Nutrigendmica e nutrigenética
Patricia Silva Jacob ® Monica Yamada ® Tatiane Mieko de Meneses Fujii
Maria Carolina Borges ® Marcelo Macedo Rogero.
Irropugdo
G sequenciamento genético representoa um marco no
campo das pesquisas relacionadas aos ests de saidel
doen inclusive no imbito nutricional. Desse modo, em
1999, 0 teemo “genémica nutricional” foi citado pela pri-
meica vez na literatura cientifica, englobando a nutrigend-
rica ea nutrigenéiiea, que envolvem a importante relagio
entre os componentes da dieta €0s genes.
Sendo ércas rclativamente recenies © que estao em
constante progresso,a nutrigendmica ea nutrigenétiea apre-
centam grands potencial na redusao do riseo eno tratamento
de doengas, podendo revolucionar o diagndstico ea terapeu-
tica nutricional
Neste capitulo serdo abordados eonceitos basicos
ferentes 4 biologia molecular e serio feitas consideragzes
esseneiais no que concemne & gendmice nutricional,
O ove E 0 GENOMA?
© temo genomarefere-se a0 conhecimento da sequéncia
completa do DNA (écido desoxitribomucleice) de um orge-
nismo, ou seja, da sequéncia de nucleotideos responséveis
pela determinagao da informagio genética. A informagio
cuntidany BINA poosibilita a sfnteae de miles Ue provetnas,
cujo evento celular inicia-se com a etapa denominaca trans-
crigZo, que resulta na sfntese do RNA (écido ribomtcieicn
‘mensageiro) €, posieriomente, 0 RNAm é traduzido (etapa
de tradugao), promovendo asintese de protefnas, que, por sua
vez, desempenhardo funges celulares..
A ideia de sequenciar 0 mucleottideos do genome
humano surgi na década de 1980, em um encontro de
discussdo cientfica nos Estados Unidos. No entanto, foi
apenas em 1990 que © PGH (Projeto Genoma Humano)
fo oficialmente inieiado nos Estados Unidos, que contou
com 0-auxilio.de mais cinco paises para executd-lo (Ale-
manha, Japa, Inglaterra, Canad e Franga). O PGH teve
investimento de tres bilhoes de délares e prazo miximo
de 15 anos para conclusia. No ano de 2001, 08 primeiros
resultados seferentes ao mapeamento genético humane
foram publicados. Entretanto; os dados relatados ainda
estavam incompletos, visto que representavam corea de
90% de todo 0 genoma, Desse modo, tot apenas no ano de
2004 que 0 sequensiamento completo (aproximadamen-
te 99,7%) foi divulgado. A sequéncia atual do genoma
humano contém 3.2 bilhdes de nucleotideos ¢ cerca de
25,000 genes, sendo que 0 tamanho médio de um gene &
«de 27.000 pares de nucleotideos. No que concente & por-
centagem de DNA na forma de &xons (sequéncias que co-
dificam proteinas), essa representa apenas 1,5% de toda a
sequeéncia do DNA.
Quais so € QUAL 0 PAPEL os Actos NUCLEICOs?
0s fcidos nucleieos sao representados pelo DNA pelo
KINA (icido nbonucleico). 0 DNA € 0 RNA sto formtdos.
por stas subunidades, os nueleotideos, que apresentam trés
componentes principais: bases nitrogenadas, pentoses (de-
soairribose para DNA e ribose para RNA) ¢ grupos fosfato.
‘As bases nitrogenadas podem ser classificadas em purinices,
€ pirimidinicas. Os dcidos nucleicas contém duas bases pu- 392 Nurnicdo: Funpamentos E AsPECtOs ATUAIS
rinicas, A (adenina) € G (guanina), € duas bases pirimidii-
cas, C(citosina) e T (timing), para o DNA, C (citosina) &
U (uracila), para o RNA.
O.DNA & responsivel pelo armazenamento do'cécigo
enético ¢ pela transmissao da informagdo genética de uma
ccélula a outra. Tal informagdo est contida na sequéncia li-
near de nucleotidéos do DNA, que consiste em uma dupla
hélice formada por duas fas complementares entre si, uni-
{das por pontes de hicrogénio entre os pares de base A To
C-G,em que A sempre forma par com T, por meio de duss
ppontes de hidrogenio, 20 passo que C sempre forma par com
G, por meio de ts pontes de hidrogénio. Essa especi
de no pareamento €0 fator que garante que as fitas de DNA,
sejam complementares. Dessa maneira, sempre que houver
‘Aem uma fita, haverd T na posigio correspondente da outa
fita, e sempre que houver C em uma fita, haverd G na outra
(Fig. 24.1),
ORNA, por outro lado, € formido por uma fita simples
« desempenha ampla gama de fungdes na eélula (Fig: 24.1),
Hi diversas classes de RNA, sendo as principais: 1) RNAm,
carreador da informagio contida nos genes a0s ribossomos,
2) RNAr (RNA ribosomal), componente dos ribossomos,
dorganela na qual oeorrs aaintese protcica,©3) RNAL {RNA
transportador), que se liga a aminodcidos e atua em sua in-
‘corporagio em caceias polipeptidicas, respeitando a infor-
‘magio contide no RNAm. Ha ainda outras classes de RNA
em células eucatiGiicas, como os pequencs RNA nucteares
(6nRNA ou small nuclear), nucleolares (snoRNA ou smal!
‘ucleolar), miRNA (microRNA) ¢ RNA pequeno de inter
feréncia (SIRNA ou small interfering)
Quat o siatiricano DE exPnessAo céwica?
_S-__-—E aa
De forma simples, o termo expresséo genica compreen-
de todas as etapas que culminam na sintese de uma determi
nada proteina. Ness sentido, algumas etapas esto envol
das na expresso de um determinado gene:
+ ModiticagGes na estrutura da eromatina;
+ reconliecimentoe igacan da envies RNA palienarace I
coms fita de DNA;
+ iniciagdo e extensdo do processo de transcrigio;
+ término da transcrigao;
+ processamento ou splicing do RNAm;
+ transporte do RNAm do ncleo para o eitoplasma; ¢
+ wadugio do RNAm em proteina.
A figura 24.2 explica as ctapas da expresso genica des-
eritas. O provesso ¢ iniciado a partir do afrouxamento de pro-
teinas (designadas histonas) em relago & ita de DNA. Essas
proteinas so rieas nos aminodeidos arginina e lisina, que
conferem carga erica postiva,cuja caracteristica favorece
2 ligagao das histonas ay DNA, que possui carga nogativa
Qua « Hyazao entre hlstonas e LNA Se torna trace, aero
matina relaxa e permite que-afita de DNA sea lc,
No que conceme a regulacao da expresso p@nica, des
taca-se 0 papel relevante da regido promotora, que antece-
de o sflio de inicio de transcrigao de um gene. Na regio
‘promotora, encontram-se as regides consenso, que facilitam
© econhecimento © a ligagiio dos faiores de transcrigéo e,
Posteriormente, da RNA polimerase IL
Giupo
fosiato ee
yes debace |
Pontes de
hickogéno
t
ave nivonena
Paceaos
Describe
‘wa tose
Grupo
fesiore
DNA RNA Se ae TTT
NutRIGENOMICA E NUTRIGENETICA 393
Histonas
¢ Ceti.
Afrouxamento das
histonas
¥
Remoielamento da
‘cromatina
pss »
ee) Fon [TOR] ie
Hie
Regiao de codificagso_ » Feiao de ]
Mequinaria ribosomal
ANAL
Citopiasma @
:
[Meo
FRA prooessoe
tradugée
4} vedus
proteina
> Depradagao do RNA
A transerigdo envolve quatro etapas: reconhecimento,
inieiagtio, extensdo ¢ terminagao. A partir do reconbecimen-
to de regides conserso,como TATA box e CAAT box, pelos
fatores de transcrigéo, iniclarse a transcrigao, eujo proceso
cenvolve a letra da fita de DNA & a incorporario de nucle-
oifdeos em reagao cataligada pele RNA polimerase I, 0 que
resulta na sintese do RNAm.
© RNAm recém-formado € instévels por isso, meea-
nismos de protegio contra degradagao do RNAm, como a
digo de 7-metilguanosina (CAP) na regito 5’ do DNAe
‘da cauda poli A (apresenta cerca de cem a 250 adeninas)
na regio 3° do DNA, propiciam estabilidade ao RNAm
Posteriormente, o RNAm softe provessamento ou splicing,
que Se trata da tetirada dos trechos contendo fntrons e re-
‘organizagio dos éxons presentes no gene. Cabe destacar
ue 0s trechos designadlos éxons correspondem as regibes
ccodificantes, enquanto introns correspondem as regides néo
ceodificantes do gene, Dependendo da sequéncia de reonga-
nizagao dos éxons, diferentes protefnas so produzidas. Tal
fato permite a compreensio da razdo pela qual temos, em
‘media, 25 mil genes € cem mil protefnas formadas.
Na etapa de tradugdo do RNAm, ele & transporte-
do do micleo da eétula para 6 citoplasma, onde a su-
bunidede ribosomal 408 se une ao RNAm e recrut 0
RNAt, Posieriormente, ocorre @ undo dese: complexo &
estrutura da subunidade ribossomal 60S. o que resulta na
formago da maquinaria ribosomal. O RNAm possui os
‘cddons para aminodcidos especificos e,com 0 auxilio do
RNAt, que possui os antieddons, 0 processo de sfntese
proteica ¢ inieiado, No moniento em que cada antieddon
se une ao seu respectivo cédon, hé a incorporacdo de um
determinado aminodcido, por meio de ligagdes peptidi-
‘cas, & proteina que esta sendo sintetlzada,
Arregalagio da expresso gnice pode sertealizad tan-
to por elementos em posigdo cis, que estao localizados ro
proprio gene, como em regido consenso TATA box (com-
posta por timina e aderina), quanto por elementos et posi-
0 trans, que nio fazem parte da estrutura do gens, como, 394 Nuraigao: Fonpamentos x Aseicros Atuais
por exomplo, fatores de transcrigo, Cabe ressaltar que os
fatores de transcricdo euxiliam a ligago da enzima que in-
corpora nucleotideos, RNA polimecase Hl, a fita de DNA.
Caso a etapa de reconhecimento seja prejudivada, influen-
ciard negativamente 9 info da transcricao, Aliada a isso, 2
presenga de proteinas repressoras ou a auséncia das ativado.
as também influencia a taxa de transcrigio
Quws so as prinoinals AUTcnagdes aenéricas
OBSERVADAS NO GENOMA?
Existem poucas variagiis na sequéneia do genoma hu-
‘mano entre os individuos, sendo 99.9% da sequeneia de seus
Benes id2nticos. Apenas 0.1% do genom tem variagses que
produzem tanto diferencas no fenétipo (p. ex. estatura,
peso ¢ cor de pele ¢ de catelo), quanto na suscetibilidade
4 doencas. AS variagdes na sequéncia de nucleotideos, em
grande parte, ocorrem om apenas um tnico par de bases €
so designadas polimorfismos de nucleotideo tinieo ou SNP
(single nucleotide polymorphism
Para uma variagio ser considerada. um SNP. ela deve
corer em aevmenos 1% da populagiio, condo que SNP res-
pondem por cerca de 9076 de todas a variagoes penctices
‘em humaros. A presenga de SNP pode acaretar alteras
dda estrutura ¢ da funcionalidade da proteing sintetizada,
se a substituigdo da base ocorrer em regides codificadoras
do DNA, Do mesmo modo, alteragdes ocorridas na re
Promotora do gene podem modifcar a atividade premotora,
afetando » etapa de transcrigZ0 génica, de forma positiva
ou negativa. Contudo, os SNPS nem sempre prejudicam a
estrutura ea Fungo de proteinas, visto que a substituigio de
uma base (adenina,timina, guanina ou citosina) nao implica
ecessariamente-a alteragio do aminoaeido codificado oa a
alteragio da furcionalidade da proteina,
Atualmente, foram identificados 12 miles de SNP
sy gsuomst humano, Sendo que alguns apresentam conse-
4quéacias nutricionais importantes. Um SNP bem coahecids
¢ relevante para a nutrigio encontra-se no genie que codifica
enzima MTHER (metilenotetraidrofolato redutase). ssa
enzima catalisaa conversio do S,10-metilenotetraidrofelato
pare S-metiketraidrofolato, a principal forma circulante de
foiato, que atua como doador de grupos metil para reme-
tilaglo da homocistefna em metionina. A presenga do SNP
(C67TT no gene da MTHFR, que resulta na substituigao do
aminofcido valina pela alanina, esté associada 8 redugdo
a atividade enzimética, levando & hipe:-homocisteinemi
{Que constitu fator de risco para doengas cardiovasculares &
efeitos do tbo neural. A suplementaga com fcido félico
ajuda a restaurar 0s efeitos negativos resultantes desse poli-
moriismo, Desse modo, toma-se importante compreender as
alteragdes genéticas ou os SNPs associados & nutrigao, pois
essas variabilidades genéticas fazem com que individuos te
nha diferentes necessidades nutricionais e respondam de
forma distinta 20s fatores dietéticos e ambientais, represen-
{ando maior ou menor suscetibilidade as doengas,
QUAL 0 PAPEL D0 FATOR DE TRANSCRIGAO NA
REGULACAO DA EXPRESSAO GENICA?
Os FTs (fatores de transcric&o) sAo protetnas que pos-
suer papel central na expressio géniea, sendo divididos
gem duas classes distintas. A primeira classe contempla os
FTs gerais. que. junto coma RNA polimerase, fazem parte
do aparato basal de transerigio, suficiente para iniciar ©
rocesso de transcrigao. A segunda classe de Fs refere-se
a proteinas regulatirias da transcrigl, que (€m 2 capaci
dade de regular a expressdo dos genes de forma positiva
‘ou negativa
Ecstinia-se que haja de duas a tits mil diferentes prote-
{nas regulatcrias da transcrigdo em células de mamiferos.
This proteinas possuem duas porgées bem earacterstias:
tum dominio que se tiga a sequencias espectticas do DNA e
‘outro domfnio que tem potencial de ativagao da expresso
ginica. Os FTs ligam-se a sequsneias consenso na regizo
promotora do gene e, de forma direta ou incirera (media-
dda por proteinas coativedoras), entram em cantata com 0
mediador do aparato de transcrigio basal e afetann a taxa
dle transerigao do gene. Esses FTS também podem atuar em
regiées chamadas de enhancer, que, muitas vezes, encon-
wam-se distantes dos genes (Fig. 24.3), Cabe ressatar que
eexistem também FT especfficas que atnam inibindo a trans-
crigao génica.
O ave SAo RecePTOREs NUCLEARES?
Os receptores aucleares representa fatores de
Itanscriga0, que podem ser regulados por ligantes, ¢ mo-
dulam positiva ou negativamente a expressiio génica.
Conforme pode ser observado na tabela 24.1, a super-
familia dos receptores nucleares contém 48. diferentes
tipos de receptores. Esses farores de transcrigiio esto
envolvidos na regulagao de diversos processos no orga
ismo, como: reprodugio, desenvolvimento embrioné-
io, metabolismo, inflamago, apoptose ete. Dentre os
eceptores nucleares, constata-se que alguns possuem
hormnios como ligantes especificos, dentre cles 0 hor-
indnio tireoidiano, 9 estradiol, progesterona,a testoste-
1ona,0 cortisol e a aldosterona ou mesmo formas biolo-
sgicamente ativas das vitaminas Ae D. Em contraste, ou»
tras reveptores nucleares ligam-se a lipidios provindos
da dicta, como fcidos graxos e oxistersis. Além disso,
cxistem receptores mnucleares, conhiecidos como Oriiios,
que ndo tém nenhum tipo de ligante natural identifieado
até 0 presente momento,
Os receptores micleares'cia ilatadoe de tre dominios
Principais (Fig. 24.4). A regio aminoterminal (também
coahecida com dominio A/B) contsm a funeao I de ati-
vagdo independente do ligante (AF-1), que é responsvel,
por exemplo, pela fosforilagao de-fatores: de transcrigio,
como 0 PPAR (receptor ativado por proliferadores de pe-
roxissomos), Outra regio conbecida € o dominio de liga- Nurricendmica x nuteiGenética 395
ENHANCER —Protoia ativadora
oe
7
EGO t Tee
PROMOTORA pcieina atvadora
ca trarserga0
rain
ART
‘Gio central (DBD) ou dominio C, que promove a ligagio
do fator de transerigo ao elemonto de resposta na regio
promotora do gere-alvo. A regito LBD (Gominio terminal
de ligagio ao ligante) € responsével pela especificidade da
ligante pela etivaso da ligagao do faior de transcrigdo a0
elemento de resposta, fatos esses que promovem o aumen-
to da expresso do gene-slvo.
(O PPAR € um receptor nuclear que apresenta trés isoti-
‘pos identficados: 0 PPAR-c,6 PPAR i/8 e o PPAR. Jun
tamente com 0 RXR (receptor X retinoide) — que ¢ ativado
ppelo 9-cis écido retinoico -, os PPAR formam heterodime-
ros e, pela sua ligagio a uma regio especiica do DNA,
sdenominada PPRE (elemento de resposta a0 proliferador de
pperoxissomos), ativam @ transcrigio de diversos genes que
‘coxificam proteinas relacionadas, por exemplo, 20 metabo-
lism lipidico, eo balango energstico, & inflamagao e & ho
meostase da glicase. Quando os PPARS ligam-se a agonis
corre uma alteragio conformacional, que favorece sua
ligagdo a proteinas designadas coativadoras transcricionais,
Por outro lado, quando ligaéos a antagonistas, & alteragio
‘conformacional favorece sua ligagdo a protetnas designadas
ccomrepressoras.
Outro receptor nuclear muito citado na literatura'é 0
DR (receptor de vitamina D). Descoberto em 1974, esse
receptor, juntamente com o RXR, forma um heterodiimero,
que se liga 20 VDRE (elemento tesponsivo & vitamin D)
io DNA e, quando na presenca de agonistas, iga-se a coati
vvadores, promovendo a transcrigio de genes-alvo,0s quais,
por sua vez, so essenciais para o metabolismo 6sse0, assim
como para o crescimento, a diferenciagao ¢ a atividade fun-
ional de diversas eéhulas, incluindoas do sistema imune, da
pele edo pincreas. 396 Nournicio: FunpameNTos § Asprctos Atuais
Nome Abreviagao | Ligante
Fiaceptor do hormbric da tieoide TRa Hornénio da treaide
TAB Horménio da treoide:
Rieceptor do acico retiibico Fano Reid retinoice
RAR. Acido retingice
RAR, Acido retinaico
Aleceptor alivado por proliferadores Ge peronissorhos PPAR Acides graxes, lausetriono B4, fibratos
PPAR Acidos graxos
PEARY Reicios graios & prostaglandinas J2
Erba reverso Reverba ‘Gite
Raverbp Grtéo
Receptor G1f20 relacionado ao Gedo reiinoica ROR. Colestercl colestori sulfato:
ORD Acico reunoico
RORY ‘éido retinoico
Receptor x heptico ie ‘Onisterdis, TOO1S17, GW39C5
Exe Onisterbis, TO901317, GINSIE,
Receptor K para 0 famasoide Ria, ‘cidios bitares @ fexaramina
FA Lanostercl
Receptor de vitamina D wor 1.26 of hidron vitoming DSc dodo Mocdhon
| Recentcr X de pregnaro. Px Renobidtiog ¢ pregnenalona 16x carbonitla
Receptor androstano constitutive CAR, Xenobidtices © fonobarbital
Fator nuclear humane & HNFA-a ‘O40
NFAY ‘Orfao
Receptor X retinoid Axfea ‘ado retincico
FORA ‘Fesdo rtinoico,
ROY Haid retineico
Receptor do testiculo Td ‘ride
Tha ride
Ties, TH Oris
Receptor nuclear fotorracestor espectfica PNA: 6
Fator | de trenscrigdo de promotor upstrear” de ovalbumina | COUPTAL ‘Grido
de galinhes ‘COUPTEI, ria
‘Gone 2 rolacionado ae COA EAR ‘Oro
‘Receptor de estiogénio Ea EstradioL i, tamsxifono, raloxifene
ERD Estradiol 7p e varios compastos sintétioos
Receptor relacionadd ao receptor dé estregenia EAR Orta
ERR Dictilsstibestial e OW tamoxifen
ERR Distilestibestiol e 40H tamoxteno
Fieveptor de gicocorticoides Gh Conisel, dexametasona 6 RUAGE
Receptor de mineraincerticoide wi Aidosterona e espironolactona
Receptor de progesterone PR Progesterona, acetato de medroxiprogesteronae
RUAEB
Receptor androaénico aR Testosterone © tulad
Fetor 8 induzdo pelo feior de Grescimento neural NGFB Orfaio
Fator | rélacionado 0 Nur NUR Oro
Receptor 1 érf%0 derivado deneurénios NORA Ortao
ewe eswwroldogonico SET Grfio
Proteina 1 Komblaga ao receptor hepatico (BHT Orfo
Fator nuclear de células gorminatives ‘GCNF, Gita
Gone 1 ds tegido erica DSS —Hipopasiaecrenal congerita | AKT Oifao
ie cramoasomno X
Associodo heteradimérico cure SHP Orfeo
Fonte: edaptada de Gronemeyer eta, 2004. ar
OFKR (receptor para o Tarnesoide X) exerve fungao im-
pportante no que diz respeito’& homeostase dos dcidos biliares
uma vez que atta como um receptor desses écidos ~, bem
‘como atua como modiulador-chave de uma variedaade de pro-
‘cessos relacionados ao metabolismo heptico do colesterol
OFX € intensamente expresso no figado © no intestino.
Para ser ativado, 0 FXR necessatiamente deve estar ligado
a0 RXR, formando um heterodimero,o qual se liga'30 FXRE
(clemento de resposta FAR). Os acidos biliares se ligam a
esse neterodimero, ativando @ FXR, 0 que propicia o inicio
a atvidade transericional. Uns das fungées relevantes rela-
sioaadas & ativagio do PXR refere-se &supressio da encima
colesterol 7achidroxilase, a enzima limitante na sintese de
‘cidos biliaes a partir do colesterol. Nesse contexto, 0 au-
ieatoda eoncentragio de écidos biliares induz& ativacdo do
FXR, que, por sua Vez, promove a ocorréneia de um meca-
nnismo de retroalimentagaio negativa, por meio da inibigio da
cexpressio génica da colesterol 7a-hidroxilase,
OLXR (receptor X hepético) fot inicialmente classifi
cado como drffo, no entanto, posteriormente, descobriu-se
‘que o LXR era tum recepior-alvo de metabétitos do coleste-
rol (oaisterSis), HA dois tipos de receptores LXR, que s20
Ccoificados por genes distintos: o LXR-ct, mais comumente
expresso no figado e em macréfagos, eo LXR-Py que & ex-
presso de forma ubiqus. O LXR liga-se ao RXR, formanco
tum heterodimer, que se liga aos seus IXRE (elementos de
resposta) locélizados na regiao promotora de genes-alve. A.
ligagdo do oxisterol ao LXR favorece a interazdo de coati-
vadores com o heterodimero LXR/RXR, o que promove-o
inicio da tanscrigao de diversos genes, como a ABC (ATP-
binding casseite) M1 .que esté envolvida no efluxo de co-
lesterol, a partir de células como macrofagos, para a APO
(apolipoproteina) Alo que promove a formagiio de parti=
culas de HDL em tecidos periféricos. Esse fato representa
parte da via do transporte reverso do colesterol.
Além disso, 0 LXR dire e indiretamente regula genes
envolvidios no metahaliema de feidos graxos, incluindo ob
genes que cosifiam as enzimas dcido graxo sintase, acil-
-CoA carboxilase e proteina ligante do elemento regulatério
ddo esterol (SRFBP-1C), bem como regula genes gue con-
trolama sccregio © o metabolism de ipoprotefnas ricas em
triacilglicerdis, como a lipase de lipoprotefns.
O ave séo NUTAIGENGMICA E NUTRIGENETICA?
Em 1999, em uma publicagio de Dean DellaPenna,
surgiu a primeira citagdo do termo genémica nutricional, 0
qual foi uilizado, inicialmente, para descrever a interface
existente entre alimentagdo, mutrigdo e gendmica. Cabe des-
tacarque # gendmica nutricional engloha a nutrigendmira &
‘a nutrigenstica (Fig. 24.5),
A nutrigendmica estuda como nutrienies e compostos
bioativos presentes nos alimentos podem influenciar 0 es-
tado de satide e de docnga, por meio da modulagio da ex
pressto genic,
Nutricznooica eNutRIGENETICA 397
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A nutrigenética visa avaliar como a constituigao genética
influencia a resposts em relacao 2 ingestfo de uma determi
nada dieia, Nesse sentido, destacam-se os estudos com SNPS
(olimorfistnos de nucleatideo tinica) em genes envolvidos na
génese de doengas erbnicas ndo transtnissiveis, os quais po-
dem alterar 0 efeto esperado dia dieta em relaczo & regulagzon
imetabélica eA concentragan de deterninads biomarcadores
sargufneos. Nesse sentido, verifica-se que certos SNPS podem
causa predisposigio: ao desenvolvimento de doengas, por
excmplo, por micia da presenga de SNP em genes que codi-
ficam profeinas envolvidas na regulacio do metabolismo li-
Pidico, fato que pode favorecer @ ocoméncia de dislipidemias.
Occonhecimento mais aprofumifado relacionado modula-
‘do da expressio gnica por compostos presentes em alimen-
tas. hem coma do papel de determinados SNP em slag
resposta para uma determinada dicta, favorecenta obtengio de
uma nuttigao cada vez mais personalizada,prineipalmente no
{que conceme i rcomendacio didria de ingestfo de nusientes
Quais AREAS 00 CONHECIMENTO ENGLOBAM A
GENOMICA NUTRICIONAL?
A gendmica netricional é uma ciéncia moxeima que Sura
‘no contexto do pes-genionta humano, 2 partir da constatagdo de
«que nutrientesecompostosbioatvos dos alimentos apresentam,
capacidade de modular mecanismos moleculares,alterasdo a
expresso s2nica a0 niesmo tempo que caracteristcas genéti-
cat influenciam ae nececoidadas de ingeatio de nutronto, Bla
uliza ferramentas das chamacas “Omicas”,como a gerdmice,
a transcrptomica, a protebmica e a metabolémica, © apresen-
‘a interface com diversas disciplinas, como nutrigao humana,
genética, biologia molecalr, isiologia humana, fsiopatologia,
biogufmica, bioinformatca e bioétca (Fig. 24.6), 398 Nuteicio: FUNDAMENTOS B ASPECTOS ATUAIS
Biologia
Molecular
Quals as imLicagies 0A NUTRIGAO PERSONALIZADA/
MOLECULAR PARA 0 TRATAVENTO DE DOENGAS CRONICAS
NAO TRANSMISSivEIs?
Programas de satide pilblica so de grande valia e, na
inaior parte das vezes. resolver ait atenuam uma parcela
significativa dos problemas de saide da populagio, No en-
{anto, enfrentam uma diversidade de desafios com relagio 2
heterogeneidade da genética humana,o que acarreta respos:
‘as diferentes a tratamentos, ineluindo a terapia nutricional.
Nesse contexto,é relevante unira sade peblica genémica
rutricional, Tem sido proposio um novo método de estudo
Populacional, que se baseia em identificar “grupos metabs-
licos”, Para tanto, por meio da utiizagdo das atuais tecnolo-
sles, os individuos poderao ser identificados geneticamerte
‘ agrupados de-acordo com seu perfil metabslico,
Exemplificando, a fisiopatologia da obesidade © do dia-
betes melliuus tipo 2 & decorrente da eombinagdo de fatores
genéticos © ambientais, sendo a dieta fator importante na
TeduZo do risco dessas daencas e em seu controle. Oestudo
da interagio entre o consumo de nutticates € os possiveis
_genes relacionados a essas doencas pode propiciat a criacio
de uma base de dados que podera ser utlizada para distri
buiros individuos em grupos metabdlicos, ieudo cada grupo
‘um tratamento dietético especifico,
Em suma, a progressio do conhecimento no campo da
interagio gene-nutriente promete revolucionar o watamento
de saiide de cunko preventivo. Contudo, apesar da existén-
cin de evidéncias para a interagio gene-nutriento © genes &
fatores ambientais, ainda hd inconsisiéncias de resultados
que limitam a aplicagao da nutrigendtica em doencas rela
cionadas A dieta,
QUAIS SAO AS PRINCIPAIS TECNICAS DE BIOLOGIA
MOLECULAR UTILIZADAS EM ESTUDOS ENVOLWENDO
NUTRIGENOMICA E NUTRIGENETICA?
As técnicas utilizadas para-o estudo da nuttigéndmica
€ da nutrigenética sto variadas e, progressivamente, novos
métodos sio elaboradas e ajilieados visando maior especi-
ficidadle nos resultados. A escolha do método a ser utilizado
dependerd da érea em que se insere e do objetivo do projeto
de pesquisa a ser desenvolvio
Q conceito de gendmica funcional foi estabelecidocom 9
sequenciamento do genoma humano-e com a cviacio de tec=
rologias de pont. Seu objetivo principal ¢ investiga os ge
nes (genémica), a transcrigdo (transcriptOmica), as protefnas
(Protedmica) © os metabstitos (metabolémica —Fig. 24.7)
De forma restmida, enquante & gendmica descreve era
laiga escala 0 sequerciamento do DNA, a transcriptOmica —
também denominada perfil de expressda ~ estuda os niveis
do RNAm, os quais sio indicadores ditetos da transcrigaio
€, consequentemente, da expressdo de um gene. O conceit
de protedmica, por sua vez, foi citado pela primeira vez em
1995 € sua definigdo se baseia na identificagio e na quan-
tificagao do conjunto de proteinas expressas em uma eélula
‘ou tecido. Por fim, observou-se que 0 estudo dos wenes, da
transerigdo ¢ da sintese proveica no permitia a predicio de
cconsequéncias metabslicas nos organises, surgindo,dessa
forma, 0 conceito da metabolomica. @ qual visa identiticar €
quantificar metabslitos em um sistema bial6gico:
Na tabela 24.2 estiio demonstradas as principais técni-
‘cas de biologia molecular utilizadas no mbito da gendmica
nutricional,
O que € eicenerica?
A epigenéiica englobs alteragdes no gonoma ¢ algumas
rmdificagdes associadas 2 maguinaria celular, as quais so
copiadas de uma geraco para cutra, que podem alterar a ex-
pressio gfnica, porém nZo envolvem altoragdes na sequéncia
Primiria do DNA. Nesse sentido, destacar-se trés distitos
rmecaricmne 1) metilagha do DNA; 2) modifica da histo
‘nas; @3) microRNA nao codifcante, que, juntos, so respon-
siveis pela regulagao da expresso genica, nao apenas duran-
te a diferenciaedo celular no desenvolvimento do embriao €
do feto mas também, durante tec vida, Cabe destacar que
(5 eventos cpigensticos sao sensivels a influbncia de furores
ambientais, como dicta, atividade fisica,estresse, poluicao, Nurnicenduaca e surmcenérica 399
Gene mB Gendmics =P ranscriptimica PB Protebmica =P Metabolomics
fe biologia molecular utilizadas na 4i
{micraarianjos)
‘reac gets | ry onan Pcp prosedmenos
Tanscininice | SRNATRNA | Avalngoda tunes | OcstwaRRAoo Wa Eobata por un rondo gs Tontiade
eamioge | sorguapare | Sikuns GEN oasis Osseanatoieoersieom en
PROS, | SUSERS | See ee ae ccror tenis paste Se ata a
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Tisowry | Eouoeorare ne | vipamanes:canme tue seuseindon, corer
exprassio gBniea
9 todos 08 genes
dedetomiradc
‘genomes
{eita 3 exttagaa do mBNA‘, posteriormante, 4 realzada a RT-PCR,
‘obtendo, como produto final do intorosa0, 0 cDNA. As amostrae
{9p cDINA s30 coradas com composts fuorescentes. geralmenic
as ciarinas CySe C/8, sendo que ume ammastra €corade com
(GyS ea outa com Cy5. Esse CDNA cotado & entao desnstutado
‘por aquecimento.¢hibridzaco com o biochp, eu soja, ocorrers 3
hibridizagdo entre cONA oriunda das smosias @°0 DNA io biochio,
pao prinetpio da ccmplemanteridaca das bases de DNA. Logo
fen soguica, 0 biochip 6 eclooads am um saanner espacial, ave
realizaré a eitra de intorsidado da fluorescéacia nas comprimentos
‘de onda referentes aos dots ccmpostos fuorescenteS uilleedas.
C3 emite-a cor verde, enquenia Cy9, a cer verte
PERAT (teageo
‘em cadela da
poimerase ers
tempo rea)
fvaliando da
cexpressao oéries
por meio da
uantiieagso
tlatva de RNAm
‘A past do FNAm, é sintetizedo 0 cDNA. Em um termeciclador, 0
CONA 6 colacado juniamento com os reagentes de PCR (iniciadores
espenificos pare o gene que se quer idenifcar, Ceoxinucleatideos,
Cloreta de magnési. enzima DNA pofmerase termoastivel esonda
‘luorasearte) 9 cada cel, trés etapas principais devery ocorrer
dosnaturapso data de ONA, Igacde dos inicisdoras 8 fa de ONA
‘que seeé cintetizads ¢ extersBo ease mogma fta por mata da
cesrima NA polimerass.
Proveérvicn
‘WB (Wester
Blottng)
‘Quantticagae dé
protolnas
A partir do eonteido protece extraido de uma ames, por
letioforese, es protelnas migram no gel 8, posterionreent, sto
ttansferides para ume membrana, Essa membrana @incutade
‘com um anticorpo primatia correspondiente & proteina que se quer
stud pare que a ligacao ocora, Pbsterioimenta, essa mesme
‘membrana é incubsda cam um anticarpo secundtio (que se fo
‘ao antcorpo primo). que esta coniugado a substinca, que, em
Contato com o reagents de revelagdo. erie hz. que pode ser
‘entiicada © quantificada
‘Metabolbmice
EM
lespectromotia
demassas)
Quantficacao co.
motabolitos
Utlizasse um esnecttémetio de massa que bambardeis
substEncia esiustada com elétrons para produar fons, que
atravessam um campo magniético que curva suas trejetoras de
‘avordo com siias maseas. O campo sopara os ions em umm padao
cchamado de especita de masta, € # masse es carga dos fons
poslem ser macidas per sua pasicio no espectra 400 Norercao: Funpamenros 8 Aspecros Aruars
Reciclagem
mm ~~ ui
lu ite
a es FINA
+ — Eletroforese em gel de agarose
acordo coma
| | l | Transteréneia de
| fextenséo para 0 gel
gh iarstencis para a membrana de ritrocelulose
el
CF.
+
Membrana com
fragmentos de
RNA
t Hibridizagao com sonda de DNA ou ANA
marcado radioativamente
(Fie aio %)
Radioautografia mostrando 0
NA hibricizado Pode ovorrer mats de cem tipos de reagies que envol-
‘vom modificagdes na estrutura das histonas e, consequente-
‘mente, da cromatina (Fig. 24.10). As mais conhecidas so
acetilaglo © desacetilacdo e envolvem # participagac das
cenzimas HAT (acetilases) e HDAC (Gesacetilases), respec-
tivamente, Quando as hisionas esto acetiladas, a ligagio
com 0 DNA se torna frouxa e isso tavoreoe a transcrigao, 90
asso que, no processo de desacetilagSo, tal ligago se torna
mais forte e-a cromatina mais compacta, © que dificulta a
‘ocorréncia da transcrigzo génica.
na.
3
Na+ tora]
4
sia ene
rons
Noreicendmica exurarcenérica 401
utra.alteragao que pode Ocotter no DNA E # metileczo,
que requer & participacao de, pelo menos, te8s enzimas. de-
signadas DNMT (DNA metiltransferases), que so capazes
de recanlecerilhas ou sitios CpG (pares de citosina-fosfato-
-guanina) e adicionar grupos metil (CH,) em locais espe-
‘ifieas que, por sua vez, esi geralmente localizadas nus
‘egides promotoras dos genes, Ressalta-se que a hipermeti~
lag age interferindo na transcriglo génica, podendo levar
ao silenciamenio de um dado gene ao impedira lizago do
faor de transcrigdo & sua tegiZo promotora (ig. 24.11)
No contexto da epigenética, destacam-se os miRNA
(microRNA), que so pequenos RNA ni codificantes
(aproximadamente 22 nucleotideos). Um saico miRNA
ode regular 2 expressdo de cenienas de genes, na fase
transericional ou pés-transcricional. Alteragies da expres-
so de miRNA infivenciam a embriogénese, a organogéne-
se, @ homeostase dos tecidos € 0 ciclo celular.
QUAL A RELAGAO ENTRE EPIGENETICA E NUTRIGAO?
No que diz respeito a nutrigéo, alteragSes epigenéticas
refletem 0 eftice des mutrientes wa estrutura do DNA cow
cromatina, Além de serem potencialmente revers(veis, tis,
alteragGes so capares de programar e reptogramar a rede
de comunicazao celular, 0 que evidencia o papel do fator
ambiental a regulagdo do epigenoma, sobretudo dali
tacio, uma vez. que compostos quimicos da dieta tem po-
tencial de influenciar o fenstipo do individuo (Fig. 24.12)
den de
Rogiao
prometora
Flegiao de couditicagao
ee
Chala de
ecminegso 3)
Regido de
torrinago
PROCESO DE TRANSCRICAO 402 Noraigio: Funpamutos # Aspecros Aruars
© fenéuipo observado em cada individuo é resultado da
Complexa interago entre genoma e epigenomia. Essa inter
‘80 considera a carga genética herdada dos ancestrals, que &
apaz de ser transmitida e remodelada 20 longo das geragdes.
Nesse sentido, exposighes precoves aos fatores ambien
lais, como compostos da dieta, descle a vida intrauterina,
podem compromster a sage pauvuceaido acapragoes no me
tabolismo, afctando a taxa de absorgo, de utilizagio e de to
lerncia a certos nutrientes ¢, ainda, potend tornar 0 indive-
«duo mais suscetvel ao desenvolvimento de doengas cxBnicas
ado transmissiveis no futuro. Grande nmero de alimentos de
origem vegetal contém diversos compostos bioativas, como
‘compostos fenélicos, dos quais muites apreseniam efeitos
ant-inflamatorios e antioxidantes. Tanto 0 estiesse oxidativo
‘quanto ainflamagzo tém papel importants na reprogramago
sepigenética da expresseo de citocinas, oncogenes ¢ genes
supressores de tumor, criando'um empo para 0 estudo de
doongas inflamatérias erinicas e da carcinogénese. No que
Concerne @ infiamacio, estudos mostram que alguns nutrien-
tes @ compostos bicativos podem atenuar a resposta inflama-
téria,¢ pate desse efeito pode ser decorrente de mecanis-
mos epigenéiticos. Nesse sentido, constata-se que composios
bioativos dos alimentos, como epigalocatequinas, resveratrol,
genistefna, curcumin, isotiociznatos, entre outros, tém sic
‘caraeterizados por interfere a stividad dae enzimae DMT,
HDAC (histona desacctilase) ¢ FAT (histona acetilransfera
¢), que modulam respostas inflamatirias
Estudos reportam que 0 resveratrol, composto polifeni
‘co encontrado principalmente nas uvas vermethas e no vinho
tinto, possut propriedades antioxidantes e anticarcinogénicas,
aluando na provegto cardiovascular, na imunomodulagio e na
reducdo da perda 68sea observada em quadros de osteopo.
rose e artrite reumatoide. Também pode atuar como potente
ativador de uma histona desacetilase de classe IIL, chamada
SIRTI. que promove a retirada dos grupos acetil de trechos
com acetil-lisina nas histonas € em fatores de transcrigao.
Quando as histonas estio desacetiladas. elas se unem nova-
‘mente 8 cromatina, impossibilitando a transcrigdo génica, O
veoveretiol px bloquear a atvidade da mstora acetitrans-
Ferase p300, 0 que indiretamente inibe a ativagio do NF- xB.
(fator de transcrigdo nuclear kappa B) e, assim, diminui a ex
pressto de genes que codificam proteinas pri-inflamatéris
‘Outro nutiente de importinicia-& o cid félico, que ata
‘om cofater na biossinese de purines ¢ auxilia na remetila-
Géen
Células ospscifoas Células endototinis Macrétegos
express Mecidlagos: Calas T eeuares
(Ceulas do muscuio liso
forbs aaa
edipiciios
1esPau2
AGHETE
SHOOE 408 Noreicio: Funpamentos F Asercros ATUAIS
*+ 0 fator de transeriglo designado SREBP (protetna liga-
dora do elemento regulado por esterol) tem papel im-
Partante no controle da s{ntese de colesterol e de cidos
graxos. © SREBP encontrase inserido na membrana
do retieulo endoplasmatico juntamente com a protei-
ra ativadora de clivagem d> SREBP (SCAP). Quan-
0 2 concentrago de colesterol diminui, 9 complexo
SREEP-SCAP migra para 0 complexo de Golgi, onde
6 processado, originando a protefna madura ¢ aliva, que
wansloca para © nucleo, induzindo a transcrigiio de ge-
nes, Nesse contexto, os dcidos graxos paliinsaturados
‘mega:3 inibem a maturacdo da proteina SREBP, repti-
mindo @ expressdo de genes lipozénicos;
+ receptoves nucleares LXR formam hetesodimeros com
reeeptores RXR € si ativados por metabslitos do co-
lesterol designacos oxisterdis. Sua ativagio esté asso
cieda & regulagio de diversos processos, como 2 lipo-
genese e a sintese de dcidos biliares. Acidos graxos
‘oli-insaturados émega-3 agem como antagonistas por
competirem com os oxisterdis pela associagiio 20 LXR,
inibindo a transerigio de genes com aco lipogénica; e
+ outro mecanismo envotve a via de sinalizagao do NE-2B,,
ue se encontra no citoplasma: na sia forma instiva,
ligado 20 seu inibidor (IeBa). Embora acidos graxos
Saturados ativem a via de transcrieGo do NFB. 0 EPA
© principalmente, 0 DHA, initem a translocagio do
NF-
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