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Consenso Brasileiro Sobre Dislipidemias Deteco - Avaliao - Tratamento

Sociedade Brasileira de Cardiologia

I. Lpides, Lipoprotenas, Endotlio e suas relaes com a Aterognese

1. Tipos, Funo Biolgica e Principais Aspectos Metablicos Lpides - So um grupo heterogneo de compostos relacionados direta ou indiretamente com cidos graxos, que possuem a propriedade de ser relativamente insolveis em gua e solveis em solventes apolares. Os seguintes lpides so importantes para o ser humano: cidos graxos, triglicrides (TG) e fosfolpides. O colesterol, considerado geralmente um lpide, um lcool monodrico no saturado da classe dos esterides. Os cidos graxos so constitudos por cadeias de carbono hidrocarboxiladas, podendo se apresentar como saturados e insaturados. So exemplos de cidos graxos saturados, os cidos lurico, palmtico, mirstico e esterico e, de insaturados, os cidos olico, linolico e os do grupo mega-3. Os cidos graxos tm funo energtica e participam fundamentalmente da sntese de lipoprotenas e prostaglandinas. Os TG so formados pela esterificao do glicerol por trs molculas de cidos graxos. Tm tambm papel energtico, sendo usados de imediato ou armazenados para posterior utilizao. Os fosfolpides so compostos complexos, formados por glicerol, cido graxo, base nitrogenada e fsforo. O colesterol pode se apresentar sob a forma livre ou esterificada (steres de colesterol), no sendo encontrado nos vegetais. Juntamente com os fosfolpides, possui funo estrutural, formando a dupla camada que constitui as membranas celulares e a camada nica que reveste as lipoprotenas. O colesterol desempenha ainda outros importantes papis no organismo, sendo precursor de cidos biliares, hormnios esterides e vitamina D. Lipoprotenas - Os lpides, por serem parcialmente insolveis no meio aquoso, so transportados no organismo sob a forma de partculas denominadas lipoprotenas (fig. 1) que so formadas por uma capa hidroflica constituda por fosfolpides, colesterol livre e protenas, envolvendo um ncleo hidrofbico que contm TG e colesterol esterificado. As protenas so denominadas apolipoprotenas ou apoprotenas (apo). Estas, alm da sua funo estrutural, interagem com receptores da membrana celular e/ou atuam como co-fatores enzimticos. As fontes de lpides no organismo so a sntese interna (endgena) e a alimentao (exgena).

Figura 1 - Partcula lipoprotica tpica

Ciclo exgeno - Tem incio com a absoro de material lipdico proveniente da alimentao e sua incorporao nos quilomcrons (Qm) sintetizados pelas clulas intestinais. Caracterizam-se por transportar o colesterol da dieta e ser ricos em TG, tendo como apo fundamental a B-48. Os Qm entram na circulao linftica e ganham a corrente sangunea pelo ducto torcico, podendo receber diferentes apos (A, C e E) de outras lipoprotenas. Nos capilares, os Qm entram em contato com a enzima lipase lipoprotica (LLP) que, ativada pela apo C-II, hidrolisa os TG, retira os cidos graxos e torna-os partculas de menor tamanho (remanescentes de quilomcrons: R-Qm). Os R-Qm so removidos da circulao pelos receptores localizados nas clulas hepticas, sendo ento metabolizados. Ciclo endgeno - Tem incio com a sntese heptica das VLDL (very low density lipoproteins ou lipoprotenas de muito baixa densidade), as quais contm principalmente TG e as apos B-100, E e C. Na circulao capilar, as VLDL entram em contato com a LLP, dando origem aos remanescentes de VLDL (R-VLDL) ou IDL (intermediate density lipoproteins ou lipoprotenas de densidade intermediria). Essas partculas seguem dois caminhos: cerca de dois teros das IDL podem ser captados no fgado, pelos receptores de apo B/E e degradados em seus componentes. O tero restante sofre ao da lipase heptica, principalmente no fgado, formando as LDL. Tanto as LDL como as IDL so retiradas da circulao pelos receptores celulares B/E, existentes principalmente no fgado. Vale salientar que as LDL so as principais carreadoras de colesterol para os tecidos perifricos. Uma vez no interior das clulas, essas lipoprotenas so fragmentadas, liberando colesterol e aminocidos. A sntese de colesterol e dos receptores B/E

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pela clula varia na razo inversa da concentrao de colesterol livre intracelular. Parte do material liberado pela ao da LLP sobre os Qm e as VLDL utilizada na fabricao de outra lipoprotena: HDL (high density lipoproteins ou lipoprotenas de alta densidade). As partculas de HDL (sintetizadas no intestino e no fgado) tm como componentes principais a apo A-I (adquirida principalmente no fgado) e os fosfolpides. Essas partculas, na sua forma inicial, apresentam formato de disco, sendo chamadas de HDL nascentes. As HDL tm grande importncia no transporte de colesterol dos tecidos perifricos para o fgado (transporte reverso de colesterol). Transporte reverso de colesterol - As HDL nascentes captam colesterol no esterificado dos tecidos perifricos pela ao da enzima lecitina-colesterol-acil-transferase (LCAT), formando as HDL maduras. Estas levam o colesterol para o fgado por duas vias: 1) diretamente e 2) transferindo os steres de colesterol para outras lipoprotenas (principalmente as VLDL), pela ao de uma protena de transferncia de steres de colesterol (CETP - cholesterol ester transfer protein). Uma vez no fgado, o colesterol proveniente dos tecidos pode ser reaproveitado, participando de outras vias metablicas, ou excretado na bile (principal via de eliminao), com reabsoro de cerca de dois teros do mesmo (ciclo ntero-heptico). 2. Lp(a), Lipoprotenas Modificadas e LDL Densas A Lp(a) uma lipoprotena com estrutura bsica semelhante da LDL, com apo(a) ligada apo B-100. Esta apo(a) apresenta semelhana estrutural com a molcula do plasminognio tecidual. Os nveis sricos da Lp(a) so determinados geneticamente e no sofrem influncias ambientais significativas. Vrios estudos tm sugerido que valores sricos elevados de Lp(a) constituem fator de risco independente para doena aterosclertica (DA). As partculas de lipoprotenas podem sofrer modificaes na sua estrutura e, conseqentemente, no seu comportamento biolgico. Uma dessas modificaes ocorre por oxidao. Nesse processo, os radicais livres decorrentes do metabolismo celular normal ou produzidos em excesso em condies anormais, seqestram radicais hidrognio de cidos graxos insaturados das lipoprotenas, modificando seu arranjo molecular e sua funo. As apoprotenas tambm podem sofrer o mesmo processo, com modificao da sua estrutura e funo. Alm de poder sofrer modificao na sua estrutura, as lipoprotenas nativas podem apresentar heterogeneidade numa mesma classe, com diferentes significados na fisiopatologia da aterognese. As partculas de LDL parecem ser mais aterognicas quanto menores e mais densas. H estudos que sugerem que essas partculas de LDL pequenas e densas so mais suscetveis oxidao do que as LDL maiores e menos densas.

3. Endotlio e aterognese O endotlio participa ativamente no processo de aterognese e suas complicaes. Sofre ao direta de fatores de risco, como hipercolesterolemia (elevao das LDL), fumo e hipertenso arterial (HA), e sua suscetibilidade aos mesmos parece ter carter hereditrio. A disfuno endotelial caracteriza-se por diminuio na resposta vasodilatadora ou pela resposta vasoconstritora ao da acetilcolina. Isto tem sido observado em artrias sistmicas de pacientes com hipercolesterolemia, sem doena arterial coronariana (DAC) manifesta, e nas artrias coronrias (seguimentos no obstrudos) de portadores de DAC. Esta disfuno parece ser decorrente da reduo na sntese de xido ntrico (substncia com ao vasodilatadora) pelo endotlio ou pelo aumento na sua degradao ou por outras causas. Esses efeitos seriam conseqncia da ao das LDL oxidadas (LDL-o). A formao das LDL-o etapa importante para sua remoo eficiente por receptores especficos (scavengers receptors, ou receptores de remoo) dos macrfagos (moncitos atrados da corrente sangunea). A ao desses receptores permite acmulo excessivo de steres de colesterol no interior dos macrfagos, levando formao de clulas espumosas, principais responsveis pelo contedo de colesterol da placa de ateroma.

II. Determinaes Laboratoriais

O perfil lipdico definido pelas determinaes do colesterol total (CT), TG, HDL-c (colesterol contido nas HDL) e clculo do LDL-c (colesterol contido nas LDL), utilizando-se a frmula de Friedewald: LDL-c = CT (HDL-c + TG/5). Esta frmula no deve ser empregada quando os valores dos TG forem >400mg/dL*. No h indicao para a solicitao dos lpides totais. A eletroforese das lipoprotenas s se justifica quando houver suspeita de formas raras de dislipidemias tipos I, III e V. Para a obteno da amostra sangunea, recomenda-se coleta aps jejum de 12 a 14h. Para a determinao de CT e HDL-c no necessrio jejum. Em virtude da interferncia de elevados nveis de TG na metodologia, sugere-se evitar a coleta no perodo ps-prandial, manter a alimentao habitual, evitar a ingesto de bebidas alcolicas na vspera, no praticar exerccio fsico imediatamente antes da coleta, permanecer sentado ou deitado por 5min antes da puno venosa e evitar estase venosa prolongada (manter torniquete por menos de 2min). A interpretao dos resultados do perfil lipdico deve levar em conta fatores como: a) condies que diminuem seus valores, como a fase aguda do infarto agudo do miocrdio (IAM), enfermidades agudas ou crnicas debilitantes (por exemplo, cncer) e ps-operatrio de cirurgias de grande porte. Em condies clnicas reversveis, o retorno aos valores habituais pode ser lento, at cerca de 3
* TG/5= valor de VLDL-c (colesterol contido nas VLDL) quando TG <400mg/dL

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meses; b) variaes metodolgicas e/ou biolgicas. Assim, admite-se em at 5% a variao entre determinaes simultneas do CT, sendo a ideal <3%. Para os TG, essa variao pode chegar a 20% e para o HDL-c, at 10%. Resultados anormais do perfil lipdico inicial ou discordantes na seqncia de acompanhamento clnico, recomendam a repetio da determinao dentro de 8 a 15 dias, tendo-se o cuidado de manter os mesmos hbitos de vida. Caso esta segunda determinao difira das porcentagens citadas, deve-se realizar uma terceira dosagem, com intervalo idntico. O valor a ser considerado ser representado pela mdia dos dois valores mais prximos. Recomenda-se, sempre que possvel, que as determinaes iniciais e as subseqentes sejam feitas no mesmo laboratrio, evitando-se assim variaes interlaboratoriais. A obteno de valores confiveis depende do controle de qualidade praticado pelo laboratrio, atestado pelos Programas de Excelncia para Laboratrios Clnicos conduzidos por entidades nacionais credenciadas. Valores de referncia dos lpides plasmticos e risco de DAC 1. Valores de referncia Adultos - Os valores de referncia para CT, LDL-c e HDL-c no adulto (homens e mulheres com idade>20 anos), atualmente aceitos, so os recomendados pelas Sociedade Brasileira de Cardiologia (Departamento de Aterosclerose), de Patologia Clnica e de Anlises Clnicas, e baseados no ltimo Consenso do Programa Nacional de Colesterol do Estados Unidos - 1993 (NCEP - National Cholesterol Education Program). Os valores para os TG so os recomendados pela Sociedade Europia de Aterosclerose (tab. I). Crianas e adolescentes - Os valores de referncia para as fraes lipdicas adotadas por este Consenso so os recomendados pelo NCEP e por Kwiterovich (tab. II). 2. Avaliao do perfil lipdico A presena de DAC ou de outras manifestaes de DA (cerebrovascular, carotdea e da aorta abdominal e/ou seus ramos terminais) torna obrigatria a determinao do perfil lipdico, independentemente de idade e sexo. Adultos - O Consenso recomenda que todos os adultos com idade >20 anos tenham seu perfil lipdico determinado (CT, TG, HDL-c e LDL-c). Nos indivduos com perfil lipdico desejvel e sem outros fatores de risco, as determinaes laboratoriais devem ser repetidas a cada cinco anos, desde que as condies clnicas e hbitos de vida permaneam estveis. Este intervalo poder ser reduzido a critrio mdico. Crianas e adolescentes - A determinao sistem-

Tabela I - Valores de referncia de CT, LDL-c, HDL-c e TG em adultos (idade >20 anos). Lpides Desejveis CT LDL-c HDL-c TG <200 <130 >35 <200 Valores (mg/dL)* Limtrofes 200-239 130-159 Aumentados >240 >160 >200**

* Multiplicar por 0,02586 para transformar mg/dL de CT, LDL-c e HDL-c em mmol/l; para o oposto, multiplicar por 38,6. Multiplicar por 0,01196 para transformar mg/dL de TG em mmol/l; para o oposto, multiplicar por 88,5; ** devem ser considerados em conjunto com os valores de LDL-c e HDL-c.

Tabela II - Valores de referncia de CT, LDL-c, HDL-c e TG entre 2 e 19 anos de idade Lpides Idade Desejveis CT LDL-c HDL-c* TG* <170 <110 >40 >35 <100 <130 Valores (mg/dL) Limtrofes 170-199 110-129 Aumentados >200 >130 >100 >130

<10 10-19 <10 10-19

* Valores referenciais de acordo com as recomendaes de Kwiterovich.

tica do perfil lipdico na infncia e adolescncia no recomendvel. Entretanto, deve ser realizada entre os 2 e 19 anos de idade nas seguintes situaes: a) avs, pais, irmos, tios e primos de primeiro grau com DA manifesta (DAC e/ ou doena cerebrovascular e/ou perifrica) antes dos 55 anos, para o sexo masculino, e dos 65 anos, para o sexo feminino; b) parentes prximos com CT >300mg/dL ou TG >400mg/dL; c) presena de pancreatite aguda, xantomatose, obesidade ou outros fatores de risco de DAC. 3. Risco de DAC O risco de DAC aumenta significativa e progressivamente acima dos valores desejveis de CT e LDL-c. Para o HDL-c, a relao de risco inversa: quanto mais elevado seu valor, menor o risco de DAC. HDL-c >60mg/dL seria um fator protetor de DAC. As evidncias atuais indicam que a hipertrigliceridemia (>200mg/dL) aumenta o risco de DAC, quando associados HDL-c diminudo e/ou LDL-c aumentado. O risco individual de DAC sofre influncia do nmero, do grau de anormalidade, do potencial de morbidade e mortalidade e da possibilidade do controle efetivo dos fatores de risco presentes (quadro I). A presena de manifestao de DAC ou de DA em outro territrio seleciona, por si s, uma populao de alto risco, mesmo que haja aparente ausncia dos outros fatores de risco conhecidos.

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Quadro I - Outros fatores de risco para DAC Idade e sexo: homem >45 anos mulher aps menopausa Histria familiar de doena arterial coronariana ou de outros territrios em homens <55 anos e mulheres <65 anos Hipertenso arterial Tabagismo Diabetes melito Obesidade (IMC* >30kg/m2) Sedentarismo * IMC= ndice de massa corporal (peso em kg/altura2 , em metros)

Outra situao diz respeito ao aumento de Lp(a). Esta determinao recomendada em coronariopatas jovens que apresentam perfil lipoprotico nos limites desejveis. 2. Classificao fenotpica, segundo a expresso clnicolaboratorial das dislipidemias Desde 1967, a classificao fenotpica de Fredrickson, Lees e Levy (referendada pela OMS em 1970) vem sendo utilizada e teve o mrito de introduzir uma linguagem universal. Embora no leve em conta a etiologia das dislipidemias, tem utilidade para o diagnstico inicial e a teraputica das dislipidemias (quadro II). 3. Classificao etiolgica das dislipidemias De acordo com sua etiologia, as dislipidemias podem ser: a) primrias, conseqentes a causas genticas, algumas s se manifestando quando h influncia ambiental; e b) secundrias, causadas por outras doenas ou uso de medicamentos. Dislipidemias primrias Hiperlipidemias - Esto relacionadas no quadro III, salientando-se a maior freqncia do tipo polignico. Hipolipidemias - 1) Diminuio das LDL: abetalipoproteinemia e hipobetalipoproteinemia; 2) diminuio das HDL: hipoalfalipoproteinemia e deficincia familiar de apo A (doena de Tangier). Dislipidemias secundrias So mostradas nos quadros IV e V. Os mecanismos envolvidos nestas dislipidemias so complexos e no esto inteiramente elucidados. Causas menos freqentes incluem globulinopatias e hiperuricemia. 4. Dados clnicos das principais dislipidemias

At o momento, os mais importantes fatores de risco so: hipercolesterolemia por aumento do LDL-c, HA, tabagismo, diabetes melito e hereditariedade (DA prematura). Estresse, aumento dos valores de Lp(a), apo-B e fibrinognio, e diminuio de apo-AI so fatores de risco cuja utilizao clnica ainda depende de valor epidemiolgico definido, facilidade de mensurao e/ou padronizao laboratorial uniformemente aceita.

III. Dislipidemias: Principais Tipos, Diagnstico e Implicaes Clnicas. Associao entre Lpides e Aterosclerose
1. Principais tipos A apresentao laboratorial das dislipidemias compreende quatro situaes bem definidas: 1) hipercolesterolemia isolada (valores aumentados do CT); 2) hipertrigliceridemia isolada (valores aumentados dos TG); 3) hiperlipidemia mista (valores aumentados do CT e dos TG); 4) diminuio isolada do HDL-c ou em associao com aumento do LDL-c e/ou dos TG. Esta classificao vlida para indivduos em dieta livre e sem medicao hipolipemiante h pelo menos trs semanas.

Quadro II - Classificao fenotpica das hiperlipidemias. Fenotipo Lipoprotenas (principal alterao) Qm I IIa IIb III IV V a a a VLDL IDL LDL Lpides (valores mais comuns) CT (mg/dl) 160-400 > 240 240-500 300-600 < 240 160-400 TG (mg/dl) 1.500-5.000 < 200 200-500 300-600 300-1.000 1.500-5.000 sobrenadante cremoso transparente turvo turvo turvo camada superior cremosa, inferior turva Aparncia do plasma ou soro

a a

Abreviaturas: ver texto. aumento leve; aumento moderado; aumento acentuado.

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Quadro III - Principais tipos das hiperlipidemias primrias Doena Hipercolesterolemia comum Hipercolesterolemia familiar: homozigtica e heterozigtica Hipertrigliceridemia comum Hipertrigliceridemia familiar Hiperlipidemia familiar combinada Disbetalipoproteinemia Sndrome de quilomicronemia Hiperalfalipoproteinemia Abreviaturas: ver texto. Fenotipo IIa IIa,IIb IV IV, V IIa, IIb, IV III I, V Causa polignica: mltiplos fatores genticos e/ou ambientais ausncia total ou parcial dos LDL-receptores; mutaes que diminuem a funo do LDL-receptor polignica: mltiplos fatores genticos e/ou ambientais desconhecida aumento da sntese de apo B-100 expresso gentica modificada de apo E; alterao gentica ou adquirida do metabolismo das VLDL e/ou das LDL deficincia de LLP ou de apo C-II deficincia de CETP

Quadro IV - Dislipidemias secundrias conseqentes a doenas Doena Hipotiroidismo Sndrome nefrtica Insuficincia renal crnica Diabetes melito Obesidade Ictercia obstrutiva Alcoolismo Alteraes laboratoriais lipdicas

Quadro V - Dislipidemias secundrias conseqentes ao uso de medicamentos Medicamento Alteraes laboratoriais lipdicas Aumento dos TG e diminuio do HDL-c Aumento dos TG e diminuio do HDL-c Aumento dos TG Aumento do CT e dos TG Aumento do CT e diminuio do HDL-c

aumento do CT e, s vezes, dos TG; diminuio do HDL-c aumento do CT; aumento dos TG e diminuio do HDL-c nas formas mais graves aumento do CT e dos TG e diminuio do HDL-c aumento dos TG

Diurticos Betabloqueadores destitudos de ASI* Anticoncepcionais Corticosterides

aumento dos TG e diminuio do HDL-c Anabolizantes aumento acentuado do CT; acmulo de LP-X aumento dos TG e, s vezes, dos Qm; aumento do HDL-c; nvel varivel de LDL-c

* ASI- atividade simpatomimtica intrnseca. Obs.: o uso de estrgenos, como reposio em mulheres na fase ps-menopausa, associa-se diminuio de LDL-c e aumento de VLDL-c e HDL-c; esse efeito, em seu conjunto, pode ser benfico.

Abreviaturas: ver texto. Obs.: 1) aos aumentos de CT correspondem aumentos equivalentes de LDLc; 2) LP-X uma lipoprotena, na faixa de densidade da LDL, constituda de colesterol livre e de fosfolpides, que se acumula em portadores de ictercia obstrutiva.

ceridemia acentuada, podem surgir xantomas eruptivos. Xantomas ou estrias localizados na palma das mos, de cor alaranjada, so peculiares ao tipo III. Arco corneano - Semelhante em seu aspecto ao arco senil, pode ser encontrado nos fenotipos IIa ou IIb, sendo importante sua pesquisa em crianas e jovens, particularmente se houver um caso de dislipidemia na famlia. Pancreatite e crises recorrentes de dor abdominal Associam-se hipertrigliceridemia grave, em geral acima de 1.000mg/dL. Portanto, podem surgir nos fenotipos I, IV e V. Manifestaes metablicas - Hiperuricemia e intolerncia glicose associam-se freqentemente hipertrigliceridemia do tipo endgeno (fenotipos IV e V).

Manifestaes de DAC - Mais freqentes nos tipos IIa, IIb, III e em alguns pacientes com o tipo IV. Do ponto de vista genotpico, correspondem s hipercolesterolemias (comum e familiar), disbetalipoproteinemia, hiperlipidemia familiar combinada e hipertrigliceridemia familiar. A sndrome de quilomicronemia no est associada a essas manifestaes clnicas. A freqncia de DAC correlaciona-se diretamente com a diminuio de HDL-c. Xantomas - Xantomas de plpebras (xantelasma) e xantomas tendinosos podem estar presentes nos portadores do tipo II. Xantomas tuberosos e tbero-eruptivos manifestam-se principalmente no tipo III. Em caso de hipertrigli-

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Lipemia retiniana - Pode ser encontrada no fenotipo I (quilomicronemia). Hepatosplenomegalia - Pode estar presente em pacientes com aumento acentuado de TG (acima de 1.000mg/dL). 5. Associao entre dislipidemias e aterosclerose A associao entre dislipidemias e aterosclerose universalmente aceita pela comunidade cientfica. Os dados que permitiram estabelecer com segurana esse vnculo foram obtidos de estudos anatomopatolgicos, experimentais, epidemiolgicos e clnicos, a maioria deles utilizando, para anlise, valores bioqumicos das dosagens de CT, TG e HDLc ou da determinao indireta de LDL-c. Consideraremos separadamente essas fraes lipdicas. CT e LDL-c - Diversos estudos epidemiolgicos (por exemplo, Framingham e MRFIT) estabeleceram relao direta entre valores do CT e morbidade e mortalidade por DAC. Merecem destaque investigaes que analisaram grupos populacionais migrantes que, ao adquirirem outros hbitos alimentares, com correspondente elevao do nvel mdio do CT e do LDL-c, apresentaram, em relao a grupos controles, significativo aumento na incidncia de DAC. Estudo cooperativo internacional, com dados de necropsia de indivduos falecidos por causas no-cardacas, demonstrou concordncia entre o grau de aterosclerose das artrias coronrias e valores mdios do CT. O mesmo foi observado em estudos prospectivos, incluindo indivduos que faleceram por causas violentas, nos quais havia conhecimento prvio do CT. Observaes clnicas tambm demonstraram a precocidade e a elevada incidncia de DAC em portadores de hipercolesterolemia familiar, nos quais os valores do CT so muito elevados (em geral >400mg/dL). Tambm desenvolvem aterosclerose acentuada e difusa animais de experimentao tornados hipercolesterolmicos pela ao de dietas especiais, drogas ou distrbios genticos (coelhos Watanabe). Nos ltimos anos, dados de estudos clnicos de interveno teraputica, com o objetivo de preveno primria ou secundria de DAC, demonstraram que redues do LDL-c podem retardar ou inibir o desenvolvimento da aterosclerose ou propiciar sua regresso. Estudos de interveno sobre os nveis de LDL-c, acompanhados com coronariografia quantitativa ou ultrasonografia carotdea, tm demonstrado grandes benefcios clnicos no explicados somente pela reduo ou no progresso do grau de obstruo arterial. A estabilizao das placas com menor risco de rotura ou eroso bem como a melhoria da funo endotelial seriam responsveis por tais resultados. TG - Estudos epidemiolgicos, submetidos anlise multivariada, demonstraram que a hipertrigliceridemia isolada no constitui fator de risco independente de DAC. Seu grau de risco varia na razo direta do valor do LDL-c e na razo inversa do HDL-c, sendo tambm influenciado pela

condio clnica associada: na presena de hiperlipidemia familiar combinada ou diabetes, sinaliza fator de risco de DAC, mas em vegetarianos e alcolatras no tem esse significado. Isso porque, nas duas primeiras condies clnicas citadas formam-se partculas de LDL densas e aterognicas, ao contrrio do que ocorre nas duas ltimas condies, nas quais as partculas so de maior tamanho e mais leves, com menor potencial aterognico. Alm disso, a hipertrigliceridemia favorece a trombognese por se associar ativao de fatores de coagulao e ao aumento da adesividade plaquetria. Apesar das dvidas que persistem quanto ao papel aterognico dos TG, admite-se atualmente que os remanescentes de Qm e VLDL poderiam favorecer a aterognese. Assim, tm sido demonstradas, em portadores de DAC submetidos a sobrecarga padronizada de gorduras, curvas retardadas de clareamento plasmtico de TG (hiperlipidemia ps-prandial). CT e TG simultaneamente aumentados - Algumas dislipidemias tm como substrato fisiopatolgico a elevao das IDL ou, conjuntamente, das VLDL e LDL, as quais se traduzem por aumento simultneo do CT e dos TG. Esses distrbios podem ser conseqentes a problemas genticos e/ou ambientais. Estudos epidemiolgicos e clnicos identificam, em grande nmero de portadores de DAC, hiperlipidemia mista por causas alimentares. A hiperlipidemia familiar combinada caracteriza-se por elevaes variveis das VLDL (aumento dos TG) e das LDL (aumento do LDL-c), ora com predomnio de uma, ora de outra frao. O elemento fisiopatolgico fundamental a concentrao aumentada de apo B-100 nas VLDL, provavelmente por sua maior sntese. Pacientes com esse distrbio apresentam manifestaes clnicas precoces de DAC (15% dos casos de IAM antes dos 60 anos). A disbetalipoproteinemia (tipo III) distrbio gentico raro, caracterizado por aumento acentuado das IDL, LP altamente aterognica, e se acompanha de DAC prematura e grave e/ou arteriopatia perifrica. HDL - Os estudos epidemiolgicos demonstraram que essas LP, avaliadas pela determinao do HDL-c, so um fator de risco independente e de associao inversa com a DAC. Assim, pacientes com valores de HDL-c <35mg/dL tm risco mais elevado, enquanto seu efeito protetor seria mais evidente quando >60mg/dL. Mais recentemente, experimentos em animais tm revelado a possibilidade de proteo e regresso da aterosclerose por ao das HDL. Deve-se ressaltar a forte associao epidemiolgica entre os ndices de Castelli I e II (respectivamente, CT/HDL-c e LDL-c/HDL-c) e a prevalncia de DAC. Entretanto, no se sabe exatamente o significado fisiopatolgico desses ndices ao se utilizar valores extremos de CT e LDL-c, o que limita sua utilidade prtica. Lp(a) - A Lp(a) pode estar aumentada em coronariopatas. A apo(a), pela sua analogia estrutural com o plasmi-

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nognio, poderia facilitar fenmenos trombognicos. Como sua concentrao determinada geneticamente, independente das demais LP e no sofre, aparentemente, influncia ambiental, podendo representar importante indicao de risco de DAC. A simultaneidade de nvel aumentado de Lp(a) com outros fatores de risco (LDL-c aumentado, HA, tabagismo, etc) parece intensificar o risco dos mesmos. 6. Dislipidemias associadas a outros fatores de risco Embora as dislipidemias, anteriormente comentadas, possam constituir risco independente de DAC, sua associao com outros fatores de risco aumenta a prevalncia de eventos coronarianos (quadro I).

documentada em animais e humanos, havendo grande variabilidade na magnitude da resposta. Dietoterapia nas hiperlipidemias - A dietoterapia tem por objetivo reduzir a morbidade e a mortalidade por DAC por meio da reduo dos nveis de CT, LDL-c e TG, podendo haver aumento simultneo do HDL-c. Estes efeitos so conseguidos pela: a) reduo da ingesto de gordura saturada e colesterol e adequao do balano calrico, respeitadas as necessidades nutricionais bsicas; b) alterao de outros fatores de risco, modificveis pela dieta, tais como controle da resistncia insulina e diabetes; c) manuteno permanente das mudanas de hbitos alimentares. Consideraes para o alcance das metas

IV Teraputica das Dislipidemias .

A teraputica das dislipidemias, de comprovada eficincia, tem por finalidade fundamental a preveno primria e secundria da DAC e da DA cerebrovascular e perifrica. Eventualmente, pode objetivar a regresso de xantomas e a diminuio dos riscos de pancreatite aguda. Deve ser indicada sistematicamente e mantida indefinidamente. A teraputica deve ser iniciada com mudanas individualizadas no estilo de vida, que compreendem hbitos alimentares saudveis, busca e manuteno do peso ideal, exerccio fsico aerbico regular, combate ao tabagismo e promoo do equilbrio emocional. No sendo atingidos os objetivos propostos, deve ser considerada a introduo de drogas isoladas ou associadas, dependendo das necessidades, com manuteno da dietoterapia. Excepcionalmente, outras medidas podem vir a ser adotadas, caso no ocorra sucesso no uso dessas drogas ou pela impossibilidade do paciente perseverar nos objetivos propostos. Para a preveno primria da aterosclerose, devem ser atingidos valores de LDL-c <160mg/dL na ausncia de outros dois ou mais fatores de risco, e <130mg/dL na presena dos mesmos. Na presena de apenas um fator de risco associado, o grau de controle dos nveis do LDL-c estar na dependncia da gravidade do fator de risco. Para a preveno secundria, o Consenso preconiza valores de LDL-c <100mg/dL, alm do rigoroso controle dos outros fatores de risco. Em ambas as situaes, deve-se buscar, se possvel, valores de HDL-c >35mg/dL e de TG <200mg/dL. 1. Tipos de dieta e incorporao de novos hbitos Dieta, lpides sricos e aterosclerose - Existem muitas demonstraes da relao dieta-aterosclerose, concluindo-se que esta positiva com a ingesto excessiva de gorduras e colesterol e pelo excesso de calorias, induzindo obesidade. Estudos epidemiolgicos demonstram que a ingesto de cidos graxos saturados eleva o CT e, em especial, o LDL-c. A substituio por cidos graxos poli e monoinsaturados reduz o CT. A influncia do colesterol diettico sobre o CT est bem

Mudana de hbito alimentar - Considerar o padro alimentar atual do paciente e suas possveis condies de mudana. Dietoterapia - Propiciar cardpio diversificado e ao mesmo tempo agradvel e prtico, a fim de que se obtenha observncia ao tratamento. Nutricionista - Deve-se recorrer orientao de uma nutricionista, sempre que necessrio. importante, para esta orientao, a obedincia seguinte anamnese alimentar: 1) freqncia da ingesto dos grupos alimentares; 2) local e horrios das refeies; 3) preferncias, alergias e averses alimentares. Interao clnico-laboratorial - O controle do perfil lipdico dever ser realizado, em mdia, a cada 2 meses. Tipo de dislipidemias Hipercolesterolemia - Podem ser adotadas sugestes dietoterpicas com graus variveis de restrio de gordura e colesterol. Como guia de orientao, so sugeridos dois nveis de restrio, de acordo com o quadro VI. Quando as mudanas do CT em resposta fase I forem inadequadas (mesmo quando j associadas a drogas), deve-se passar fase II. Hipertrigliceridemia (aumento das VLDL) - Est indicada a reduo da ingesto de carboidratos simples e bebidas alcolicas e, se necessrio, a diminuio do peso corporal, pela restrio calrica, objetivando alcanar o peso desejvel (IMC entre 19 e 23kg/m2 para as mulheres e entre 20 e 25kg/m2 para os homens). Hiperlipidemia mista (CT e TG aumentados) - Adota-se a restrio de carboidratos e gorduras, adequando-se a ingesta protica ao valor calrico total previsto. Quilomicronemia - Recomenda-se reduzir a ingesto de gordura total (saturadas e insaturadas) para 5-10g/dia e introduzir leos contendo TG de cadeia mdia (gordura de cco).

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Consideraes a respeito da composio da dieta Colesterol - Para reduzir a ingesto de colesterol, deve-se restringir o consumo de leite integral e seus derivados (queijos, principalmente amarelos, manteiga, creme de leite), biscoitos amanteigados, croissants, folhados, sorvetes cremosos, embutidos em geral (lingia, salsicha e frios), carnes vermelhas gordurosas, carne de porco (bacon, torresmos), vsceras (fgado, miolo, midos); pele de animais terrestres, animais marinhos (camaro, lagosta, sardinha e outros frutos do mar). Especial ateno deve se dar reduo na ingesto de gema de ovo (225mg/unidade), lembrando-se de que esta participa tambm no preparo de diversos alimentos (bolos, tortas, panquecas, macarro, etc). Deve ser lembrado que o colesterol s existe em alimentos do reino animal (tab. III). cidos graxos saturados - Para diminuir o consumo de cidos graxos saturados, aconselha-se restrio na ingesto de gordura animal (carne vermelha, leite e derivados), da polpa do cco e do uso de alguns leos vegetais (dend e cco) no preparo de alimentos (tab. III). cidos graxos insaturados - Os cidos graxos poliinsaturados da srie N-6 tm como precursor o cido linolico e como fontes alimentares os leos vegetais, exceto os de cco, cacau e palma (dend). Os efeitos demonstrados, at o momento, so a reduo do CT e do LDL-c e o aumento do HDL-c. A coco em escala domstica no altera o grau de insaturao dos cidos graxos. O precursor dos poliinsaturados omega-3 o cido alfalinolico, cujas fontes so o tecido verde de plantas (no disponvel para o organismo humano) e a gordura de algumas espcies de peixe (cido eicosapentaenico e docosahexaenico). Indivduos que ingerem regularmente peixe tm nveis menores de CT e TG. Estes cidos graxos poliinsaturados podem, s vezes, aumentar o HDL-c, o que um efeito desejvel. Os cidos graxos monoinsaturados, cujo precursor o cido olico, tm como principais fontes dietticas leo de oliva, leo de canola, azeitona, abacate e oleaginosas (castanhas, nozes, amndoas). Entre os principais efeitos citados, incluem-se o de diminuir o CT e o LDL-c e o de reduzir a agregao plaquetria, porm em menor grau do que os cidos graxos poliinsaturados. Margarinas - So substitutos das manteigas e tm composio lipdica variada. Possuem diferentes propores de cidos graxos saturados, poliinsaturados, monoinsaturados e de cidos graxos na forma transisomrica. No possuem colesterol. A ingesto de transismeros parece elevar o CT e reduzir o HDL-c. Existe, no mercado nacional, grande nmero de margarinas e cremes vegetais (82% a 83,5% de gordura total) e de halvarinas (39% a 41%). Popularmente, porm, todos so conhecidos como margarinas. Esses produtos so fabricados com diferentes leos (girassol, milho, soja, palma, etc) e por processos industriais variados. Poucas marcas exibem, nos rtu-

Tabela III - Composio em gordura e colesterol de alguns alimentos (valores expressos por 100g) Alimentos Gordura (g) cidos graxos saturados (g) Colesterol (mg)

Carne bovina magra miolos corao rim fgado Carne de porco bacon lombo pernil presunto magro costela Carne de cordeiro Carne de vitela Embutidos lingia de porco salame salsicha Frango peito (s/ pele) sobrecoxa(s/ pele) peito (c/ pele) Peru Peixes arenque bacalhau,garoupa, linguado, pescada sardinha (conserva) Crustceos camaro lagosta

9,7 12,8 5,7 5,0 3,6

3,7 2,9 1,8 1,8 1,1

85 2.078 196 393 393

50,0 10,7 11,1 5,7 30,7 6,4 8,6

17,9 3,6 3,9 1,8 11,8 1,6 2,5

38,7 100 96 54 121 96 165

32,5 35,0 26,0

11,1 12,5 9,3

156 79 79

3,9 8,9 29,5 2,6

1,1 2,5 8,2 0,8

79 89 296 99

18,2 1,1 11,7

2,5 0,3 1,6

14 57 101

1,1 0,7

0,3 -

196 71

Ovos (valores por unidade) inteiros (gema) 5,6 clara Leite (valores por 100 ml) sem gordura 0,1 integral 3,4 iogurte 3,3 creme de leite 20,8 Queijos brie, cheddar, gruyre, parmeso, roquefort requeijo cremoso mussarela desengordurada ricota integral

1,7 -

274 -

0,1 2,1 2,1 13,3

1a2 13 12 42

34,0 4,5 16,0 13,2

22,0 2,9 10,4 8,6

107 15 57 50

los, sua composio em cidos graxos. A substituio de manteiga por margarina na alimentao tem como vantagem a reduo na ingesto de colesterol e gordura da dieta. O aumento na ingesto de poli e monoinsaturados e a reduo na ingesto de saturados depende da composio da margarina. As margarinas cremosas so, em geral, mais poliinsaturadas. A substituio de manteiga por margarina, sem anlise de sua composio, no representa portan-

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Quadro VI - Princpios dietticos para tratamento da hipercolesterolemia Metas dietticas Nutriente Fase I Gordura total cidos graxos saturados cidos graxos poliinsaturados cidos graxos monoinsaturados Carboidratos Protenas Colesterol Calorias totais Menos que 30% das calorias totais Menos que 10% das calorias totais At 10% das calorias totais 10% a 15% das calorias totais 50% a 60% das calorias totais 1g/kg de peso ideal <300mg/dia Para atingir ou manter o peso desejvel <200mg/dia Menos que 7% das calorias totais Ingesto recomendada Fase II

to, por si s, vantagem dietoterpica importante. Deve-se dar ateno especial aos produtos que tragam estampado nos rtulos a composio em cidos graxos, dando preferncia queles cujo teor de cidos graxos insaturados seja maior do que o de saturados. Tambm deve ser dada preferncia aos produtos que tenham baixo teor de cidos graxos na forma transisomrica. Fibras - So carboidratos complexos, no absorvidos pelo intestino, e com ao reguladora na funo gastrointestinal. A quantidade recomendada de fibras para adultos de 20 a 30 g/dia, o que se consegue aumentando a ingesto de vegetais folhosos, leguminosas e cereais. Podem ser classificadas em fibras solveis e insolveis. 1) Fibras solveis em gua - So representadas pela pectina (frutas) e as gomas (leguminosas, aveia e cevada). Atuam retardando o esvaziamento gstrico e aumentando o tempo de trnsito intestinal; tornam mais lenta a absoro da glicose, retardam a hidrlise do amido e reduzem os nveis de CT e LDL-c. 2) Fibras insolveis em gua - So constitudas pela celulose (trigo) e hemicelulose (gros) e lignina (hortalias). Atuam encurtando o tempo de trnsito intestinal e aumentando o volume fecal; tornam mais lenta a absoro de glicose e retardam a absoro de amido. As fibras insolveis no tm ao sobre o CT, mas so teis na diminuio da ingesto calrica. Concluindo, em termos prticos, a mudana de hbitos alimentares deve ser feita sem que o paciente necessite se ater a detalhes de cardpios alimentares e composio em gordura dos alimentos. A base da alimentao deve consistir de carnes brancas (aves sem pele e peixes), carne vermelha sem gordura aparente, todos os cereais, vegetais, frutas, leos vegetais (exceto de cco e de palma), margarina cremosa, leite desnatado e seus derivados. Deve se ter em conta que a dieta estritamente vegetariana pode ser eficiente, mas envolve outros princpios e, a longo prazo, pode acarretar algumas importantes deficincias nutricionais (quadro VII). De maneira geral, o controle da dislipidemia depen-

de do grau de observncia do paciente ao tratamento, dos hbitos alimentares anteriores ao incio da dietoterapia e da resposta dependente de fatores biolgicos individuais. desejvel a integrao entre mdicos e nutricionistas para que a abordagem preventiva e a teraputica resultem em sucesso. Outras recomendaes Combate ao tabagismo - O tabagismo um importante fator de risco de DAC. Tem efeito adverso sobre as LP, diminuindo as HDL, alm de efeito trombognico, por aumentar a agregao plaquetria e induzir disfuno endotelial. Sua interrupo reduz significativamente a morbidade e a mortalidade por DAC. So recomendadas providncias tambm para a proteo do fumante passivo. Estmulo ao exerccio fsico - A prtica regular de exerccio fsico aerbico aumenta o HDL-c e a sensibilidade insulina, reduz a presso arterial, colabora no controle do peso corporal, alm de reduzir os TG. O planejamento do exerccio requer avaliao cardiolgica. A programao deve seguir as orientaes do Consenso sobre Normas e Orientaes de Atividades Fsicas, da SBC.

Quadro VII - Exemplo de planejamento de cardpio Caf da manh Caf ou ch - 150ml Leite ou iogurte desnatado - 200mL Po francs ou bolacha - 10g Margarina cremosa ou queijo branco - 20g Fruta - 1 unidade Cereal - 2 colheres de sopa Almoo e Jantar Salada - 1 prato de sobremesa Arroz ou macarro ou batata - 60g Feijo - 1 concha Carnes magras - 100g Legumes - 2 colheres de sopa Fruta - 1 unidade Lanche Leite desnatado com caf ou ch - 200mL Bolacha - 4 unidades Margarina cremosa ou gelia - 20g

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lcool - A relao entre ingesto de bebidas alcolicas e DAC ainda no est bem estabelecida. possvel que a elevao do HDL-c associada a esse hbito no se relacione provvel proteo da aterosclerose; contudo, o uso de pequenas doses (Consenso de Hipertenso Arterial) permitido, salvo contra-indicaes clnicas (diabetes, hipertrigliceridemia, hepatopatias, etc). Obesidade - Considerando-se que h relao positiva entre obesidade (sobretudo central, tipo masculina) e DAC, est bem indicada a adoo de medidas para a reduo do peso corpreo. A correo da obesidade contribui para melhor controle da HA, reduo dos TG e do CT, elevao do HDL-c e melhoria da tolerncia glicose. Diabetes - Representa fator de risco importante de DAC, principalmente em mulheres. Como o risco devido ao diabetes aumenta acentuadamente com a associao de outros fatores de risco, necessrio seu controle adequado. Micronutrientes - Com relao aos micronutrientes, tem sido dada nfase ao eventual efeito do alfatocoferol (vitamina E), do betacaroteno (pr-vitamina A) e do cido ascrbico (vitamina C) na preveno da oxidao das LDL, mecanismo importante na fisiopatologia da DAC. Estudos epidemiolgicos sugerem que tais vitaminas podem reduzir a incidncia de doenas cardiovasculares, principalmente o uso da vitamina E em doses superiores a 100UI por dia. Contudo, estudos bem controlados adicionais so necessrios para justificar seu uso teraputico de rotina. 2. Tratamento farmacolgico Dentre os medicamentos que possuem diferentes mecanismos de ao, so destacados aqueles em uso em nosso pas. Vastatinas - Conhecidas tambm por estatinas, esses frmacos inibem parcialmente a HMG-CoA redutase, levando diminuio da sntese intracelular do colesterol, ao aumento da formao dos LDL-receptores e diminuio das VLDL. Diminuem a produo e aumentam o catabolismo das LDL e diminuem a formao de apo B e a concentrao de CETP. Sua ao sobre a Lp(a) no foi demonstrada. No prejudicam a sntese de hormnios esterides e no interferem na formao e funo da membrana celular. Ingeridas por via oral, distribuem-se seletivamente para o fgado e so excretadas principalmente pelas fezes (83%) e urina (10%). Seu efeito comea a ser verificado aps duas semanas de uso, estabilizando-se a partir da 4 semana. Dele resultam diminuies do CT (ao redor de 30%) e do LDL-c (20% a 40%), dos TG e das VLDL (em torno de 20%), e possvel elevao do HDL-c (at 10%). So bem toleradas, mas podem ocasionar efeitos colaterais em at 2% dos pacientes: sintomas gastrointestinais, dores musculares e elevao da TGO, TGP e CPK. Essas al-

teraes so transitrias, desaparecendo espontaneamente ou com a suspenso da droga. Elevaes de at trs vezes o valor inicial da TGO e TGP e at 10 vezes da CPK no requerem interrupo do tratamento. Dores musculares podem ou no ser acompanhadas por elevao da CPK. Rabdomilise pode ocorrer na presena de associao com imunossupressores, fibratos, cido nicotnico e eritromicina. Eventuais distrbios do sono tambm so relatados por alguns pacientes. So hoje consideradas medicamentos de primeira escolha para a teraputica da hipercolesterolemia isolada, polignica ou familiar heterozigtica. Na forma homozigtica, pode haver pequena resposta em decorrncia de ao no ligada a LDL-receptores. Existem relatos, na literatura, demonstrando seus efeitos benficos tambm nos tipos IIb, III e na hiperlipidemia combinada familiar. No so indicadas para mulheres grvidas ou em fase de aleitamento e para aquelas com possibilidade de engravidar. Seu emprego em crianas e adolescentes ainda no est definitivamente esclarecido. Estudos a longo prazo demonstraram boa tolerncia s vastatinas em indivduos >20 anos e em idosos. So contra-indicadas na presena de doena heptica e de elevaes persistentes das transaminases hepticas e das bilirrubinas. Podem ser usadas em doentes renais crnicos. Apresentao e posologia mxima - No Brasil so comercializadas a lovastatina, a sinvastatina, a pravastatinae a fluvastatina: 1) lovastatina: comprimidos de 20mg (80mg); 2) sinvastatina: comprimidos de 5 e 10mg (40mg); 3) pravastatina: comprimidos de 10mg (40mg); 4) fluvastatina: cpsulas de 20 e 40mg (80mg). Os comprimidos, nas doses habituais, devem ser administrados aps o jantar. Doses mais elevadas podem ser repartidas pela manh e noite. Os ajustes das doses devem ser feitos, se necessrio, a cada quatro semanas. No foi descrita taquifilaxia. Seqestrantes de cidos biliares So resinas de troca inica que se ligam aos cidos biliares, bloqueando seu ciclo ntero-heptico e aumentando o nmero de receptores para LDL. Conseqentemente, diminuem o CT e o LDL-c (at 30%). Como aumentam a sntese das VLDL, podem elevar os TG (10% a 20%). Podem ser observados aumentos de at 8% no HDLc, provavelmente decorrentes de maior ativao da LCAT. No reduzem as concentraes plasmticas de Lp(a). Podem provocar obstipao intestinal, nuseas, meteorismo, dores abdominais e, raramente, esteatorria. A obstipao intestinal minimizada com dietas ricas em fibras. Reduzem a absoro de cido flico, vitaminas lipossolveis e drogas, como tiroxina, digoxina, warfarina, probucol e fibratos. So indicados como primeira escolha no tratamento das diversas formas de hipercolesterolemia familiar, em crianas e mulheres em idade frtil sem controle contraceptivo adequado e em gestantes. Nessas circunstncias, se faz

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necessrio maior ateno para evitar deficincias vitamnicas, recomendando-se 5mg/dia de cido flico. Apresentao e posologia - A colestiramina apresentada em forma de p, em envelopes contendo 4g. ingerida diluda em gua ou em sucos. Inicia-se a teraputica com 4g a 8g em duas tomadas, podendo-se atingir a dose de at 24g/dia. Qualquer outro medicamento deve ser ingerido 1h antes ou 4h aps a ingesto da colestiramina. Fibratos Diminuem a sntese heptica da apo-B e das VLDL, destas ltimas pela menor disponibilidade de cidos graxos livres; aumentam a liplise das VLDL e a remoo de seus remanescentes devido maior atividade da LLP; aumentam a atividade dos receptores hepticos para as LDL; e elevam o nvel do HDL-c. Alguns estudos sugerem diminuio dos nveis elevados de Lp(a). Diminuem a fibrinogenemia e a atividade do fator VII e aumentam a capacidade fibrinoltica do plasma. Pelas aes sobre a coagulao sangunea, potencializam a ao de anticoagulantes orais. Possuem tambm certo efeito hipoglicemiante. Os fibratos so absorvidos rapidamente pelo intestino e excretados pela urina. Sua ao comea a ser verificada a partir do 5 dia de tratamento. Diminuem principalmente os nveis dos TG e das VLDL (at 70%) e tambm do CT e do LDL-c (at 20%). Elevam as taxas do HDL-c (at 25%) e no tm ao sobre os Qm. Em alguns casos com hipertrigliceridemia acentuada, pode ocorrer aumento transitrio do LDL-c. So bem tolerados, mas podem provocar sintomas gastrointestinais (nuseas, vmitos, dores abdominais, diarria), tonturas, cefalia, insnia, colestase, prurido, urticria, diminuio da libido, dores musculares, astenia e miosite. Podem induzir leucopenia e aumento da CPK, TGO, TGP e creatinina. Em geral, esses efeitos aparecem nos primeiros meses de uso e desaparecem mesmo sem interrupo ou mudana de posologia. No devem ser utilizados em pacientes com alterao da funo renal ou heptica, litase biliar e em mulheres grvidas ou na fase de aleitamento. Exigem controle mais freqente do tempo de protrombina e da glicemia, respectivamente, nos pacientes em uso de anticoagulantes e diabticos. Recomenda-se controle rigoroso da anticoagulao, quando se inicia teraputica com fibratos. So drogas de primeira escolha no tratamento das hipertrigliceridemias endgenas, da disbetalipoproteinemia e das hiperlipidemias mistas (IIb, familiar combinada) quando os TG forem muito elevados. So de uso alternativo nas hipercolesterolemias. Apresentao e posologia mxima - 1) Bezafibrato: drgeas de 200mg e comprimidos de liberao lenta de 400mg; dose mxima, 600mg. 2) gemfibrozil: cpsulas de 300mg e comprimidos revestidos de 600mg e 900mg; dose mxima, 1.500 mg. 3) fenofibrato: cpsulas de 250mg; dose mxima, 250 mg. 4) etofibrato: cpsulas de 500mg;

dose mxima , 500 mg. Todos os fibratos devem ser ingeridos durante as refeies. cido nicotnico e derivado Inibem a lipase hormnio-sensvel, intracelular, do tecido adiposo, diminuindo a liberao de AGL para o fgado e, conseqentemente, a formao das VLDL; diminuem tambm a sntese de apo B e das LDL e a remoo das HDL; e aumentam o catabolismo da Lp(a). So rapidamente absorvidos quando ingeridos por via oral, distribuem-se para todos os tecidos e so eliminados pela urina. Dessas aes resultam diminuio do CT e LDL-c (at 30%), dos TG e das VLDL (at 80%) e elevao do HDL-c (at 30%). Alguns estudos sugerem diminuio dos nveis de Lp(a). A intolerncia ao cido nicotnico freqente, provocando rubor facial, prurido, eritema, arritmia, dores abdominais e nuseas. Ademais, pode causar aumento das transaminases hepticas e do cido rico e hiperglicemia. O rubor cutneo, efeito colateral mais freqente, limitante do seu uso, sendo provavelmente mediado pela liberao de prostaglandina. Pode ser minimizado pela ingesto de 100mg de aspirina antes de sua administrao. O derivado acipimox mais bem tolerado, no elevando a glicemia e a uricemia. So indicados como alternativa no tratamento das hiperlipidemias mistas (IIb, familiar combinada, disbetalipoproteinemia) e da hipercolesterolemia isolada. Apresentao e posologia - O cido nicotnico pode ser encontrado em farmcias de manipulao. Sua dose de 2 a 6g/dia, dividida em 3-4 tomadas. Aconselha-se iniciar a teraputica com doses pequenas (100-250mg/dia), com aumento progressivo. O derivado acipimox apresentado na forma de comprimidos de 250mg e a dose mxima diria de 750mg. Probucol Seu mecanismo de ao hipolipemiante no est totalmente esclarecido. Possui efetiva ao antioxidante e se sabe que diminui a absoro intestinal de colesterol e aumenta a captao das LDL, por via no mediada por receptores. Aumenta tambm a excreo de cidos biliares, diminui a sntese heptica e a secreo das VLDL, diminui a sntese e aumenta o catabolismo de apo-AI e AII, estimula a protena de transferncia (CETP), aumenta a transferncia do colesterol das HDL para outras LP e retira o colesterol da clula. Esta ltima ao poderia explicar a reduo de xantomas. Estimula a produo de apo-E. Administrado por via oral bem absorvido e eliminado pela bile e pelas fezes. Deposita-se no tecido adiposo, sendo liberado lentamente, at por 6 meses. Destas aes, resultam diminuio do CT e LDL-c (15% a 20%) e do HDL-c (at 30%). No altera os nveis sricos de TG. Sua tolerncia boa, mas pode provocar tonturas, cefalia e distrbios gastrointestinais, como diarria, nu-

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seas e plenitude ps-prandial; raramente provoca elevao de enzimas hepticas e manifestaes alrgicas. Pode prolongar o intervalo QT do ECG e, por isso, contra-indicado em pacientes com QT longo, com arritmias ventriculares graves e quadros sincopais de origem cardiovascular. Pode ser usado em associao com outras drogas no tratamento de hipercolesterolemia isolada. Apresentao e posologia - apresentado na forma de comprimidos (250mg) e a dose mxima de 500mg duas vezes ao dia (dois comprimidos no caf da manh e dois no jantar). cidos graxos mega-3 Diminuem a produo das VLDL e modificam o metabolismo das prostaglandinas. Seu efeito sobre as LP requer doses elevadas (10-20g/dia), limitando-se seu uso eventual associao com os fibratos, em raros casos de hipertrigliceridemias resistentes. Apresentao - Cpsulas de 250mg, 500mg e 1.000mg. 3. Opes medicamentosas nos principais tipos de dislipidemias O quadro VIII resume as principais indicaes destes
Quadro VIII - Tratamento farmacolgico Tipo de dislipidemia I IIa

sultados, permite a utilizao de doses menores de cada medicamento, diminuindo a possibilidade de efeitos colaterais e aumentando sua tolerncia. H associaes que merecem particular cuidado, por seus eventuais efeitos colaterais potencialmente graves, como, por exemplo, vastatinas com fibratos ou cido nicotnico. 5. Fatores individuais que podem modificar a resposta aos hipolipemiantes So eles: a) diferentes graus na absoro e metabolismo dos diversos medicamentos; b) uso concomitante de drogas que podem alterar o perfil lipdico (bloqueadores beta-adrenrgicos, diurticos, progestognios, bebidas alcolicas; c) condio hormonal da mulher; d) tipo da hiperlipidemia; e) observncia teraputica.

V Dislipidemia em grupos especiais .

1. Crianas e adolescentes Em crianas e adolescentes com valores de lpides limtrofes e aumentados (tab. II), o perfil lipdico dever ser repetido no mnimo por duas vezes, com intervalo de duas semanas, antes que qualquer medida diagnstica ou teraputica adicional seja recomendada. Confirmada a dislipidemia, o tratamento diettico dever ser iniciado aps os dois anos de idade, com o cuidado de priorizar as necessidades energticas e vitamnicas prprias da idade, e a flexibilidade de permitir, em algumas situaes, ingesto gordurosa superior recomendada na fase I. A dietoterapia deve ser conduzida de comum acordo com o pediatra e, se necessrio, com o nutricionista. Deve-se encorajar a ingesto de fibras e desestimular a de alimentos ricos em colesterol, gordura saturada (por exemplo, hambrgueres, salsichas, cremes, chocolates, etc), bem como o uso excessivo de sal e acar refinado. Quando houver necessidade de aumentar a taxa de gordura, isto deve ser feito preferencialmente s custas de gordura monoinsaturada (vide dietoterapia nas dislipidemias), at um total de 20% do valor energtico total. A conduta teraputica inicial inclui dietoterapia e o controle de outros fatores de risco como sobrepeso, obesidade, tabagismo, hipertenso, sedentarismo e estresse. Merece ser enfatizado o estmulo a exerccios fsicos aerbicos programados, como medida teraputica adicional. Os efeitos laboratoriais da orientao diettica devem ser avaliados em seis meses; caso os objetivos no tenham sido atingidos, verificar se o problema foi falta de observncia ou refratariedade dieta. No primeiro caso, o paciente e a famlia devem ser reorientados; no segundo caso, a orientao deve ser transferida a centros de referncia. Havendo refratariedade dieta, o uso de drogas hipolipemiantes pode ser considerado, nas seguintes situaes: a) dislipidemia familiar com nveis de LDL-c >190mg/dL; b)

1 escolha

2 escolha

Associaes

nenhum medicamento utilizado vastatinas resinas fibratos c. nicotnico probucol vastatinas c. nicotnico vastatinas c. nicotnico c. nicotnico vastatinas resinas fibratos probucol vastatinas c. nicotnico ambos vastatinas c. nicotnico ambos c. nicotnico c. nicotnico

IIb

fibratos vastatinas fibratos vastatinas fibratos fibratos

III

IV V

medicamentos no tratamento dos vrios tipos de dislipidemias. Na presena de diminuio isolada de HDL-c, no recomendado o uso de medicamentos. Entretanto, deve-se estimular o controle da obesidade e diabetes, a prtica de exerccios fsicos aerbicos continuados e o abandono do vcio de fumar. As indicaes para interveno medicamentosa sobre valores elevados de Lp(a) ainda no esto definidas. 4. Associao de medicamentos No havendo resposta satisfatria teraputica diettica e a um medicamento, pode-se empregar a associao de medicamentos. Esse procedimento, alm de melhorar os re-

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antecedentes familiares de DA prematura ou, pelo menos, dois ou mais fatores de risco, com LDL-c >160mg/dL; c) na vigncia de DA manifesta, com LDL-c >130mg/dL. Atualmente, as resinas seqestrantes de cidos biliares so as nicas drogas recomendveis, por no apresentar efeitos sistmicos. Neste caso, interessante a suplementao de cido flico (5mg/dia). As vastatinas, devido pequena experincia atual, podem ser usadas em casos de hipercolesterolemia familiar grave (CT >300mg/ dL) e/ou DA manifesta, nos quais o uso das resinas foi insatisfatrio. O emprego de cido nicotnico tem sido referido por centros do exterior em nmero muito limitado de crianas. A quilomicronemia requer somente tratamento diettico (ver item IV). A finalidade do tratamento atingir valor de LDL-c <100mg/dL, sendo tolerados valores de at 130mg/dL em casos de menor risco. 2. Idosos O conceito de que no idoso (>65 anos) o controle dos fatores de risco, em particular as dislipidemias, no seria fundamental foi modificado. Sendo a DA altamente freqente aps os 60 anos de idade, em ambos os sexos, qualquer reduo do risco tem importante repercusso na sua morbidade e mortalidade. No tratamento do idoso, deve-se levar em considerao as idades biolgica e cronolgica, o perfil de longevidade familiar, a associao de outros fatores de risco comuns nessa faixa etria (HA e diabetes), a presena de DA, o estado fsico geral, as doenas crnicas associadas e as interaes medicamentosas. Estudos clnicos recentes de preveno primria e secundria sugerem que a reduo expressiva do LDL-c, em idosos, diminui significativamente a morbidade e a mortalidade por DAC. Nessa faixa etria, deve ser dada especial ateno ao afastamento de causas secundrias de dislipidemia, principalmente hipotireoidismo, diabetes e insuficincia renal crnica. Para a hipercolesterolemia, deve ser indicada inicialmente a dieta fase I da American Heart Association, com especial ateno para a ingesto calrica e as necessidades vitamnicas e minerais (clcio). As recomendaes para o tratamento farmacolgico de idosos, de ambos os sexos, so as mesmas dos adultos em geral. As vastatinas so as drogas de primeira escolha no tratamento da hipercolesterolemia. Os demais hipolipemiantes podem ser usados, levando-se em considerao a maior possibilidade de efeitos colaterais. Para a hipertrigliceridemia, o tratamento segue os mesmos princpios do adulto jovem. Igual importncia teraputica deve ser dada ao controle de outros fatores de risco, como HA e diabetes. Na escolha das drogas anti-hipertensivas, lembrar que diurticos

tiazdicos e betabloqueadores sem ASI podem ter efeitos adversos sobre o perfil lipdico, sem que isso represente uma contra-indicao formal para o uso desses frmacos. Finalmente, devemos lembrar a importncia do exerccio fsico aerbico praticado regularmente, em particular caminhadas ( 30min, 3 a 4 vezes por semana no mnimo), como medida associada para o controle dos fatores de risco, respeitadas as limitaes prprias da idade. 3. Mulheres Ao se cogitar o tratamento das dislipidemias nas mulheres deve-se, didaticamente, levar em considerao dois perodos. O 1, denominado reprodutivo, compreende a menacme (intervalo entre 20 e 35 anos) e o climatrio prmenopausal (entre 35 e 50 anos), e o 2, chamado noreprodutivo, representa o climatrio ps-menopausal (entre 50 e 65 anos). A menopausa caracteriza-se pela ltima menstruao e ocorre geralmente em torno dos 50 anos. O tabagismo o nico fator de risco conhecido e mutvel que antecipa a menopausa em cerca de dois anos. O climatrio pr-menopausal representa o perodo de reduo progressiva da produo de esterides (estrognios e progesterona) at a menopausa. O climatrio ps-menopausal, por sua vez, caracteriza-se pela insuficincia gonadal total. Coincidente com o perodo climatrico ps-menopausal, ocorre aumento significativo do risco de DAC. Um dos fatores que pode explicar tal fato seria a mudana do perfil lipdico, caracterizada essencialmente por elevao do LDL-c e diminuio do HDL-c, criando um padro praterognico. Tambm tm surgido relatos de aumento da Lp(a). As orientaes para adoo de estilo de vida adequado devem ser as habituais e sem distino de perodo. Todavia, a interveno com frmacos, quando indicada, deve seguir os seguintes critrios. Perodo reprodutivo (entre 20 e 50 anos) - Preveno primria - devido menor incidncia de DA, principalmente DAC, pode-se tolerar nvel de LDL-c at 190mg/ dL, excetuadas as mulheres com outros fatores de risco; preveno secundria (DA manifesta) - inicia-se a teraputica farmacolgica com valores de LDL-c >130mg/dL. Em relao gestao, deve-se considerar duas situaes: 1) mulher considerada de risco que deseja engravidar: deve seguir orientao diettica e, se necessrio, utilizar resinas seqestrantes de cidos biliares; 2) durante a gestao, preconiza-se somente dieta, que deve assegurar as necessidades bsicas da gestante. A contracepo hormonal oral em pacientes dislipidmicas, <35 anos, pode ser utilizada, desde que no sejam tabagistas, hipertensas, obesas, diabticas, sedentrias ou multparas, indicando-se plulas trifsicas (baixa dosagem de progestognios). Naquelas >35 anos, a contracepo hormonal oral est contraindicada.

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Perodo climatrico ps-menopausal - A reposio hormonal importante arma teraputica coadjuvante. O uso de estrognios tem sido associado reduo do LDL-c (at 25%), ao aumento do HDL-c (at 20%), diminuio de fatores pr-trombticos, como fibrinognio e Lp(a), melhora da disfuno endotelial e a outros efeitos metablicos favorveis. Pode ser observada elevao dos TG contidos nas grandes VLDL, consideradas de pouco efeito aterognico. No entanto, em mulheres com hipertrigliceridemia acentuada (>400mg/dL), o uso de estrognio por via transdrmica deve ser considerado. Alm disto, estudos epidemiolgicos observacionais sugerem diminuio do risco coronariano (em torno de 50%) e aumento da sobrevida em usurias de estrognios. Vale ressaltar que esses resultados benficos foram obtidos com o emprego preferencial de estrognios conjugados eqinos. A associao de progestognios (acetato de medroxiprogesterona, progesterona natural micronizada, acetato de ciproterona ou acetato de noretisterona) ao estrognio, em doses adequadas, com o intuito de proteo endometrial, no altera substancialmente os benefcios auferidos pelos estrognios sobre o perfil lipdico. Em mulheres histerectomizadas, dispensa-se o uso de progestognios. A reposio hormonal deve ser feita pelo ginecologista face vigilncia sobre as eventuais complicaes, mamria e uterina. No caso de existir indicao para tratamento farmacolgico em dislipidmicas, deve-se preferencialmente utilizar estrognios. Caso no sejam atingidos os nveis lipdicos desejveis, aps perodo mximo de 6 meses, associa-se um frmaco hipolipemiante. O uso de medicamentos hipolipemiantes nesse perodo, para a preveno primria, pode ser iniciado com nveis de LDL-c >190mg/dL, caso no haja outro fator de risco associado. Para a preveno secundria, nveis de LDL-c >130mg/dL devem ser considerados para o incio da teraputica, objetivando-se atingir valores <100mg/dL. 4. Portadores de diabetes melito Diabetes melito, principalmente na sua forma noinsulino-dependente, tem alta prevalncia na populao brasileira (7,6%) e um importante fator de risco independente de DAC. Na mulher, um fator de risco mais expressivo do que no homem, elevando a mortalidade por DAC em 3 a 7 vezes. Essa condio est freqentemente associada a hipertrigliceridemia, baixas taxas de HDL e taxas de LDLc normais ou discretamente aumentadas. LDL-c aumenta consideravelmente na presena de nefropatia com insuficincia renal crnica. O objetivo teraputico primrio atingir valor de LDL-c <100mg/dL e o secundrio, trigliceridemia <150mg/dL. O controle metablico adequado do diabetes pode normalizar o perfil lipdico. Se, apesar do controle adequado do diabetes e da dietoterapia antilipmica, houver necessidade do emprego de drogas, as vastatinas constituem drogas de primeira escolha. Para as elevaes de TG, devem ser usados os fibratos. O uso de

seqestrantes dos cidos biliares deve ser cuidadoso pela possibilidade de exacerbao da hipertrigliceridemia. No caso do cido nicotnico, a restrio a seu uso deve-se ao aumento da resistncia insulina e da uricemia, no observado com acipimox. No diabtico, particularmente importante o controle associado dos outros fatores de risco para diminuio mais eficaz do risco de DAC. Deve-se estar atento tambm ao tratamento de dislipidemias secundrias associadas, decorrentes principalmente do uso de drogas anti-hipertensivas, e insuficincia renal crnica. 5. Dislipidemias genticas graves Para as hiperlipemias em que a resposta dietoterapia e farmacoterapia mnima, outras medidas de tratamento (plasmaferese, LDL-aferese, anastomose ileal parcial, transplante de fgado e teraputica gnica) podem ser empregadas. Para tanto, os pacientes devem ser encaminhados a centros de referncia.

VI. Preveno de DAC

1. Estudos clnicos Preveno primria - Metanlise de seis estudos controlados de interveno diettica e/ou medicamentosa, em 12.457 homens hipercolesterolmicos sem DAC, demonstrou que a reduo mdia de 10% do CT, por quatro a cinco anos, determina freqncia de eventos coronarianos 26% menor do que a observada em controles. Esses estudos indicam que reduo de 1% de CT em hipercolesterolmicos corresponde uma reduo de 2% de eventos de DAC. O aumento da mortalidade total e a ocorrncia de neoplasias e mortes violentas, observadas em estudos iniciais, no puderam ser correlacionados diminuio do CT. Estudo clnico recente, randomizado, duplo-cego, empregando vastatina, cujo planejamento incluiu mortalidade total e por IAM, demonstrou, no grupo tratado: reduo de 20% no CT, 26% no LDL-c e 12% nos TG, e aumento de 5% no HDL-c, com diminuio significativa de 31% no risco de IAM no-fatal ou morte por DAC e de 37% na necessidade de procedimentos teraputicos invasivos, e de 22% na mortalidade total. Nesse estudo, no se verificou mortalidade excessiva por causas no cardiovasculares nos pacientes tratados. Preveno secundria - Estudos clnicos em pacientes com IAM pregresso, cujos valores do CT foram diminudos por interveno diettica e/ou medicamentosa, por mais de trs anos, demonstraram reduo significativa da mortalidade e de novos episdios da doena, quando comparados a controles. Recentemente, estudo clnico randomizado, duplo-cego com vastatina e controlado com placebo, em pacientes com DAC (80% com IAM prvio), de-

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monstrou, no grupo tratado, reduo significativa de 42% no risco de eventos coronarianos, de 30% na mortalidade global e de 37% na necessidade de procedimentos invasivos teraputicos (angioplastia e cirurgia de revascularizao). Esses efeitos associaram-se a redues significativas de 25% no CT e de 35% no LDL-c, e aumento de 8% no HDLc. A anlise de subgrupos mostrou resultados benficos, significativos, em ambos os sexos, nos idosos, hipertensos, tabagistas e diabticos. 2. Estudos angiogrficos controlados Por meio desses estudos pde-se evidenciar que, interferindo sobre os distrbios lipdicos, possvel influenciar a evoluo das leses aterosclerticas. Metanlise de 14 estudos randomizados e controlados com placebo, cujas intervenes (medicamentosas ou no) reduziram o LDLc em mdia de 26%, demonstrou, nos grupos tratadovs controle, progresso de 34% vs 50%, de no-progresso de 48% vs 41% e de regresso de 18% vs 9%, respectivamente. Fato que chamou a ateno nesses estudos foi o grande

benefcio clnico obtido no grupo tratado, bem maior do que o esperado pelos achados angiogrficos, revelando reduo mdia de eventos cardiovasculares agudos da ordem de 47%. Isso foi atribudo estabilizao da placa aterosclertica (evitando sua rotura, eroso e/ou hemorragia) e melhoria da funo endotelial. Esses estudos serviram de base para a recomendao da reduo do nvel de LDL-c para abaixo de 100mg/dL como principal objetivo teraputico. Finalizando, vale observar que os efeitos benficos demonstrados nos estudos de preveno primria e secundria comeam a aparecer entre o 1 e o 2 anos de seguimento e alcanam sua plenitude, em torno do 5 ano. O tratamento efetivo e permanente das dislipidemias pode diminuir a velocidade de progresso da placa aterosclertica, promover sua estabilizao e regresso, e evitar o aparecimento de novas leses em artrias nativas e enxertos de veia safena. Essas ocorrncias levam a grandes benefcios clnicos, com reduo da incidncia de novos eventos cardiovasculares e aumento da sobrevida.

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