J Vasc Br 2003, Vol.

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SIMPSIO P DIABTICO

Terapia antimicrobiana nas infeces do p diabtico

Antimicrobial therapy in diabetic foot infections
Hlio S. Sader1, Ana Durazzo2

O paciente diabtico apresenta maior propenso a desenvolver lceras nas extremidades, especialmente nos ps. A presena de neuropatia perifrica predispe a leses que tero cicatrizao mais lenta em decorrncia tanto das alteraes na vascularizao perifrica quanto das alteraes metablicas, ambas decorrentes do diabetes. Como qualquer tipo de lcera, as que ocorrem no p diabtico sero colonizadas pelas bactrias que colonizam a pele. Porm, as alteraes na circulao vascular perifrica e a neuropatia perifrica que acometem o paciente diabtico fazem com que a ocorrncia de infeco seja mais freqente, e o controle desta pelo sistema imune, mais difcil1. Todos esses fatores devem ser considerados tambm na escolha da terapia antimicrobiana, uma vez que a chegada do antimicrobiano no stio infeccioso tambm ser dificultada. Outro fator importante a ser considerado na escolha da terapia antimicrobiana o tipo de colonizao bacteriana que ocorrer na lcera do p diabtico. Normalmente, as lceras de pele so colonizadas por bactrias da microbiota normal da pele, que inclui principalmente os cocos Gram-positivos, aerbios e, eventualmente, anaerbios. Dessa maneira,

1. Professor Afiliado, Disciplina de Doenas Infecciosas e Parasitrias, Universidade Federal de So Paulo. Diretor de Programas Internacionais de Vigilncia, Jones Microbiology Institute, North Liberty, Iowa, EUA. 2. Doutora em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de So Paulo.

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Copyright 2003 by Sociedade Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular.

os patgenos mais freqentemente isolados em infeces de pele, incluindo lceras infectadas, so os estreptococos, seguidos dos estafilococos e peptoestreptococos, sendo estes ltimos cocos Gram-positivos anaerbios. Porm, devido ao freqente contato com profissionais da rea da sade e com centros mdicos (hospitais, ambulatrios, clnicas, etc.), o paciente diabtico freqentemente apresentar uma microbiata diferente de um indivduo no-diabtico. Os patgenos citados acima vo estar presentes tambm no paciente diabtico, mas a prevalncia de bactrias mais resistentes a antimicrobianos ser maior. Alm disso, outros patgenos, normalmente mais resistentes a antimicrobianos, tambm so encontrados com maior freqncia no paciente diabtico1-5. Essas alteraes na microbiota da pele e, conseqentemente, na microbiota que coloniza e infecta a lcera, vo variar muito de paciente para paciente e esto relacionadas com o grau de contato com os centros mdicos. Dessa maneira, pacientes que apresentam internaes hospitalares e visitas ambulatoriais mais freqentes apresentaro alteraes mais importantes na microbiota que coloniza e infecta a lcera3-5. A etiologia da infeco do diabtico tambm est diretamente relacionada ao tempo de evoluo e gravidade da lcera. Dessa maneira, as infeces so classificadas em dois grandes grupos: (1) infeces leves ou sem risco de perda do membro (non-limb-threatening infections) e (2) infeces com risco de perda do membro (limb-threatening infections) (Tabela 1). As infeces leves so superficiais, sem grande toxicidade sistmica, com grau de ulcerao e/ou celulite pequeno (menos de
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2 cm) ou inexistente, e grau de isquemia bem baixo. Por outro lado, nas infeces consideradas com risco de perda do membro (limb-threatening infections), a celulite normalmente extensa, e a lcera atinge o tecido celular subcutneo, havendo presena de linfangite e isquemia importante. A escolha da terapia antimicrobiana emprica depender das caractersticas citadas acima1-2.

Tabela 1 -

Estadiamento da infeco

Leves ou sem risco de perda do membro Superficial Sem toxicidade sistmica Celulite superficial pequena (menos de 2 cm) Ulcerao pequena (quando presente) Pouca isquemia Com risco de perda do membro Celulite extensa lcera atingindo tecido celular subcutneo Linfangite Isquemia importante

As infeces mais leves ou sem risco de perda do membro so normalmente causadas por estreptococos, estafilococos sensveis oxacilina e maioria dos betalactmicos (exceto penicilina, aminopenicilinas e algumas cefalosporinas orais) e eventualmente cocos Grampositivos anaerbios (peptoestretococos) (Tabela 2)1-5.

Para efeito didtico, podemos dividir as infeces com risco de perda do membro em moderadas e graves. Apesar de no haver uma diferena importante com relao etiologia desses dois ltimos tipos de infeco, deve haver uma diferena na escolha da teraputica emprica. Devemos reservar antibiticos mais potentes e com espectro mais amplo para as infeces graves, pois a demora na introduo do antibitico adequado poder ter conseqncias graves. Alm disso, se forem utilizados os antibiticos com espectro mais amplo em infeces moderadas, poder no restar uma opo teraputica adequada caso a infeco no responda adequadamente. As infeces moderadas podem ainda ser divididas naquelas onde possvel o tratamento ambulatorial com antibiticos orais e aquelas nas quais haver necessidade de internao hospitalar1-5. Para ambos os tipos de infeco dever sempre ser solicitada coleta de espcime para realizao de cultura e antibiograma. Apesar da introduo da teraputica antimicrobiana ser emprica, a identificao do patgeno ser essencial para o caso de o paciente no apresentar evoluo clnica favorvel aps dois ou trs dias de terapia. De qualquer forma, a teraputica emprica dever ser direcionada para os cocos Gram-positivos, estafilococos e estreptococos, que representam as causas mais freqentes; porm, aqui, devemos esperar amostras bacterianas mais resistentes aos antimicrobianos utilizados nas infeces leves. Alm disso, o enterococo, que um coco Gram-positivo intrinsecamente mais resistente, pode estar relacionado a esses tipos de infeco, especialmente em pacientes hospitalizados1-5. A freqncia de bacilos Gram-negativos muito maior nas infeces moderadas e graves, sendo que nas moderadas ser necessria a cobertura para enterobact-

Tabela 2 -

Etiologia bacteriana de acordo com a gravidade da infeco Com risco de perda do membro Polimicrobiana Moderada Cocos Gram-positivos aerbicos (estafilo, estreptos e enterococos) Bacilos Gram-negativos aerbicos (E. coli, Enterobacter, etc.) Grave Cocos Gram-positivos aerbicos (estafilo, estreptos e enterococos) Bacilos Gram-negativos aerbicos (E. coli, Enterobacter, etc.) Anaerbios Gram-positivos e Bacteroides Bacilos Gram-negativos no-fermentadores (Pseudomonas, Acinetobacter)

Sem risco de perda do membro Leve Staphylococcus aureus Estreptococos

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rias como Escherichia coli, K. pneumoniae e Enterobacter spp. J nas infeces mais graves, se faz necessrio tambm a cobertura dos bacilos Gram-negativos nofermentadores da glicose, como Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp., por exemplo, e dos bacilos Gram-negativos anaerbios, como Bacteroides fragilis6-8. As principais opes teraputicas para infeces do p diabtico esto relatadas na Tabela 3 de acordo com a gravidade da infeco. Os patgenos envolvidos nas infeces leves (estreptococos e estafilococos sensveis oxacilina) so normalmente sensveis a um grande nmero de antimicrobianos orais, sendo que as principais opes teraputicas seriam uma cefalosporina de segunda gerao, como por exemplo cefuroxima oral (Zinat) ou doxiciclina (Vibramicina). Outras opes teraputicas para infeces leves incluem amoxicilina associada a um inibidor de beta-lactamase, como cido clavulnico (Clavulin) e clindamicina (Dalacin); porm, esses dois ltimos poderiam ser reservados para infeces moderadas de tratamento ambulatorial, ou para infeces leves que j se encontram em um estgio um pouco mais avanado ou que no apresentaram boa resposta clnica com o antimicrobiano utilizado inicialmente1-5.

Para as infeces moderadas j h necessidade da cobertura de bacilos Gram-negativos, especialmente as enterobactrias. As aminopenicilinas associadas a inibidores de beta-lactamases (amoxicilina/clavulanato ou ampicilina/sulbactam) representam uma boa opo teraputica para esse tipo de infeco, pois, alm de apresentarem espectro adequado para a maioria das enterobactrias no-hospitalares, proporcionam uma boa cobertura para os cocos Gram-positivos de pele e para os anaerbios mais comuns. As fluoroquinolonas representam uma excelente opo teraputica para infeces moderadas e graves que permitem tratamento ambulatorial. Essas drogas so bastante potentes contra a grande maioria dos cocos Gram-positivos e bacilos Gram-negativos. Porm, deve ser associada uma droga contra anaerbios, como metronidazol oral (Flagyl) ou mesmo clindamicina (Dalacin), devido atividade limitada das fluoroquinolonas contra esses patgenos. As fluoroquinolonas mais novas, as chamadas quinolonas respiratrias, (gatifloxacina [Tequin], levofloxacina [Levaquin ou Tavanique] e moxifloxacina [Avalox]) apresentam melhor potncia e espectro contra os cocos Gram-positivos e, por esse motivo, seriam as fluoroquinolonas mais apropriadas para as infeces moderadas, associadas ao metronidazol (Tabela 3).

Tabela 3 Leve

Opes teraputicas de acordo com a gravidade da infeco cefuroxime (Zinat); doxiciclina (Vibramicina); amoxicilina/clavulanato (Clavulin); clindamicina (Dalacin). amoxicilina/clavulanato (Clavulin); ampicilina/sulbactam (sultamicina Unasyn oral); gatifloxacinaa + metronidazol (Tequin + Flagyl); clindamicina + ciprofloxacina (Dalacin + Cipro) clindamicina + ciprofloxacina (Dalacin + Cipro); clindamicina + ceftriaxona (Dalacin + Rocefin); gatifloxacinaa + metronidazol (Tequin + Flagyl) levofloxacina + metronidazol +/- vancomicinab (Levaquin + Flagyl +/- Vancocina); piperacilina/tazobactam +/- vancomicinab (Tazocin +/- Vancocina); meropenem +/- vancomicinab (Meronem +/- Vancocina)

Moderada (VO)

Moderada (EV)

Grave

a.

Gatifloxacina pode ser substituda por moxifloxacina (Avalox) ou mesmo levofloxacina (Levaquin ou Tavanique). b. Linezolida (Zyvox) pode eventualmente substituir a vancomicina.

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Outra vantagem dessa associao que esses compostos so disponveis tanto em formulao endovenosa quanto oral. Quando for escolhida outra fluoroquinolona, como ciprofloxacina (Cipro) ou ofloxacina (Floxstat), por exemplo, ser necessria a associao de uma droga que atue tanto em estreptococos (que no ser coberto adequadamente por essas quinolonas) quanto em anaerbios, sendo a clindamicina (Dalacin) uma excelente opo para esse caso8-10. As opes teraputicas para as infeces moderadas que necessitam internao hospitalar sero muito semelhantes s anteriores, uma vez que esses antibiticos esto disponveis tanto para uso oral quanto para uso endovenoso. Uma outra opo ainda seria a associao de uma cefalosporina de terceira ou quarta-gerao (ceftriaxona [Rocefin] ou cefepima [Maxcef]) com uma droga que atue em anaerbios11. No devemos esquecer que quando houver suspeita de Staphylococcus aureus resistente oxacilina, a vancomicina (Vancocina) dever ser includa, mesmo que a infeco no seja considerada grave. Nas infeces consideradas graves, provavelmente, haver necessidade de internao hospitalar, e a microbiota local dever ser considerada na escolha da teraputica emprica. Pelo fato de se tratar de infeco grave, na qual a introduo de teraputica inadequada poder ter conseqncias graves para o paciente, muitas vezes haver necessidade de introduo de antimicrobianos potentes e com amplo espectro de atividade, especialmente em hospitais com altas taxas de resistncia. Dois importantes patgenos devem sempre ser lembrados nesses casos: so eles S. Aureus resistente oxacilina (ORSA) e Pseudomonas aeruginosa. Esses patgenos so geralmente bastante resistentes, restando pouqussimas opes teraputicas7-8. Uma fluoroquinolona associada a uma droga que proporcione excelente espectro contra anaerbios, como metronidazol (Flagyl), por exemplo, mais uma droga que seja ativa contra ORSA, representa um esquema bastante adequado9-10. Nesse caso, a fluroquinolona mais adequada pode ser levofloxacina (Levaquin ou Tavanique), pois esta proporciona excelente atividade contra cocos Gram-positivos e atividade muito semelhante ciprofloxacina contra P. aeruginosa. Outras opes de fluoroquinolonas seriam gatifloxacina (Tequin)11 ou mesmo moxifloxacina (Avalox). A ciprofloxacina (Cipro) deve ser evitada nesse esquema por no proporcionar cobertura adequada para estreptococos. Deve ser lembrado, porm, que as taxas de resistn-

cia da P. aeruginosa s fluoroquinolonas so bastante elevadas em alguns centros7-10,12. Outro esquema teraputico adequado seria a associao de piperacilina/tazobactam (Tazocin) com vancomicina (Vancocina). Com esse esquema proporcionamos uma boa cobertura contra bacilos Gram-negativos (incluindo P. aeruginosa), cocos Gram-positivos e anaerbios Gram-negativos e Gram-positivos. Porm, dois fatores devem ser lembrados: (1) as taxas de resistncia piperacilina/tazobactam podem ser elevadas em algumas espcies de enterobactrias, como Enterobacter spp., por exemplo, e (2) a infuso de piperacilina/ tazobactam requer uma grande quantidade de lquido e NaCl, o que pode representar um problema srio em pacientes diabticos com alterao da funo renal2-6. Um esquema bastante utilizado em casos de infeces graves de etiologia desconhecida, que tambm pode ser utilizado nos casos graves de infeco em p diabtico, a associao de um carbapenem com a vancomicina (Vancocina). Esse esquema proporciona excelente cobertura para bacilos Gram-negativos (incluindo P. aeruginosa e Acinetobacter spp.), cocos Gram-positivos e anaerbios. Em relao aos carbapenens, a melhor escolha seria o meropenem (Meronem), pois apresenta maior potncia e espectro contra P. aeruginosa. A resistncia aos carbapenens entre amostras de P. aeruginosa e Acinetobacter spp. tem aumentado em alguns hospitais brasileiros. Porm, esses blactmicos ainda representam os antimicrobianos com maior espectro contra bacilos Gram-negativos disponveis na maioria dos centros mdicos 7,8,13. Para o caso de cepas de P. aeruginosa e Acinetobacter spp. resistentes aos carbapenens a nica opo teraputica pode ser uma droga da classe das polimixinas (polimixina B ou colistina). Essas drogas no se encontram disponveis em muitos centros mdicos e seu uso pode causar certa toxicidade, especialmente nefrotoxicidade. Porm, em algumas situaes elas podem representar a nica opo teraputica efetiva. importante ressaltar tambm que alguns bacilos Gram-negativos no-fermentadores da glicose mais raros, como Stenotrophomonas maltophilia e Burkholderia cepacia, por exemplo, so intrinsecamente bastante resistentes maioria dos antimicrobianos. Alm disso, esses patgenos podem apresentar perfil de sensibilidade bastante incomum. A S. maltophilia, por exemplo, resistente aos carbapenens e grande maioria dos b-lactmicos, quinolonas e mesmo aminoglicosdeos, mas normalmente sensvel ao sulfametoxazol/trimetoprim (Bac-

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trim). Alm disso, o laboratrio de microbiologia ter dificuldade com o teste de sensibilidade para essas bactrias. Dessa maneira, no caso de isolamento de espcies pouco freqentes aconselhvel a consulta a um infectologista1-7. Com relao cobertura para ORSA, existem hoje outras opes teraputicas alm da vancomicina. Outro glicopeptdeo que pode ser utilizado a teicoplamina (Targocid). Esse glicopeptdeo apresenta meia-vida mais longa, podendo ser administrado uma vez ao dia. Porm, menos potente contra estafilococos e h relatos de falha teraputica. A combinao das estreptograminas quinopristina e dalfopristina (Synercid) bastante ativa contra cocos Gram-positivos, exceto Enterococcus faecalis; porm, apresenta altas taxas de efeitos colaterais e toxicidade. Uma excelente opo para tratamento de infeces por cocos Gram-positivos, especialmente estafilococos resistentes oxacilina e enterococos, a oxazolidona linezolide (Zyvox ). Esse novo antimicrobiano disponvel tanto em apresentao via oral quando endovenosa e, devido a sua longa meia-vida, pode ser administrado uma vez ao dia 14. No caso de haver presena de osteomielite algumas precaues devem ser tomadas: (1) deve ser feito desbridamento cirrgico bastante agressivo; (2) deve ser implementada cobertura para S. aureus; e (3) deve ser realizado tratamento antimicrobiano bastante prolongado. No caso de uma osteomielite por S. aureus sensvel oxacilina, pode ser utilizada uma fluoroquinolona com maior potncia contra cocos Gram-positivos, como gatifloxacina (Tequin) ou moxifloxacina (Avalox). Ciprofloxacina (Cipro) ou fluoroquinolonas mais antigas no devem ser utilizadas devido maior facilidade de aparecimento de mutantes resistentes durante o tratamento. No caso de osteomielite por ORSA, alm da vancomicina, que representa a terapia convencional, pode ser tentado linezolida. Porm, h relatos de toxicidade hematolgica quando essa droga utilizada por perodos muito prolongados (mais de 15 dias). Dessa maneira, recomenda-se acompanhamento hematolgico nessa situao14. Outra recomendao, a qual ainda necessita de validao em estudos clnicos mais amplos, a associao de rifampicina nos primeiros cinco ou sete dias de tratamento da osteomielite. Por se tratar de uma droga altamente potente contra estafilococos, acredita-se que essa medida pode auxiliar na evoluo clnica. Por outro lado, o aparecimento de mutantes resistentes rpido e, por esse motivo, essa droga utilizada apenas nos primeiros dias de tratamento.

Em resumo, a escolha da terapia antimicrobiana para as infeces do p diabtico, da mesma forma que para outros tipos de infeco, deve levar em considerao a epidemiologia local, a interao com outros medicamentos que o paciente est fazendo uso, suas condies clnicas e, tambm, a experincia local. Porm, a escolha deve se basear principalmente em estudos clnicos e microbiolgicos e deve sempre ser revista em face dos resultados da cultura do stio infeccioso.

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Correspondncia: Dr. Hlio S. Sader LEMC - Laboratrio Especial de Microbiologia Clnica Rua Leandro Dupret, 188 CEP 04025-010 - So Paulo - Brasil E-mail: lemcdipa@terra.com.br

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