Artigo de Reviso

Uso de antiinflamatrios no-hormonais durante a amamentao: quais podem ser utilizados?

Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs during breastfeeding: which can be prescribed?
Jos Luiz J. Almeida1, Fabiana Kubo2, Clovis Artur A. Silva3, Hugo Issler4

Resumo

Abstract

Objetivo: Revisar os conhecimentos disponveis sobre a passagem de drogas para o leite materno e a segurana do uso de drogas antiinflamatrias durante a amamentao. Fontes de dados: Nas bases de dados Medline, Scielo e Lilacs, foram pesquisados trabalhos em ingls, portugus e espanhol, sem limite de tempo, com os seguintes descritores: nonsteroidal anti-inflammatory drugs ou drugs em combinao com nursing, breastfeeding e lactation. Os principais livros-texto da rea de Pediatria e sites na Internet de organizaes nacionais e internacionais que apresentaram publicaes sobre o tema foram tambm revisados. Sntese dos dados: Diversos fatores influenciam a passagem de drogas para o leite. Estes fatores podem ser quantificados por certas equaes; porm, h pouca informao disponvel para a maior parte das drogas comercializadas no Brasil. No caso dos antiinflamatrios, sabe-se que a maioria deles apresenta baixa transferncia para o leite, porm alguns possuem meia-vida longa e podem se acumular no organismo da criana amamentada. Tais drogas so, em geral, seguras para tratamentos de curta durao, mas podem apresentar eventos adversos com o uso crnico. Concluses: Os antiinflamatrios so substncias seguras para uso durante a lactao (especialmente em tratamentos de curta durao). No entanto, o mdico que prescreve o medicamento deve avaliar cada fator que influencia a exposio do lactente droga e, juntamente com a me, considerar a relao risco-benefcio. Palavras-chave: Antiinflamatrios no-esterides, amamentao, artrite, medicamento.

Objective: To review available knowledge regarding drug transfer to the milk and safety of nonsteroidal anti-inflammatory drugs use during breastfeeding. Data sources: Medline, Scielo and Lilacs databases were searched, without limit of time and with the following terms: nonsteroidal anti-inflammatory drugs or drugs in combination with nursing, breastfeeding and lactation. The languages used were: Portuguese, English and Spanish. Besides, standard textbooks of Pediatrics and homepages of national e international organizations that had publications about the issue were also reviewed. Data synthesis: Several factors can influence the drug transfer to human milk. These factors can be quantified, although there is poor available information about the majority of drugs commercialized in Brazil. In the case of antiinflammatory drugs, the greatest part of them presents a low transfer rate to milk, despite the fact that some substances have a long half-life, carrying a possible risk of accumulation in the infant body. Such drugs are, in general, safe for breastfeeding use, especially considering short-term treatments. Some medication of this class could lead to adverse with their chronic use. Conclusions: Anti-inflammatory are safe substances to be taken during breastfeeding (especially during short-term treatments). However, the doctor who prescribes them should evaluate the factors that might influence the exposure of infants to these drugs and, along with the mother, consider the risk-benefit ratio. Key-words: Anti-inflammatory agents, non-steroidal, breastfeeding, arthritis, drug.

Acadmico da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP) 2 Acadmica da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo 3 Professor-Colaborador e Doutor em Medicina pela FMUSP. Responsvel pela Unidade de Reumatologia Peditrica do Departamento de Pediatria da FMUSP 4 Professor-Doutor do Departamento de Pediatria da FMUSP Endereo de correspondncia:
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Jos Luiz J. de Almeida Rua Ernesto Paglia, 29 Butant CEP 05547-020 So Paulo (SP) E-mail: josluizalmeida@yahoo.com.br Recebido em: 4/11/2005 Aceito em: 13/2/2006

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Introduo
A classe de medicamentos conhecida como antiinflamatrios no-hormonais (AINHs) inclui vrias substncias qumicas diferentes, com graus variveis de efeito analgsico, antiinflamatrio e antitrmico. So frmacos inibidores da enzima ciclo-oxigenase (COX) classificados em grupos de acordo com a sua estrutura qumica(1). A COX responsvel pela produo de prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclina, metablitos do cido araquidnico e mediadores de diversos processos inflamatrios(2). A primeira etapa da formao desses derivados no cido araquidnico a formao da PGH2 (prostaglandina H2), a qual transformada em PGD2, PGE2, PGF2alfa, PGI2 (prostaciclina) e TBA2 (tromboxano). As prostaglandinas so substncias que apresentam tanto funes fisiolgicas (como manuteno da integridade de mucosas e da microcirculao), como funes associadas inflamao (como febre)(2). Existem duas isoformas da enzima COX: COX-1 e COX-2. A isoforma COX-1 est presente em quase todos os tecidos, apresenta papel fisiolgico importante e enzima constitutiva, ou seja, expressa de forma constante nos diversos tecidos corporais. Por outro lado, a isoforma COX-2 considerada indutiva, ou seja, expressa somente em certas situaes, como a inflamao(2). Tal fato, porm, controverso e estudos recentes indicam que a COX-2 tambm pode estar presente em tecidos normais(3). Os AINHs mais antigos so inibidores inespecficos da COX, ou seja, podem atuar em qualquer uma das isoformas(4). Atualmente, existem os frmacos inibidores especficos ou seletivos da COX-2. Os AINHs desta categoria so medicamentos mais potentes e, habitualmente, possuem menos eventos adversos, principalmente em relao ao trato gastrintestinal(5). Porm, existe uma grande discusso atual sobre a segurana dos mesmos no que se refere ao uso crnico, particularmente quanto aos eventos cardiovasculares: infarto agudo do miocrdio e acidente vascular cerebral(5). De acordo com a potncia de inibio da COX-1 e COX-2, os AINHs podem ser classificados em trs grandes grupos: o primeiro o dos inibidores potentes da COX-1 (tais como aspirina, indometacina e ibuprofeno); o segundo o dos inibidores seletivos da COX-2, ou seja, apresentam uma afinidade maior para a inibio da COX-2, mas tambm atuam na COX-1 (tais como piroxicam e diclofenaco); e o terceiro grupo o dos inibidores especficos da COX-2, ou seja, praticamente no tm ao sobre a COX-1 (celecoxibe, rofecoxibe, etoricoxibe, entre outros)(1).

Durante o perodo de lactao, diversas situaes podem resultar em necessidade de tratamento farmacolgico da nutriz com AINHs. Muitas informaes disponveis sobre a segurana destes medicamentos so baseadas em relatos de casos espordicos de eventos adversos, nem sempre possveis de serem relacionadas ingesto dos medicamentos, em estudos abertos com um pequeno nmero de pacientes ou em estudos experimentais com animais(6). A Organizao Mundial da Sade (OMS) recomenda o aleitamento materno exclusivo at 6 meses e continuado at 2 anos de idade ou mais, complementado, oportunamente, com alimentos nutricionalmente adequados e seguros(7). A primeira preocupao da me que amamenta se ter de interromper este processo quando necessitar de tratamento medicamentoso, como ocorre com doenas que exigem uso crnico de AINHs, por exemplo, na artrite idioptica juvenil, espondiloartropatias e artrite reumatide, entre outras. Por outro lado, privar o lactente de todos os benefcios nutricionais, imunolgicos, afetivos, econmicos e sociais associados lactao tambm deve ser fonte de preocupao para todos os mdicos. Estudos indicam que o risco de exposio a medicaes maternas nos lactentes tem valor de destaque dentre os fatores responsveis pelo abandono precoce da amamentao(8-12). No estudo transversal realizado por Lamounier et al(10) nas maternidades de Belo Horizonte, constatou-se que 96,2% das purperas receberam prescrio de medicamentos. Desse total, 77,8% utilizaram AINHs, tais como diclofenaco, dipirona, paracetamol e tenoxicam. comum ler nas bulas dos remdios que determinado medicamento contra-indicado durante a lactao. No entanto, tal proposio pode significar apenas uma manobra de defesa dos laboratrios contra futuros problemas jurdicos, caso algum lactente venha a ser prejudicado pelo uso materno da medicao. Por sua vez, muitos mdicos no esto bem informados a respeito desta questo e preferem simplesmente indicar a suspenso da amamentao com base no princpio de no-maleficncia. Considerando-se todas as vantagens do aleitamento materno, os riscos para o lactente de uma me nesta situao devem ser sempre pesados contra os benefcios de continuar a amamentao. O mdico que prescreve um AINH deve se esforar para compatibilizar as duas necessidades: amamentao e uso dos medicamentos. Para verificar a segurana de um frmaco durante a amamentao, precisa-se conhecer a farmacocintica da substncia e os mecanismos gerais responsveis pela passagem da molcula para o leite(13-15).

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Neste contexto, o objetivo deste artigo revisar as principais informaes disponveis sobre os mecanismos de passagem de drogas para o leite materno e a segurana do uso de AINHs durante a amamentao. Atravs das bases de dados Medline, Scielo e Lilacs foram pesquisados, sem limite de tempo, artigos em portugus, ingls e espanhol. Os descritores empregados foram nonsteroidal anti-inflammatory drugs e drugs, em combinao com nursing, breastfeeding e lactation. Foram tambm pesquisados os principais livrostexto na rea de Pediatria e sites na Internet de organizaes nacionais e internacionais que apresentaram publicaes sobre o tema, tais como United Nations Childrens Fund (Unicef) OMS e Ministrio da Sade do Brasil. Como regra geral, a criana pode receber certos frmacos durante a lactao, porm estes devem ser administrados na dose teraputica mais baixa e no menor tempo possvel. Deve-se tambm utilizar exclusivamente drogas conhecidas, com meia-vida curta e cujas concentraes no leite sejam desprezveis(11,13). Atualmente, com a disponibilidade de tcnicas analticas mais avanadas para dosagem de frmacos, sabe-se que apenas pequenas concentraes de diversas drogas so encontradas no leite materno. No entanto, ainda h desconhecimento sobre os eventos adversos dessas baixas concentraes para os neonatos e lactentes(15). A transferncia de substncias para o leite materno ocorre basicamente por dois mecanismos: difuso passiva e transporte ativo(15,16). Essa passagem depende de diversos fatores: aqueles relacionados ao leite materno, os relacionados aos AINHs, fatores maternos e os peculiares ao lactente. Os fatores relacionados ao leite materno so aqueles que dependem da composio especfica do leite, por exemplo, o teor de lpides. Os fatores maternos incluem a eliminao heptica e renal, a dose e a durao do tratamento e a via de administrao do medicamento. Por sua vez, os fatores relacionados ao lactente so: idade, absoro da droga, eliminao heptica e volume de leite ingerido. Por fim, os fatores relacionados aos AINHs incluem suas propriedades fsico-qumicas e farmacocinticas, tais como: pKa (log negativo da constante de dissociao de um cido fraco), solubilidade em gua e lpides, tamanho da molcula, biodisponibilidade, ndice de ligao a protenas plasmticas e meia-vida da droga(14,15).
Fatores relacionados ao leite materno

pronunciadamente nas concentraes de lpdes e protenas e podem modificar a passagem de drogas, como os AINHs, do plasma para o leite(17,18).
Fatores relacionados ao organismo materno

Qualquer doena que reduza a capacidade metablica materna pode aumentar a exposio do lactente aos frmacos. Dessa forma, mes com doenas hepticas ou renais devem ser avaliadas com cautela, quando necessitarem de tratamento farmacolgico com AINHs. A via de administrao do AINH tambm importante em termos da concentrao plasmtica que a droga atinge no organismo materno. Sabe-se que substncias aplicadas topicamente ou inaladas no atingem nveis plasmticos significativos e, conseqentemente, seus nveis no leite materno so praticamente nulos(19). Outro fator materno que merece destaque a fase da lactao. Durante os primeiros dias aps o parto, molculas presentes no sangue materno passam mais facilmente para o leite devido ao maior espao intercelular que separa as clulas dos alvolos mamrios (tambm conhecidas como lactcitos) dos vasos sanguneos, favorecendo a passagem dos AINHs para o lactente. Com a progresso da lactao, esses espaos vo se ocluindo(14).
Fatores relacionados aos AINHs

A composio qumica do leite materno pode sofrer variaes de acordo com a fase da lactao (colostro e leite maduro), assim como com a fase da mamada (incio da mamada e final da mamada). Tais variaes ocorrem mais

Quanto menor o peso molecular do medicamento, mais facilmente ele pode passar atravs dos poros das clulas endoteliais e atingir o leite materno. Da mesma forma, como o pH lcteo menor do que o plasmtico, de acordo com a equao de Henderson-Hasselbach, frmacos que so bases fracas tambm tendem a se acumular no leite materno(14). por isso que a razo leite/plasma maior para bases fracas do que para cidos fracos. Neste sentido, os AINHs so, em sua maioria, cido fracos, apresentando baixas razes leite/plasma. Outro fator importante a taxa de ligao a protenas plasmticas: quanto menor a afinidade de uma molcula por protenas do plasma, mais facilmente esta pode passar para o leite. Frmacos lipossolveis atravessam a membrana plasmtica celular lipoprotica e chegam ao compartimento lcteo com grande facilidade. Por sua vez, drogas com meiavida longa ou que possuem metablitos ativos permanecem na circulao por mais tempo e tm maior chance de passar para o leite da me. Os metablitos do tipo hidrxi ou metil tendem, por exemplo, a ser mais estveis no estmago dos lactentes(20). Por outro lado, os derivados do tipo glucorondeo podem ser clivados e originar outras substncias ativas. Por isso, h autores(20) que sugerem evitar drogas que apresentem metablitos ativos do tipo glucorondeo.

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Outro aspecto a ser ressaltado o pico de nvel srico do AINH. Em geral, o pico srico coincide com o pico no leite materno. Conhecendo este fato, a me pode no amamentar na fase de maior concentrao srica da droga no seu organismo (informao usualmente disponvel nas bulas dos medicamentos), reduzindo assim a exposio do lactente. Alguns autores(14,15) sugerem que o medicamento (por exemplo, o AINH) deva ser ingerido pela me imediatamente antes da amamentao e a prxima mamada deva ser administrada pelo menos uma meia-vida aps a ingesto do remdio. Nesse caso, considerando que o tempo de uma mamada varia de 10 a 20 min, a concentrao srica materna da droga estaria apenas comeando a subir quando o lactente est encerrando sua alimentao. Por outro lado, vrios autores(13,21) recomendam que a me receba o medicamento logo aps o trmino de uma mamada. Por fim, sabe-se que a absoro dos AINHs pelo lactente diretamente proporcional biodisponibilidade do AINH utilizado.
Fatores relacionados ao lactente

Quantificao da passagem de drogas para o leite

A propriedade que mais influencia a farmacocintica de uma droga a capacidade oxidativa heptica, a qual geneticamente determinada. Uma considervel parcela dos AINHs metabolizada pelas enzimas do citocromo P450 (CYP2C9 ou CYP2D6). A atividade destas enzimas permite dividir a populao em grandes metabolizadores (extensive metabolisers EM) ou pequenos metabolizadores (poor metabolisers PM). A atividade biolgica destas duas enzimas ocorre em diferentes velocidades. Em geral, suas funes biolgicas so semelhantes s do adulto entre o segundo e o terceiro ms de vida(22). No entanto, se uma criana um PM, sua capacidade de metabolizar a droga ser sempre menor que a da populao geral da mesma idade. Da mesma forma, a taxa de filtrao glomerular do neonato s atinge valores semelhantes do adulto entre 2 e 5 meses de vida. Portanto, devido relativa ineficcia dos sistemas heptico e renal dos neonatos, os eventos adversos de frmacos nesta idade so maiores. Se o recm nascido for pr-termo, tais eventos adversos se intensificam sobremaneira(23). De acordo com Hale et al(8), os lactentes podem ter trs graus de risco para eventos adversos secundrios ao uso de medicamentos: baixo risco (entre 6 e 18 meses de idade), risco moderado (abaixo de 6 meses) e alto risco (prematuros ou portadores de doenas graves, como hrnia diafragmtica congnita). Por fim, a exposio do lactente aos medicamentos excretados no leite materno depende tambm do tempo de suco e do intervalo entre as mamadas(24).

Existem diversas medidas utilizadas para quantificar a exposio de lactentes aos medicamentos maternos, como os AINHs. As mais utilizadas so: razo leite/plasma, dose absoluta e dose relativa no lactente. Tais mtodos quantitativos adquirem maior importncia quanto maior for o tempo de uso do medicamento pela me. A razo leite/plasma definida como a razo entre as concentraes da droga no leite e no plasma materno. Para a dosagem desse valor no leite humano, o mesmo deve estar ultrafiltrado e em estado de equilbrio. No entanto, os valores conhecidos em geral so derivados de dados experimentais. O principal problema desta medida o emprego de valores fixos para calcul-la. Porm, as concentraes de medicamentos no leite e plasma materno so flutuantes. Begg et al(25) publicaram um modelo para prever a razo leite/plasma de uma droga, conhecendo-se apenas seu pKa, o ndice de ligao a protenas plasmticas e o coeficiente de partio no sistema octanol-gua. Na determinao desse valor, uma razo maior que a unidade pode no ser problema se a droga no for absorvida pelo lactente ou se a sua concentrao no plasma da me for muito baixa. A dose absoluta no lactente calculada pela multiplicao da concentrao no leite pelo volume de leite consumido. O principal problema deste mtodo que a concentrao lctea de muitas drogas ainda desconhecida. Por sua vez, o volume de leite ingerido pode variar naqueles lactentes que recebem complementao do aleitamento, mas, em geral, estimado em 150 mL/kg/dia(9). A dose relativa no lactente a razo (expressa em porcentagem) entre a dose no lactente e a dose materna. As respectivas doses devem estar em mcg/kg/dia. Essa medida expressa a frao do medicamento materno que atinge a criana. A principal falha que seu clculo parte do princpio que me e lactente tm a mesma capacidade de metabolizao da droga(9).
Consideraes sobre os AINHs mais utilizados na amamentao

A Academia Americana de Pediatria (AAP) tem divulgado diversos consensos sobre a utilizao de drogas durante a fase de aleitamento, sendo o ltimo publicado em 2001(21). A principal limitao das publicaes da AAP que no incluir um grande nmero de AINHs utilizados na prtica clnica diria do Brasil. De acordo com Chaves et al(14), apenas 15% das drogas comercializadas no Brasil foram citadas na publicao da AAP. Alm disso, o ltimo consenso no tece proposies sobre a dosagem segura e se existe alguma

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idade especfica em que cada medicamento deva ser evitado. Adicionalmente, h pouca informao disponvel sobre a segurana da utilizao crnica da droga. No nosso meio, os principais AINHs utilizados pela nutriz e os eventos adversos nos lactentes relacionados utilizao destas drogas esto listados na Tabela 1 e ressaltados a seguir.
Salicilatos

Neste grupo de AINHs, incluem-se os cidos e steres saliclicos. O principal representante da categoria o cido acetilsaliclico (AAS). Outros raramente utilizados so

o diflunisal e o benorilato(1). At a dcada de 1970, o AAS era o AINH mais utilizado em todo o mundo; porm, aps ter sido descoberta sua associao com a sndrome de Reye, a utilizao do frmaco foi reduzida em diversos pases da Europa e nos EUA. No entanto, a substncia ainda largamente utilizada no Brasil. Os salicilatos apresentam uma farmacocintica no-linear. Dessa forma, sua meia-vida s calculada em doses baixas e varia de 5 a 30 horas. Apesar disso, estes frmacos so excretados no leite materno em baixas concentraes(17). Sua razo leite/plasma varia de 0,03 a 0,2. A porcentagem de

Tabela 1 Utilizao dos antiinflamatrios no-hormonais na amamentao

AINH Salicilatos

Uso a curto prazo sim (com moderao) sim sim

Uso crnico no

Vantagens baixa passagem para o leite baixa passagem para o leite baixa passagem para o leite, meia-vida curta, ausncia de metablitos ativos baixa passagem para o leite baixa passagem para o leite, ausncia de metablitos ativos baixa passagem para o leite, meia-vida curta, ausncia de metablitos ativos baixa passagem para o leite

Desvantagens meia-vida longa, metablitos ativos metablitos ativos nenhuma

Eventos adversos descritos em lactentes em amamentao acidose metablica(27) prpura trombocitopnica(28) cianose(33) no h

Dipirona Ibuprofeno

sim sim

Naproxeno Flurbiprofeno

sim sim

sim (com moderao) sim

meia-vida longa poucos estudos

hematria, enterorragia, anemia e sonolncia(38) no h

Diclofenaco

sim

sim

poucos estudos

no h

Piroxicam

sim

sim (com moderao)

Tenoxicam Indometacina

sim sim

sim (com moderao) sim (com moderao) no sim no

baixa passagem para o leite, baixa passagem para o leite baixa passagem para o leite, meia-vida curta baixa passagem para o leite, meia-vida curta baixa passagem para o leite

meia-vida longa, metablitos ativos, poucos estudos meia-vida longa meia-vida longa, metablitos ativos poucos estudos nenhuma poucos estudos

no h

no h convulso(45)

cidos fenmicos Paracetamol Celecoxibe

sim (exceto mefenmico) sim sim

no h exantema cutneo(50) no h

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exposio do lactente tambm pode variar de 0,3 a 8,1% da dose materna ajustada por peso(15). O AAS apresenta um metablito ativo do tipo glucorondeo, que pode aumentar a exposio da criana ao frmaco. O pico de concentrao no leite ocorre entre 3 e 9 horas aps a ingesto pela me. Os recm-nascidos so capazes de degradar e excretar AAS, porm o fazem de forma mais lenta que os adultos(26). H pelo menos um relato de acidose metablica provavelmente secundria transmisso de salicilatos pelo leite materno em um neonato de 16 dias. A me do lactente em questo estava tomando uma dose diria de 3,9g de aspirina e uma concentrao de 240 mg/L foi encontrada no soro da criana(27). Eventos adversos hematolgicos tambm tm sido relatados, como um caso de prpura trombocitopnica secundrio ao uso de AAS(28). Pela presena de concentrao srica significativa de salicilatos em lactentes e pelos possveis eventos adversos descritos, Janssen recomenda que nutrizes evitem doses elevadas de AAS(29). Em um estudo prospectivo realizado em 1993, 838 mulheres em perodo de amamentao foram acompanhadas por um tempo mdio de 11,7 semanas. Todos os medicamentos que tomavam e os possveis efeitos adversos ocorridos nos lactentes foram monitorados. Do total, 15 mes referiram uso de AAS neste perodo e nenhum evento adverso foi relatado(30). O relatrio da OMS de 2003 considera que essas drogas devem ser usadas apenas esporadicamente(31). Por sua vez, a AAP sugere que os salicilatos sejam empregados com cautela em mulheres que esto amamentando, sendo prefervel a prescrio de outras drogas analgsicas(21). Segundo o Ministrio da Sade, os salicilatos so compatveis com a amamentao, mas deve-se evitar o uso prolongado e o lactente deve ser observado para eventos adversos, tais como: anemia hemoltica, tempo de sangramento prolongado e acidose metablica(32). Considerando-se a sua meia-vida longa e o risco de acmulo do medicamento em lactentes, a amamentao deve ser interrompida em casos de uso crnico.
Dipirona

et al(35), trata-se de droga segura para tratamento de curta durao, embora seu efeito a longo prazo seja incerto. A AAP e o Ministrio da Sade tambm incluem esta droga dentre as compatveis com a amamentao, porm fazem ressalva quanto ao tratamento crnico da nutriz.
Ibuprofeno, naproxeno e flurbiprofeno

A dipirona o analgsico no opiide mais utilizado no Brasil, com pequeno efeito antiinflamatrio. Eventos adversos em lactentes de mes em tratamento com este frmaco so limitados. Existe a descrio de apenas um caso no qual um lactente teve um episdio ciantico atribudo droga(33). As concentraes no plasma e no leite materno so semelhantes. Todos os seus metablitos desaparecem no leite 48 horas aps a ltima dose(34). De acordo com Bar-Oz

So substncias classificadas como cidos propinicos. Os mais utilizados so: ibuprofeno, naproxeno, carprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, oxaprozin e suprofeno(1). O ibuprofeno tem uma razo leite/plasma que varia de 0,008 a 0,06 e uma meia-vida curta, de 2 horas. Em mulheres que receberam 400 mg de ibuprofeno a cada 6 horas por 24 horas foram detectadas pequenas concentraes em amostras de leite materno, sugerindo que, por dia, menos de 1 mg excretado no leite materno(36). Em outro estudo(37), 10 amostras de leite foram coletadas de uma mulher submetida cirurgia maxilar. Durante 40 horas, a paciente havia ingerido 2400mg da droga. A concentrao mais alta das 10 amostras foi 0,18 mg/L. Ito et al(30) evidenciaram que, em 21 mes que usaram ibuprofeno na amamentao, no houve evento adverso. Assim sendo, o ibuprofeno considerado seguro para a amamentao por ter uma meia-vida reduzida, baixa passagem para o leite materno, ausncia de metablitos ativos e de eventos adversos relatados(21,31,32). O naproxeno tambm minimamente transportado para o leite materno, com razo plasma/leite de 0,01. A dose relativa para o lactente 2,8% da dose materna. Esta droga tambm foi encontrada na urina dos lactentes. Existe o relato de um recm-nascido com 7 dias de vida, que desenvolveu hematria, sangramento intestinal prolongado e anemia aguda, enquanto a me estava em tratamento com naproxeno(38). No entanto, o possvel papel do medicamento neste quadro clnico foi questionado. No estudo prospectivo de Ito et al(30), 20 mulheres afirmaram usar o naproxeno e, durante o perodo observacional, ocorreram trs eventos adversos nos lactentes, dos quais dois relacionaramse presena de sonolncia. No entanto, devido sua baixa passagem para o leite, a AAP e o Ministrio da Sade consideram o naproxeno compatvel com a amamentao(17,21,32). Apesar da meia-vida longa, de 10 horas, o naproxeno considerado uma droga segura para a amamentao. Por sua vez, as recomendaes para uso deste AINH devem ser similares s dos salicilatos, ou seja, utilizao apenas espordica e interrupo da amamentao em caso de necessidade de uso crnico. O flurbiprofeno apresenta meia vida curta (3 horas em adultos) e no conta com metablitos ativos. Sua razo leite/

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plasma varia de 0,008 a 0,028. A dose relativa no lactente de 0,3. Considerando a baixa passagem para o leite e a meiavida curta, pode-se considerar o flurbiprofeno compatvel com a amamentao para uso em curto e longo prazo. A nica ressalva que existem poucos estudos em relao a esta droga e ela menos popular que as anteriores(1).
Diclofenaco

se tratar de uma droga com baixa passagem para o leite, no existe contra-indicao ao uso em curto prazo em nutrizes. No entanto, seu uso em longo prazo deve ser evitado devido aos poucos estudos existentes e sua elevada meia-vida.
Indometacina

O diclofenaco pertence ao grupo dos cidos acticosfenilacticos. Outros representantes deste grupo incluem o alclofenaco e o fenclofenaco. Da mesma forma que o ibuprofeno, o diclofenaco apresenta concentrao no leite materno abaixo do nvel de deteco e metabolizado pela enzima CYP2C9. Sua dose relativa para o lactente de apenas 0,7%(39). Dados no publicados e citados no artigo de Todd et al (40) indicam que as concentraes do diclofenaco no leite humano na dose de at 100 mg/dia so indetectveis, j a dose de 150 mg/dia determina uma concentrao lctea de 100 mcg/L. Este AINH, por ter meia-vida reduzida (1-2 horas) e no possuir metablitos ativos, considerado compatvel com a amamentao, podendo ser utilizado em situaes agudas ou crnicas(41).
Piroxicam e tenoxicam

So substncias do grupo dos oxicams, assim como o sudoxicam, o isoxicam e o meloxicam. O piroxicam semelhante ao diclofenaco na sua farmacocintica. Apresenta uma das maiores meia-vida de todos os AINHs, entre 20 e 70 horas, com razo leite/plasma entre 0,01 e 0,03. Ostensen(16) evidenciou que, aps o uso deste AINH na dose de 20 mg/dia por quatro meses, no foi detectada concentrao mensurvel no leite materno. Outro trabalho, realizado por Ostensen et al(42), mostrou situao semelhante com doses de 40 mg/dia. Uma desvantagem do piroxicam que apresenta um metablito ativo do tipo glucorondeo e, dessa forma, a exposio para o lactente pode ser maior do que presumem os dados farmacocinticos. Considerando a sua elevada meia-vida, a limitada informao disponvel sobre seus eventos adversos e a presena de metablito ativo, mais apropriado utilizar outros AINHs durante o aleitamento, especialmente se for necessrio um tempo de tratamento materno prolongado. A AAP e o Ministrio da Sade consideram este medicamento seguro para a amamentao, porm a AAP faz a ressalva em relao ao uso crnico(21,32,41). O tenoxicam tambm tem uma meia-vida de eliminao muito longa (70 horas em adultos). A excreo deste frmaco foi investigada em apenas um estudo(15). A razo leite/plasma varia de 0,011 a 0,044 e a dose relativa de 0,5 a 2,3%. Por

A indometacina faz parte do grupo dos cidos carbo e heterocclicos. Outros AINHs semelhantes incluem: etodolac, sulindac e tolmetin. Este AINH possui uma meia-vida longa em neonatos, variando de 14 a 20 horas(43). Segundo Rathmell et al (44), a indometacina deve ser evitada em mulheres que esto amamentando pelo risco de convulso evidenciada em um lactente de 7 meses(45) e devido nefrotoxicidade documentada em neonatos que recebem a droga para tratar a persistncia do ducto arterioso(46). No entanto, alguns autores acreditam que a indometacina segura para amamentao(47). Atualmente, sabe-se que sua passagem para o leite baixa, com razo leite/plasma de 0,37. Em um estudo com 16 mulheres em fase de lactao e em tratamento com indometacina, no foi possvel detectar a droga no leite materno de nove delas(48). De acordo com este estudo, um lactente fica exposto a apenas 0,07 a 0,98% da dose materna ajustada por peso. Apesar de raros relatos de eventos adversos com o uso deste AINH, a AAP e a OMS consideram a droga segura durante a lactao(21,31). Entretanto, o Ministrio da Sade recomenda uso criterioso da indometacina durante a lactao, com utilizao durante o menor tempo e na menor dose possvel e monitorao clnica e laboratorial do lactente. A indometacina deve ser usada, preferencialmente, em tratamentos de curta durao(34).
cidos fenmicos

Fazem parte desta categoria os cidos flufenmico, mefenmico e meclofenmico. Semelhante ao flurbiprofeno, so drogas menos populares. A meias-vida dessas substncias varia de 4 a 6 horas e a dose relativa para o lactente inferior a 1%. Entretanto, deve-se monitorar o surgimento de diarria em lactentes que esto recebendo leite de mes em tratamento com cido mefenmico, pois este distrbio um evento adverso comum droga(15). Considerando a presena dos eventos acima e a escassez de estudos em relao a este grupo de AINH, recomenda-se o uso dos fenmicos apenas para tratamentos de curta durao, com exceo do cido mefenmico, que no deve ser usado em nenhuma ocasio em mes que esto amamentando(1).

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Uso de antiinflamatrios no-hormonais durante a amamentao: quais podem ser utilizados?

Paracetamol (acetaminofeno)

Esta droga apresenta uma meia-vida no lactente de 2,8 horas. Apenas 0,04 a 0,23% da dose materna de paracetamol excretada para o leite materno(49). O pico srico ocorre entre 1 e 2 horas aps a ingesto, sua razo leite/plasma varia de 0,7 a 1,3 e a meia-vida no leite tambm semelhante do plasma(49). Ito et al(30) observaram, em seu estudo prospectivo, que 43 mes referiram uso de paracetamol durante o perodo analisado e nenhum evento adverso foi constatado. O nico relato de eventos adversos do paracetamol foi publicado em 1985, em um lactente que desenvolveu exantema cutneo e que regrediu 24 h aps a suspenso do medicamento pela me(50). As leses reapareceram duas semanas depois, quando a me retomou o tratamento com a droga. Apesar disso, a AAP, a OMS e o Ministrio da Sade consideram esta droga segura durante a amamentao, inclusive para uso crnico(21,31,32,41).
Inibidores especficos da COX-2

de drogas durante a amamentao, o autor sugere que o celecoxibe deva ser usado preferencialmente em tratamentos de curta durao.

Concluso
O mdico que prescreve AINHs para uma nutriz deve sempre ponderar a respeito dos seguintes aspectos: A real necessidade do uso do AINH e se uma droga j liberada para uso em neonatos e lactentes. A droga com menores eventos adversos deve ser escolhida, privilegiando o AINH com excreo no leite materno reduzida ou ausente, que no possua metablitos ativos e cuja meia-vida seja reduzida. Em caso da necessidade do AINH e deste apresentar riscos para o feto, deve-se aferir a concentrao no sangue do lactente. prefervel a terapia tpica oral e parenteral. Evitar preparaes que contenham combinaes de mais de um AINH, pois h potencializao de eventos adversos. Orientar a me a estar alerta em relao a possveis eventos adversos no lactente. Deve-se administrar o AINH logo aps a amamentao ou antes do perodo de sono mais prolongado do lactente, reduzindo o risco de transmisso para o leite materno. Retirar e estocar o leite em casos de interrupo temporria da amamentao. A melhor maneira de faz-lo por ordenha manual em frasco limpo. Poder ser armazenado no congelador ou freezer por at 30 dias e no refrigerador em torno de 24 horas, caso o leite se destine ao uso dirio. Quando pasteurizado, poder ser armazenado em freezer por at 6 meses. Em poucas ocasies h contra-indicao formal do uso de AINHs na amamentao. Habitualmente, estas so drogas seguras durante a lactao, especialmente em tratamentos de curta durao. No entanto, deve existir, para cada situao, a ponderao da necessidade do uso, da opo pelo medicamento mais seguro e pelo horrio mais adequado. Entre os AINHs considerados garantidos, quando prescritos por perodos curtos de tempo nas mulheres que esto amamentando, destacam-se: AAS, ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, indometacina, piroxicam, dipirona, paracetamol, tenoxicam, cidos fenmicos (exceto o mefenmico) e celecoxibe. Para uso crnico, recomenda-se utilizar preferencialmente: paracetamol, ibuprofeno ou diclofenaco.

Os inibidores especficos da COX-2 so classificados no grupo dos coxibs. Existem, no momento, duas geraes desses medicamentos. Os primeiros COX-2 utilizados foram o celecoxibe (uma sulfonamida) e o rofecoxibe (uma metilsulfona), sendo o ltimo retirado do mercado no Brasil e em outros pases devido suspeita de cardiotoxicidade em pacientes que faziam uso crnico do medicamento51,52. Outros COX-2 incluem a etoricoxibe (outra metilsulfona), o lumiracoxibe (um cido arilactico) e o valdecoxibe, este ltimo tambm com a venda proibida por eventos cardiovasculares e cutneos. Os inibidores especficos da COX-2 so AINHs potentes e que revolucionaram o tratamento de diversas doenas reumatolgicas. Como atuam somente na segunda isoforma da COX, considerada a isoforma pr-inflamatria, tais medicamentos tendem a apresentar menos eventos adversos. Por serem novos, ainda h pouca informao disponvel sobre sua segurana durante a amamentao. Em estudo pioneiro realizado por Hale et al(53), a razo leite/plasma encontrada para o celecoxibe foi 0,23, variando de 0,15 0,31. A dose de exposio do lactente corresponde a 0,3% da dose materna ajustada por peso. A sua meia-vida alta, em torno de 11 horas. Em um paciente, relatado por Knoppert et al(54), foi encontrada uma concentrao lctea do celecoxibe de 133 mcg/L, sendo 100 mg/dia a dose materna administrada. Considerando a sua elevada meia-vida, a possibilidade de leso cardiovascular advinda do uso crnico e a escassez de informaes sobre essa classe

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Jos Luiz J. Almeida et al.

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