprofloxacino, 95% para ofloxacino e 90 a 100% para levofloxacino. Dessa
forma, seu uso por via oral bastante satisfatrio, mesmo para infeces de
maior gravidade, desde que estejam garantidos o trnsito e a capacidade de
absoro intestinal.
A meia-vida tambm extremamente varivel: de 3 a 5 horas para norfloxacino, de 4 a 7 horas para ciprofloxacino, de 6 a 8 horas para ofloxacino e levofloxacino e 12 horas para moxifloxacino. A meia-vida das ltimas
permite o uso em dose nica diria, o que favorece o perfil concentrao-dependente.
As quinolonas so parcialmente metabolizadas pelo fgado, e parte excretada na forma original por via renal. Em geral, alcanam altas concentraes urinrias, o que as torna muito teis no tratamento de infeces deste
stio. A metabolizao heptica determina concentrao adequada em vias
biliares, e alguns metablitos so encontrados em grandes quantidades nas
fezes, o que favorece o uso para infeces em vias biliares e infeces por
enteropatgenos.
49
5. Espectro de ao e uso clnico
50
O espectro de ao das quinolonas refere-se principalmente aos bacilos Gram negativos aerbicos, incluindo a maioria das Enterobacteriaceae.
Inibem a maior parte das cepas de Escherichia coli, Klebsiella, Salmonella,
Shigella, Morganella morganii, Proteus, Providencia, Citrobacter, Serratia e
Yersinia enterocolitica. Tambm atuam contra Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis e Campylobacter sp.
As quinolonas em geral so menos ativas contra Pseudomonas aeruginosa
em relao aos demais Gram negativos. Dentre as drogas, a que apresenta
melhor atividade anti-Pseudomonas o ciprofloxacino.
O espectro contra bactrias Gram positivas inclui Staphylococcus (aureus e epidermidis), porm pode ocorrer rpido surgimento de resistncia,
principalmente em cepas meticilino-resistentes. Portanto, no podem ser
consideradas drogas de 1 escolha para o tratamento de infeces estafiloccicas.
A suscetibilidade para Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae e Enterococcus varivel. As drogas mais recentes tm melhor atividade antiestreptoccica, e o levofloxacino e o moxifloxacino so os mais
indicados para o tratamento de infeces pneumoccicas. As fluoroquinolonas tm atividade, ainda, contra Legionella pneumophila, Chlamydia sp.
e Mycoplasma pneumoniae, o que as torna ainda mais teis para o tratamento de pneumonias.
O uso indiscriminado de levofloxacino para tratamento de infeces pulmonares e do trato respiratrio nos ltimos 10 anos ocasionou ndices de
resistncia altos do S. pneumoniae a essa droga. Nos EUA existem trabalhos
com at 60% de resistncia para o pneumococo de comunidade. No Brasil,
no existem trabalhos especficos sobre esse perfil de resistncia, mas em
populaes especficas (como fibrose pulmonar, DPOC etc.) a droga deve ser
usada com cautela.
A atividade de quinolonas contra o Vibrio cholerae , em geral, satisfatria.
So, ainda, drogas de 2 linha no tratamento de infeces por Mycobacterium tuberculosis, principalmente ofloxacino, levofloxacino e ciprofloxacino,
em pacientes que apresentem toxicidades s drogas de 1 linha, como rifampicina e isoniazida. De modo geral, os anaerbios so resistentes a essa
classe de antimicrobianos.
As principais indicaes clnicas das quinolonas so: infeces no trato
urinrio, na pele e em partes moles; infeces gastrintestinais e intra-abdominais, geralmente em associao a drogas anaerobicidas; infeces respiratrias altas e pneumonias; infeces na corrente sangunea por Gram
negativos sensveis; prostatites e doenas sexualmente transmissveis, com
exceo da sfilis.
Quinolonas
Tabela 3 - Principais quinolonas em uso clnico no Brasil
Doses usuais em
adultos
Indicaes clnicas
- Infeces no complicadas do trato urinrio;

Norfloxacino
400mg, VO, 12/12h - Profilaxia da Peritonite Bacteriana Espon(Norfloxacino)
tnea (PBE) em cirrticos.
- Infeces complicadas do trato urinrio;
- Infeces de vias biliares, associadas anaerobicida;
Ciprofloxacino
(Cipro)
200 a 400mg, IV,

- Osteomielite;
12/12h ou 500 a
750mg, VO, 12/12h - Ao anti-Pseudomonas, exceto em stio
pulmonar;
- Doenas sexualmente transmissveis como
o cancro mole e as uretrites.
Ofloxacino
(Ofloxan)
200 a 400mg, VO,

12/12h
- Teraputica de 2 linha no tratamento da

tuberculose;
- Uretrites/cervicites por Chlamydia.
- Pneumonias adquiridas na comunidade;
- Exacerbao infecciosa na DPOC;
Levofloxacino
(Levaquin)
500 a 750mg, IV/

VO, dose nica
diria
- Rinossinusites bacterianas agudas;

- Infeces complicadas do trato urinrio;
- Infeces intestinais;
- Infeces de pele e partes moles.
- Pneumonias adquiridas na comunidade;
Moxifloxacino
(Avalox)
400mg, VO, dose

nica diria
- Exacerbao infecciosa na DPOC;

- Rinossinusites bacterianas agudas;
- Infeces de pele e partes moles.
6. Uso clnico das drogas especficas

A - Norfloxacino
O norfloxacino foi uma das primeiras quinolonas lanadas no mercado, no
incio da dcada de 1980. Sua absoro oral parcial, variando de 30 a 45%, e
as concentraes plasmticas obtidas so baixas. No entanto, a concentrao
urinria muitas vezes maior do que a plasmtica. Essa caracterstica, juntamente com seu espectro de ao contra enterobactrias incluindo E. coli ,
resulta em sua principal indicao clnica: tratamento de infeces do trato
urinrio (no complicadas).
Entretanto, as baixas concentraes sricas impedem seu uso em infeces urinrias complicadas e pielonefrites, que podem ser acompanhadas de
51
bacteremia e repercusses sistmicas. Portanto, sua utilizao restringe-se

a infeces no complicadas do trato urinrio baixo, na dose de 400mg de
12/12h por 3 a 7 dias.
Por atingir concentrao razovel no lquido asctico e por seu espectro de
ao, o norfloxacino tem sido utilizado na profilaxia de PBE em hepatopatas
crnicos com ascite, que apresentem episdio de hemorragia digestiva alta
e/ou episdio pregresso de PBE.
B - Ciprofloxacino
52
O ciprofloxacino uma quinolona de apresentao parenteral e oral. Cerca

de 70% da dose administrada por via oral so absorvidos, o que permite o
uso eficaz por essa via. indicada no tratamento de infeces por enterobactrias e outros Gram negativos sensveis.
Atinge altas concentraes urinria e biliar, at 4 vezes a concentrao
plasmtica. muito bem indicada para o tratamento de infeces do trato
urinrio mesmo as pielonefrites e infeces complicadas e de vias biliares, neste caso associada a drogas anaerobicidas, como o metronidazol.
No tem boa penetrao liqurica, o que contraindica seu uso para o tratamento de meningites, apesar da sua atividade contra agentes tpicos deste stio.
Sua ao contra Staphylococcus e Streptococcus modesta, e definitivamente no a droga de escolha para tratamento de infeces por esses
agentes, como infeces de partes moles e osteoarticulares. Seu uso isolado para as ltimas, habitualmente por tempo prolongado, frequentemente
induz a resistncia. Exceo feita para osteomielites associadas a lceras
crnicas e p diabtico, que comumente envolvem a flora polimicrobiana,
incluindo Gram negativos. Nesses casos, o ciprofloxacino til por seu espectro para Gram negativos, mas deve ser associado a outra droga com melhor
ao antiestreptoccica e antiestafiloccica, como a clindamicina.
Tem ao tambm contra a maior parte dos agentes Gram negativos de
doenas sexualmente transmissveis, como Haemophilus ducreyi e Neisseria
gonorrhoeae. Para o tratamento de cancro mole, uretrite e proctite gonoccica pode ser usado em dose nica.
Entre as quinolonas, a droga com melhor atividade anti-Pseudomonas.
No entanto, sua baixa penetrao pulmonar no permite que seja usada rotineiramente para pneumonias por esse agente. Pode, entretanto, ser usada
para infeces em outros stios, como partes moles, otite externa maligna,
bronquiectasia infectada e sinusite em pacientes predispostos, infeces
secundrias do grande queimado (direcionada por cultura de swab positiva
para Pseudomonas) e at mesmo infeco da corrente sangunea quando h
documentao de sensibilidade.
A dose habitual de ciprofloxacino de 500 a 750mg de 12/12h VO; e 200
a 400mg de 12/12h VI. necessrio ajuste de dose em pacientes com insuficincia renal.
Quinolonas
C - Ofloxacino
O ofloxacino apresenta uma das melhores biodisponibilidades orais entre
as quinolonas, razo pela qual est disponvel apenas nessa formulao. Cerca de 90% da dose administrada so excretados sobre a forma ativa na urina,
o que lhe confere grande utilidade no tratamento de infeces urinrias. Seu
espectro e indicaes clnicas so muito similares aos do ciprofloxacino, exceto pela menor atividade anti-Pseudomonas.
Em nosso meio, o ofloxacino tem sido reservado para o tratamento de tuberculose, associada a outros tuberculostticos, em pacientes que necessitem de esquema alternativo ao de 1 linha, geralmente em virtude de hepatotoxicidade. Essa indicao mais frequente em indivduos que apresentem
hepatopatia de base, de etiologia alcolica, viral ou outra.
A dose habitual de 200 a 400mg de 12/12h.
D - Levofloxacino
O levofloxacino a 1 das chamadas quinolonas de 3 gerao, compostos sintticos com radicais especficos para melhoria de espectro e perfil
farmacocintico. Assim, foram lanadas drogas de administrao em dose
nica diria, com melhor atividade contra cocos Gram positivos, incluindo
Streptococcus pneumoniae; e com melhor concentrao srica e penetrao
pulmonar, permitindo o seu uso em infeces das vias areas superiores e
inferiores adquiridas na comunidade.
O levofloxacino corresponde ao ismero levgiro do ofloxacino, com
melhor perfil farmacocintico, que permite administrao de dose nica
diria (500 a 750mg). A administrao oral resulta em concentraes sricas muito semelhantes s obtidas com a via intravenosa biodisponibilidade oral de 100%. A eliminao predominantemente renal (80%). Tem
excelente distribuio por todos os tecidos e fluidos do organismo, onde
atinge, habitualmente, concentraes superiores srica, com nfase para
a concentrao pulmonar (2 a 5 vezes maior que a concentrao srica).
Exceo feita concentrao liqurica, que se situa em torno de 16% da
srica, o que no permite o uso rotineiro para o tratamento de meningites
bacterianas.
Seu espectro de ao abrange quase todos os agentes etiolgicos de infeces respiratrias adquiridas na comunidade, incluindo pneumococos resistentes penicilina, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis e agentes
atpicos, como Legionella, Chlamydia e Mycoplasma. Portanto, suas principais indicaes clnicas so: pneumonias adquiridas na comunidade, exacerbaes agudas de bronquite crnica e rinossinusites agudas e crnicas. Pode
ser usada, ainda, nas infeces complicadas do trato urinrio, nas infeces
de pele e subcutneo e nas infeces intestinais causadas por Salmonella,
Shigella, Campylobacter jejunii e Yersinia enterocolitica.
53
E - Moxifloxacino
O espectro de ao do moxifloxacino muito similar ao do levofloxacino,
assim como sua penetrao nas vias areas superiores e inferiores. Est disponvel para usos oral e parenteral, tambm em dose nica diria (400mg),
e no h necessidade de ajuste de dose em insuficincia renal. Seu uso seguro em pacientes com insuficincia heptica leve a moderada (Child A e B),
porm no h dados de segurana disponveis para hepatopatias terminais
(Child C).
As principais indicaes clnicas so: pneumonias adquiridas na comunidade, exacerbaes agudas de bronquite crnica, rinossinusites agudas e crnicas e infeces de partes moles. A descrio inicial da ao contra alguns
anaerbios tambm indica o uso dessa droga a infeces de partes moles
no to simples, mas sem internao prvia.
importante ressaltar que esta droga pode provocar o prolongamento do
intervalo QT, devendo ser usada com cautela em cardiopatas e evitada em
pacientes com distrbios de conduo e do ritmo cardaco.
7. Efeitos adversos
54
Os efeitos adversos mais frequentes relacionam-se ao trato gastrintestinal

e incluem anorexia, nuseas, vmitos, desconforto abdominal e diarreia, que
podem ocorrer em 3 a 13% dos pacientes. Hepatotoxicidade ocorre mais raramente.
Podem ocorrer efeitos neurolgicos em 1 a 7% dos pacientes: cefaleia,
tontura, sonolncia, delrios, alucinaes e, mais raramente, convulses. Os
efeitos mais graves, sobretudo delrio e alteraes de nvel de conscincia,
so mais habituais em idosos.
As reaes de pele so menos frequentes que em betalactmicos e incluem prurido, urticria e rash fixo.
Descreve-se o efeito txico de quinolonas sobre a cartilagem epifisria,
com degenerao e eroses prejudiciais ao crescimento, detectada em animais de laboratrio. Por isso, as quinolonas habitualmente so contraindicadas a recm-nascidos, lactentes e crianas de at 12 anos e durante a gestao. Recentemente, foi comprovado por vrios trabalhos que este risco
desprezvel em crianas, mas seu uso ainda evitado por pediatras nessa
faixa etria.
Outros efeitos muito raramente citados so nefrite intersticial, anemia,
leucopenia, eosinofilia, plaquetopenia, artrite e tendinite.
Algumas quinolonas trazem alteraes eletrofisiolgicas cardacas, principalmente prolongamento do intervalo QT, como o moxifloxacino. Deve ser utilizado com cautela em cardiopatas, e seu uso desencorajado em indivduos com
alterao do ritmo cardaco. O grepafloxacino foi retirado do mercado nos EUA
em razo desse efeito adverso, com 7 bitos por arritmia cardaca em indivduos que faziam uso da droga, durante o perodo em que foi comercializada.
Quinolonas
No Brasil, o gatifloxacino foi amplamente utilizado, porm tambm foi retirado do mercado em virtude de alteraes do metabolismo insulina/glicose,
com episdios de hiperglicemia, hipoglicemia e descompensao diabtica
em pacientes predispostos. Outra quinolona retirada do mercado foi o trovafloxacino, por mais de 100 casos de hepatotoxicidade grave, incluindo 14 casos de insuficincia heptica aguda e 6 bitos relacionados droga, nos EUA.
55
CAPTULO 7
Macroldeos
1. Introduo
Os macroldeos, antimicrobianos com ao sobre a sntese proteica bacteriana, ligam-se ao RNA ribossmico, impedindo a extenso da cadeia peptdica nascente. Essa ligao reversvel, o que lhes confere atividade bacteriosttica. Os macroldeos clssicos so a eritromicina e a espiramicina, e os
mais novos, mais amplamente utilizados atualmente, so a claritromicina,
a azitromicina e a roxitromicina. Em virtude de suas peculiaridades, neste
captulo ser estudada cada droga separadamente.
Mecanismo de ao
- Os macroldeos ligam-se subunidade 50S dos ribossomos, inibindo a sntese proteica.
Farmacodinmica
- Tempo-dependentes.
- Ao bacteriosttica;
- Ao bactericida, dependendo de sua concentrao, do microrganismo, do inculo
bacteriano e da fase de crescimento.
Resistncia
- Resistncia intrnseca de enterobactrias;
- Resistncia adquirida: mediada por plasmdeos que codificam uma enzima capaz de
modificar o RNA ribossmico, diminuindo a afinidade da bactria pelo antibitico;
- Induzvel: na presena do antibitico;
- Constitutiva: cruzada para macroldeos e clindamicina.
Propriedades
56
2. Eritromicina
A eritromicina foi o 1 macroldeo introduzido na prtica mdica, em 1952,
quando foi obtida a partir de culturas do fungo Streptomyces erythreus. um
antibitico essencialmente bacteriosttico, podendo eventualmente ter atividade bactericida em altas concentraes contra bactrias muito sensveis.
Pode ser usada por vias oral (base, sais estearato e estolato), intramuscular
e intravenosa. Para a adequada absoro oral, deve ser formulada em cpsulas que a protejam dos cidos gstricos, pois inativada em pH gstrico.
A absoro ocorre no segmento superior do intestino delgado e melhor
Macroldeos
quando administrada longe das refeies, sobretudo para a base e o estearato. A injeo intramuscular extremamente dolorosa, e por via intravenosa
frequentemente produz flebite. Por isso, tais formulaes caram em desuso
e no esto disponveis atualmente no Brasil.
A maior parte da eritromicina ingerida metabolizada no fgado (80%), e
apenas uma pequena parte eliminada sob a forma original na urina. Metabolizada, atinge altas concentraes nas vias biliares e lanada com a bile
na luz intestinal, onde parte reabsorvida para a corrente sangunea. Deve,
portanto, ser evitada em pacientes com insuficincia heptica. Tem baixas
concentraes liquricas, no sendo til para o tratamento de infeces no
Sistema Nervoso Central (SNC), boa concentrao na secreo brnquica e
capacidade de penetrar no interior de macrfagos e neutrfilos, inclusive do
fgado e do bao, beneficiando o tratamento de organismos intracelulares.
A eritromicina tem espectro contra grande nmero de microrganismos:
Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus meticilino-sensveis, Bordetella pertussis, Campylobacter jejunii, Corynebacterium
diphtheriae, Coxiella burnetti, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Clostridium tetanii, Eikenella corrodens, Haemophilus ducreyi, Legionella
pneumophila, Listeria monocytogenes, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma
pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bartonella quintana, Bartonella henselae, Treponema pallidum e Ureaplasma urealyticum. A
despeito do amplo espectro, as caractersticas de absoro oral, intolerncia
gastrintestinal e penetrao tecidual limitam o uso de eritromicina para tratamento destes agentes nos mais diversos stios.
Constitui uma alternativa para o tratamento de faringoamigdalites, impetigo, erisipela e escarlatina, causados por Streptococcus pyogenes, em alrgicos penicilina. No entanto, tem sido substituda por macroldeos mais
novos para esses fins. Seu uso anterior para pneumonias comunitrias e exacerbaes infecciosas de pneumopatias crnicas tem se tornado limitado em
virtude da emergncia de pneumococos resistentes a penicilinas, que habitualmente tambm o so eritromicina. Nesse sentido, tem sido substituda
pelas fluoroquinolonas.
Mantm-se como droga de 1 linha, juntamente com os macroldeos mais
novos, para o tratamento de cancro mole, coqueluche, difteria, gastroenterite por Campylobacter jejunii, legionelose e psitacose (Chlamydia psittaci).
Tambm til no tratamento de uretrites e linfogranuloma venreo por
Chlamydia trachomatis e substitui as tetraciclinas em crianas e gestantes,
para as quais elas esto contraindicadas.
Constitui uma alternativa razovel para o tratamento de sfilis em alrgicos
penicilina. No til no tratamento de neurossfilis, pois no apresenta
penetrao liqurica adequada, situao em que o ceftriaxona substitui a
penicilina. Pode ser usada em gestantes, porm, em virtude da baixa penetrao placentria, no garante a preveno da transmisso materno-fetal, e
57
o recm-nascido dever ser tratado para sfilis congnita ao nascimento. No

caso do uso em gestantes, a formulao estolato de eritromicina proibida,
e a formulao estearato de eritromicina pode ser usada.
A dose habitual de eritromicina de 500mg de 6/6h, com tempo de tratamento varivel de acordo com a infeco. Est disponvel, ainda, em formulaes tpicas, amplamente utilizadas no tratamento da acne.
3. Espiramicina
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A espiramicina tem espectro semelhante ao da eritromicina, porm com

menor atividade. Tem sido mantida na prtica mdica em virtude de sua atividade contra as formas vegetativas do Toxoplasma gondii, o que permite
sua indicao durante a gestao para o tratamento de toxoplasmose aguda,
com o objetivo de prevenir a transmisso materno-fetal. Tambm usada no
tratamento do recm-nascido com toxoplasmose congnita.
usada por via oral e atinge concentraes teraputicas em quase todos os
tecidos e lquidos orgnicos, exceto no liquor e no tecido nervoso central. Alcana concentraes placentrias at 5 vezes maiores que a concentrao srica na me, mas no ultrapassa a barreira adequadamente para atingir o feto.
A dose habitual na gestao para prevenir a transmisso materno-fetal de
toxoplasmose de 1g de 8/8h, at o fim da gestao, ou at que seja documentada a infeco fetal. Nessa situao, a espiramicina deve ser substituda
por sulfadiazina, pirimetamina e cido folnico que, embora tenham maior
potencial txico para o feto, so mais ativos e penetram melhor o SNC e a
retina. Essa substituio deve ser feita aps o trmino do 1 trimestre de
gestao.
O tratamento de toxoplasmose congnita com espiramicina feito na dose
de 100mg/kg/d, divididas em 2 tomadas (12/12h), pelo perodo de 1 ano.
Quando h manifestaes da infeco, como encefalite e coriorretinite, a espiramicina deve ser alternada com sulfadiazina + pirimetamina + cido folnico, num esquema de 4 a 7 semanas de espiramicina seguido de 3 semanas
de sulfa, at completar 1 ano. Em caso de coriorretinite com acometimento
da mcula, indicado o uso de prednisona associada.
A espiramicina pode ser usada para o tratamento de toxoplasmose aguda
no adulto, no gestante, quando muito sintomtica. No entanto, contraindicado seu uso isolado na coriorretinite do adulto, por ser ineficaz.
esporadicamente usada no tratamento de criptosporidases em imunodeprimidos (Cryptosporidium parvum), porm sua eficcia no comprovada.
4. Azitromicina
A azitromicina possui espectro comparvel ao da eritromicina contra Streptococcus e Staphylococcus, porm evidentemente superior na atividade
contra Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Neisseria gonorrhoeae,
Macroldeos
Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum e Campylobacter jejunii.

Tem melhor perfil de tolerncia e menor incidncia de efeitos adversos.
Alm disso, a meia-vida de aproximadamente 68 horas, e h acentuada e
prolongada penetrao tecidual, persistindo em concentraes elevadas em
diversos rgos e tecidos por at vrios dias aps a suspenso do tratamento, com destaque para tonsila, pulmo e pele. Alcana altas concentraes
nos macrfagos alveolares, persistindo at 4 dias aps a ltima dose administrada. Essa caracterstica permite menor tempo de tratamento, sem prejuzo
para atividade ou aumento do risco de recidiva.
Sua biodisponibilidade por via oral baixa (da ordem de 37%), porm sua
boa penetrao tecidual permite o uso por essa via. J est disponvel no
Brasil para uso intravenoso e pode ser usada em ambas as vias em dose nica
diria de 500mg.
Suas principais indicaes clnicas so: infeces dos tratos respiratrios
superior e inferior (500mg/d por 3 a 5 dias), uretrite no gonoccica e cancro
mole (dose nica de 1g) e uretrite gonoccica (dose nica de 2g). Em pneumonias graves adquiridas na comunidade, com indicao de hospitalizao,
indicada em associao cefalosporina (ceftriaxona ou cefotaxima), por via
intravenosa, para ampliar a atividade antipneumoccica e o espectro para
agentes atpicos. Nesse caso, sua administrao deve ser prolongada para
7 a 10 dias.
Outras indicaes incluem gastroenterite por Campylobacter jejunii; erradicao do Helicobacter pylori; infeces de pele e de partes moles; profilaxia
de micobacteriose no tuberculose em pacientes HIV positivo intensamente
imunodeprimidos, alm de outras indicaes, em fase experimental, como,
toxoplasmose, brucelose, malria e pneumocistose.
O uso de azitromicina deve ser evitado prximo s refeies por diminuir
a absoro deste medicamento. muito comum que infeces de orofaringe
no sejam tratadas com azitromicina por conta de seu uso inadequado. A
prescrio deve ser feita 1 hora antes das refeies ou 2 horas aps.
5. Claritromicina
A claritromicina tem espectro de ao muito semelhante ao da azitromicina, inclusive nos aspectos em que esta se mostra superior eritromicina.
Alm disso, tem atividade contra Mycobacterium leprae, Mycobacterium
avium-intracellulare e Toxoplasma gondii.
As indicaes clnicas so bastante semelhantes s da azitromicina. Acrescenta-se o tratamento das micobacterioses no tuberculose por micobactrias
do complexo avium-intracellulare (MAC) em pacientes com AIDS, alm de outras micobacterioses, como as causadas por M. abscessus e M. chelonae.
tambm mais utilizada do que a azitromicina para erradicao do H. pylori.
Nas demais indicaes, a escolha entre azitromicina e claritromicina deve
considerar a relao custo-benefcio (a claritromicina habitualmente mais
59
cara) e a comodidade posolgica (azitromicina em dose nica diria versus

claritromicina em 2 tomadas dirias). O perfil de tolerabilidade e a incidncia
de efeitos adversos so semelhantes. Alguns hospitais reservam a claritromicina para micobacterioses e a azitromicina para as demais indicaes.
A dose habitual de claritromicina de 250 a 500mg de 12/12h, VO ou VI,
por tempo varivel dependendo do agente e do stio.
Tabela 2 - Principais macroldeos em uso clnico no Brasil
Doses usuais
em adultos
Indicaes clnicas
- Pneumonias por Mycoplasma pneumoniae ou Chlamydia pneumoniae;

- Infeces causadas por Legionella
pneumophila;
Conjuntivites
e infeces plvicas por
Eritromicina (diversas
Chlamydia;
apresentaes
250 a 500mg, VO, - Tratamento e profilaxia da coqueluche
comerciais:
6/6h
(Bordetella pertussis);
Pantomicina,
- Infeco ou estado de portador de
Eritrex, Ilosone)
Corynebacterium diphtheriae;
- Cancro mole;
- Linfogranuloma venreo;
60
- Pacientes alrgicos penicilina*.

- Toxoplasmose aguda durante a gestaEspiramicina
o;
1g, VO, 8/8h
(Rovamicina)
- Toxoplasmose congnita.
- Infeces dos tratos respiratrios superior e inferior;
- Uretrites gonoccicas, no gonoccicas e cancro mole;
Azitromicina
500mg, VO/IV, - PAC grave, com necessidade de inter(Zitromax)
dose nica diria nao, associada cefalosporina de 3
gerao;
- Profilaxia de micobacteriose no tuberculose em pacientes com doena
pelo HIV e CD4 <50/mm3.
- Indicaes anteriores e mais:
Tratamento de micobacterioses no
Claritromicina
250 a 500mg, VO/
tuberculoses (como MAC em pacientes com AIDS);
(Klaricid)
IV, 12/12h
Erradicao de H. pylori;
Doena de Lyme.
* Em infeces do trato respiratrio por Streptococcus do grupo A, preveno de
endocardite aps procedimentos odontolgicos, infeces de pele e partes moles,
profilaxia da febre reumtica, tratamento de falncia teraputica para sfilis
primria em gestante, entre outros.
Macroldeos
Tabela 3 - Teraputica antimicrobiana com macroldeos baseada no diagnstico etiolgico e sndrome clnica
Infeces em que
os macroldeos
constituem a
teraputica de 1
escolha
Macroldeos
Doses para adultos
500mg VO no dia 1, 250mg VO nos dias

2a5
Eritromicina
1g a cada 6h IV por 7 a 14 dias
Eritromicina
500mg de 6/6h VO por 12 semanas
Bartonella henselae
ou B. quintana
500mg 1x/d VO por 4 a 6 semanas
Azitromicina
(angiomatose bacilar)
(endocardite: 4 a 6 meses)
40 a 50mg/kg/d (mximo 2g/d) de 6/6h,
Eritromicina
por 14 dias
Bordetella pertussis
Azitromicina
10mg/kg/d 1x/d por 5 dias
Claritromicina
10mg/kg/d de 12/12h por 7 dias
Eritromicina
250mg de 6/6h VO por 5 a 7 dias
Campylobacter jejuni
500mg VO no dia 1, 250mg VO nos dias
Azitromicina
2a5
500mg 1x/d VO/IV por 1 a 2 dias, a seguir
Azitromicina
500mg VO 1x/d at 7 a 10 dias
Chlamydia pneumoniae
Claritromicina 250 a 500mg de 12/12h VO por 7 a 10 dias
Eritromicina
Eritromicina 50mg/kg/d VO de 6/6h por
Chlamydia trachomatis
Eritromicina
14 dias
(tracoma)
Eritromicina
50mg/kg/d VO de 6/6h por 14 dias
(pneumonia)
Azitromicina
1g VO, dose nica
(tracoma)
Azitromicina
1g VO, dose nica
(uretrite ou cervicite)
Infeco:
125 a 500mg de 6/6h VO por 14 dias
eritromicina
Difteria
Portador:
eritromicina
Claritromicina
Helicobacter pylori
(+ amoxicilina
+ omeprazol)
Haemophilus ducreyi
Azitromicina
1g, dose nica
(cancro mole)
Legionella spp.
Azitromicina +
500mg 1x/d IV ou VO por 5 a 10 dias
(pneumonia)
rifampicina
Claritromicina
500mg VO de 12/12h por tempo
Complexo
indeterminado
Mycobacterium avium (+ etambutol)
(MAC) doena
Azitromicina
500mg 1x/d VO por tempo indeterminado
disseminada
(+ etambutol)
Bartonella henselae
(doena da arranhadura
do gato)
Azitromicina
61
Infeces em que
os macroldeos
constituem a
teraputica de 1
escolha
Complexo
Mycobacterium avium
profilaxia
Mycobacterium avium
doena pulmonar
Mycobacterium
fortuitum/chelonae
Mycoplasma
pneumoniae
Uretrite no
gonoccica em homens
(C. trachomatis
ou Ureaplasma
urealyticum)
Macroldeos
Doses para adultos
Azitromicina
1.200mg, semanal
Claritromicina
Claritromicina
(+ etambutol)
Azitromicina
(+ etambutol)
Claritromicina
(+ amicacina)
Azitromicina
Claritromicina
Eritromicina
500mg de 12/12h
500mg de 12/12h VO por 1 ano aps
culturas de escarro negativas
500mg 1x/d VO por 1 ano aps culturas
de escarro negativas
Azitromicina
1g VO, dose nica
Eritromicina
0,5g de 6/6h VO por 7 dias
500mg de 12/12h VO por 4 a 6 meses

500mg VO 1x/d por 5 a 10 dias
250mg VO de 12/12h por 14 dias
Tabela 4 - Agentes etiolgicos/sndromes clnicas em que os macroldeos constituem

teraputica alternativa
Agentes etiolgicos/
sndromes clnicas
62
Posologias dos macroldeos para adultos
Eritromicina 250 a 500mg

de 6/6h VO
Azitromicina 500mg VO no
Streptococcus dos grupos
dia 1; a seguir, 250mg VO
A, C e G
nos dias 2 a 5
Claritromicina 250mg de
12/12h VO
de 6/6h VO
Azitromicina 500mg de
Streptococcus pneumoniae
6/6h VO
Claritromicina 250 a
500mg de 12/12h VO
nos dias 2 a 5
Moraxella catarrhalis
de 6/6h VO
500mg de 12/12h VO
Teraputicas de
escolha
Penicilina G ou V
Penicilina G, ceftriaxona
ou cefotaxima
Cefuroxima ou
fluoroquinolona
Macroldeos
Agentes etiolgicos/
sndromes clnicas
Haemophilus influenzae
(IVAS e bronquite)
Salmonella typhi
Shigella
Profilaxia de doena
reumtica
Antrax
Linfogranuloma venreo
Acne
Borrelia burgdorferi
(doena de Lyme)
Posologias dos macroldeos para adultos
Teraputicas de
escolha
Sulfametoxazolnos dias 2 a 5
trimetoprima
500mg de 12/12h VO
Azitromicina 500mg 1x/d
Fluoroquinolona ou
VO por 5 a 7 dias
ceftriaxona
Azitromicina 500mg no
dia 1; a seguir, 250mg nos
Fluoroquinolona
dias 2 a 5
Eritromicina 250mg de
Penicilina G
12/12h VO
Eritromicina 500mg de Ciprofloxacino, doxiciclina,
6/6h VO por 10 dias
penicilina G, amoxicilina
Tetraciclina
6/6h VO por 21 dias
Tetraciclina VO ou outros
6/6h VO ou formulao
tpicos
tpica
Doxiciclina
6/6h VO por 14 a 21 dias
63
CAPTULO 8
Glicopeptdios, oxazolidinonas e lipopeptdios
1. Glicopeptdios
Os glicopeptdios so antimicrobianos semissintticos isolados e desenvolvidos a partir da dcada de 1950 e apresentam espectro de ao principalmente contra bactrias Gram positivas, inclusive as resistentes a betalactmicos, sendo as infeces por essas cepas suas principais indicaes clnicas.
As drogas pertencentes a este grupo, disponveis no Brasil, so a vancomicina e a teicoplanina.
A - Vancomicina
A vancomicina, o 1 glicopeptdio introduzido na prtica mdica, em 1957,
produzido a partir de culturas de Streptomyces orientales, foi lanada no
mercado como alternativa ao tratamento de infeces por estafilococos penicilino-resistentes. No entanto, a alta toxicidade dos primeiros compostos
produzidos e a disponibilizao de novos betalactmicos mais estveis diante
das penicilinases estafiloccicas praticamente restringiram seu uso a pacientes alrgicos a betalactmicos.
A partir da dcada de 1980, a emergncia de cepas de estafilococos meticilino-resistentes, que limitavam o uso de oxacilina para o tratamento de
estafilococcias nosocomiais, ocasionou a retomada do uso da vancomicina, uma vez que essas cepas mantinham sensibilidade a glicopeptdios, e
as novas tcnicas de purificao permitiam a fabricao de compostos de
vancomicina com menos efeitos adversos. Desde ento, a vancomicina
amplamente utilizada, especialmente em infeces hospitalares, e j h relatos de emergncia de resistncia a glicopeptdios, inicialmente por cepas
de Enterococcus e, mais recentemente, a clones isolados de Staphylococcus
aureus.
a) Mecanismo de ao
64
A vancomicina tem uma estrutura molecular complexa, composta por uma

srie de peptdios organizados em uma conformao tricclica, ligados a um
dipeptdio constitudo por glicose e vancosamina.
Seu efeito bactericida baseia-se na inibio da sntese de parede celular
em bactrias Gram positivas, e seu stio de ao so os peptidoglicanos que
compem a parede celular N-metilglicosamina e cido N-acetilmurmico
e os peptdios que fazem as ligaes cruzadas entre essas molculas. Os
monmeros que participam da sntese de peptidoglicano so produzidos no
citoplasma. A seguir, atravessam a membrana celular para serem adicionados cadeia nascente.
As ligaes cruzadas entre as cadeias lineares ocorrem atravs de pontes

pentapeptdicas, em uma reao denominada transpeptidao. Antes que essas reaes ocorram, a vancomicina liga-se ao terminal D-alanina-D-alanina
do pentapeptdio e impede a ligao, o que inibe a sntese de parede celular
e a fragiliza, passvel de lise celular. Alm disso, o complexo estvel formado
entre a vancomicina e o pentapeptdio impede o acesso da transglicosilase,
inibindo a adio de novas molculas de peptidoglicano cadeia nascente.
b) Aspectos farmacolgicos
Os glicopeptdios no apresentam absoro oral satisfatria, portanto esto disponveis apenas para uso parenteral no Brasil. Eventualmente, pode
ser usada a apresentao oral, quando se objetiva ao tpica sobre bactrias da luz intestinal, em situao bastante especfica (colite pseudomembranosa). Pode ser realizada infuso peritoneal em pacientes com infeces
relacionadas a cateter de dilise peritoneal sem repercusso sistmica. No
recomendado o uso da ampola intravenosa por via oral nos casos de colite
pseudomembranosa.
A vancomicina apresenta ampla distribuio por tecidos e lquidos orgnicos e atinge concentraes teraputicas no fgado, nos pulmes, nos rins,
no miocrdio, nas partes moles e nos lquidos pleural, pericrdico, sinovial e
asctico.
A excreo basicamente renal, sob a forma de droga ativa inalterada,
atravs de filtrao glomerular, sem evidncia de secreo ativa ou reabsoro. A excreo biliar no suficiente para que sejam atingidas concentraes teraputicas neste stio.
A penetrao no Sistema Nervoso Central (SNC) bastante limitada, com
concentraes liquricas de apenas 5 a 10% da srica. H aumento de penetrao quando ocorre quebra de barreira em meninges inflamadas (em mdia
14%), o que permite o uso de vancomicina para o tratamento de meningites.
No entanto, necessrio o aumento da dose para o uso com essa finalidade.
A dose habitual de vancomicina para adultos de 1g, de 12/12h. recomendada a diluio em 100 a 250mL de soro fisiolgico ou glicosado a 5%,
e infuso lenta. A dose pode chegar a 3g/d em tratamento de infeces do
SNC. Sempre deve ser realizado o ajuste de acordo com a funo renal do
paciente e, naqueles com dficit importante de funo, a monitorizao da
concentrao srica (vancocinemia) e a administrao conforme a faixa teraputica. recomendada dose de ataque a infeces graves, de 30mg/kg
na 1 dose (nunca ultrapassando 2g/dose) para melhor obteno do nvel
teraputico nestas situaes.
c) Espectro de ao
A vancomicina apresenta um amplo espectro contra bactrias Gram positivas. Os estafilococos Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis,
65
Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus

hominis, Staphylococcus warneri e outros coagulase-negativos so altamente sensveis vancomicina, mesmo quando dotados de mecanismos de
resistncia a betalactmicos, incluindo oxacilina.
Os glicopeptdios tm atividade contra enterococos incluindo Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium , porm so bacteriostticos mesmo
contra as cepas mais suscetveis desse gnero, que apresentam concentraes bactericidas mnimas at 32 vezes maiores que as inibitrias mnimas.
Em infeces graves, recomenda-se a associao de aminoglicosdeos para a
obteno do efeito sinrgico, visto que essas 2 classes de drogas apresentam
mecanismos e stios de ao diferentes.
Todas as cepas de Streptococcus pneumoniae e Streptococcus pyogenes
so sensveis vancomicina, assim como o Streptococcus do grupo viridans,
o Streptococcus bovis e o Streptococcus agalactiae. H descrio de aquisio de genes de resistncia do tipo VanB por estreptococos do grupo bovis
a partir de cepas resistentes de enterococos, porm ainda com relevncia
clnica a definir.
Alm dos cocos Gram positivos descritos, outras bactrias Gram positivas
de importncia mdica apresentam sensibilidade vancomicina, como Listeria monocytogenes, Bacillus sp. (Bacillus anthracis, Bacillus cereus), Corynebacterium sp. e Rhodococcus equi.
A vancomicina ativa, ainda, contra alguns gneros de Gram positivos
anaerbios, como Peptostreptococcus sp., Actinomyces spp. e Clostridium
sp. Sua atividade contra Clostridium difficile de utilidade no tratamento de
infeces por esse agente quando no responsivas droga de escolha (metronidazol).
A vancomicina no apresenta atividade contra bactrias Gram negativas,
portanto no indicada para o tratamento de infeces por agentes deste
grupo. Exceo feita para Neisseria meningitidis, que apresenta sensibilidade in vitro vancomicina, especialmente quando em associao rifampicina.
d) Mecanismos de resistncia
66
A resistncia vancomicina tem sido descrita principalmente em bactrias

do gnero Enterococcus, classificada em 6 tipos (VanA, VanB, VanC, VanD,
VanE e VanG), de acordo com o gene envolvido. O gentipo de resistncia
pode ser intrnseco ou adquirido. O fentipo resultante a substituio do
aminocido final do pentapeptdio, diminuindo sua afinidade com o glicopeptdio, o que resulta em diminuio de sua capacidade de ligao ao stio
de ao e, portanto, de inibio de sntese de parede celular.
A resistncia intrnseca vancomicina caracterstica das espcies Enterococcus gallinarum e Enterococcus casseliflavus/flavescens, que apresentam
naturalmente genes do tipo VanC. A CIM de vancomicina para essas bactrias
varivel, de suscetibilidade a resistncia in vitro com falha clnica correspondente. A resistncia adquirida relaciona-se aos genes VanA e VanB, prevalentes em cepas de E. faecium e E. faecalis. Habitualmente, enterococos
da classe VanA apresentam alta resistncia a glicopeptdios, enquanto os da
classe VanB apresentam sensibilidade reduzida para vancomicina e mantm
sensibilidade teicoplanina.
A prevalncia de enterococos vancomicino-resistentes (VREs) varivel
em nosso meio, e sua presena mais frequente como colonizante do que
como agente de infeco invasiva. A incidncia de infeces invasivas por esses agentes diferente em cada instituio, e as mais comuns so infeces
da corrente sangunea e infeces relacionadas cirurgia abdominal, habitualmente em indivduos internados por longos perodos e com exposio
prvia vancomicina. So recomendadas medidas de vigilncia e isolamento
de indivduos colonizados por VREs, pois pode haver a disseminao do gentipo de resistncia atravs de elementos genticos mveis, inclusive para
bactrias de outras espcies e gneros. Tal transferncia de resistncia pode,
virtualmente, acontecer para clones de Staphylococcus aureus.
A resistncia do Staphylococcus vancomicina rara e ainda no est
bem esclarecida. A 1 descrio de isolado clnico de S. aureus com sensibilidade intermediria vancomicina (VISA) foi feita no Japo, em 1997.
A partir da, vrios relatos foram feitos. As bactrias com essa caracterstica apresentam parede celular bem mais espessa que aquela presente em
variantes sensveis, o que provavelmente se relaciona com o mecanismo
de resistncia. possvel que as camadas mais externas de peptidoglicano
se liguem aos glicopeptdios e impeam a sua atuao nas camadas mais
internas e prximas membrana plasmtica, essenciais manuteno da
estrutura celular.
Em 2002, foram descritos 2 isolados clnicos de S. aureus vancomicino-resistentes (VRSA), no epidemiologicamente relacionados, ambos dotados
do gene VanA de enterococos. A disseminao desse tipo de resistncia gera
preocupao com relao s possibilidades teraputicas disponveis.
A automatizao dos mtodos de identificao de bactrias trouxe nova
realidade ao tratamento por infeces por estafilococos no ambiente hospitalar. Sabe-se hoje que CIMs para vancomicina maiores que 2 para estafilococos coagulase-negativos so consideradas como intermedirias. Nesta
situao, outra droga (linesulida ou daptomicina) deve ser escolhida se h
indicao de tratamento.
e) Uso clnico
A vancomicina a droga de escolha para o tratamento de infeces causadas por bactrias Gram positivas resistentes aos betalactmicos, especialmente estafilococos meticilino-resistentes (oxacilino-resistentes) e enterococos ampicilino-resistentes.
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68
Dentre as indicaes clnicas, encontram-se as infeces da corrente sangunea e endocardites por estafilococos e enterococos resistentes a betalactmicos, relacionadas ou no a cateter venoso central ou prtese valvar.
A vancomicina est recomendada no tratamento emprico de endocardites
precoces relacionadas prtese valvar (at 1 ano aps o implante), por sua
atividade tanto contra agentes importantes de comunidade como Streptococcus do grupo viridans quanto contra estafilococos e enterococos resistentes adquiridos em ambiente hospitalar. No tratamento de endocardites,
recomenda-se a associao de aminoglicosdeo (habitualmente, gentamicina) para efeito sinrgico, durante as primeiras 2 semanas de tratamento, o
que resulta em negativao mais precoce da bacteremia. Em caso de manuteno da vlvula prottica, a associao de rifampicina pode ser benfica.
Nas meningites comunitrias, a vancomicina a droga de escolha no tratamento de meningites pneumoccicas em que seja detectada sensibilidade
intermediria ou resistncia de S. pneumoniae a betalactmicos por meio de
mtodos dilucionais. Nesta situao, deve ser associada ceftriaxona ou
cefotaxima, pois, a despeito de sua melhor atividade, sua penetrao limitada contraindica o uso isolado. Em nosso meio, no est justificado o uso
emprico no tratamento de meningite bacteriana comunitria, uma vez que
a incidncia de pneumococo com resistncia de alto nvel penicilina (CIM
>2) e sensibilidade reduzida cefalosporina (CIM >1) baixa. Portanto, o
uso para esse fim deve basear-se em isolamento microbiolgico e teste de
sensibilidade.
Ainda em relao a infeces no SNC, a vancomicina deve ser usada no tratamento de meningites e ventriculites associadas infeco de stio cirrgico em
neurocirurgia e infeco relacionada derivao ventriculoperitoneal e ventriculoexterna, devido alta incidncia de estafilococos (S. aureus e S. epidermidis) meticilino-resistentes nessas situaes. So essenciais a retirada do dispositivo infectado e a drenagem externa temporria, com reimplante do material
definitivo somente depois de documentada a esterilizao do LCE. Infeces
relacionadas a outros dispositivos implantveis como prteses ortopdicas
tambm implicam uso de vancomicina at que se obtenham culturas.
A vancomicina til no tratamento de infeces de partes moles complicadas ou no por abscesso e piomiosite e osteomielites em que haja
resistncia provvel ou comprovada de agentes Gram positivos. Entre elas,
encontram-se as infeces de stio cirrgico, as infeces nosocomiais de
grandes queimados e dermatopatias graves com soluo de continuidade
(pnfigo, micose fungoide) e infeces relacionadas a lceras crnicas com
uso prvio e/ou prolongado de antimicrobianos. Deve-se atentar para a indicao de drenagem ou debridamento em caso de colees fechadas e reas
extensas de tecido desvitalizado.
No tratamento emprico da sepse ainda sem foco infeccioso diagnosticado, a vancomicina deve fazer parte do esquema teraputico inicial, quando
o indivduo apresenta fatores de risco para infeco por Gram positivos resistentes. O risco de resistncia bacteriana est presente em hospitalizados
h mais de 48 horas especialmente em unidades crticas ou, ainda, no
hospitalizados que frequentem servios de sade (hospital-dia, servios de
dilise, unidades de quimioterapia) ou tenham recebido alta hospitalar nos
ltimos 30 dias. Esse risco ainda maior quando houve exposio recente a
antimicrobianos. Dentre os fatores de risco para infeco por Gram positivos,
importante ressaltar: presena de cateter venoso central de curta ou longa
permanncia, ventilao mecnica atual ou extubao recente, cirurgia recente e leso de pele como possvel porta de entrada.
A incidncia de S. aureus como agente de pneumonia relacionada ventilao mecnica varivel e pode ser elevada em algumas instituies. Em
caso de incidncia elevada, a vancomicina deve compor o esquema teraputico emprico inicial at que estejam disponveis anlises microbiolgicas de
espcimes obtidos de vias areas (cultura quantitativa de secreo traqueal,
lavado ou escovado broncoalveolar), especialmente em pacientes que apresentem instabilidade hemodinmica. Deve ser associada a antimicrobianos
com amplo espectro para Gram negativos, frequentes em pneumonia associada ventilao mecnica e no cobertos por vancomicina (cefalosporina
de 4 gerao ou carbapenmico).
No tratamento da neutropenia febril, a vancomicina deve ser associada
quando o paciente mantm febre aps 48 horas a partir do incio do esquema emprico inicial, para ampliao de espectro. A pacientes com fatores de
risco para infeco por Gram positivo cateter venoso central, mucosite, infeco de pele e fneros, foco em cavidade oral ou perianal , recomenda-se
a vancomicina desde o 1 momento.
A tromboflebite associada a acesso venoso perifrico, em pacientes internados, comumente tem componente infeccioso, cujos principais agentes
so S. aureus e S. epidermidis, com alta incidncia de resistncia oxacilina.
Quando h evidncia de infeco, a vancomicina indicada, juntamente com
medidas locais (retirada do acesso, compressas quentes). Pode estar indicada anticoagulao, dependendo da extenso da trombose. importante a
coleta de hemoculturas em outro stio, para descartar a presena de infeco
de corrente sangunea associada.
A colite pseudomembranosa uma entidade clnica causada pelas toxinas A e B de Clostridium difficile. Pacientes colonizados por esse agente,
quando expostos a antibiticos que favoream a seleo dessa bactria no
trato gastrintestinal, podem apresentar proliferao do Clostridium difficile, com intensa liberao de toxinas na luz intestinal, o que provoca colite
com formao de pseudomembranas fibrinosas que recobrem a mucosa.
O quadro clnico habitualmente inclui diarreia profusa, distenso abdominal e febre, e o diagnstico confirmado pela deteco das toxinas A e B
nas fezes, com ou sem isolamento do agente em coprocultura. Em caso
69
confirmado, o tratamento deve ser institudo com metronidazol por via oral,
para ao tpica na luz intestinal. Em pacientes que no respondem ao tratamento com a droga de escolha, a vancomicina uma opo e deve ser
usada por via oral na dose de 125 a 500mg de 6/6h, at a resoluo clnica e
a ausncia da toxina nas fezes. recomendado o isolamento de contato do
paciente durante todo o tratamento. O uso de vancomicina intravenosa no
indicado para tratamento de colite, pois ela pode inclusive causar colite em
uso prolongado intravenoso.
Aqueles em programas de dilise peritoneal que apresentem infeco estafiloccica ou enteroccica relacionada a cateter de dilise, com cultura positiva de lquido peritoneal, sem repercusso sistmica, podem ser tratados
com vancomicina em instilao intraperitoneal. Caso haja qualquer manifestao sistmica, deve ser instituda terapia intravenosa.
Por fim, a vancomicina constitui opo teraputica para o tratamento de
estafilococcias e estreptococcias em alrgicos a betalactmicos, independente do perfil de sensibilidade dos agentes.
Tabela 1 - Principais indicaes clnicas da vancomicina
Dose usual em adultos

Vancomicina (Vancocina) - 2 a 3g/24h, divididos em 12/12h.
Indicaes conforme a sndrome clnica
Sistema nervoso central
Cardiovascular
Trato respiratrio inferior
Trato gastrintestinal
Corrente sangunea
- Meningites pneumoccicas em que S. pneumoniae

apresenta sensibilidade intermediria ou resistncia
a betalactmicos;
- Meningites e ventriculites associadas infeco do
stio cirrgico (neurocirurgia);
- Infeces relacionadas a DVP e DVE.
- Endocardite infecciosa em prtese valvar.
- Pneumonia associada ventilao mecnica (PAV).
- Colite pseudomembranosa (em pacientes sem resposta ao tratamento com metronidazol; indicao de
vancomicina VO).
- Infeces por estafilococos e estreptococos resistentes a betalactmicos.
- Infeces de stio cirrgico;
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Partes moles
Osteoarticulares
Outras
- Infeces em grandes queimados;

- Infeces em pacientes com dermatopatias graves;
- Infeces em lceras crnicas;
- Tromboflebites em pacientes internados.
- Osteomielites com resistncia provvel ou comprovada de agentes Gram positivos.
- Neutropenia febril, infeces de cateter de dilise peritoneal.
f) Efeitos adversos
A principal toxicidade da vancomicina a nefrotoxicidade, e sempre deve
ser realizado ajuste de dose de acordo com o clearance de creatinina. As
primeiras formulaes eram mais nefrotxicas em virtude de impurezas no
composto, porm as apresentaes mais recentes so mais bem purificadas
e tiveram esse efeito reduzido, porm ainda considervel. O efeito nefrotxico associado quando h juno de outras drogas com tal potencial, como
os aminoglicosdeos.
recomendada a monitorizao de nvel srico da droga para administrao de doses conforme a necessidade para manuteno da faixa teraputica,
porm importante ressaltar que no existem estudos suficientes para correlao entre os valores de nvel srico e resposta clnica. Logo, a administrao em dose plena deve ser feita sempre que possvel.
Os efeitos adversos mais frequentes da vancomicina so aqueles relacionados sua infuso, podendo ocorrer de mal-estar inespecfico a pico febril.
descrita a sndrome do homem vermelho, representada por eritema de rpido estabelecimento durante a infuso no tronco superior, no pescoo e na
face, mais raramente associada a hipotenso e angioedema. O mecanismo
provvel a liberao macia de histamina e a degranulao de mastcitos
induzida pela droga. O fenmeno no considerado hipersensibilidade e em
geral resolvido com diminuio de velocidade de infuso e administrao
de anti-histamnicos. A hipersensibilidade vancomicina no comum.
Existe descrio de ototoxicidade relacionada vancomicina, porm esse
evento era frequente com as formulaes antigas de vancomicina, e raramente registrado atualmente.
A dosagem de vancomicina srica (vancocinemia) deve ser realizada sempre, a fim de evitar efeitos colaterais srios e realizar o tratamento na dose
adequada com erradicao das bactrias almejadas de aniquilao. A vancocinemia rotineiramente indicada a pacientes acima de 60 anos, em insuficincia renal, obesos ou no uso prolongado da droga. realizada por meio
da dosagem no pico de vale da droga, 1 hora antes da 4 dose (momento em
que a concentrao deve estar menor).
B - Teicoplanina
A teicoplanina tem espectro de ao muito semelhante ao da vancomicina,
e, portanto, indicaes clnicas sobreponveis. Exceo feita s infeces do
SNC, pois a teicoplanina no apresenta penetrao liqurica que autorize o
uso para esse fim.
As vantagens da teicoplanina em relao vancomicina dizem respeito ao
seu perfil farmacocintico, uma vez que apresenta meia-vida longa e boa concentrao tecidual prolongada. Tais caractersticas permitem seu uso em dose
nica diria, por via intravenosa ou intramuscular. Sendo assim, uma boa opo para tratamento por tempo prolongado, ambulatorial ou em hospital-dia.
71
Em geral, a teicoplanina tem menor incidncia de efeitos adversos do que a

vancomicina, inclusive nefrotoxicidade. Porm, a possibilidade desses efeitos
deve ser considerada.
Ateno especial deve ser dada necessidade de dose de ataque nos primeiros 2 a 4 dias para alcanar o steady state da droga, ou seja, a concentrao adequada.
Tabela 2 - Principais indicaes clnicas da teicoplanina
- >12 anos:
Teicoplanina (Targocid)
Ataque: 6mg/kg, IV, 12/12h por 2 a 4 dias;
Manuteno: 6mg/kg, IV/IM, dose nica diria.
Indicaes clnicas similares s indicaes da vancomicina, exceto:
- A teicoplanina no indicada nas infeces em SNC por no atravessar a barreira
hematoenceflica;
- uma alternativa vancomicina nos casos de infeces por VREs fentipo VanB, ou
seja, vancomicino-resistentes, mas sensveis teicoplanina.
2. Oxazolidinonas
As oxazolidinonas so antimicrobianos sintticos desenvolvidos por sntese
orgnica laboratorial e tm ao bacteriosttica contra uma srie de patgenos humanos especialmente Gram positivos , com destaque para estreptococos e estafilococos, incluindo cepas resistentes a betalactmicos e
glicopeptdios. Tal caracterstica fundamenta os principais usos clnicos desta
classe de drogas.
Vrias oxazolidinonas encontram-se em estudo, no entanto, at o momento, somente uma representante dessa classe est disponvel para uso clnico:
a linezolida, lanada no mercado em 1987 e disponvel no Brasil h alguns
anos. Sua estrutura molecular difere essencialmente das molculas de betalactmicos e glicopeptdios, o que torna improvvel a resistncia cruzada
entre linezolida e essas classes de drogas.
A - Mecanismo de ao e resistncia
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A linezolida liga-se subunidade 50S do ribossomo bacteriano, impedindo

a formao do complexo com a subunidade 30S, necessria para o incio da
sntese proteica. Dessa maneira, a sntese de protenas inibida em sua fase
inicial, o que confere ao bacteriosttica a essa droga. No h interferncia
na ligao do RNA transportador.
A resistncia linezolida ainda rara, e os casos descritos referem-se a estafilococos meticilino-resistentes e VREs com mutaes no RNA ribossmico.
A maioria dos casos relacionava-se exposio prvia linezolida e/ou ao
seu uso prolongado. Ainda h poucos dados sobre o impacto clnico desses
mecanismos de resistncia.
B - Aspectos farmacolgicos
Existem apresentaes de linezolida para uso intravenoso e por via oral.
Esta ltima apresenta boa biodisponibilidade, com concentraes sricas
mximas semelhantes s obtidas aps a administrao intravenosa.
Apresenta boa distribuio orgnica e concentrao tecidual, especialmente no parnquima pulmonar, uma vez que sua concentrao no lquido alveolar pode corresponder a at 4,5 vezes a concentrao srica.
A excreo predominantemente renal, 30% sob a forma ativa inalterada,
e 50% sob a forma de metablito por processo de oxidao. Cerca de 10% da
droga so eliminados por via fecal.
C - Espectro de ao
A linezolida altamente ativa contra a maioria das bactrias Gram positivas
de importncia mdica, incluindo Staphylococcus aureus (sensveis e oxacilino-resistentes), estafilococos coagulase-negativos, Enterococcus faecium e
Enterococcus faecalis (sensveis e vancomicino-resistentes) e estreptococos
(incluindo cepas de Streptococcus pneumoniae penicilino-resistentes).
A despeito de sua atividade habitualmente bacteriosttica, h evidncia
de atividade bactericida contra cepas de S. pneumoniae e Streptococcus pyogenes.
Outros Gram positivos que vm adquirindo importncia, especialmente
em imunodeprimidos, demonstram sensibilidade linezolida, como Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes, Bacillus sp. e Rhodococcus equi.
H evidncia sobre a atividade da linezolida contra anaerbios, incluindo
Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, Fusobacterium, e cocos Gram positivos anaerbios.
O espectro de ao da linezolida contra bactrias Gram negativas e atpicas limitado, o que contraindica o seu uso com tal fim de cobertura. Existe
atividade comprovada contra uma srie de micobactrias entre elas M. tuberculosis , entretanto ainda no est validada sua utilidade clnica para o
tratamento de infeces por tais agentes.
D - Uso clnico
O uso clnico da linezolida em nosso meio est diretamente relacionado
ao seu potencial para tratamento de infeces por agentes resistentes a betalactmicos e glicopeptdios, especialmente em ambiente hospitalar. O alto
custo da droga ainda limita seu uso em infeces no complicadas adquiridas
na comunidade, a despeito de seu espectro compatvel e da possibilidade de
uso por via oral.
Em geral, indicada para o tratamento de infeces por estafilococos meticilino-resistentes (MRSAs), VREs e Streptococcus pneumoniae.
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Tabela 3 - Principais indicaes clnicas da linezolida

Linezolida (Zyvox)
- 600mg, IV/VO, 12/12h.
Indicaes clnicas aprovadas

Infeces por VREs, incluindo bacteriemia.
Pneumonias adquiridas em ambiente hospitalar causadas por:

- Staphylococcus aureus (MSSA e MRSA);
- Streptococcus pneumoniae (cepas sensveis penicilina).
Infeces no complicadas ou complicadas de pele e partes moles

causadas por:
- Staphylococcus aureus;
- Streptococcus agalactiae;
- Streptococcus pyogenes.
Pneumonias adquiridas na comunidade causadas por:

- Streptococcus pneumoniae (cepas sensveis penicilina);
- Staphylococcus aureus (MSSA).
Em nosso meio, o uso para pneumonias adquiridas na comunidade no

corriqueiro, uma vez que a linezolida tem alto custo, e h diversas drogas eficientes e menos onerosas para esse fim, como cefalosporinas de 3 gerao,
fluoroquinolonas e macroldeos.
Existem relatos de uso de linezolida no tratamento de infeces por Nocardia sp. e micobactrias no tuberculosis, em associao a outras drogas. No
entanto, ainda h pouca experincia clnica nessa utilizao.
importante ressaltar que a linezolida ainda no est aprovada para uso
prolongado (superior a 2 semanas), em virtude de seus potenciais efeitos
adversos, que carecem de estudos mais aprofundados, como plaquetopenia
e neurite perifrica ou ptica.
E - Efeitos adversos
74
A linezolida, em geral, bem tolerada, podendo ocorrer sintomas gastrintestinais como nuseas, vmitos e diarreia tanto em seu uso por via oral
quanto por via parenteral.
A toxicidade mais frequentemente relatada a hematolgica. Podem ocorrer citopenias isoladas de todas as sries e, mais raramente, pancitopenia.
Entre as citopenias, a mais habitual a plaquetopenia, que atinge at 47%
dos pacientes que fazem uso de linezolida por tempo superior a 10 dias. Sua
gnese parece estar relacionada a mecanismos imunomediados. H relatos
de anemia isolada, causada aparentemente por inibio medular de eritropoese. A neutropenia isolada rara. recomendada a monitorizao com
hemograma de todos que fazem uso de linezolida, especialmente por tempo
superior a 10 dias.
A linezolida um potencial inibidor da enzima monoaminoxidase e pode

causar alteraes de presso arterial em suscetveis. H relatos de crise serotoninrgicas entre indivduos que faziam uso concomitante de inibidores
seletivos de receptores de serotonina.
Tambm h relatos de neurite ptica e perifrica relacionada ao uso prolongado de linezolida, o que, juntamente com a plaquetopenia, tem contraindicado seu uso no tratamento de infeces que exigem longos cursos de antibioticoterapia, como endocardites e osteomielites.
3. Lipopeptdios
Esta uma nova classe de antibiticos desenvolvida a partir do saprfita
Streptomyces roseosporus, presente no solo. Tem como nica representante
a daptomicina, e o motivo de ter sido inclusa neste captulo sua ao contra
Gram positivos multirresistentes.
A daptomicina age ligando-se membrana celular da bactria, com rpida despolarizao da membrana e com subsequente perda desta, levando a
inibio da sntese proteica, produo de DNA e consequente morte celular.
Essa droga ativa com bactrias Gram positivas, mas tem ao apenas in
vitro contra enterococos. Por esse motivo licenciada para tratamento de
estafilococcias, especialmente infeces da corrente sangunea e de partes
moles. Tambm foi aprovada pelo FDA para tratamento de endocardites por
MRSA (inicialmente de valvas cardacas direitas) e no tem concentrao pulmonar, nem no sistema nervoso central nem no urinrio. Por isso, no deve
ser usada para estes fins. A dose da medicao de 4 a 6mg 1x/d, IV. Tem
eliminao renal, por isso dever ser corrigida para 48 horas se o clearance
for <30mL/min.
Os efeitos colaterais mais comuns so a cefaleia, constipao e aumento de
creatinofosfoquinase. O FDA descreveu em 2012 risco aumentado de pneumonia eosinoflica com o uso dessa medicao, e observao deve ser feita
no caso de uso.
75
CAPTULO 9
Aminoglicosdeos
1. Introduo
Os aminoglicosdeos so antibiticos naturais de um grupo cuja 1 droga foi a estreptomicina, substncia isolada em 1944, a partir de culturas do
fungo Streptomyces griseus. Sua composio qumica envolve 2 ou mais aminocarboidratos unidos por uma ligao glicosdica. A ao bactericida, relacionada inibio de sntese proteica. As principais drogas desse grupo so a
estreptomicina, a gentamicina, a neomicina, a tobramicina e a amicacina (um
antibitico semissinttico).
Mecanismo de ao
- Agem por meio da ligao ao RNA ribossmico (RNAr), inibindo o incio da sntese
proteica, e provocam a produo de protenas defeituosas e no funcionais (incluindo as protenas da membrana celular), o que leva lise celular e consequente morte bacteriana.
Farmacodinmica
- Concentrao-dependentes.
- Ao bactericida.
Resistncia
- Cromossmicas e extracromossmicas:
Mecanismos:
* Alterao estrutural do stio de ao ribossmico;
* Sntese de enzimas inativadoras.
Propriedades
2. Mecanismos de ao
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Os aminoglicosdeos agem por meio da ligao ao RNA ribossmico (RNAr),

impedindo a ligao adequada ao RNA mensageiro (RNAm) para a traduo
e o incio da sntese proteica. Alm disso, mesmo que seja iniciada a sntese
proteica, a presena do aminoglicosdeo induz ao pareamento errneo entre
os cdons do RNAm e anticdons do RNA transportador (RNAt), provocando
a produo de protenas defeituosas e no funcionais. Dentre essas protenas, esto inclusas as responsveis pela estrutura da membrana celular, que
se tornam anmalas e incapazes de mant-la, o que leva lise celular e
consequente morte bacteriana. Essa ao garante aos aminoglicosdeos efeito bactericida contra agentes sensveis.
Aminoglicosdeos
Como seu stio de ao se encontra no meio intracelular, a atividade dos

aminoglicosdeos depende de sua capacidade de penetrar a clula bacteriana, ou seja, ultrapassar as barreiras da parede celular e da membrana
plasmtica alm da membrana externa, dos Gram negativos. A fase inicial
de penetrao da droga na clula feita por transporte ativo, com gasto de
energia ATP-dependente, isto , dependente de mecanismos aerbios. Por
essa razo, o grupo ativo apenas contra bactrias aerbicas.
A partir do momento em que as primeiras molculas de aminoglicosdeos
penetram a clula e alcanam seu stio de ao ribossmico, inicia-se a sntese de protenas defeituosas de membrana, o que promove alterao da
permeabilidade celular, permitindo a entrada de mais molculas da droga
por mecanismos passivos e garantindo sua ao bactericida.
importante ressaltar que a permeabilidade da clula a aminoglicosdeos
influenciada pela osmolaridade e pelo pH do meio externo, o que significa
que situaes de desequilbrio acidobsico e/ou eletroltico como cetoacidose diabtica ou, ainda, caractersticas do interior de um abscesso podem
resultar na inatividade dessas drogas.
O principal mecanismo de resistncia bacteriana a aminoglicosdeos a
alterao estrutural do stio de ao ribossmico, diminuindo sua afinidade
com o antibitico e impedindo, desta forma, a ao bactericida.
Pode ocorrer, ainda, inativao enzimtica, por enzimas bacterianas que se
ligam aos aminoglicosdeos e alteram sua conformao espacial, de maneira a
inativ-los para sua ao final. No ocorre hidrlise da molcula como com os
betalactmicos degradados por betalactamases , porm, mesmo ntegras, as
molculas perdem sua capacidade bactericida ao se ligarem s enzimas.
- Aspectos farmacolgicos
Nenhuma das drogas deste grupo apresenta boa biodisponibilidade oral,
pois no apresentam absoro adequada no trato gastrintestinal. No entanto, podem ser usadas por essa via somente com o objetivo de descolonizao
ou reduo de carga bacteriana do clon, como no tratamento da encefalopatia heptica. Quando administradas por via parenteral, apresentam entre
si propriedades farmacolgicas semelhantes.
Os aminoglicosdeos alcanam altas concentraes sricas, prximas s
concentraes txicas, e difundem-se rapidamente pelos lquidos intersticiais. Atingem concentraes teraputicas no parnquima pulmonar, mas
somente a estreptomicina apresenta concentrao adequada tambm nas
secrees brnquicas e no escarro. Todas as drogas alcanam concentraes
teraputicas nos lquidos pleural, pericrdico, asctico e sinovial. No entanto,
no conseguem concentrar-se adequadamente no liquor, mesmo quando administradas em altas doses por via intravenosa.
77
So antimicrobianos concentrao-dependentes, logo seu uso em dose

nica diria se mostrou superior no tratamento de diversas infeces, com
exceo da endocardite, para a qual ainda no existem estudos que validem
a posologia. O uso em dose nica diria tambm reduz a nefrotoxicidade,
que parece estar mais relacionada ao tempo durante o qual permanece alta
a concentrao nos tbulos renais.
A excreo acontece por via renal, atravs de filtrao glomerular. As drogas alcanam altas concentraes no parnquima renal muito superior
concentrao srica e so encontradas sob sua forma ativa na urina. Somente a estreptomicina apresenta metabolizao heptica parcial. Assim, a
presena de insuficincia renal contraindica o uso de aminoglicosdeos, pois,
alm de aumentar o grau de disfuno por nefrotoxicidade, o acmulo da
droga ocasionado pela excreo diminuda pode resultar em aumento da incidncia de efeitos adversos, dada a proximidade entre as doses teraputicas
e txicas.
78
A toxicidade dos aminoglicosdeos com destaque para nefrotoxicidade

e ototoxicidade tem limitado seu uso clnico, a despeito da grande eficcia contra um grande nmero de bactrias aerbias, especialmente as Gram
negativas.
Suas principais indicaes clnicas relacionam-se atividade contra Gram
negativos, especialmente enterobactrias e Pseudomonas aeruginosa. Raramente, so utilizados em monoterapia. A associao a betalactmicos, em
infeces graves por esses agentes, resulta em efeito sinrgico. No entanto,
ensaios clnicos e meta-anlises mais recentes tm questionado o real papel
dessas associaes, que nem sempre demonstraram superioridade, no resultado clnico, que justifique o aumento de toxicidade imposto pela associao.
Em geral, as associaes se justificam por ausncia de novos frmacos com
potncia suficiente sozinha. O exemplo mais recente o da associao de
polimixina com aminoglicosdeos na tentativa de melhorar o efeito contra
bactrias produtoras de carbapenemases (KPC a mais famosa).
Com relao a Pseudomonas, a superioridade s foi confirmada em infeces do trato urinrio, explicada pela alta concentrao dos aminoglicosdeos
nesse stio, porm com aumento da incidncia de nefrotoxicidade, especialmente em pacientes crticos.
Todas as drogas desse grupo tm alguma atividade contra Staphylococcus,
porm no esto indicadas para uso isolado nas infeces por estas bactrias.
O mesmo se aplica s infeces por Enterococcus, em que os aminoglicosdeos
podem ser usados em associao penicilina G ou ampicilina para obteno
de sinergismo, quando houver sensibilidade demonstrada por antibiograma.
A amicacina e a estreptomicina tm atividades antimicobactrias. Habitualmente, a estreptomicina compe o esquema alternativo para tratamento de
Aminoglicosdeos
tuberculose em hepatopatas (em associao ao etambutol e ao ofloxacino),

e a amicacina reservada para o tratamento de infeces por micobactrias
resistentes a outros tuberculostticos (tuberculose MDR, mas representa 2
linha no tratamento da tuberculose).
Outras bactrias de importncia mdica, como estreptococos (S. pyogenes
e S. pneumoniae), neisserias, treponema, clamdias, micoplasmas, riqutsias
e bactrias anaerbias em geral so intrinsecamente resistentes a aminoglicosdeos.
Tabela 2 - Principais indicaes clnicas dos aminoglicosdeos
- Tratamento de infeces graves por Pseudomonas aeruginosa, em associao a
penicilinas (piperacilina/tazobactam), cefalosporinas (ceftazidima e cefepima) ou
carbapenmicos (imipenm e meropenm);
- Tratamento de infeces graves por Staphylococcus, em associao a oxacilina,
cefalotina ou vancomicina (se houver confirmao de MRSA e for considerado o
potencial nefrotxico);
- Tratamento de infeces graves especialmente endocardites por Enterococcus,
em associao a ampicilina ou vancomicina (se houver confirmao de Enterococcus resistente penicilina);
- Tratamento de pneumonias graves por Klebsiella pneumoniae, em associao a
cefalosporina (ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima ou cefepima);
- Tratamento de infeces polimicrobianas abdominais e de partes moles com origem em lcera crnica envolvendo Gram negativos sensveis a aminoglicosdeos,
associados a drogas com melhor atividade contra Gram positivos e espectro contra
anaerbicos (betalactmicos associados a metronidazol ou clindamicina).
5. Uso clnico das drogas especficas

A - Estreptomicina
A estreptomicina foi o 1 aminoglicosdeo introduzido na prtica mdica,
em 1943, e est disponvel para uso intramuscular. At 30% da dose administrada sofrem inativao heptica, e cerca de 70 a 90% so excretados por
via renal sob a forma ativa. Altas concentraes so atingidas no parnquima
renal, entretanto tambm so encontradas em pequena quantidade na bile.
Atualmente, as indicaes clnicas da estreptomicina so limitadas, entre
as quais se podem citar: tratamento de tuberculose; tratamento de endocardite por Streptococcus do grupo viridans ou Enterococcus sp., em associao
a penicilina G ou ampicilina, respectivamente; tratamento de peste bubnica
(Yersinia pestis) e brucelose (Brucella sp.).
No tratamento da tuberculose, a estreptomicina indicada em 3 situaes:
- Como parte do esquema para tuberculose multirresistente (TBMR), indicado nos casos de falncia do esquema bsico, com resistncia rifampicina + isoniazida ou rifampicina + isoniazida + outra droga de 1 linha;
- Como alternativa a pacientes com intolerncia rifampicina ou isoniazida, com necessidade de teraputica parenteral;
79
- Em casos de hepatotoxicidade aps o incio do tratamento.

Tabela 3 - Principais indicaes clnicas

Estreptomicina
(Estreptomicina)
Varivel conforme a sndrome clnica
Indicaes clnicas
- Tuberculose (em >35kg: 1g, IM, dose nica diria):
Como parte do esquema para tuberculose multirresistente (TBMR), indicado aos
casos de falncia do esquema bsico, com resistncia rifampicina + isoniazida
ou rifampicina + isoniazida + outra droga de 1 linha;
Como alternativa a pacientes com intolerncia rifampicina ou isoniazida e com
necessidade de teraputica parenteral;
Em casos de hepatotoxicidade aps o incio do tratamento. Em todos os casos de
tratamento de tuberculose, utilizada com dose diria de segunda a sexta-feira,
inicialmente e posteriormente 3 vezes por semana. Tentativa de diminuir toxicidade, dado tratamento prolongado.
Endocardites (15mg/kg nas 24 horas divididas em 2 doses dirias):
* Por Enterococcus spp. sensvel penicilina, estreptomicina e vancomicina e resistente gentamicina;
* Tularemia (Francisella tularensis);
* Peste (Yersinia pestis);
* Infeces graves por Brucella spp.;
* Em associao s tetraciclinas.
B - Neomicina
80
A neomicina foi isolada em 1949, a partir de culturas do fungo Streptomyces fradiae. dotada de extrema nefrotoxicidade e ototoxicidade quando administrada por via parenteral, de maneira que no disponvel para
uso atravs dessa via. Por ela, tem ao tpica sobre a flora intestinal, porm
no absorvida em quantidades suficientes para seu uso em infeces em
outros stios.
Dessa maneira, seu uso se limita basicamente a formulaes tpicas habitualmente, cremes ou pomadas associadas a outros antimicrobianos e/
ou corticosteroides, para tratamento de infeces cutneas leves e superficiais ou, ainda, profilaxia de infeces, como em queimaduras e feridas operatrias.
Existe tambm a soluo oral, indicada para o preparo cirrgico do clon
e no tratamento da encefalopatia heptica. O uso pr-operatrio questionvel e dispensvel quando realizada antibioticoprofilaxia intravenosa adequada na induo anestsica. Com relao encefalopatia heptica, seu uso
objetiva a reduo da carga bacteriana na luz intestinal, de maneira a diminuir a produo de compostos nitrogenados por esses microrganismos, que
acabam por ser absorvidos e, pela falta de metabolizao heptica adequada, participam da fisiopatologia da encefalopatia. No entanto, a indicao
est caindo em desuso, uma vez que o uso de lactulona isoladamente parece
Aminoglicosdeos
ter resultados superiores aos da neomicina, visto que mantm o paciente

com hbito intestinal adequado o que diminui a carga bacteriana e tende
a criar um pH cido na luz intestinal, que favorece a proliferao de bactrias
cujo metabolismo no determina a produo de compostos nitrogenados.
Alm disso, mesmo pequenas quantidades de neomicina absorvidas podem
ser nefrotxicas para o hepatopata, j predisposto disfuno renal e sndrome hepatorrenal.
C - Gentamicina
A gentamicina obtida a partir de culturas do fungo Micromonospora purpurea e foi introduzida na prtica mdica em 1969. Como os demais aminoglicosdeos, tem alta concentrao e eliminao renal sob a forma ativa. Sua
principal indicao clnica diz respeito ao fato de ser o aminoglicosdeo com
melhor efeito sinrgico quando usado em associao a betalactmicos ou
glicopeptdios no tratamento de infeces estreptoccicas e enteroccicas,
especialmente endocardites. Est disponvel tanto para uso intramuscular
quanto intravenoso.
Tabela 4 - Indicaes clnicas da gentamicina e da estreptomicina nas endocardites
infecciosas
Streptococcus do grupo viridans sensvel penicilina e

Streptococcus bovis
- Penicilina cristalina ou ceftriaxona + gentamicina 3mg/kg nas 24h, IV/IM em 1 dose
diria durante 2 semanas.
Streptococcus do grupo viridans e Streptococcus bovis

relativamente resistente penicilina
- Penicilina cristalina ou ceftriaxona + gentamicina 3mg/kg nas 24h, IV/IM em 1 dose
diria durante 2 semanas.
Enterococcus spp. sensvel penicilina, gentamicina e vancomicina

- Ampicilina ou penicilina cristalina + gentamicina 3mg/kg nas 24h IV divididos em 3
doses dirias por 4 a 6 semanas;
- Vancomicina + gentamicina 3mg/kg nas 24h IV divididas em 3 doses dirias por 6
semanas.
Enterococcus spp. sensvel penicilina, estreptomicina e

vancomicina e resistente gentamicina
- Ampicilina ou penicilina cristalina + estreptomicina 15mg/kg nas 24h IV/IM divididas em 2 doses dirias por 4 a 6 semanas;
- Vancomicina + estreptomicina 15mg/kg nas 24h IV/IM divididos em 2 doses dirias
por 6 semanas.
Usada em associao a betalactmicos penicilina G para Streptococcus

do grupo viridans e ampicilina para Enterococcus sp. para o tratamento de
endocardite, recomendada uma dose de ataque de 2mg/kg, seguidas de
1,7mg/kg/dose de 8/8h, nas primeiras 2 semanas de tratamento. A mesma
dose e durao esto recomendadas para a associao a glicopeptdios (van-
81
comicina ou teicoplanina), quando se trata de infeco por agente resistente

a betalactmico ou tratamento emprico de endocardite hospitalar ou precoce em prtese valvar (menos de 1 ano aps o implante).
Outras indicaes de gentamicina hoje menos frequentes em virtude
da superioridade e do melhor perfil de toxicidade das cefalosporinas e quinolonas incluem as infeces do trato urinrio e as infeces abdominais, situaes em que a posologia recomendada de 5 a 7mg/kg/d em
dose nica. No caso das infeces abdominais, deve ser associada a drogas
com melhor atividade contra Gram positivos e com atividade anaerobicida,
como no esquema gentamicina associada penicilina ou ampicilina e metronidazol.
Apresenta a maior penetrao placentria entre os aminoglicosdeos, e
40% da concentrao srica na gestante so encontrados no sangue do feto,
suficientes para provocar ototoxicidade. Assim, contraindicado seu uso durante a gestao.
D - Amicacina
82
A amicacina um aminoglicosdeo semissinttico produzido a partir da canamicina, substncia extrada de culturas do fungo Streptomyces kanamyceticus. Foi introduzida na prtica mdica em 1976. Aproximadamente 90% da
dose administrada so eliminados por filtrao glomerular renal sob a forma
ativa. o aminoglicosdeo mais estvel diante da ao de enzimas bacterianas inativadoras, portanto o nmero de cepas de Gram negativos sensveis
amicacina maior quando comparada s demais drogas do grupo, o que
inclui Pseudomonas aeruginosa.
indicada apenas no tratamento de infeces graves por bactrias Gram
negativas sensveis, em associao a outras drogas (geralmente betalactmicos), como sepse, pneumonia, pielonefrite, osteomielites, infeces intra-abdominais e outras infeces acompanhadas de bacteremia e comprometimento do estado geral.
Sua atividade contra micobactrias permite sua incluso em esquemas teraputicos com mltiplas drogas para tratamento de tuberculose provocada
por bacilos resistentes s drogas de 1 linha, principalmente rifampicina e
isoniazida (tuberculose multidroga-resistente MDR). No deve ser utilizada
como 1 opo na substituio de um esquema de tratamento de tuberculose, pois tem menos efeito que a estreptomicina nesse caso.
E - Tobramicina
A tobramicina foi descrita em 1971, a partir de culturas do fungo Streptomyces tenebrarium. Tem espectro e comportamento farmacocintico semelhantes aos dos demais aminoglicosdeos quando em uso parenteral, porm no Brasil sua principal indicao o tratamento de infeces oculares,
para as quais existem formulaes tpicas em colrio ou pomada oftlmica.
Aminoglicosdeos
6. Efeitos adversos
Os principais efeitos adversos dos aminoglicosdeos dizem respeito sua
nefrotoxicidade e ototoxicidade.
O mecanismo de leso renal por aminoglicosdeos a necrose tubular por
toxicidade direta, que ocorre em 5 a 25% dos pacientes que usam alguma
droga parenteral deste grupo. Em contato com o aminoglicosdeo, ocorre
morte das clulas tubulares renais, geralmente, relacionada ao processo de
recaptao que se segue filtrao glomerular da droga. Esse efeito depende
da dose administrada e do tempo de tratamento e parece ser minimizado
quando a administrao feita em dose nica diria. mais frequente em
idosos, nefropatas, diabticos, desidratados ou em uso concomitante de outras drogas nefrotxicas.
A ototoxicidade acontece por leso direta das clulas cocleares e vestibulares em contato com a droga e mais comum em indivduos com insuficincia
renal, em funo da excreo diminuda, que acarreta nveis sricos mais elevados e prolongados. A leso coclear manifesta-se por zumbido e hipoacusia
para sons de alta frequncia e pode evoluir para anacusia se mantido uso
por tempo prolongado. A leso vestibular manifesta-se por vertigem e, mais
rara e tardiamente, por ataxia. O uso otolgico tpico dos aminoglicosdeos
tambm pode levar a essas leses.
83
CAPTULO 10
Polimixinas
1. Introduo
As polimixinas so antibiticos naturais obtidos a partir de culturas da bactria Bacillus polymyxa. Das diversas substncias produzidas por esse microrganismo, designadas pelas letras A, B, C, D, E e M, somente as polimixinas B
e E so usadas na prtica clnica, em razo de sua menor toxicidade. Foram
disponibilizadas para uso mdico em 1947, e sua estrutura qumica constituda por polipeptdios cclicos com ao bactericida.
Esses antibiticos foram amplamente utilizados entre as dcadas de 1960
e 1980, especialmente em infeces por Pseudomonas aeruginosa. No entanto, a alta incidncia de efeitos txicos, principalmente renais, levou as
polimixinas a serem gradualmente substitudas por antimicrobianos de desenvolvimento mais recente, dotados de menor nefrotoxicidade. Seu uso
foi retomado somente a partir da dcada de 1990, devido emergncia de
bactrias Gram negativas multirresistentes, que limitaram o uso de outras
classes de antimicrobianos nessas situaes, inclusive cefalosporinas e carbapenmicos.
2. Mecanismo de ao e aspectos farmacolgicos
84
As polimixinas agem sobre a membrana plasmtica de bactrias Gram negativas, inicialmente, ligam-se aos LPSs da membrana externa e, a seguir, so
internalizadas. Alm disso, integram-se estrutura fosfolipdica da membrana plasmtica, gerando descontinuidades letais clula, seja por desregulao dos mecanismos osmticos, seja por extravasamento de citoplasma, que
culminam em lise celular so, portanto, antibiticos de ao bactericida.
Por sua ao detergente nas membranas, raro o desenvolvimento de resistncia bacteriana.
No entanto, esse mesmo mecanismo responsvel pelas toxicidades dessas drogas. Como sua ao sobre as membranas pouco seletiva, ocorre
tambm sobre as membranas celulares humanas, especialmente no rim, determinando a nefrotoxicidade caracterstica das polimixinas.
As polimixinas esto disponveis apenas em apresentao parenteral e em
algumas formulaes para uso tpico, alm de apresentarem meia-vida de
4 a 6 horas. A eliminao se d pela via renal, razo pela qual devem sofrer
ajuste em caso de insuficincia renal.
A polimixina E, sob a forma do sal colistimetato, tambm conhecida como
colistina. mais utilizada por apresentar menor potencial txico que a polimixina B e est disponvel em apresentaes parenterais, com formulao
em unidades ou miligramas. A dose habitual de 3 a 5mg/kg/d, divididos a
Polimixinas
cada 8 ou 12 horas. A correspondncia entre miligramas e unidades varia de

acordo com o fabricante.

As polimixinas so ativas contra uma srie de bactrias Gram negativas,
no entanto a sua toxicidade potencial restringe o seu uso s infeces cuja
resistncia do agente impea a utilizao de qualquer outro antimicrobiano
disponvel. Mais especificamente, as polimixinas tm sido indicadas no tratamento de infeces por Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii multirresistentes, inclusive a carbapenmicos. Alm disso, no possuem
atividade contra os gneros Proteus, Providencia e Serratia.
A Klebsiella pneumoniae um aspecto parte no tratamento com polimixinas e, por ser um enterofermentador como Proteus, Providencia e Serratia,
no tem boa destruio com polimixina. No entanto, a ausncia de antibiticos eficazes no tratamento de Klebsiella produtora de carbapenemase (KPC)
obrigou o uso desse antibitico no tratamento de KPC. Deve-se lembrar que
a droga no pode ser usada isoladamente para esse tratamento, pelo seu
espectro ruim para a bactria. A opo pela associao a aminoglicosdeos
coerente, mas o uso de outras drogas, como a tigeciclina, para stios adequados, deve ser preferido.
Dentre as infeces para as quais podem ser empregadas, destacam-se as
infeces da corrente sangunea, a pneumonia associada ventilao mecnica e as infeces do trato urinrio e de partes moles (sobretudo relacionadas a queimaduras).
Sua penetrao liqurica no adequada para o tratamento de infeces
no sistema nervoso central, porm, na ausncia de alternativa teraputica,
as polimixinas so usadas no tratamento de ventriculites e de meningites por
Gram negativos, com destaque para as associadas derivao ventriculoperitoneal ou ventriculoexterna, em que alta a incidncia de Pseudomonas.
Existem formulaes especiais de polimixina B para uso tpico, como cremes, pomadas, solues otolgicas e colrios, em associao a outros antibiticos de espectros diversos. Ainda so muito utilizadas no tratamento de
otites e de conjuntivites purulentas.
4. Efeitos adversos
O principal efeito adverso das polimixinas a nefrotoxicidade, que ocorre
em graus variveis na maioria dos pacientes que recebem essas drogas, especialmente pacientes crticos e aqueles que apresentem disfuno renal de
base.
Outros efeitos colaterais menos descritos so a neuropatia perifrica e o
bloqueio de placa neuromuscular, resultando em paresia global, tambm
mais incidentes em pacientes graves, j predispostos neuropatia dos pacientes crticos.
85
CAPTULO 11
Tetraciclinas
1. Introduo
As tetraciclinas so antibiticos naturais e semissintticos caracterizados
pela presena de um anel tetracclico em sua estrutura qumica. As primeiras
tetraciclinas isoladas foram a aureomicina (clortetraciclina), em 1947, a partir de culturas de Streptomyces aureofaciens, e a terramicina (oxitetraciclina),
em 1950, a partir de culturas de Streptomyces rimosus. Da em diante, foi
possvel a identificao do ncleo ativo comum a essas substncias a tetraciclina base , que originou novos derivados, com espectro de ao e perfil
farmacocinticos mais favorveis para uso clnico.
Dentre os vrios compostos semissintticos derivados da tetraciclina, os
que esto disponveis e so usados com mais frequncia no Brasil so a minociclina e a doxiciclina, classificadas como tetraciclinas de longa ao, por
apresentarem meia-vida mais prolongada, melhor penetrao tecidual e
maior espectro antimicrobiano.
As tetraciclinas agem sobre a sntese proteica e impedem a ligao do RNA
transportador ao ribossomo, necessria agregao do aminocido transportado ao peptdio nascente. Tal mecanismo lhes confere ao bacteriosttica. A resistncia, quando ocorre, causada por alterao de stio ribossmico de ao e/ou bombas de efluxo.
86
As tetraciclinas esto disponveis para usos oral e parenteral, e quase 100%

da dose de doxiciclina ou minociclina administrada so absorvidos no estmago e no intestino delgado, podendo chegar a 80% a absoro oral das demais drogas do grupo.
A meia-vida varivel, sendo a doxiciclina e a minociclina as de meia-vida
mais prolongada: 18 e 20 horas, respectivamente. Tm boa penetrao tecidual e alcanam altas concentraes no fgado, no bao, na medula ssea,
nos ossos e nos dentes, bem como no lquido sinovial e na mucosa dos seios
paranasais. As concentraes tambm so teraputicas nos rins, nos msculos, na pele, na saliva e no humor vtreo. Na bile, so encontradas em concentraes 5 vezes maiores que a srica.
A capacidade de penetrao maior para a doxiciclina e a minociclina, em
virtude das suas caractersticas de lipossolubilidade e hidrossolubilidade.
Alm de todos os stios j mencionados, concentram-se bem na secreo
brnquica, nos rgos genitais femininos e na prstata. A doxiciclina atinge
concentrao pulmonar semelhante do soro, enquanto a minociclina tem
concentrao superior na parede da vescula biliar e nos intestinos.
As tetraciclinas de ao curta (tetraciclina, oxitetraciclina e clortetraciclina)
so excretadas pelos rins (60%) e pelas fezes (40%) e no devem ser adminis-
Tetraciclinas
tradas a pacientes com insuficincia renal, sob o risco de acidose metablica

e uremia. J a doxiciclina e a minociclina so metabolizadas parcialmente no
fgado. A doxiciclina tem eliminao basicamente fecal, sob a forma de um
metablito inativo sobre a flora intestinal, no reabsorvvel. Somente 10% da
dose administrada sofrem eliminao renal.
As doses orais habituais de tetraciclina (sais cloridrato ou fosfato) para
adultos so de 250 a 500mg a cada 6 horas. A doxiciclina e a minociclina devem ser prescritas na dose de 100mg a cada 12 horas.

As tetraciclinas so antibiticos de amplo espectro, com ao sobre um
grande nmero de gneros e espcies de bactrias. Seu uso atual limitado
pelos efeitos colaterais, especialmente intolerncia gastrintestinal. No entanto, ainda h diversas indicaes para as quais as tetraciclinas so drogas de
escolha ou alternativas teraputicas.
Tabela 1 - Principais indicaes clnicas
Acne
Por sua ao contra Propionibacterium acnes, bactria envolvida nesta dermatopatia de causa multifatorial, a doxiciclina e a minociclina podem ser inclusas em seu
esquema teraputico.
Brucelose
A doxiciclina a droga de escolha no tratamento das infeces por Brucella sp., em
associao estreptomicina nos primeiros 15 dias, de tempo total de 45 dias.
Clera
A gastroenterite grave provocada pelo Vibrio cholerae pode ser tratada com tetraciclina na dose de 500mg a cada 6 horas por 3 dias ou, ainda, doxiciclina em dose
nica de 300mg.
Doenas sexualmente transmissveis

As tetraciclinas em particular a doxiciclina esto indicadas no tratamento do
granuloma inguinal ou donovanose (Calymmatobacterium granulomatis) e do linfogranuloma venreo (Chlamydia trachomatis) nas doses usuais, por pelo menos
21 dias; podem ser usadas nos tratamentos das infeces comuns por Chlamydia
trachomatis e Ureaplasma urealyticum, como uretrites, vaginites, cervicites, epididimites e proctites, por um perodo de 7 dias; e podem ser inclusas nos esquemas
teraputicos para doena inflamatria plvica feminina (ceftriaxona + doxiciclina +
metronidazol); alm disso, constituem alternativa teraputica para sfilis em alrgicos penicilina, devendo ser usadas por 14 dias em doses habituais.
Peste bubnica (Yersinia pestis)

Como alternativa estreptomicina em casos leves, por 14 dias.
Pneumonia por Chlamydia e Mycoplasma pneumoniae e psitacose (Chlamydia psittaci)

Tetraciclina ou doxiciclina por 10 a 14 dias, em associao a droga antipneumoccica
(cefalosporina).
Balantidase (Ballantidium coli) e dientamebase (Dientamoeba fragilis)

A tetraciclina uma das drogas de escolha para o tratamento destas protozooses, na
dose de 500mg a cada 6 horas por 10 dias.
87
Doena de Lyme
Tanto a tetraciclina quanto a doxiciclina podem ser usadas no tratamento da fase
aguda da doena de Lyme (Borrelia burgdorferi), em doses usuais por 14 a 21 dias.
Infeces por Vibrio vulnificus

O tratamento das infeces de partes moles com rpida evoluo para sepse relacionadas a traumas penetrantes por espinhas ou barbatanas de peixe deve incluir
a doxiciclina no esquema teraputico, pois habitualmente so provocadas por esse
vibrio.
Infeces por Pasteurella multocida

O tratamento de celulites e abscessos relacionados a mordedura de co ou de gato
deve contemplar este bacilo Gram positivo na cobertura, pois est presente na flora
natural da boca desses animais. A tetraciclina constitui alternativa ao tratamento
dessas infeces, para as quais a amoxicilina-clavulanato a droga de escolha.
Malria
A malria por Plasmodium falciparum tem, como principal causa de recrudescncia ps-tratamento, as hemcias parasitadas que permanecem sequestradas nos capilares perifricos. A doxiciclina est indicada como esquizonticida sanguneo de ao lenta para
a erradicao dessas formas, aps o uso de um esquizonticida de ao rpida para a
reduo da parasitemia, como quinino, mefloquina ou derivados de artemisinina.
Febre maculosa
Provocada pela Rickettsia rickettsii, esta febre purprica infecciosa tem a doxiciclina
e o cloranfenicol como opes teraputicas. A doxiciclina pode, ainda, ser usada na
profilaxia de febre maculosa em indivduos picados por carrapatos em regies onde
estejam ocorrendo casos da doena.
Leptospirose
A droga de escolha para o tratamento das infeces por Leptospira interrogans
a penicilina cristalina, porm a doxiciclina pode ser utilizada profilaticamente em
indivduos que entraram em contato com guas potencialmente contaminadas por
urina de ratos, como as vtimas de enchentes.
4. Efeitos adversos
88
Os principais efeitos adversos referem-se ao trato gastrintestinal, por intolerncia por via oral. Podem ocorrer nuseas, vmitos e diarreia. A hepatotoxicidade rara e relaciona-se com a esteatose microvesicular.
As reaes cutneas podem ocorrer por hipersensibilidade, desde um
exantema maculopapular fugaz at uma erupo fixa com formao de vesculas. A 1 manifestao mais comum e pode ser acompanhada por febre,
mal-estar e linfadenomegalia. So descritas reaes de fotossensibilidade,
desencadeadas por exposio luz ultravioleta, com leses eritematosas, hiperpigmentadas e descamativas.
Quadros extremos podem simular porfiria. As tetraciclinas so consideradas os antimicrobianos com maior potencial fototxico, porm a incidncia
desse efeito menor com a doxiciclina e a minociclina quando comparadas
s demais tetraciclinas.
Um efeito adverso peculiar o acmulo na dentina e no esmalte dentrio,
provocando pigmentao irreversvel dos dentes e at mesmo hipoplasia de
Tetraciclinas
dentes em formao. Esse efeito uma das razes da sua contraindicao a

gestantes, lactantes e crianas menores de 8 anos. Nas primeiras, tambm
tm risco aumentado de hepatite e pancreatite.
5. Glicilciclinas: tigeciclina
As glicilciclinas so uma nova classe de antimicrobianos semissintticos derivados das tetraciclinas, de estrutura qumica semelhante da minociclina, e
foram desenvolvidas com o objetivo de superar os mecanismos de resistncia a tetraciclinas, por isso tm espectro de ao semelhante ao dessas drogas, porm so ativas mesmo contra agentes dotados de mecanismos de resistncia. A nica droga dessa classe disponvel at o momento a tigeciclina.
Alm do espectro descrito para as tetraciclinas, as glicilciclinas tm-se
mostrado ativas in vitro contra Staphylococcus aureus meticilino-resistentes,
Enterococcus resistentes vancomicina e Streptococcus resistentes a penicilinas. No entanto, ainda so necessrios estudos clnicos que validem definitivamente seu uso em infeces por esses agentes.
A tigeciclina administrada por via intravenosa, na dose inicial de 100mg e,
sequencialmente, de 50mg, a cada 12 horas. Atinge concentraes pulmonares muito superiores srica, o que lhe confere grande utilidade para o tratamento de infeces nesse stio. A penetrao liqurica bastante varivel, e
no h estudos suficientes que embasem seu uso para infeces do sistema
nervoso central. O uso em infeces do trato urinrio contraindicado, pois
a maior parte da droga eliminada pelas fezes, portanto no atinge concentraes urinrias teraputicas.
Os efeitos colaterais so nuseas, vmitos e diarreia. Assim como as tetraciclinas, contraindicada na gravidez e na lactao, pelas mesmas razes j descritas.
Seu amplo espectro inclui Gram positivos, mesmo os resistentes j citados,
alm de enterobactrias e anaerbios, inclusive Bacteroides fragilis. No entanto, seu uso como monoterapia emprica em infeces graves com potencial
resistncia limitado, pela precria atividade contra Pseudomonas aeruginosa.
Esta droga teve sua importncia aumentada devido ao aumento da prevalncia de Klebsiella produtora de carbapenemase (KPC), sendo uma droga
eficaz contra essa bactria. Entretanto, deve-se ter cuidado ao utiliz-la, j
que os nicos stios onde a presena de KPC pode ser tratada por esse antibitico so pele e partes moles.
Atualmente, a tigeciclina encontra-se aprovada pela agncia regulatria
norte-americana (FDA) para as seguintes indicaes a adultos: infeces
complicadas de pele e de partes moles e infeces intra-abdominais no
complicadas. O uso em infeces intra-abdominais sempre discutvel, dado
a ausncia de ao do antibitico contra Pseudomonas.
O uso para pneumonia hospitalar no est aprovado em virtude da inatividade contra Pseudomonas, e o uso para pneumonia de comunidade no
se justifica, pois existem drogas muito teis para tal fim, com menor custo e
maior histrico.
89
CAPTULO 12
Sulfonamidas: sulfadiazina e sulfametoxazol-trimetoprima
1. Introduo
As sulfonamidas, as primeiras drogas com atividade antimicrobiana introduzidas na prtica mdica, a partir de 1932, so compostos derivados da sulfanilamida, uma molcula de estrutura qumica muito semelhante do cido
para-aminobenzoico (PABA), substrato requerido para a sntese de cido flico em clulas bacterianas. O cido flico, por sua vez, um cofator essencial
na sntese de purinas e, em ltima anlise, de DNA.
Por sua semelhana com a molcula de PABA, as sulfonamidas inibem de
forma competitiva a enzima bacteriana deidropteroato-sintetase, que responsvel pela incorporao do PABA ao cido deidroflico (cido flico); dessa forma, bloqueia a sntese desse mesmo cido e, consequentemente, a sntese de cido tetraidroflico, metabolicamente ativo (Figura 1). Tal inibio
altamente prejudicial sntese bacteriana de cidos nucleicos, uma vez que
as bactrias, ao contrrio de clulas eucariticas, no utilizam cidos flicos
pr-formados e necessitam form-los a partir do PABA.
90
Figura 1 - Sntese do cido tetraidroflico a partir de PABA
Existem 6 grupos de sulfonamdicos, classificados de acordo com a sua absoro por via oral e a excreo (Tabela 1).
Tabela 1 - Derivados sulfonamdicos
Caractersticas
Tempos de ao
Sulfas solveis de rpida absoro e excreo

Sulfas solveis de rpida absoro e excreo mais lenta
Sulfas solveis de rpida absoro e excreo lenta
Curto
(6 horas)
Intermedirio
(12 horas)
Prolongado
(24 horas)
Exemplos
- Sulfadiazina.
- Sulfametoxazol.
- Sulfametoxipiridazina.
Sulfas solveis de rpida absoro e ex- Ultraprolongado - Sulfadoxina;

creo muito lenta
(7 dias)
- Sulfaleno.
- Sulfaguanidinina;
Sulfas no absorvveis por via oral
-- Sulfatalidina.
- Sulfadiazina de prata;
Sulfas de uso tpico
-- Sulfassalazina.
Atualmente, os principais derivados sulfamdicos em uso teraputico so a

sulfadiazina e o sulfametoxazol, abordados a seguir.
2. Sulfadiazina
A sulfadiazina uma sulfapirimidina, de rpidas absoro por via oral e
eliminao. Sua absoro facilitada em pH alcalino. Distribui-se em todos
os lquidos e tecidos orgnicos, inclusive no humor aquoso e no lquido cerebrospinal. A droga eliminada pelo rim, principalmente por filtrao glomerular, diminuindo a sua concentrao srica em 6 horas.
A sulfadiazina a sulfa mais ativa contra o Toxoplasma gondii. A associao
sulfadiazina e pirimetamina a teraputica de escolha para o tratamento das
formas agudas graves de toxoplasmose (incluindo a toxoplasmose no sistema
nervoso central em pacientes com doena pelo HIV). utilizada tambm na
profilaxia secundria da toxoplasmose no sistema nervoso central, agindo
concomitantemente na preveno de pneumonia por P. jiroveci (pneumocistose).
Apresenta, ainda, atividade contra o fungo Paracoccidioides brasiliensis,
embora no seja considerada droga de escolha para o tratamento da paracoccidioidomicose no Brasil.
3. Sulfametoxazol-trimetoprima
A associao sulfametoxazol-trimetoprima est disponvel no Brasil nas
apresentaes sulfametoxazol(400mg)-trimetoprima(80mg) em comprimidos para administrao por via oral e em ampolas para uso intravenoso. H
ainda a apresentao sulfametoxazol(800mg)-trimetoprima(160mg) para administrao por via oral.
O sulfametoxazol (SMX) uma sulfonamida com mecanismo de ao j
descrito, e o trimetoprima (TMP) uma base fraca lipoflica, com ao bacte-
91
riosttica. Liga-se reversivelmente e inibe a enzima bacteriana deidrofolato-redutase, alm de exercer o seu efeito num estado da biossntese do folato
imediatamente posterior ao estado em que atua o SMX, ocorrendo, assim,
uma ao sinrgica. Isoladamente, essas drogas so bacteriostticas, porm
o efeito sinrgico da associao lhes confere uma atividade bactericida.
A associao apresenta boa biodisponibilidade oral, e essa via representa
a maior parte de suas indicaes. Est disponvel tambm para uso intravenoso em infeces graves. Grandes quantidades de TMP e pequenas quantidades de SMX passam da corrente sangunea para os lquidos intersticiais
e outros lquidos orgnicos extravasculares. Entretanto, em associao, as
concentraes de TMP e SMX so superiores s Concentraes Inibitrias
Mnimas (CIMs) para a maioria dos agentes sensveis. A metabolizao heptica, 20% do SMX e 50% do TMP sob a forma ativa na urina.
O espectro de ao do SMX-TMP amplo, especialmente contra bactrias
Gram negativas. No entanto, a resistncia crescente vem limitando suas indicaes, em virtude do desenvolvimento de drogas mais ativas e de maior
estabilidade diante dos mecanismos de resistncia.
Tabela 2 - Principais bactrias que mantm sensibilidade a SMX-TMP
- Haemophilus influenzae;
- Moraxella catarrhalis;
- Nocardia sp.;
- Burkholderia cepacia;
- Calymmatobacterium granulomatis;
- Stenotrophomonas maltophilia;
- Yersinia enterocolitica;
- Escherichia coli;
- Salmonella typhi;
- Shigella sp.;
- Listeria sp.
92
Na presena de agentes sensveis, a associao pode ser feita no tratamento de infeces dos tratos respiratrios superior e inferior: exacerbaes
agudas de quadros crnicos de bronquite, bronquiectasia, faringite, sinusite,
otite mdia aguda em crianas; infeces do trato urinrio: cistites agudas e
crnicas, uretrites, prostatites; infeces genitais em ambos os sexos, inclusive uretrite gonoccica; infeces gastrintestinais, incluindo febre tifoide e
paratifoide, diarreia dos viajantes causada por Escherichia coli; infeces da
pele e tecidos moles: piodermite, furnculos, abscessos e feridas infectadas.
Vale ressaltar que alta a incidncia de resistncia a SMX-TMP nessas situaes, portanto seu uso emprico, sem documentao de sensibilidade,
limitado. Por mecanismos pouco estudados, a associao ativa contra o
fungo Pneumocystis jiroveci. O tratamento da pneumocistose em infectados
pelo HIV tornou-se a principal indicao clnica do SMX-TMP, por sua excelente atividade e a possibilidade de tratamento intravenoso em casos graves,
que pode ser concludo por via oral. A associao til, ainda, na profilaxia
primria de pneumocistose e neurotoxoplasmose em intensamente imunodeprimidos (CD4 <200 clulas/mm3) e na profilaxia secundria de pneumocistose at a reconstituio da imunidade.
Cabe destacar ainda que a associao constitui uma das opes para o tratamento das formas leves e moderadas de paracoccidioidomicose no Brasil.
Outras indicaes usuais esto listadas na Tabela 3.
Tabela 3 - Indicaes clnicas
- Isosporase;
- Nocardiose;
- Infeces por Stenotrophomonas maltophilia;
- Infeces por Burkholderia cepacia.
Os efeitos adversos mais frequentes so as reaes de hipersensibilidade

desencadeadas pelo SMX, geralmente caracterizadas por um exantema polimrfico, que tende a desaparecer aps a suspenso da droga. Essas reaes
podem ser tardias aps o incio do tratamento. Podem ocorrer elevao de
transaminases associada aos fenmenos alrgicos e, mais raramente, nefrite
intersticial.
Um efeito comum, mas pouco lembrado das sulfas, a deposio de cristais de sulfa nos rins, especialmente em pacientes que fazem uso prolongado
(como em profilaxias) ou em doses altas de sulfa (tratamento de toxoplasmose, pneumocistose etc.). Para esse perfil, a fim de evitar a deposio de
cristais nos rins e a consequente litase renal por sulfa, orienta-se o uso dirio
de bicarbonato de sdio (1 colher/d) para a alcalinizao da urina e a diminuio da deposio.
Em pacientes com insuficincia renal, existe grande dificuldade na correo adequada de doses, e uma 2 opo de tratamento deve ser discutida,
especialmente nos tratamentos com doses altas de sulfa.
93
CAPTULO 13
Antifngicos
1. Introduo
O reino Fungi ou Eumycota abrange organismos uni ou pluricelulares, compostos por clulas eucariotas, isto , com material gentico constitudo por
DNA envolto por membrana nuclear, e dotadas de organelas membranosas
(complexo de Golgi, mitocndrias e retculo endoplasmtico). A membrana
plasmtica lipoproteica rica em ergosterol.
Esses organismos apresentam parede celular constituda por quitina e so
seres estritamente aerbios, hetertrofos, desprovidos de cloroplastos e clorofila, portanto incapazes de realizarem fotossntese. Alm disso, nutrem-se
a partir de absoro e armazenam glicognio.
As clulas fngicas no formam tecidos verdadeiros. H organismos unicelulares, que crescem em colnias, denominados leveduras, e organismos
pluricelulares, que formam filamentos de clulas denominadas hifas e emaranhados de hifas que constituem o miclio so classificados como filamentosos. Por fim, algumas espcies se caracterizam por apresentarem a forma
miceliana filamentosa quando no ambiente e a forma de levedura quando
em parasitismo so fungos denominados dimrficos.
Tabela 1 - Principais gneros patognicos
Leveduriformes
- Candida;
- Cryptococcus;
- Malassezia;
- Pichia;
- Rhodotorula;
- Trichosporon.
Filamentosos
94
- Aspergillus;
- Cladosporium;
- Fusarium;
- Mucor;
- Penicillium;
- Sporothrix.
Dimrficos
- Coccidioidis;
- Histoplasma;
- Loboa;
- Paracoccidioidis.
Antifngicos
Dentre a grande variedade de fungos conhecidos, cerca de 200 so capazes

de provocar micoses. A grande maioria de origem ambiental e infecta seres
humanos por inalao, ingesto ou inoculao direta.
Os fungos tm adquirido importncia mdica crescente medida que aumenta o nmero de indivduos imunodeprimidos, como infectados por HIV,
transplantados e usurios de drogas imunossupressoras. A esse fato se deve
o aumento progressivo da incidncia de infeces fngicas oportunistas, por
agentes clssicos e por agentes habitualmente no considerados patognicos para o homem. Alm disso, o aumento de sobrevida de pacientes crticos,
o uso crescente de dispositivos invasivos e o uso indiscriminado de drogas
antibacterianas de amplo espectro tambm contribuem para o surgimento
de infeces fngicas invasivas.
A importncia mdica dos fungos e o nmero crescente de infeces por
esses agentes levaram ao desenvolvimento progressivo de drogas antifngicas para uso clnico, com avanos significativos recentes. As principais drogas
antifngicas de uso sistmico sero estudadas neste captulo.
Tabela 2 - Classes de drogas antifngicas
Polinicos
- Anfotericina B;
- Nistatina.
Azlicos
- Cetoconazol;
- Miconazol;
- Itraconazol;
- Fluconazol;
- Voriconazol;
- Posaconazol.
Pirimidinas fluoradas
- 5-fluocitosina.
Equinocandinas
- Caspofungina;
- Anidulafungina;
- Micafungina.
2. Anfotericina B
A anfotericina B uma molcula lipoflica polinica produzida por Streptomyces nodosus, com importante propriedade antifngica. considerada
o antifngico com maior espectro de ao, agindo sobre um grande nmero
de espcies de fungos leveduriformes e filamentosos de importncia mdica, portanto com diversas indicaes clnicas para o tratamento de micoses
superficiais e invasivas.
95
A - Mecanismo de ao
Por sua caracterstica lipoflica, a molcula da anfotericina B exerce sua atividade antifngica por meio da insero na membrana plasmtica do fungo,
ligando-se s molculas de ergosterol. Em baixas concentraes da droga,
esse mecanismo aumenta a atividade dos canais de potssio transmembrana
e, em altas concentraes, forma poros na membrana celular. O resultado
dessas alteraes a modificao da permeabilidade seletiva da membrana
plasmtica, o que compromete a sobrevida da clula.
importante ressaltar que a capacidade de ao da anfotericina sobre a
membrana plasmtica independe da diviso celular ou de qualquer atividade
metablica do fungo, visto que seu stio de ligao est permanentemente
exposto. Essa caracterstica crucial para a rpida e intensa atividade antifngica da droga.
B - Formulaes
96
A 1 formulao de anfotericina, licenciada desde 1959, foi a anfotericina B

deoxicolato, que contm a droga ativa associada ao sal deoxicolato de sdio.
Essa formulao insolvel em gua em pH fisiolgico e, por sua caracterstica lipoflica e pela afinidade por membranas, exerce atividade tambm em
membranas celulares humanas, cuja expresso clnica mais importante a
nefrotoxicidade.
Com o objetivo principal de minimizar o efeito nefrotxico da anfotericina,
foram desenvolvidas formulaes da droga com excipiente lipdico. Atualmente, esto disponveis 3 desses compostos: anfotericina B disperso coloidal, complexo lipdico e lipossomal.
A anfotericina B disperso coloidal (ABCD Amphocil) um composto de
anfotericina B com sulfato de colesterol em quantidades equimolares, formando partculas coloidais. O resultado, deste modo, so molculas da droga
agregadas a molculas lipdicas, formando uma disperso lipoflica.
J na anfotericina B complexo lipdico (ABLC Abelcet), as molculas esto complexas a molculas de fosfatidilcolina e fosfatidilglicerol, formando
uma suspenso lipdica em que cada molcula de anfotericina est ligada a
uma molcula de excipiente.
Por fim, na anfotericina B lipossomal (LAmB Ambisome), a droga
processada com vrias molculas de lecitina-colesterol-fosfatidilglicerol, de
maneira a formar um lipossoma, isto , uma vescula lipoflica unilamelar
contendo a molcula de anfotericina em seu interior. Dessa maneira, toda a
superfcie da molcula est recoberta pelo excipiente lipdico, o que diminui
o seu potencial de toxicidade.
Essas formulaes apresentam espectro de ao sobreponveis, porm
com perfis farmacocinticos diferentes. Aparentemente, os resultados teraputicos so similares, no entanto necessria a validao de seu uso para
cada indicao clnica da anfotericina.
Antifngicos
A nefrotoxicidade e a hipocalemia das formulaes lipdicas so significativamente menores, todavia devem ser consideradas. Outros efeitos adversos
da anfotericina no esto minimizados nas novas formulaes.
Apesar da menor toxicidade dessas apresentaes, sua eficcia no melhor do que a da anfotericina B convencional. Como em apresentaes lipossomais, a dose usada diariamente maior, e a toxicidade renal no muito
diferente da apresentao convencional quando se utiliza a medicao em
longo prazo.
C - Aspectos farmacolgicos
A anfotericina B desprende-se do sal deoxicolato to logo infundida na
corrente sangunea e liga-se a protenas plasmticas, principalmente a beta-lipoprotena, provavelmente complexa ao colesterol dessa molcula. Assim,
carreada at os tecidos, rapidamente deixa a corrente sangunea, ligando-se s membranas celulares teciduais, e deposita-se no fgado e em outros
rgos, de onde volta a ser liberada lenta e gradualmente na corrente sangunea. A maior parte degradada in situ, e apenas parte sofre eliminao renal
e biliar. Podem ocorrer at 40% de eliminao renal lentamente, medida
que h a recirculao da droga. Os nveis sricos permanecem detectveis
at 7 semanas aps a suspenso.
H uma boa distribuio e penetrao tecidual, inclusive em fluidos orgnicos de stios inflamados. A penetrao liqurica muito baixa. Tambm no
h boa penetrao em ossos e em msculos.
A dose habitual de anfotericina B deoxicolato varia entre 0,3 e 1mg/kg/d,
dependendo da infeco e do stio acometido. A droga deve ser diluda em
soro glicosado a 5% e administrada em infuso lenta, em dose nica diria.
As formulaes lipdicas tm perfis farmacocinticos diferentes entre si.
Em geral, as concentraes sricas so mais altas e prolongadas, pois as drogas levam mais tempo para se ligarem s membranas e deixarem a corrente
sangunea. As concentraes teciduais variam de acordo com o tecido, de
90% menores a 500% maiores quando comparadas anfotericina B deoxicolato. Nos rins, a concentrao de 80 a 90% menor com as formulaes
lipdicas do que as observadas para o deoxicolato. O complexo lipdico atinge
as maiores concentraes pulmonares entre as formulaes.
A anfotericina lipossomal tem, como caracterstica, atingir altas concentraes no interior dos macrfagos, uma vez que os lipossomas so fagocitados
por essas clulas. Essa caracterstica sugere uma grande utilidade no tratamento de infeces intracelulares.
D - Espectro de ao e uso clnico

A anfotericina B considerada o antifngico de maior espectro, incluindo
leveduras e fungos filamentosos, e est indicada no tratamento da maioria
das micoses sistmicas, especialmente as formas clnicas mais graves. Ape-
97
sar de existirem poucos estudos que demonstrem a equivalncia clnica das

formulaes lipdicas, estas tm sido utilizadas com sucesso em indicaes
sobreponveis ao deoxicolato.
Tabela 3 - Indicaes clssicas
Micoses sistmicas
- Candidase invasiva;
- Criptococose;
- Aspergilose;
- Zigomicose;
- Formas graves de paracoccidioidomicose;
- Formas graves de histoplasmose.
Teraputica emprica neutropenia febril

- Febre persistente por mais de 5 dias, em pacientes com suspeita de infeco fngica resistente a fluconazol ou uso recente de fluconazol [pelo ultimo consenso de
neutropenia febril (2011), a anfotericina lipossomal a 3 opo, atrs da caspofungina e do voriconazol].
Micoses superficiais
- Refratrias ao tratamento com outros antifngicos.
Existem alguns fungos com sensibilidade reduzida anfotericina, como

Candida lusitaneae, Fusarium sp., Trichosporon sp., alm de alguns feo-hifomicetos (fungos pigmentados).
E - Efeitos adversos
98
Reaes adversas podem acontecer durante a infuso, no relacionadas

hipersensibilidade, provavelmente desencadeadas pela induo da sntese
de mediadores inflamatrios, como TNF, interleucina e prostaglandina E2.
Essa reao imediata e geralmente caracteriza-se por mal-estar, calafrios,
at mesmo febre e dor torcica. Em geral, contornada com uso de anti-histamnico, anti-inflamatrios no esteroides e corticoides em baixas doses,
mas em algumas situaes motiva a suspenso da droga.
A anfotericina bastante irritativa para o endotlio venoso e com frequncia causa tromboflebite qumica, quando infundida em veia perifrica.
So necessrios a remoo do dispositivo de acesso venoso e o tratamento
com compressas quentes locais e anti-inflamatrios no esteroides. Alguns
autores recomendam a heparina precedendo a infuso de anfotericina para
a preveno de tromboflebite.
Como descrito, a principal toxicidade da anfotericina B a nefrotoxicidade.
Ocorre diminuio da filtrao glomerular dose-dependente, em virtude da
diminuio de fluxo sanguneo por vasoconstrio da arterola aferente por
ao direta da droga. H ainda leso tubular direta, que gera uma tubulopatia
perdedora de potssio. O resultado a reduo do clearance de creatinina
acompanhada de hipocalemia e, mais raramente, uremia e acidose tubular
Antifngicos
renal. Em doses mais altas, podem ocorrer necrose tubular aguda, leso de
membrana basal e perda definitiva da funo do nfron.
Recomendam-se a diluio mxima da droga e a expanso volmica com
soluo salina em infuso rpida antes e depois da administrao, o que tem
algum efeito protetor para a nefrotoxicidade. Alguns estudos tm demonstrado reduo de toxicidade renal com infuso contnua em 24 horas, mas
essa forma de administrao ainda no tem sido utilizada rotineiramente. As
formulaes lipdicas apresentam menor toxicidade renal, especialmente a
anfotericina lipossomal.
H ainda toxicidade hematolgica, sobretudo sobre a srie eritroctica. A
anemia deve-se tanto reduo de eritropoetina consequente da toxicidade
renal quanto mielotoxicidade direta. A anemia isolada o fenmeno hematolgico mais comum, mas pode haver pancitopenia. H descrio, ainda,
de cardiotoxicidade, sobretudo alteraes de conduo, e mais raramente
diminuio da contratilidade miocrdica.
As reaes de hipersensibilidade so raras e, quando ocorrem, incluem
broncoespasmo e taquidispneia.
3. Azlicos
Os azlicos so compostos sintticos caracterizados pela presena de um
anel imidazlico em sua estrutura qumica, que lhes confere atividade antifngica. Seu mecanismo de ao relaciona-se inibio de sntese de ergosterol componente essencial da membrana plasmtica fngica por meio
da inibio da enzima C-14-alfa-lanosterol-demetilase. Esse mecanismo lhes
confere atividade fungisttica.
O 1 derivado azlico desenvolvido foi o cetoconazol, e, a seguir, manipulaes do anel imidazlico deram origem a compostos denominados triazlicos,
com menor toxicidade, menor interao com outras drogas e maior espectro.
A seguir, as peculiaridades de cada droga deste grupo.
A - Cetoconazol
O cetoconazol est disponvel para uso por via oral, e sua biodisponibilidade varivel por essa via. solvel em pH cido (<3) situao em que apresenta melhor absoro , por isso a sua biodisponibilidade intensamente
afetada pela integridade do trato gastrintestinal e pela alimentao do paciente. O uso concomitante de bloqueadores H2 ou de inibidores de bomba
de prtons prejudica a absoro e a eficcia teraputica do cetoconazol.
Sua metabolizao ocorre no fgado, com eliminao biliar, e a eliminao
renal muito baixa, por essa razo apresenta importante hepatotoxicidade,
seu principal efeito adverso.
A distribuio e a penetrao teciduais so variveis e dependentes do nvel srico. Em geral, h boa concentrao nos pulmes, na pele e na secreo
vaginal.
99
O espectro de ao amplo e inclui leveduras, fungos filamentosos e

dimrficos. Seu uso clnico tem diminudo em virtude de absoro errtica, maior toxicidade e maior potencial de interao medicamentosa quando comparado aos azlicos mais modernos. No entanto, seu baixo custo
e a indisponibilidade de outras drogas em servios de recursos limitados
o mantm na prtica clnica. Ainda amplamente utilizado em formulaes tpicas. Deve, no entanto, ser desencorajado para infeces habituais,
exatamente pela toxicidade e pela inferioridade a outros azlicos, como o
fluconazol.
As principais indicaes clnicas so:
- Doenas endmicas em imunocompetentes, em suas formas mais leves
e localizadas, como as formas crnicas mucosas unifocais ou pulmonares
de paracoccidioidomicose, e a forma pulmonar da histoplasmose. Nessas
indicaes, vem sendo substitudo pelo itraconazol;
- Candidase mucocutnea crnica e candidase oral: quando indicado tratamento sistmico para essas entidades, uma opo teraputica. No
entanto, por sua excelente atividade contra o gnero Candida e sua toxicidade bastante inferior, o fluconazol tem sido muito mais empregado
nessas situaes.
As formulaes tpicas do cetoconazol esto indicadas nas dermatofitoses
(tinhas e onicomicoses) e na pitirase versicolor (Malassezia furfur).
B - Fluconazol
100
O fluconazol apresenta diversas vantagens quando comparado ao cetoconazol: est disponvel em formulaes por vias oral e intravenosa; a absoro
oral muito boa e estvel e confere concentraes sricas semelhantes s
obtidas com administrao intravenosa; no sofre metabolizao heptica,
portanto tem potencial hepatotxico muito menor; apresenta menor interao medicamentosa; tem excelente penetrao no sistema nervoso central,
com concentrao liqurica de at 70% da srica.
O espectro principal diz respeito s leveduras. a droga de escolha no
tratamento de infeces por Candida, tanto superficiais quanto invasivas.
importante ressaltar que algumas espcies desse gnero apresentam sensibilidade reduzida ao fluconazol como Candida glabrata , e o sucesso
teraputico, nesse caso, depende do aumento das doses administradas (sensibilidade dose-dependente). A Candida krusei intrinsecamente resistente
ao fluconazol.
O tratamento emprico de infeces da cavidade abdominal relacionadas
cirurgia com transeco do trato gastrintestinal inclusive, sepse de foco
abdominal pode requerer o uso de fluconazol, dada a alta incidncia de
Candida como componente da flora polimicrobiana presente nessas infeces. O mesmo pode acontecer em casos de choque sptico refratrio a antimicrobianos de amplo espectro, em pacientes com fatores de risco para
Antifngicos
candidemia, como internao em UTI, cirurgia gastrintestinal, colonizao

por Candida em mltiplos stios, uso de dieta parenteral, neutropenia, prematuridade e amniorrexis prematura.
Em transplantados de medula ssea, a alta incidncia de infeces por
Candida justifica o uso como profilaxia primria delas.
O fluconazol tambm apresenta excelente atividade contra Cryptococcus
neoformans e, por sua alta penetrao liqurica, est recomendado no tratamento de neurocriptococose, seja por via intravenosa na fase de induo
em pacientes que apresentem toxicidade importante com anfotericina ,
seja por via oral nas fases de consolidao e manuteno. Quanto aos imunodeprimidos, a profilaxia secundria de criptococose feita com essa droga.
C - Itraconazol
O itraconazol apresenta espectro sobreponvel ao do cetoconazol, porm
com maior atividade, especialmente para fungos filamentosos, incluindo
Aspergillus sp. Sua metabolizao heptica implica potencial hepatotxico,
porm minimizado em relao ao cetoconazol. Em todas as suas indicaes
clnicas, pode substituir o cetoconazol por via oral.
A maior limitao de uso em nosso meio refere-se apresentao farmacutica disponvel. Enquanto outros pases contam com apresentaes intravenosa e oral e suspenso, no Brasil est disponvel apenas a apresentao
oral em cpsulas. A absoro e a biodisponibilidade dessa apresentao so
errticas bastante inferiores formulao em suspenso e com nveis
sricos imprevisveis, no comparveis aos obtidos com a administrao intravenosa. Essas caractersticas dificultam o uso para infeces graves ou disseminadas em nosso meio.
As principais indicaes clnicas referem-se s micoses endmicas, como
formas crnicas de paracoccidioidomicose, ou formas agudas moderadas;
formas pulmonares de histoplasmose; esporotricose (Sporothrix schenckii);
cromomicose (Fonsecaea pedrosoi); feo-hifomicoses (Exophiala, Phialophora, Cladosporium); eumicetomas.
Pode ser usado, ainda, no tratamento de dermatofitoses extensas ou cutneas disseminadas em pacientes com AIDS e na profilaxia secundria de histoplasmose em tais indivduos. E, assim como a anfotericina B, tem atividade
contra Leishmania sp. e constitui-se em alternativa no tratamento da leishmaniose tegumentar.
D - Voriconazol
O voriconazol o mais moderno azlico disponvel no mercado e apresenta
diversas vantagens em relao aos j descritos. Diferentemente do cetoconazol e do itraconazol, conta com excelente biodisponibilidade oral, com nveis
sricos comparveis administrao intravenosa. A despeito da metabolizao heptica, a incidncia de hepatotoxicidade baixa.
101
Seu uso por via oral limitado apenas a pacientes que no possuem, com
integridade do trato gastrintestinal, os distrbios de absoro intestinal. A
formulao intravenosa limitada a pacientes com insuficincia renal, pois
seu excipiente a ciclodextrina pode acumular-se e gerar toxicidades entre
indivduos com clearance de creatinina <50. No contraindicado o uso da
formulao oral nessa situao, desde que a gravidade da infeco e a condio clnica do paciente o permitam.
O espectro amplo contra leveduras, fungos filamentosos e dimorfos, incluindo fungos de importncia crescente em imunodeprimidos como Aspergillus, Fusarium e Scedosporium e boa atividade contra espcies com
sensibilidade anfotericina intrinsecamente reduzida.
Em relao ao espectro, a limitao diz respeito sua inatividade contra
zigomicetos (Mucor, Rhizopus, Absidia, Rhizomucor) fungos filamentosos
responsveis por infeces invasivas graves em neutropnicos. Desta forma,
deve ser usado com cautela na terapia emprica de infeces invasivas por
fungos filamentosos provveis ou comprovados. Essa caracterstica vem motivando ampla discusso cientfica sobre a sua utilidade para a profilaxia de
infeces fngicas em neutropnicos e transplantados, pela possibilidade de
aumento de incidncia de infeces por zigomicetos.
Tem sido utilizado, ainda, no tratamento de candidases superficiais no
responsivas ao fluconazol, e candidase invasiva, incluindo candidemia.
Segundo o consenso de neutropenia febril de 2011, da Sociedade Americana
de Doenas Infecciosas (IDSA), o voriconazol a 2 opo no tratamento emprico de infeces fngicas em neutropnicos febris (atrs apenas das equinocandinas). Em pacientes neutropnicos febris ps-transplante de medula
ssea, passa a ser a 1 opo pelo alto risco de aspergilose nessa populao.
Em nosso meio, o voriconazol ainda limitado pelo alto custo.
E - Posaconazol
102
Trata-se, provavelmente, do azlico mais potente j lanado, no disponvel ainda no Brasil, mas com previso de lanamento para 2012. Tem espectro de ao semelhante ao do voriconazol, com maior potncia em algumas
leveduras. Tambm no trata adequadamente zigomicetos.
Apresenta como maior inconveniente a apresentao apenas via oral, com
necessidade de uso em conjunto com alimentos para melhorar a absoro.
Tem sido discutido seu uso em profilaxia ps-transplantes de medula, pelo
uso via oral e pela boa cobertura para Aspergilose, Fusarium e Scedosporium.
4. Equinocandinas
A - Caspofungina
A caspofungina (Cancidas) foi a 1 equinocandina licenciada para uso,
inaugurando essa classe de antifngicos. Trata-se de um lipopeptdio cclico
Antifngicos
sinttico, com capacidade de inibir a sntese de 1-3-B-D-glucana, principal

componente da parede celular da maioria dos fungos. A inibio da sntese desse componente compromete a integridade da parede celular, altera a
morfologia da clula fngica e, em ltima anlise, leva sua lise.
uma droga de boa penetrao tecidual e metabolizao heptica. Seu espectro de ao principal contra leveduras do gnero Candida, com excelente atividade, exceto para Candida parapsilosis e Candida guilliermondii, que
apresentam sensibilidade reduzida, porm aparentemente sem relevncia
clnica nos estudos realizados at o momento. Tem atividade, ainda, contra
Aspergillus sp., porm menos intensa que a da anfotericina e do voriconazol,
pois s atua nas hifas em crescimento e no tem atividade sobre formas latentes.
Assim, as indicaes clnicas resumem-se a infeces por Candida e Aspergillus. A entrada no mercado de 2 novas equinocandinas fez despencar o
custo desse antifngico e o tornou mais acessvel na prtica diria. As equinocandinas so a 1 opo no tratamento de infeces fngicas em neutropnicos febris (pensando em candidemia como a infeco fngica mais comum nesta populao), e, por ser a equinocandina mais antiga e com maior
experincia de uso, a caspofungina recomendada pela IDSA como 1 opo
nesses casos.
Alm disso, no apresenta ao contra Cryptococcus e Trichosporon e no
tem ao contra outros filamentosos alm do Aspergillus. A droga metabolizada no fgado. No existem concentraes na urina nem no liquor de
nenhuma equinocandina. Portanto, nessas situaes, outra classe de antifngicos deve ser usada.
A caspofungina est liberada para uso em todas as idades, a partir de 3
meses de vida (poucos estudos em neonatos), e os efeitos adversos so mnimos. No h toxicidade renal, e a hepatotoxicidade rara, mas em pacientes
com insuficincia heptica grave esta equinocandina deve ser evitada. Podem ocorrer ainda reaes de hipersensibilidade, mas tambm infrequentes.
B - Anidulafungina
A anidulafungina (Ecalta) foi a 2 equinocandina aprovada no Brasil, de
caractersticas muito semelhantes caspofungina. um fungicida contra
Candida, incluindo as espcies resistentes a outros antifngicos, como C.
glabrata e C. krusei. Tambm inativa contra Cryptococcus, Trichosporon e
outros fungos filamentosos que no o Aspergillus, o qual consegue eliminar,
e foi inicialmente liberada pelo FDA para tratamento da candidase esofgica,
candidemia e outras infeces complicadas causadas por Candida.
utilizada na dose de 200mg IV no 1 dia seguida de 100mg/d a partir do
2 dia para candidemias. No caso de candidase esofgica, a dose de 100mg
no 1 dia e de 50mg a partir do 2. No liberada para uso em crianas
(ao contrrio da caspofungina, que pode ser utilizada a partir de 3 meses) e,
103
como todas as equinocandinas, no se concentra na urina e no liquor.

Tem poucos efeitos colaterais, assim como todas as equinocandinas, e no
tem contraindicao mesmo em se tratando de pacientes com insuficincia
heptica grave, ao contrrio da caspofungina.
C - Micafungina
Equinocandina disponvel no Brasil a partir do final de 2011, a micafungina tem as mesmas caractersticas das equinocandinas anteriores no que
diz respeito ao espectro de ao, no entanto apresenta custo de 3 a 4 vezes
menor que a caspofungina, a mais custosa das equinocandinas, o que deve
disseminar seu uso.
As caractersticas de concentrao e de espectro de ao so as mesmas
das 2 drogas anteriores, e ao contrrio delas liberada para uso mesmo em
neonatos.
A dose preconizada de 150mg/d IV para esofagite por Candida. Sem dose
de ataque, como as outras equinocandinas, para candidemias a dose preconizada de 100mg/d IV. No caso de profilaxia ps-transplante de medula, a
dose de 50mg/d IV.
Tem interao apenas com nifedipino e sirolimo (aumenta os nveis de ambos se usada em conjunto).
104
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CAPTULO 1

Introduo ao uso clnico de antimicrobianos

No entanto, o pensamento de uso inesgotvel de antimicrobianos fez que

Segundo o conceito original, antibiticos seriam substncias capazes de

3. Princpios bsicos para o uso de antimicrobianos

Introduo ao uso clnico de antimicrobianos

Figura 1 - Interao entre o antimicrobiano, o microrganismo e o hospedeiro

Os aspectos clnicos envolvidos na escolha teraputica dizem respeito a

Com relao ao stio acometido, importante conhecer os agentes mais

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Figura 2 - Relaes farmacocinticas e farmacodinmicas dos antimicrobianos

- Exemplo de uso de concentrao srica

Corresponde ao tempo necessrio para que a concentrao srica aps a

Introduo ao uso clnico de antimicrobianos

administrao por via oral, dependente de sua absoro e metabolismo de 1

possvel com o aumento de doses individuais respeitadas as doses txicas

Introduo ao uso clnico de antimicrobianos

A parede celular uma estrutura semirrgida que se dispe externamente

Aspectos morfolgicos das bactrias: mecanismos de ao dos antimicrobianos e

rao de Gram. As bactrias Gram negativas possuem 1 nica camada de

A parede celular dos Gram positivos

Figura 1 - Diferenas morfolgicas do envelope de bactrias Gram positivas e Gram

B - Membrana plasmtica e membrana externa

A membrana externa est presente apenas em bactrias Gram negativas,

C - cidos nucleicos e sntese proteica

2. Identificao das bactrias

Aspectos morfolgicos das bactrias: mecanismos de ao dos antimicrobianos e

A identificao laboratorial rotineira de uma bactria possvel a partir de

Tabela 2 - Principais bactrias Gram negativas de importncia mdica

Bacilos no fermentadores - Aeromonas sp.;

Algumas bactrias no podem ser enquadradas na classificao de Gram,

Aspectos morfolgicos das bactrias: mecanismos de ao dos antimicrobianos e

O mesmo acontece com pequenas bactrias denominadas rickttsias, que

3. Mecanismos de ao de antimicrobianos e de resistncia bacteriana

Tabela 4 - Tipos de resistncia a antimicrobianos com ao na parede celular

Inativao por betalacGram

Alterao de alvo (codificao cromossmica e

B - Antimicrobianos que agem na membrana plasmtica e externa

C - Antimicrobianos que agem na sntese de cidos nucleicos e

As sulfonamidas e trimetoprima inibem enzimas que participam da via de

Aspectos morfolgicos das bactrias: mecanismos de ao dos antimicrobianos e

Tabela 5 - Drogas pertencentes classe das quinolonas

As rifamicinas ligam-se irreversivelmente RNA-polimerase bacteriana,

As tetraciclinas impedem a ligao do RNA transportador ao ribossomo,

Gram positivas e Gram

Mutao no gene codificador de DNA-girase, com

Metilao do stio de ligao no DNA-ribossmico.

Gram positivas e Gram

Aspectos morfolgicos das bactrias: mecanismos de ao dos antimicrobianos e

D - Consideraes sobre resistncia bacteriana

Tabela 1 - Caractersticas gerais

A - Mecanismo de ao das penicilinas

Antimicrobianos betalactmicos: penicilinas

Nesse contexto, a ao bactericida dos antibiticos betalactmicos requer:

Figura 1 - Ncleo central das penicilinas

C - Reaes adversas s penicilinas

cos ou monobactmicos). Por isso, a substituio por classe coirm em casos

Penicilinas naturais ou benzilpenicilinas

Penicilinas resistentes s penicilinases

Penicilinas de amplo espectro

As penicilinas naturais (benzilpenicilina ou penicilina G e penicilina V) so

Antimicrobianos betalactmicos: penicilinas

muito curtos ou mesmo em infuso contnua. A utilizao de doses elevadas

Dose nica, semanal ou mensal