4 Srie de problemas de Qumica Farmacutica II

Problema 1 (Q. 3, cap 23, Patrick, 2009) Observe as estruturas que se seguem e diga quais podero ter uma boa ou m actividade bloqueadora dos receptores adrenrgicos .

Problema 2 (Student multiple choice question, Patrick site) A estrutura do salmeterol tem duas vezes a potncia do salbutamol e uma maior durao da aco (12h).

2.1. Qual o papel que o O da longa cadeia lateral desempenha? a. Aumenta a polatidade da molcula. b. Actua como um isstero de um grupo metileno que seja susceptvle ao metabolismo. c. Actua como um aceitador de H numa pnte de hidrognio estabelecida com um regio dadora de H do stio activo. d. Actua como dador de H a uma regio de ligao de H extra do stio activo.

2.2. Qual a principal razo para incluir na estrutura a longa cadeia hidrofbica? a. Interactua com regies hodrofbicas do stio de ligao. b. A cadeia alqulica actua como um brao flexvel posicionando o anel aromatic numa posio correcta para poder interagir com uma zona hidrofbica por interaces de van der Waals. c. Aumenta a hidrofobicidade da molcua de tal modo que menos solvatada. d. Aumenta a hidrofobicidade da molcua de tal modo que esta se liga mais fortemente e por mais tempo ao tecido lipoflico vizinho dos adrenoceptores.
1

Problema 3 (M Carmn Avendao, caderno de exerccios) A L-Dopa possui quatro valores de pKa: pKa1 =2,31; pKa2 = 8,71; pKa3 = 9,75; pKa4 = 13,14. Escreva as reaces de ionizao correspondentes a cada um deles.

HO HO L-DOPA

COOH

NH2

Problema 4 (M Carmn Avendao, caderno de exerccios) Os derivados da estrutura a seguir apresentada no so activos como neurolpticos, apesar de aparentemente cumprirem os requisitos estruturais comuns s fenotiazinas. A que pode dever-se a sua inactividade?

S N N(CH3)2

Problema 5 (M Carmn Avendao, caderno de exerccios) Apesar de ser facilmente reconhecvel que um anel de benzofurano seja anlogo de um anel indlico, existem muito poucos exemplos de frmacos em que este ltimo tenha sido substitudo por um de benzofurano. Um desses exemplos corresponde ao estudo da afinidade para o receptor 5-HT1A (serotonina) dos compostos 3 e 4 quando comparados com os compostos 2 (bufotenina) e 1 (). A afinidade para o dito receptor, marcado com [3H]-8-OH-DPAT (8-hidroxi-N,N-dipropilaminotetralina tritiada) foi medido pela capacidade dos frmacos em deslocar uma concentrao 1,0 nM deste radioligando e que se indica debaixo de cada estrutura.

MeO N H

NH2 CH3

MeO N H

NMe2

MeO O

NMe2

MeO O

NH2 CH3

1 A= 44568 nM

2 A = 69 8,1 nM

3 A = 1019,5 nM
2

4 A = 77963 nM

a) Que relaes estrutura-actividade pode deduzir deste estudo? b) Pode deduzir que benzofurano e indol se comportam como bioisosteros neste caso?

Problema 6 (M Carmn Avendao, caderno de exerccios) Comente a relao existente entre a acidez (expressa em termos de pKa) e a lipofilia dos cidos barbitricos (A e B) e a sua influncia na actividade hipntica que possuem.

H O HN O A O NH O HN O B

C 2H5 O NH

Problema 7 (M Carmn Avendao, caderno de exerccios) O mtodo mais geral para a obteno de 1,4-benzodiazepinas consiste na condensao de oaminobenzofenonas com glicinato de etilo (via A) ou na acilao das o-aminobenzofenonas com cloreto de cloroacilo seguido de amonaco (via B). a) proponha esquemas de sntese do prazepam [1-ciclopropilmetil-7-cloro-5-fenil- (3H) -1,4benzodiazepin-2-ona] seguindo as duas vias

N N

Cl

prazepam

b) porque que o primeiro passo da via A quimioselectivo (no participam nem o grupo amina aromtico, nem o grupo carbonilo do ster)? c) Porque que na via B no primeiro passo da reaco no usado cloreto de cido? d) Para que serve a adio de NaH na alquilao do grupo amida?