Aula de Biopatologia

Regenerao e Cicatrizao
Prof. Fernando Schmitt
Aula desgravada por: Rita Mendes e Chiara Rodriguez 16 de Outubro de 2006

A cicatrizao e regenerao no so processos degenerativos, nem neoplsicos, logo tm de ser enquadrados no processo inflamatrio. Quando se inicia um processo inflamatrio, que sempre um mecanismo de defesa contra um agente agressor, simultaneamente, tambm se d incio aos mecanismos desencadeadores de cicatrizao e regenerao. Nos casos da pneumonia (inflamao), corte na pele (trauma seguido de inflamao) ou um enfarte do miocrdio (necrose isqumica seguida de inflamao), o processo envolvido comum: inflamao, embora o agente agressor no seja o mesmo. Mas a inflamao vai evoluir de forma distinta, no que diz respeito regenerao e cicatrizao. Se um corte na pele, vai levar a cicatriz, ou no, depende da extenso da leso. Um corte superficial na pele, em geral no leva cicatrizao, o mesmo no acontece num corte mais profundo. J o enfarte do miocrdio leva sempre cicatrizao. Assim, outro ponto importante da cicatrizao (para alm da extenso) o rgo, o tipo de clulas que o constitui. A reparao processa-se de duas formas: - Regenerao - Cicatrizao O que vai depender para que uma reparao se processe por regenerao ou cicatrizao, : -extenso da leso -rgo lesado

Morte Celular

REPARAO

Regenerao

Cicatrizao

Processo pelo qual as clulas que morreram, devido agresso, so substitudas pelas clulas do parnquima do mesmo rgo

Processo em que as clulas lesadas no so substitudas por clulas parenquimatosas, mas por tecido fibroso: cicatriz.

Estes mecanismos no se excluem mutuamente, ou seja, aps leso, no mesmo tecido pode haver regenerao e cicatrizao.

Estas leses foram reparadas de maneira diferente: Imagem dum pulmo com pneumonia(Robbins Basic Pathology 7th edition, pag 481, Figura 13-24): Embora exista algum enfisema, os alvolos esto vazios (cheios de ar). O pulmo est perfeitamente normal. No se sabe se este indivduo j teve pneumonia no passado, porque o pulmo quando agredido num indivduo imunocompetente a reparao da leso processa-se por regenerao. H substituio do tecido morto, limpeza do processo inflamatrio e no fica nenhuma marca, nenhuma cicatriz. Imagem dum corao com enfarte do miocrdio (Robbins Basic Pathology 7th edition, pag 369, Figura 11-5): Este corao tem fibrose. A parede ventricular est extremamente adelgaada, o msculo morreu e foi substitudo por tecido conjuntivo fibroso, ficando uma cicatriz. A reparao do enfarte do miocrdio fez-se por cicatrizao. Outro exemplo de reparao por cicatrizao a Artrite Reumatide, em que as articulaes sofrem um processo inflamatrio, h destruio destas, e o tecido substitudo por fibrose.

Se vai haver ou no cicatrizao depende de: -Tipo de tecido -Intensidade da agresso -Manuteno da membrana basal, do esqueleto do tecido.
H muitos anos, que se sabe que o fgado tem capacidade de regenerao, como nos relatado na Lenda do Prometeu. Prometeu roubou o fogo aos Deuses, e por isso foi acorrentado. Durante o dia os abutres comiam o seu fgado, e noite este regenerava-se. E vocs perguntam porque que eu no posso beber beber beber e o fgado no regenera, tem que existir a maldita da cirrose! Porqu? (no Mariana, esta no nenhuma indirecta para ti....) De certeza que beber menos agressivo que o abutre do Prometeu!

Porque que o fgado, sendo um rgo por excelncia de regenerao, leva a cirrose devido ao alcoolismo crnico? O prprio termo cirrose significa fibrose. O que acontece que antes de chegar a cirrose o alcoolismo crnico provocou um processo inflamatrio: Hepatite alcolica. E a partir desta que evoluiu para cirrose. Mas neste processo inflamatrio h destruio da membrana basal, e portanto o fgado regenera. S que regenera duma forma desordenada: forma ndulos. Esses ndulos cercados por fibrose constituem a Cirrose Heptica.

Ponto de situao

A regenerao depende:
-do tipo de tecido -da intensidade da leso -manuteno da estrutura prvia do tecido

Os tecidos so classificado de acordo com a capacidade de proliferar, com a capacidade das clulas entrarem no ciclo celular, no no perodo embrionrio, mas no perodo da vida adulta. Existem clulas que esto em G0, em fase quiescentente, e que quando so estimulados proliferam. Como por exemplo, o hepatcito, que uma clula estvel. Na vida adulta tem muito pouco potencial proliferativo, a no ser que seja estimulado a proliferar. Existem outras clulas que esto continuadamente no ciclo celular: sempre em replicao, como por exemplo, as clulas da epiderme. Estas so chamadas clulas lbeis. Outro exemplo a mucosa intestinal, as suas clulas esto em contnua proliferao a partir das criptas, migram e descamam para o lmen. A medula ssea outro tecido lbil. As clulas sanguneas so destrudas a nvel do bao e do sistema macrofgico-monoctico, removidas e repostas imediatamente a partir das clulas me que esto na medula ssea. Existem tecidos que na vida adulta muito dificilmente reentram no ciclo celular, por isso no so capazes de se dividir, como por exemplo os micitos e os neurnios, que so chamadas de clulas permanentes. Assim, entende-se porque que o enfarte do miocrdio no se faz por regenerao, mas por cicatrizao. As clulas vizinhas no tm capacidade de proliferar e substiturem a rea lesada. Talvez no futuro, qui, poderemos colocar na rea de enfarte, clulas estaminais, capazes de se diferenciar em micitos cardacos e que possam repovoar aquela rea sem clulas (como talvez no futuro, quia o slb poder ser campeo outra vez!), mas por enquanto ainda fico cientfica!!!!! (isto j no fui eu que disse!) e estas clulas ainda so consideradas clulas permanentes.

Classificao dos tecidos/clulas de acordo com o potencial proliferativo: Lbeis:

clulas que esto em contnuo processo de proliferao Ex: pele, mucosa e medula ssea

Estvel: clulas quiescentes com baixo potencial proliferativo, mas quando

estimuladas entram em proliferao Ex: parnquima do fgado, do rim e do pncreas, clulas endoteliais, fibroblastos e msculo liso

Permanentes: dividem-se preferencialmente no perodo embrionrio

Ex: neurnios e msculo cardaco A evoluo dum processo inflamatrio pode ser distinta:

Leso tecidular (morte celular)

Reaco inflamatria

Leso mnima e resoluo da inflamao

Leso tecidular maior e resoluo da inflamao Organizao por fagcitos formao do tecido de granulao

Clulas lbeis/estveis

Clulas permanentes

Resoluo ou Regenerao

Reparao por cicatrizao

Se um tecido for constitudo por clulas lbeis, ou estveis vai haver regenerao. Porque o tecido capaz de reparar por proliferao aquelas clulas que morreram. Mas no caso de ser um tecido constitudo por clulas permanentes, mesmo que a intensidade da agresso seja pequena, vai haver reparao por cicatrizao. Se a leso tecidual for extensa, vai haver grande destruio do tecido, mesmo que isto acontea num tecido de clulas lbeis e estveis, isto pode evoluir para uma reparao por cicatrizao, dependendo da intensidade da agresso. o que acontece quando h formao do tecido de granulao, aps um processo inflamatrio, a reparao faz-se por cicatrizao. Outro factor importante a matriz extracelular, que contribui para a sustentao e conexes da clula com o tecido conjuntivo. Se esta matriz for extensamente lesada a reparao faz-se por cicatrizao.

Depois da morte de um conjunto de clulas num tecido, as clulas lbeis ou estveis da vizinhana so estimuladas a crescerem ou a proliferarem para substiturem as clulas mortas. Os estmulos, para as clulas entrarem no ciclo celular, so os mediadores qumicos e

factores de crescimento. Estes ltimos so os maiores estimuladores positivos para as

clulas proliferarem.

Os factores de crescimento podem ser libertados:

(Robbins Basic Pathology 7th edition, pag 65, figura 3-4)

-pelas clulas inflamatrias -pela prpria clula

efeito parcrino efeito endcrino

-podem chegar ao local pela corrente sangunea efeito autcrino

Quando as clulas comeam a proliferar, a regenerar, esse crescimento no se pode dar de forma descontrolada e ilimitada, porque se no forma-se um tumor. A proliferao no controlada um princpio bsico das neoplasias. Por isso tem de haver estmulos negativos para parar a proliferao. Um dos estmulos negativos mais potentes a chamada inibio por contacto. Ou seja, quando as clulas comeam a proliferar e comeam a entrar em contacto umas com as outras (suas

malandras!!!), desenvolvem ligaes clula a clula, e isso um potente estmulo para que a proliferao pre.

Numa placa de cultura de clulas no neoplsicas, as clulas vo proliferar at ocuparem toda a placa, depois pram de crescer porque h inibio por contacto. Se forem clulas neoplsicas, elas no param de crescer (comem muito danoninho!), vo crescer umas sobre as outras e algumas delas vo comear a morrer, porque numa placa de cultura no h nutrio suficiente para manter aquele crescimento celular.

Modo de actuao dos factores de crescimento:

(Robbins Basic Pathology 7th edition, pag 66, figura 3-5)

os factores ligam-se a receptores que esto na membrana da clula, que em geral um receptor transmembranar, com um domnio extracelular, intramembranar e intracelular. Depois da ligao do factor de crescimento ao receptor h activao da fosforilao de protenas dentro da clula. Este o mecanismo mais potente de sinalizao dentro da clula, uma cascata de fosforilao. Uma protena vai fosforilando a outra at que o ltimo target entra no ncleo, liga-se ao DNA e activa a transcrio de determinado gene. Este gene pode, por exemplo, levar uma clula a entrar no ciclo celular e participar na produo das protenas do fuso mittico.

Imagem dum corte histolgico da pele, uma cicatriz recente... H uma zona em que a epiderme est muito espessada, h proliferao para fecharem a ferida, em que no princpio o crescimento muito exagerado. Mas depois algumas destas clulas vo morrer, por apoptose, e a espessura da epiderme fica normal. Os principais factores de crescimento so:

EGF (factor de crescimento epidrmico)

-actua nas clulas epidrmicas, endoteliais, fibroblastos -estimula a angiognese, a proliferao celular e a sntese de colagnio

PDGF (factor de crescimento das plaquetas)

-actua sobre os macrfagos, clulas epiteliais e o msculo liso -quimiotaxia (atrai macrfagos para a rea de inflamo) e proliferao dos fibroblastos 7

FGF (factor de crescimento dos fibroblastos)

- produzido principalmente pelos macrfagos -estimula a angiognese, a proliferao celular e a sntese de colagnio

VEGF (factor de crescimento endotelial vascular)

-produzido pelas prprias clulas endoteliais -o mais importante estimulador da angiognese

TGF- (factor de crescimento transformador ) TGF- (factor de crescimento transformador )

produzido pelos macrfagos, endotlio e plaquetas inibe o crescimento das clulas epiteliais estimula a proliferao e quimiotaxia dos fibroblastos papel na fibrinognese

Interleucinas: clulas inflamatrias

Induzem a proliferao e quimiotaxia de fibroblastos

Matriz extracelular
Um elemento muito importante durante a reparao celular e que precisa de se manter ntegro para que ocorra regenerao a matriz extracelular. Esta consiste basicamente, em protenas estruturais fibrosas (que incluem vrios tipos de colagnio e glicoprotenas de adeso), e numa matriz intersticial constituda por proteoglicanos. A matriz extracelular tem um papel muito importante na estimulao da proliferao e diferenciao celular, direcciona a migrao celular entre os tecidos e permite a adeso das clulas aos tecidos. As clulas parnquimatosas ligam-se matriz extracelular atravs de integrinas. Assim, as integrinas, medeiam o contacto entre as clulas e a protenas da matriz (colagnio e fibronectina) e permitem, tambm a transmisso de estmulos da matriz para o ncleo da clula. Estes estmulos induzem proliferao, diferenciao e sntese de protenas que interferem na migrao celular. 8

Concluso: a matriz um elemento extremamente activo e dinmico. Para que se processe a

reparao, regenerao e cicatrizao essencial a comunicao entre as clulas do parnquima e os elementos da matriz.

Cicatrizao
Ocorre cicatrizao:

num tecido constitudo predominantemente por clulas permanentes, se o dano tecidular for extenso e/ou se afectar a matriz extracelular.

Fases da cicatrizao:
Induo da resposta inflamatria pela leso nesta fase que se forma o tecido de granulao que um tecido muito edematoso, rico em vasos, com angiognese muita activa, com muitas clulas inflamatrias e com uma matriz muito laxa. A formao deste tecido o primeiro fenmeno que ocorre quando se vai originar uma cicatriz (no confundir com

granuloma, que caracterstico dum processo inflamatrio crnico).

Regenerao das clulas parnquimatosas Migrao e proliferao das clulas parnquimatosas e do tecido conjuntivo Sntese das protenas da matriz extracelular Remodelao dos elementos do parnquima para restaurar a funo Remodelao do tecido conjuntivo Trs mecanismos essenciais que ocorrem durante o processo de cicatrizao:

Angiognese
Estmulos formao de novos vasos sanguneos, estmulos esses que so levados a cabo por factores de crescimento como o VEGF/ FGF/ EGF/ CPA/ PDGF- beta. Por outro lado este processo pode ser inibido por estatinas, a trombospondina e o P53.

Fibroplasia

Quando h induo da resposta inflamatria, na primeira fase, h regenerao das clulas parnquimatosas. Depois d-se migrao e proliferao, (se for um tecido que o permita) tanto das clulas parnquimatosas como das clulas do tecido conjuntivo, principalmente dos fibroblastos. Ento, na fibroplasia h migrao e

proliferao dos fibroblastos no local da leso. As clulas inflamatrias so a

principal fonte de factores de crescimento (FGF), que chamam os fibroblastos e os induzem a proliferar e a produzir matriz. At que se cessa a proliferao dos fibroblastos, para evitar a formao de neoplasias.

Remodelao
Devido a grande proliferao celular e desorganizada secreo de matriz extracelular essencial a existncia de um processo que organize a cicatriz, processo denominado remodelao. Este processo regulado por

metaloprotenases (metalo, porque so dependentes de metais para funcionar,

como o zinco) e a sua funo a degradao do colagnio. Os TIMPs (tissue inhibitors of metaloproteinase) so activados conjuntamente com as metaloprotenases, e sua funo regular o dempenho destas. Para alm dos TIMPs, existem outros inibidores das metaloproteinases, como o TGF- beta e os corticosterides. Por outro lado, o PDGF, o IGF, as citocinas (interleucinas e TNF) estimulam a sntese das metaloprotenases.

Cicatrizao

1 inteno

2 inteno

Organizao Reparao Formao de cicatriz

+ + +

10

Tipos de cicatrizao
Existem dois tipos de cicatrizao: a cicatrizao por primeira inteno e a cicatrizao

por segunda inteno. A diferena bsica entre estes dois tipos a intensidade (de
organizao, de reparao, de formao de cicatriz). Um exemplo clssico de cicatrizao por primeira inteno quando feito um corte na pele durante uma cirurgia e os bordos da ferida so aproximados (por exemplo, com pontos). A perda de tecido neste caso muito pequena, e da h menos organizao, menos formao de tecido conjuntivo.

Uma cicatrizao por segunda inteno quando a ferida muito grande, os bordos da
ferida no so aproximados, vai haver mais organizao, mais deposio de colagnio, mais formao de cicatriz.

Factores que influenciam a cicatrizao

Estes factores podem ser extrnsecos ou intrnsecos ao organismo.

Factores extrnsecos:
M nutrio: indivduos mal nutridos tm dificuldade em formar cicatriz devido ausncia de certas protenas, metais (como o zinco, importante para o funcionamento das metaloproteinases) e vitaminas (como a vitamina C) que so importantes para a sntese de colagnio. Isquemia tecidual: vai haver dificuldade em chegarem clulas inflamatrias, zona lesada, logo vo existir menos factores que estimulem a proliferao dos fibroblastos e a sntese de colagneo. Infeco: dano tecidual constante e reaco inflamatria persistente Presena de corpos estranhos: inflamao e infeco persistente Uso de esterodes sistmicos Diabetes: porque causa isquemia e aumenta a susceptibilidade a infeces Desnervao

Factores intrnsecos:
Tipo de tecido lesado: lbil, estvel ou permanente Localizao da leso: cavidade pleural, peritoneal, sinovial Aberrao do crescimento celular e produo de matriz extracelular: cicatriz hipertrfica, quelodes e granulomas piognicos 11

Reaces imunolgicas/auto imunes que resultam em estimulao persistente da fibrognese: reumatide, cirrose, fibrose pulmonar
(Robbins Basic Pathology 7th edition, pag 76, figura 3-15)

Um quelide uma forma exagerada de cicatrizao. A cicatriz em vez de parar, inibir o crescimento, inibir a deposio de colagnio, no pra de crescer e forma uma espcie de tumoraco. Existe provavelmente uma predisposio gentica para a formao de quelides. Para tratar um quelide administra-se corticosterides na periferia do quelide para inibir os TIMPs. Tambm existem reaces imunolgicas ou auto imunes que estimulam persistentemente a deposio de colagnio nos tecidos, um exemplo clssico a artrite reumatide, que pode levar deformao acentuada das articulaes.

Resumo: Fiquem com esta mensagem!: Os processos de reparao dependem do tipo de clulas que constituem um tecido, dependem da intensidade da agresso e se a matriz extra celular ficou intacta ou no.

Leso celular Cl. Lbeis/ estveis Cl. permanentes

Morte celular com MEC normal

Morte celular com destruio da MEC

Morte celular

Regenerao

Cicatrizao

Chiara Rodriguez Rita Mendes Turma 3 PS: Ler a aula com sotaque original de quem a leccionou...(tem muito mais piada!) 12