BloodBrain-Barrier (BBB) = Barreira Sangue - Crebro = Barreira HematoEncefalica.

Resumo: Danos traumticos ao sistema nervoso central destroem a barreira hemato-encefalica e provocam a invaso de clulas hematognicas no tecido neural. Leuccitos, macrfagos e linfcitos invasores secretam varias citocinas no sistema nervoso danificado que induzem uma reao inflamatria resultando em: Degenerao neural local, Formao de uma cavidade cstica e ativao das clulas gliais em torno do local da leso. Como consequncia desse processo dois tipos de tecidos cicatriciais so formados no local da leso. Um deles uma cicatriz glial, que consiste de astrocitos reativos, micrglias reativas e clulas percursoras da glia. O outro uma cicatriz fibrosa formada por fibroblastos que invadiram o local da leso pelas meninges adjacentes e clulas perivasculares. Na superfcie os astrocitos reativos e os fibroblastos interagem para formar um tecido organizado, o glia limitans. O astrocito tem um papel protetor reconstruindo a barreira hemato-encefalica, prevenindo a degenerao neural e limitando a propagao do dano. Enquanto muita ateno dada aos efeitos inibitrios do componente astrocitario das cicatrizes na regenerao do axnio esse resumo abrange um numero de estudos recentes na manipulao de componentes fibroblasticos da cicatriz por reagentes, tais como bloqueadores de sntese de colgeno que foram descobertos como beneficirios para a regenerao do axnio. At que ponto essas mudanas nas aes dos fibroblastos em subsequncia com as aes dos astrocitos permanecem para futuras investigaes. Palavras-Chaves: Leso Traumtica, Sistema Nervoso Central, Cicatriz Glial, Cicatriz Fibrotica, Barreira Hemato-Encefalica, Regenerao axonal. Introduo: Aps um dano no SNC de um mamfero adulto, a regenerao dos axnios transeccionados mal ocorre. Ha uma viso crescente de que os axnios centrais so capazes de se regenerar e que essa regenerao no ocorre devido ao bloqueio pela cicatriz formada no local da leso. Essa cicatriz consiste em Glial (principalmente astrocitrio) e componentes fibrticos. Esses podem ter seus efeitos inibidores tanto pela produo de molculas inibidoras quanto pelo bloqueio fsico das vias usadas pelos axnios de regenerao para atravessar a leso. Ao mesmo tempo o processo de cicatrizao exerce as funes vitais de restaurar a BHE e limitar os danos o local da leso. Esse resumo ira abranger vrios estudos recentes onde a manipulao do componente fibroblastico da cicatriz por reao, tais como os bloqueadores de sntese de colgeno, beneficiou a regenerao do axnio. Vrios tipos de fatores inibidores que ocorrem em torno do local da leso so encarregados de impedir o crescimento de axnios danificados

acima no local da leso. Estes incluem: molculas da famlia do sulfato proteglicano condrotina, Tenascin, Semaforina 3A, Molculas associadas mielina e subtipos do receptores Eph e seus ligantes Ephrins. Essas molculas ativam um efeito inibitrio do crescimento axonal in vitro e desempenham um papel importante na orientao dos axnios em um SNC em desenvolvimento. Foram feitas tentativas de eliminar as molculas ou de neutralizar o efeito inibitrio para melhorar a regenerao axonal no crebro e na medula espinhal danificada. As alteraes moleculares na cicatriz glial e na cicatriz fibrotica esto intimamente relacionadas com o processo de reparao do tecido onde esta localizada a leso do SNC. Aps a leso do SNC, ocorre um sangramento e a BHE rompida. A infiltrao das protenas do sangue, tais como a trombina e fibrinognio desencadeiam uma reao inflamatria. Ao mesmo, clulas hematognicas incluindo leuccitos, macrfagos e linfcitos do local da leso invadem o tecido neural ao redor e secretam varias citocinas e quimiocinas. Sob a influncia desses fatores os astrocitos, micrglias e clulas progenitoras dos oligodendrcitos so ativadas e constituem a cicatriz glial ao redor do local da leso. Por outro lado depois de vrios dias aps o dano fibroblastos das meninges danificadas penetram o local da leso, se proliferam e secretam molculas de matriz extracelular (MECs) incluindo colgeno tipo IV (colgeno tipo IV), fibronectina e laminina para formar a cicatriz fibrtica (Fig. 1). A composio e disposio das clulas nessas cicatrizes das leses so encarregadas de desempenhar papeis importantes para a proteo do tecido danificado, reestabelecer a BHE e isolar o local da leso do tecido neural circundante.

(Figura 1). Os desenhos representam o processo de formao da cicatriz de leso no crebro de um rato. Um dia depois da leso

Cicatriz Glial e Reparao Tecidual A formao da cicatriz glial geralmente se refere a uma reao de gliose. Depois da leso no SNC astrocitos, micrglia e celular progenitoras da glia ao redor do local da leso so ativadas e seus nmeros aumentam. Eles exprimem e liberam varias substancias bioativas, que desempenham papeis importantes no processo de reparo tecidual, incluindo inflamao, reparao da BHE e proteo neural. Acima de tudo h um grande rearranjo da estrutura anatmica. Imediatamente aps a leso no SNC os astrocitos residentes se hipertrofiam e aumentam sua espessura e tambm a imunorreatividade da protena glial fibrilar acida (GFAP). A regulao da imunorreatividade da GFAP nos astrocitos observada no inicio do primeiro dia aps a leso. Imagens recentes mostram que os processos de reao

dos astrocitos ocorrem dentro de horas aps a leso. Um estudo recente sugere que clulas progenitoras da glia ao redor do local da leso tambm geram astrocitos reativos. Entre os dias trs e cinco do dano, h um aumento significante no numero de astrocitos reativos ao redor do local da leso, mas estes esto ausentes do centro da leso onde o BHE foi rompida (Fig 1b). Com uma semana da leso, concomitante com a acumulao de astrocitos reativos, a rea danificada da BHE isolada como resultado do envolvimento dos astrocitos reativos para formar a glia limitans (membrana limitante glial). A vedao astrocitria do local da leso contribui para as funes homeostticas, incluindo a manuteno de extracelular inica e equilbrio de fluidos, o afastamento do glutamato extracelular, transporte de gua, a produo de pr- ou anti-inflamatrios citocinas e quimiocinas, a produo de fatores de crescimento e a limpeza de radicais livres. Estudos recentes utilizando manipulao gentica para suprimir as reaes de gliose mostram que nos danos ao SNC as reaes astrocitarias desempenharam um papel essencial na preveno de morte neural, na reparao da BHE e na restrio da inflamao ps-leso. A vasculatura do SNC constri uma superfcie biolgica altamente especializada: a BHE, que ajuda a manter a homeostase dentro do SNC. Para alcanar esse objetivo, os capilares do crebro possuem junes extensas apertadas entre as clulas endoteliais e os processos astrocitarios investem diretamente no endotlio. A capacidade das clulas endoteliais de formar a BHE no so inerentes a essas clulas e mas sim induzida por astrocitos. Enxertos de astrocitos induzem as propriedades da BHE nos capilares do endotlio in vivo e os astrocitos fetais induzem varias propriedades da BHE nas clulas cultivadas do endotlio (in vitro). Em ratos com ambas as deficincias de GFAP e de vimentina, que forma os filamentos intermedirios nos astrcitos, a formao glial foi prejudicada e ocorreram leses no crebro e medula espinal acompanhadas de sangramentos. A carncia de tais filamentos intermedirios em astrcitos perivasculares diminui a fora mecnica dos vasos sanguneos, o que sugere que os astrcitos normalmente suportam a estrutura vasos sanguneos do SNC. A ablao gentica da proliferao dos astrcitos reativos do SNC danificado tambm resulta em um fracasso na reparao da BHE. Estes estudos demonstraram tambm que a cicatriz glial desempenha papel benfico crucial na limitao da disseminao de leuccitos aps trauma do SNC. Foi observado um aumento da invaso de leuccitos em ratos com a ablao gentica de dividir astrcitos reativos do SNC lesionado. Em ratos com depleo gentica de STAT3, um mediador de ao de citocinas, a migrao dos astrocitos para o local da leso interrompido e os leuccitos anormalmente se espalham. Limitar a infiltrao de leuccitos e restaurar a BHE so consideradas para reduzir as leses secundarias ps traumticas depois de uma leso medular.

O conceito anterior de que os astrcitos fornecem nutritivos, neurotrficos e outras funes de suporte para os neurnios foi significativamente reforado pela recente demonstrao de que o metabolismo energtico das mitocndrias neuronais dependente da energia fornecida pela lactato dos astrcitos adjacentes.