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Reviso: Proteinria marcador clssico de comprometimento glomerular Proteinuria: a classic marker of disease
Ana Maria Ribeiro dos Santos, Carla Cavalheiro da Silva Lemos e Rachel Bregman

Resumo A albuminria (marcador de doena glomerular) vem sendo reavaliada quanto aos mecanismos fisiopatolgicos responsveis pelo seu aparecimento. Conceitos clssicos so revistos, e novos mecanismos so propostos. Um resumo desses estudos apresenta-se nesta reviso. Abstract The pathophysiologic mechanism of albuminuria as a marker for glomerular disease has been reassessed. Classic concepts are under review and new mechanisms have been proposed to explain the phenomenon. In this paper recent studies on the subject are reviewed.

Disciplina de Nefrologia, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, RJ, Brasil Rua Soares Cabral, 71/401, Laranjeiras 22240-070 Rio de Janeiro, RJ Rachel Bregman E-mail: bregmanr@uol.com.br

Proteinria. Membrana basal glomerular. Glicosaminoglicanos. Matriz mesangial. Proteinuria. Glomerular capillary wall. Glycosamioglycans. Mesangial matrix.

A proteinria, um marcador clssico de comprometimento glomerular, tem sido apontada como uma alterao que determina o ritmo da progresso da doena renal.1 Estudo avaliando o papel da proteinria no comprometimento glomerular de ratos e ratas portadores de Insuficincia Renal Crnica (IRC). Observou-se que a proteinria mais precoce e de maior intensidade nos ratos foi acompanhada de expanso mesangial com aumento de fibronectina, comprometimento no observado nas fmeas.2 Estudos reavaliando os conceitos relacionados seletividade glomerular tm sido realizados, e novas teorias tm surgido. Adicionalmente, alteraes podocitrias3 e falhas em uma possvel via de reabsoro tubular de protenas tambm so apontadas como responsveis pela albuminria.4 Genericamente, considera-se que a albumina retida na membrana basal glomerular (MBG) por propriedades de seletividade de carga e molculas maiores, como a IgG, por propriedades de seletividade de tamanho.5 A seletividade para tamanho do capilar glomerular foi demonstrada pelos modelos tericos baseados em estruturas limitantes da barreira de filtrao glomerular, que consistiriam de uma matriz impermevel com poros ciln-

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dricos ou aberturas retangulares ou um gel de estruturas granulares emaranhadas.6 Ainda no h consenso acerca dos tamanhos dos poros e sua distribuio ao longo da MBG, bem como sobre as alteraes que ocorrem na sndrome nefrtica. Duas teorias explicam a permeabilidade da parede do capilar glomerular. A primeira a teoria dos isosporos, que sugere que a barreira seria uma membrana perfurada por poros cilndricos do mesmo tamanho com alguns raros poros maiores. A segunda a teoria dos heteroporos, que sugere a existncia de uma distribuio log-normal de populaes de poros pequenos e outra de poros maiores.7 Um dos assuntos que despertam polmica se refere ao tipo de restrio que a albumina sofreria em sua passagem por meio da barreira de filtrao glomerular. H grupos que advogam que essa restrio ocorreria devido s propriedades de carga eltrica da MBG;8 outros sugerem que essa restrio seria devido seletividade por tamanho dos poros da MBG.9 Atualmente, essa discusso travada, uma vez que os estudos mais recentes utilizam molculas mais semelhantes albumina e indicam que o poro da MBG seria menor do que se preconizava.10 Na grande maioria dos estudos, molculas exgenas que no so reabsorvidas nem secretadas, como os dextrans, tm sido utilizadas na avaliao da seletividade da membrana do capilar glomerular. Estudo realizado com dextran neutro sugeriu que o raio dos pequenos poros no filtro glomerular seria em torno de 50 a 55 . As cargas negativas nesses poros seriam as principais responsveis pelo impedimento da passagem de albumina.7,11 Ressalta-se, entretanto, que as molculas de dextran so alongadas e muito flexveis, no refletindo as caractersticas fisiolgicas das protenas plasmticas filtradas. Assim, recentemente, passou-se a utilizar molculas esfricas na investigao da permeabilidade glomerular, como o ficoll, que mais semelhante estruturalmente albumina. Os resultados indicam que os pequenos poros podem ser na realidade menores do que previamente estabelecido, em torno de 30 . Assim, a principal restrio albumina seria o tamanho, e no, a carga.10 De acordo com a teoria de Debye-Huckel sobre interao de solutos eletricamente carregados, uma molcula carregada de 30 comporta-se como uma molcula no carregada de 37 ; da mesma forma, um poro de 45 como um no carregado de 37 .12 Visto que a albumina tem um raio de 36 e carregada negativamente, ela normalmente no seria capaz de atravessar pequenos poros ou, pelo menos, a maioria deles, e deve compartilhar a mesma via alternativa da IgG e outras macromolculas.13

A existncia da populao de poros grandes, o tamanho e a importncia desses poros ainda no esto esclarecidos. Acredita-se que, nos estados proteinricos, esses poros grandes seriam utilizados e o seu nmero tambm estaria aumentado. O tamanho dos poros maiores, de acordo com estudos clssicos, seria da ordem de 90115 ou maiores (250 ), em se tratando dos shunt pathway, cuja existncia polmica.10 Estudo recente avaliou a seletividade glomerular em sndrome nefrtica experimental, utilizando protenas endgenas de diferentes tamanhos. Clculos baseados nos dados obtidos sugerem que os poros pequenos seriam da ordem de 29 . Os dados tambm mostraram aumento da albuminria e da IgG urinria, sem aparecimento de outras protenas grandes na urina. Sugerem, portanto, que o shunt pathway no deve existir e que os poros maiores teriam um tamanho mximo igual ao da IgG ou, se forem maiores conforme preconizado pelos dados obtidos com dextran, apresentariam carga eltrica. Finalmente, mostram que, caso essas vias alternativas existam, sua contribuio para a filtrao glomerular em condies normais muito pequena, sendo no mximo de 105 da condutncia hidrulica glomerular total.9 Estudos realizados em distintas patologias que cursam com albuminria apresentam resultados conflitantes. Estudo realizado com pacientes nefrticos observou reduo do nmero de poros pequenos com concomitante aumento dos poros maiores.14 Recente estudo, em pacientes diabticos albuminricos, sugere que estes apresentam alm de alteraes no nmero de poros grandes, alteraes na seletividade por carga.15 Tencer et al, estudando modelo de nefrose por puromicina, relataram no ocorrer alterao nos poros pequenos, e sim, aumento do nmero de poros grandes.9 A participao da carga negativa na seletividade glomerular tem sido revista. H grupos que defendem a importncia da carga aninica da MBG na seletividade para albumina,8 enquanto outros sugerem que essa carga negativa no seria forte o suficiente para interferir na seletividade da filtrao da albumina.16 Os que defendem a seletividade de carga tm mostrado resultados recentes confirmando essa teoria. Um dos estudos mostra que ao perfundir-se o rim com solues fracamente inicas, alterando portanto a carga original da barreira de filtrao glomerular, ocorre diminuio da depurao fracional dos solutos eletricamente carregados. Aps reperfuso com soluo inica normal, a seletividade retorna normalidade, sugerindo que no h perda das cargas negativas, apenas alterao das mesmas. Conseqentemente, o

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modelo de poros estticos no se aplica, e provavelmente a reduo da fora inica induz a uma reduo do potencial eletroqumico da gua para dentro da membrana, ocasionando um edema que altera a filtrao de solutos.17 Outro estudo com rim perfundido in vivo utilizou lactato dehidrogenase (molcula duas vezes maior do que a albumina), carregado negativa e positivamente, e mostrou a ocorrncia de uma depurao fracional catinica maior do que a aninica, sendo que esta foi menor do que a da albumina dados esses sugerem seletividade por carga, inclusive para protenas maiores do que a albumina.8 Assim, ao que parece, se a seletividade de carga interfere na filtrao da albumina, alguns aspectos ainda devem ser melhor conhecidos, pois essa propriedade da MBG parece ser mais complexa do que se acreditava at o presente estudo. Resultados obtidos, no laboratrio deste estudo, em animais com sndrome nefrtica induzida por puromicina, mostraram uma correlao entre o nvel de proteinria e a expanso mesangial. A administrao de heparina de baixo peso molecular nesses animais no diminuiu a proteinria e no alterou a excreo urinria da IgG, sugerindo que a heparina no eficiente no tratamento dessa patologia, conforme sugerido por alguns.18 Entre os que no consideram a carga aninica da BFG como o fator de restrio filtrao da albumina, destaca-se o grupo de Comper. Segundo esses autores, a quantidade de albumina que atravessa a parede do capilar glomerular bem maior do que se acreditava; e o local responsvel pela restrio da excreo da albumina na urina seria o tbulo.4,19 Utilizando rim isolado perfundido com altas concentraes de polinions exgenos, esses autores mostraram que no ocorria alterao da depurao fracional da albumina. Mostraram, entretanto, uma reduo das cargas negativas fixas da parede do capilar glomerular, secundria ao uso dos polissacardeos exgenos, que se ligariam ao glomrulo liberando o proteoglicano heparan sulfato, mas essa alterao no interferiu no clearance fracional da albumina.16 Ainda dentre os que consideram que a restrio albumina no depende da carga, estudo recente utilizando modelo de sndrome nefrtica por puromicina mostra que a proteinria secundria a alteraes tubulares e no-glomerulares.4,19 Os autores defendem que, mesmo em condies fisiolgicas, haveria uma importante quantidade de albumina filtrada alcanando o tbulo proximal; desta, 90% seria reabsorvida, e o restante metabolizado e excretado. Em condies de proteinria, essa via de

reabsoro tubular estaria alterada.4,20 Outro mecanismo implicado na fisiopatologia da proteinria se relaciona alterao da adeso celular MBG. Estudos utilizando modelos experimentais sugerem que a fuso das clulas epiteliais, descolamento focal de podcitos da membrana basal, retrao da MBG, alteraes na integridade endotelial e estruturais da membrana basal (conseqentes presena de imunocomplexos ou anticorpos contra componentes da matriz) tm relao direta com a proteinria.21 Os podcitos, nesse contexto, tm sido avaliados quanto a sua participao na permeabilidade glomerular. Estudo utilizando modelo de proteinria espontnea em ratos no mostrou alteraes funcionais da MBG que justificassem a alterao de seletividade nesses animais. Os podcitos, entretanto, mostravam uma distribuio descontnua da tight junction protein zonula ocludens-1 (um componente do slit do diafragma glomerular), que nos ratos controles se apresentava com distribuio uniforme. O padro de distribuio anormal dessa estrutura foi tambm observado na nefrose por puromicina e em rins perfundidos com sulfato de protamina.22 Uma nova descoberta relacionada proteinria foi a nefrina, uma protena do slit do diafragma, que se encontra alterada em estados proteinricos em portadores da glomerulopatia conhecida por finish type.1 Sugere-se que essa protena poderia estar tambm alterada em outras situaes em que ocorre proteinria. Para finalizar, salienta-se que a importncia da proteinria nas doenas renais inquestionvel; adicionalmente, os conceitos clssicos quanto a sua fisiopatologia so questionados. Por meio dos dados disponveis, ainda no possvel explicar completamente seu mecanismo, entretanto, parece que um processo multifatorial, e no apenas decorrente de uma falha isolada da barreira de filtrao glomerular.

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Fonte de financiamento e conflito de interesses inexistentes.

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