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Quando as Coisas Correm Mal


O crebro um rgo delicado. Os acidentes podem provocar traumatismo craniano e o crebro pode ficar doente, deixando de funcionar normalmente. As doenas do crebro podem provocar uma enorme variedade de sintomas, e, muitas vezes, ainda no compreendemos o que corre mal. A abordagem das doenas do crebro requer as competncias clnicas da neurologia e da psiquiatria bem como ensaios biomdicos sofisticados e imagiologia cerebral. A investigao das doenas do crebro tira partido de um vasto leque de especialidades. Algumas doenas como a epilepsia e a depresso so bastante comuns mesmo em crianas e em adolescentes. Outras so bem menos comuns, tais como a esquizofrenia. Existem ainda doenas altamente incapacitantes que so frequentes em idade avanada, tal como a doena de Alzheimer. Algumas tm uma componente gentica muito forte. Nestes casos, levantam-se dvidas sobre o interesse em informar os portadores de mutaes que podero ter grande probabilidade de desenvolver estas doenas. A investigao em neurocincias resultou em dois avanos de grande importncia para os doentes com epilepsia. Primeiro, graas nossa compreenso crescente dos mecanismos envolvidos na neurotransmisso excitatria, podemos agora desenhar frmacos que inibem eficientemente a actividade cerebral anormal durante as crises, sem afectar o funcionamento normal do crebro. Os frmacos antigos actuavam quase como sedativos generalizados, enquanto que os modernos actuam de modo muito selectivo. Em segundo, os avanos na qualidade da imagiologia cerebral permitem a deteco muito precisa da origem das crises epilpticas, o que especialmente importante para as pessoas que tm formas de epilepsia mais incapacitantes. Assim, torna-se possvel aos neurocirurgies remover estas pores de tecido doente, contribuindo para reduzir a frequncia das crises e reduzir o risco destas se propagarem para pores do tecido cerebral no afectadas. A abordagem cirrgica do tratamento da epilepsia pode ser vista como bastante drstica, mas surpreendentemente eficiente.

Comunicao Descontrolada Epilepsia


Durante uma crise epilptica, o doente perde a conscincia e pode cair ao cho, torna-se rgido e tem convulses. Quando voltam conscincia, os epilpticos podem descobrir que morderam a lngua ou que urinaram. De seguida, podem ficar confusos ou sonolentos. H muitas crianas afectadas por esta doena, mas podem deixar de ter ataques depois de crescerem. No entanto, infelizmente para alguns as crises epilpticas podem ocorrer todas as semanas ou at todos os dias. O que se passa de errado? Durante as crises h um aumento do disparo de potenciais de aco dos neurnios, a que se segue um perodo de excitabilidade reduzida. Este processo cclico modulado por neurotransmissores inibitrios (GABA) e excitatrios (glutamato). Quando a reduo da excitabilidade incompleta, as crises podem ser desencadeadas pela mobilizao descontrolada de neurnios vizinhos. Esta mobilizao pode ser localizada (causando uma crise parcial), ou espalhar-se a todo o crtex (uma crise generalizada). No decurso de uma crise generalizada, o ritmo alfa normal do electroencefalograma (EEG) substitudo por ondas largas, lentas e sincronizadas de actividade elctrica nos dois hemisfrios cerebrais (ver registo de fundo). As crises isoladas so razoavelmente comuns, mas as crises recorrentes epilepsia so menos frequentes, mas causadoras de mais complicaes. As suas causas imediatas ainda so pouco conhecidas. Pessoas com epilepsia podem ter ataques desencadeados por cansao, falta de refeies, pouco acar no sangue, lcool, ou por ver monitores de televiso com imagens muito trmulas. As pessoas sensveis tm que ter cuidado especial nestas condies.

Dor de Cabea e Enxaqueca


Nalgum momento da sua vida, a maioria das pessoas ter sofrido de dor de cabea. Normalmente, provocada por tenso muscular e no levanta qualquer preocupao. Muito ocasionalmente especialmente quando a dor de cabea muito repentina, ou acompanhada de rubor na pele ou de vmitos pode haver uma causa mais sria. Nestas condies, a dor no tem origem no crebro mas na deformao ou irritao das meninges o revestimento do crebro. Uma causa comum de dor de cabea a enxaqueca. As pessoas sentem-se doentes, e desconfortveis na presena de sons altos ou de luzes muito intensas. Estas pessoas podem sentir uma aura de enxaqueca que consiste na percepo de flashes de luzes ou de linhas fragmentadas. Em geral, a aura precede a dor de cabea. Parece provvel que a enxaqueca se inicie nas partes do crebro responsveis por processar as sensaes de dor desencadeadas pelos vasos sanguneos cerebrais. A imagiologia do crebro revela um aumento da actividade nestas regies quando se inicia uma enxaqueca. Em resposta, h um aumento local do fluxo sanguneo (que contribui para gerar sintomas como a percepo de luzes

em flash), sendo seguido pela reduo do fluxo de sangue (que se reflecte por um enfraquecimento). Na ltima dcada houve grandes avanos no tratamento dos ataques de enxaqueca, que se deveram, em parte, a um melhor

A imagem de fundo mostra um EEG durante uma crise epilptica

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conhecimento dos receptores de serotonina (5-HT). Foi descoberta uma nova classe de frmacos que activa um subgrupo particular de receptores de serotonina. Estes frmacos triptanos so muito eficientes em bloquear a progresso das enxaquecas. Este um dos vrios exemplos em que se comprova que a investigao em neurocincias contribuiu determinantemente para melhorar a qualidade de vida de milhes de pessoas por todo o mundo. permitir o correcto fluxo de cargas inicas que a base da actividade elctrica dos neurnios. Cerca de dois teros da energia de um neurnio usada para fazer funcionar uma enzima chamada Sdio/Potssio - ATPase que responsvel por manter os gradientes de sdio e de potssio, depois de ter ocorrido o potencial de aco. Nos ataques isqumicos transitrios, h falta de fluxo sanguneo numa parte do crebro que fica deficiente em ATP. Nestas condies os neurnios no podem recarregar os gradientes inicos e deixam de poder conduzir potenciais de aco. Se, por exemplo, for interrompido o fluxo sanguneo no crtex motor do hemisfrio esquerdo, pode haver paralisia do brao e da perna direita. Quando a obstruo dos vasos passa rapidamente os neurnios podem produzir novamente ATP, recarregar as membranas e a sua funo. Felizmente, normalmente os ataques isqumicos transitrios no provocam leses permanentes. Um AVC algo mais srio. Se o fornecimento sanguneo interrompido por um perodo de tempo prolongado, pode ocorrer leso irreversvel. Na ausncia de ATP, as clulas no podem manter a homeostase e podem inchar e at rebentar. Os neurnios podem assim despolarizar espontaneamente, e libertar neurotransmissores potencialmente txicos, incluindo o glutamato. Nestas condies, tambm as clulas da glia, que normalmente retiram o excesso de glutamato atravs de bombas dependentes de ATP, deixam de funcionar. Na ausncia de energia a vida das clulas cerebrais torna-se muito precria. O estudo pormenorizado dos acontecimentos durante um AVC permitiu aos neurocientistas desenvolver novas estratgias teraputicas. A maioria dos AVCs provocada por cogulos sanguneos que bloqueiam os vasos. Para estes casos, o tratamento com um anticoagulante como o activator de plasminognio tecidular pode dissolver o cogulo e restabelecer o fluxo sanguneo. Se administrado suficientemente depressa, o activador de plasminognio tecidular pode ter efeitos muito significativos. Infelizmente, a administrao muito rpida deste frmaco a um doente que sofreu um AVC no algo simples, pois na maioria dos casos os familiares da vtima no percebem exactamente o que se passou com a pessoa. Outra estratgia de tratamento dos AVCs tira partido de uma classe de frmacos que bloqueia as aces de neurotransmissores, como o glutamato, que se acumulam em nveis txicos aps a ocorrncia de AVC. Estes frmacos bloqueiam os receptores de glutamato ou as vias de sinalizao intracelular desencadeadas pelo glutamato. Muitos frmacos com estas caractersticas encontram-se em desenvolvimento laboratorial. Infelizmente ainda nenhum teve grande sucesso no tratamento dos AVCs.

Falta de energia Acidentes Vasculares Cerebrais


Quando uma pessoa desenvolve repentinamente uma incapacidade num dos lados do corpo, h elevada probabilidade de ter ocorrido um acidente vascular cerebral (AVC) no lado oposto do crebro. Equilbrio, sentidos ou linguagem tambm podem ser afectados. Algumas vezes estas disfunes melhoram com o passar do tempo, at recuperao da aparente normalidade, mas os AVCs podem tambm ser uma causa comum de morte e incapacidade. Os AVCs ocorrem em grande diversidade de formas e tamanhos e as suas consequncias dependem muito da parte do crebro afectada. Os principais problemas que ocorrem tm a ver com a interrupo do fornecimento energtico que o crebro necessita para funcionar. Os neurnios e as clulas da glia necessitam de energia para trabalhar e para sobreviver. Esta energia fornecida atravs dos quatro vasos sanguneos principais que irrigam o crebro. A energia corrente das clulas fornecida pelo ATP, que formado nas clulas atravs do oxignio e dos hidratos de carbono (sendo o principal a glicose) que so transportados para o crebro pelo sangue. Esta energia (ver captulos 2 e 3) necessria para

Doenas genticas
Os mdicos tm diagnosticado as doenas cerebrais de acordo com a rea cerebral afectada. Em muitos casos, o nome da doena tem um nome descritivo do que acontece de errado na regio do crebro afectada, e toma designaes de origem latina ou grega, tal como apraxia parietal. A grande exploso da gentica nos ltimos dez anos mudou completamente as coisas. Para muitas doenas hereditrias, as antigas descries no so vlidas pois o problema tem outra origem. Algumas pessoas herdam um problema que causa disfuno no controlo fino dos movimentos, fazendo surgir instabilidade na postura, com a idade. Esta doena a ataxia espinocerebelosa um nome que reflecte a nomenclatura histrica da doena sabemos agora qual exactamente o problema gentico que est na sua base. Muitas outras doenas podem agora ser classificadas de acordo com a sua causa. O teste gentico de diagnstico de pacientes suspeitos de ataxia espinocerebelosa e de outras patologias hereditrias agora um procedimento rotineiro. O diagnstico agora mais rigoroso e pode ser feito muito mais rapidamente do que antigamente.

Esquema mostrando um foco isqumico devido a acidente vascular cerebral e a sua regio de penumbra em risco de desenvolver leso.

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Dificuldades na Aprendizagem Esquizofrenia

Inflamao Esclerose Mltipla


A esclerose mltipla uma doena de jovens adultos. Caracteriza-se por episdios de fraqueza, entorpecimento, viso dupla e falta de equilbrio, que se podem repetir por semanas antes de ocorrer recuperao aparente voltando mais tarde ao estado de aparente normalidade. Esta doena caracteriza-se pela ocorrncia de ciclos de perodos de doena e de remisso. A esclerose mltipla provocada por inflamao no sistema nervoso, que repetidamente se inflama ou que acalma. O nosso sistema imunitrio foi desenhado para combater doenas provocadas por bactrias ou por vrus. No entanto, algumas vezes fica confundido e passa a atacar partes do nosso prprio corpo. Chamamos a estas condies doenas auto-imunes e podem afectar praticamente todos os tecidos. Se o sistema imunitrio atacar a mielina, que reveste os neurnios, poder surgir uma inflamao localizada que provoca desmielinizao. Com o passar do tempo usual que a inflamao acalme, ocorre reparao da mielina, e as coisas voltam aparentemente ao normal. Os processos envolvidos na inibio do processo inflamatrio no esto esclarecidos, e muitas pessoas com desmielinizao s passam por um episdio muito breve. No entanto, algumas pessoas parecem ter uma tendncia para sofrer ataques recorrentes que afectam diferentes partes do crebro. Ainda no compreendemos completamente o que desencadeia a inflamao na esclerose mltipla, o que nos impede de interromper o seu progresso. No entanto, sabemos agora que podemos encurtar os ataques, utilizando frmacos esterides que inibem o sistema imunitrio. Para alguns mdicos, o uso de frmacos como azatioprina ou interfero-beta pode ser muito benfico pois reduzem significativamente a actividade de alguns componentes da resposta do sistema imunitrio. No entanto, ainda h muitas dvidas sobre as implicaes do seu uso. O sistema imunitrio tambm pode atacar as junes entre os nervos e os msculos, causando uma doena chamada myasthenia gravis. Noutros casos pode atacar os nervos no seu ponto de origem na medula espinhal, o que causa uma doena designada sndroma de Guillain Barr.

rvore genealgica mostrando as geraes de uma famlia com tendncia a ter casos de dificuldade na aprendizagem e casos de esquizofrenia. Note como estas condies podem por vezes no aparecer numa gerao.

A doena de Huntington uma doena neurodegenerativa acompanhada por dificuldades na coordenao dos movimentos e ocorrncia de movimentos involuntrios do corpo o nome desta doena o nome do primeiro mdico que a descreveu. Deve-se inteiramente a uma mutao com repetio de sequncias, num dos maiores genes do genoma humano, designado huntingtina. Algumas formas precoces de doena de Parkinson (uma doena que causa lentido, rigidez, tremor e falta de firmeza) so devidas a problemas nos genes que codificam para a parkina. Os testes de gentica, alm de contriburem para o diagnstico, podem ser teis para alertar outros membros da famlia para o risco de virem a desenvolver doenas, ou de as transmitirem aos seus filhos. No entanto, apesar da revoluo gentica ter mudado muito as capacidades de interveno dos mdicos sobre as doenas do sistema nervoso, ainda s estamos no incio desta grande viagem de descoberta. O mesmo defeito gentico pode causar doenas distintas em pessoas diferentes, e defeitos genticos distintos podem causar doenas muito semelhantes. A compreenso daquilo que define estas diferenas, e como a nossa constituio gentica interage com o mundo, um dos maiores desafios da era da genmica em que vivemos.
Ponto de discusso Se descobrisse que tinha risco de desenvolver uma doena gentica, quereria ter a certeza de que isso iria acontecer? Seria correcto identificar o gene antes do nascimento de modo a provocar aborto nos casos positivos? E o que diz sobre todos os anos felizes e produtivos vividos por aqueles que mais tarde ficam doentes?

Jacqueline du Pr msica famosa que sofria de esclerose mltipla

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Neurodegenerao Doena de Alzheimer
O nosso crebro que faz de ns aquilo que somos: como reagimos s diferentes situaes, por quem nos apaixonamos, de que que temos medo, o que recordamos. Estes aspectos fundamentais da natureza humana ficam comprometidos quando os nossos crebros desenvolvem doenas neurodegenerativas progressivas como a doena de Alzheimer. Esta doena resulta numa forma de demncia uma perda global de faculdades que afecta aproximadamente 5% da populao aos 65 anos e 25% aos 85 ou mais anos. Esta uma doena devastadora: normalmente comea com perda de memria, e progride para perda de personalidade e finalmente a morte. Ver os nossos familiares e amigos perderem-se desta maneira uma experincia muito dolorosa. Em estado avanado da doena os doentes perdem a capacidade de reconhecer mesmo as pessoas mais prximas e necessitam de ajuda para actividades dirias como vestir, comer, tomar banho e todo o tipo de necessidades fisiolgicas. A mudana na qualidade de vida dramtica.
Sinto que o pai no sabe quem eu sou. Simplesmente parece que no me reconhece. Fica zangado e com medo mnima coisa penso que ele no percebe o que se passa volta dele. No incio, ele comeou por ficar esquecido, sempre a perder coisas. Depois ficou pior. No se deitava a horas normais, parecia no ter noo do tempo ou do local onde estava. Agora perdeu o controlo sobre os seus intestinos e necessita de ajuda para comer e para se vestir. No aguento mais. O que se passa de errado? medida que a doena de Alzheimer progride, as clulas cerebrais vo morrendo: o crtex fica mais fino e os ventrculos (os espaos cheios de lquido no crebro) ficam maiores. Em vida, o diagnstico feito com base em caractersticas clnicas, mas a confirmao definitiva feita depois da morte atravs da observao microscpica do crebro. Esta, revela perda de clulas e o depsito generalizado de protenas em placas de amilide, e de uma rede de protenas em forma de bastonete que normalmente fazem parte da constituio das clulas cerebrais - as fibrilhas. Existem projectos em curso para tentar melhorar o diagnstico da doena de Alzheimer, em vida, recorrendo a novos testes neuropsicolgicos que procuram identificar alteraes mentais em fases iniciais da doena de Alzheimer, fazendo a distino de alteraes relativamente parecidas que ocorrem por exemplo na depresso.
Colorao de tecido do crebro revela as placas de amilide (ex. no rectngulo) e as fibrilhas coradas de escuro (ponta de seta).

geneticamente modificados que apresentam caractersticas da doena. Os resultados obtidos nestes modelos tm que ser cuidadosamente interpretados, e no sobrevalorizados, mas podem ajudar-nos a ter uma compreenso melhor da biologia desta doena. Apesar da procura intensa, ainda no existem tratamentos eficientes para impedir o progresso da doena de Alzheimer um dos aspectos em que a investigao em animais to valiosa. Sabemos que os neurnios que usam acetilcolina como neurotransmissor so particularmente vulnerveis degenerao. Os frmacos que potenciam a aco da acetilcolina que resta no crebro, inibindo as enzimas que a degradam, tm um papel modesto no tratamento, tanto em modelos animais como em casos clnicos. Apesar disto, estes frmacos no tm qualquer aco na progresso desta doena incurvel. A estratgia para conseguir vencer esta doena devastante passa por usar, de modo integrado, a informao obtida pela investigao em gentica, a compreenso das relaes entre a qumica cerebral e as funes psicolgicas, e compreender melhor os mecanismos de leso celular.

Depresso
Pode ser uma surpresa para si perceber que a depresso e a neurodegenerao so parceiros ntimos mas sabemos agora que pacientes que sofrem de depresso severa podem perder clulas cerebrais. Uma doena depressiva um estado muito distinto de alguma falta de energia e de nimo que todos ns podemos experimentar de tempos a tempos. Quando a falta de nimo se prolonga por semanas ou por meses, podese gerar uma condio mdica muito sria. Este estado pode comear a tomar conta da nossa vida at ao ponto em que os doentes desejam a morte e podem tentar o suicdio. Os doentes apresentam outros sintomas caractersticos: distrbios de sono, perda de apetite, falta de concentrao e de memria, e desinteresse pela vida. Felizmente, esta condio tem tratamento. Frmacos antidepressivos, que aumentam as funes de neuromoduladores como a serotonina e a noradrenalina podem, de um modo bastante rpido (em semanas), tratar a doena. Tratamentos especializados de fala tambm so eficientes, e uma combinao de tratamentos qumicos e psicolgicos podem ser especialmente teis. Esta doena surpreendentemente frequente 1 a 5 pessoas podem vir a sofrer alguma situao de disfuno depressiva durante a sua vida. Vincent Van Gogh o pintor impressionista Um estado de depresso sofria de depresso crnico e severo tem profundo severa. efeito no controlo do stress e

Novamente, a gentica tem fornecido alguns elementos essenciais para a compreenso da doena identificando mutaes em genes que codificam para a protena precursora de amilide (que origina a protena amilide) e das presinilinas (enzimas que clivam a protena precursora). A herana de uma variante particular do gene da apolipoprotena E (apoE), designada apoE-4, tambm constitui um factor de risco para a doena. No entanto, os factores genticos no constituem todos os elementos desta histria: factores ambientais, tais como exposio a toxinas e outras agresses, como a leso traumtica do crebro, podem desempenhar um papel importante na origem da doena. No entanto, os factores genticos so to importantes que justificaram o desenvolvimento de animais

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hormonas, como o cortisol, so activamente libertadas no decurso de situaes stressantes (captulo 12 Stress). No entanto, quando libertadas cronicamente, as hormonas do stress podem danificar as clulas cerebrais, particularmente nos lobos temporais e frontais do crebro. Foi recentemente demonstrado que frmacos antidepressivos preservam a integridade das clulas cerebrais e aumentam o ritmo a que so produzidos novos neurnios no hipocampo. Deste modo, tm uma aco protectora e at podem reverter efeitos txicos do stress no crebro. Os frmacos que bloqueiam os receptores de dopamina so muito teis para reduzir a frequncia e impacto dos sintomas, mas no conseguem curar a doena. A investigao mais recente, recorrendo ao uso experimental de anfetaminas, sugere que possvel detectar alteraes na libertao de dopamina em esquizofrnicos. H muito mais coisas por descobrir sobre esta doena: anlises em autpsias sugerem que podem haver alteraes anormais no modo como os neurnios se ligaram durante o desenvolvimento, e que outros sistemas de neurotransmissores, como o glutamato, podem apresentar deficincias. Os nossos esforos para compreender a natureza das disfunes mentais representam a ltima grande fronteira para a neurocincia mdica. As organizaes como a Medical Research Council e a Wellcome Trust colocaram bem alto a sade mental nas suas prioridades para a investigao na prxima dcada. Um projecto actual, com grande importncia, tira partido do conhecimento em gentica e em equipamento de imagiologia cerebral para estudar prospectivamente a doena em famlias de risco (consultar caixa). O preenchimento das lacunas em questes que vo das molculas clnica permanece como um dos desafios mais importantes da investigao.

Esquizofrenia
Outra doena psiquitrica que junta disfunes na qumica e na estrutura cerebral a esquizofrenia. Esta uma disfuno progressiva e potencialmente incapacitante que afecta 1 em cada 100 pessoas. Esta condio comea muitas vezes na idade de jovem adulto e estima-se que possa atacar mais pessoas do que o cancro. Os principais sintomas da esquizofrenia so iluses (anormalidades da interpretao da realidade ideias muitas vezes bizarras e de natureza persecutria) e alucinaes (disfunes na percepo levando os pacientes a experimentar impresses sensoriais anormais, tais como ouvir vozes apesar de ningum estar por perto). A evoluo da doena acompanhada por um declnio progressivo nas capacidades cognitivas, interaces sociais e capacidade de trabalho. Esta patologia muito mal compreendida: no tem nada a ver com a ciso de personalidade (doena bipolar) com que muitas vezes confundida, nem em regra os doentes apresentam tendncia para a violncia. De facto, a maior parte dos esquizofrnicos muito mais medrosa do que perigosa. H claramente factores genticos envolvidos na gnese da doena, mas, tal como em outras situaes, o ambiente e o stress tambm so importantes. Em face de todas as alteraes psicolgicas bvias, esta doena claramente uma doena cerebral. H muito que se sabe que os ventrculos ficam maiores nos pacientes esquizofrnicos e que os lobos frontais no funcionam correctamente.

Fronteiras da Cincia
Resultados

Investigadores

Psiquiatras
Primeiro no sabamos o que estava a acontecer com a nossa filha, Sue. Comeou bastante bem na Universidade e durante o primeiro ano no tinha dificuldade com os exames. Depois comeou a mudar comeou a ficar muito calada e procurava ficar sozinha quando estava em casa, muito diferente daquilo que ela era. Deixou de procurar os amigos mais tarde descobrimos que tambm tinha deixado de ir s aulas e que ficava na cama o dia todo. Depois, um dia disse-nos que tinha recebido uma mensagem atravs do televisor dizendo que tinha poderes especiais, e que os satlites controlavam os seus pensamentos por telepatia. Ria sem motivo, e depois comeava a chorar. Obviamente alguma coisa estava muito errada. Ela disse que podia ouvir vozes sua volta que falavam sobre tudo o que ela dizia. Descobrimos que ela sofria de Esquizofrenia. Da primeira vez esteve no hospital cerca de dois meses. Agora toma regularmente a medicao. Apesar de recentemente ter andado muito melhor no tem ideias estranhas sobre satlites ainda no se interessa muito pelas coisas. Teve que parar os estudos na Universidade e apesar de ter comeado a trabalhar algum tempo numa pequena loja, teve de voltar novamente ao hospital por algumas semanas e perdeu o emprego. Simplesmente j no a mesma pessoa.

Clnicos Gerais Sujeitos Famlias de alto risco

Estudo prospectivo de Esquizofrenia


A maioria dos estudos de doenas neurolgicas e psiquitricas feita em pessoas com a doena estabelecida. Alguns investigadores na Esccia usam informao gentica para estudar membros de famlias em risco de desenvolver doena. Imagiologia cerebral e testes cuidadosos de funes mentais e caractersticas fsicas so realizados regularmente, para testar se possvel identificar algum marcador subtil da doena. Esta informao pode ter uma importncia crtica para o desenvolvimento de novos tratamentos.

Locais de internet relacionados: Fundao para o Crebro e para a Medula Espinhal: http://www.bbsf.org.uk Associao Britnica para a Epilepsia: http://www.epilepsy.org.uk AVC: http://www.strokecenter.org Instituto Nacional de Doenas Neurolgicas e de AVC: http://www.ninds.nih.gov

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